What Cause 1918 Encephalitis Letargica Epidemic
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JOURN L OF THE ROY L OCIETY OF MEDI INE Volume 90 September 1 99 What caused th e 1918-30 epidemic o f encephalitis lethargica? R R Dourmashkin J R S o c Me d 1997;90:515-520 Encephalitis lethargica, often called epidemic encephalitis a t th e time of t h e epidemic, wa s prevalent worldwide during th e years 1918-1930. T h e acute phase, characterized b y somnolence a n d a mask-like facial appearance, w a s associated with a 20-40 mortality. Later i n t he epidemic, almost al l those w ho had had a n acute episode of encephalitis lethargica developed sequelae to a greater o r lesser degree. I n some cases, t h e symptoms persisted without respite t o t h e chronic state; i n others they developed weeks, months o r years after t h e patient w a s thought t o have recovered. T h e outstanding motor manifestation w a s t he parkinsonian syndrome, present i n almost every case. This resembled t he picture of Parkinson's disease (paralysis agitans), except that t h e pill-rolling movement typical of Parkinson's disease w a s often absent; th e tremor i n postencephalitic parkinsonism w a s usually coarse. The common general features o f t h e latter were rigidity o f ll th e muscles, loss of automatic o r synergistic movements, loss o f equilibrium, a n d a running o r shuffling gait. Oculogyric crises were an important feature. There were mental changes, especially i n children, a nd respiratory tics were often noted2. Sometimes signs of pyramidal tract damage were found3. EPIDEMIOLOGY I n t h e USA, f e w cases were reported before 1920, t h e peak period being between 1920 a n d 1929. T h e epidemic o f influenza burst upon th e U S A a year before t h e epidemic o f encephalitis lethargica i n 1919. There were 3100 cases during 1920-1924 a n d 1222 cases during 1925-1929. Subsequently, t h e incidence decreased rapidly. A t t he outset o f the encephalitis epidemic i n th e USA, 46 of patients with encephalitis gave a history o f influenza compared with 30 f o r t he rest of t h e population3. Many patients reported a flu-like illness a t t h e onset with stupor, unconsciousness o r fever4 5. These observations led the U S Surgeon General's medical officer t o state i n 1920 that t h e aetiology of encephalitis lethargica w a s t h e same a s that f o r influenza6. T h e opinion i n Britain a s t o the aetiology of encephalitis lethargica w a s variedl 7 . T h e frequent observation within living memory o f isolated cases before t h e great epidemic suggested that this w a s no t a n e w disease. During t he epi- demic, t h e years i n which encephalitis lethargica occurred more frequently coincided with a drop i n t h e number o f cases o f influenza. Other theories a s t o t h e cause of th e epi- demic included botulism8 a n d poliomyelitis9 10. Some cases o f encephalitis following influenza i n young children a n d i n - fants would b e regardedtoday a s post-influenzal encephalitis o r Reye s syndrome11. I n others t h e description o f enceph- alitis with a preceding history o f influenza w a s well documented12. O f v on Economo's 1 3 cases o f encephalitis lethargica i n 1916-191713, none showed signs attributable t o influenza. H e differentiated t h e characteristic clinical a nd pathological signs o f encephalitis lethargica from post- influenzal encephalitis. H e found that th e earliest cases o f encephalitis lethargica i n Central Europe preceded t h e influenza epidemic b y three years. T h e first cases were r e - ported i n Romania i n 191513. I n France, 4 0 cases of enceph- alitis lethargica occurring i n t h e winter o f 1916-1917 were reported b y Cruchet a t a military neuropsychiatric centre 1 4 . These represented 3 o f t he patients admitted. T h e French cases closely resembled those that occurred later i n England i n their presentation a n d evolution. Hallls found reports o f cases o f encephalitis i n Europe i n t h e years 1903, 1907, 1908, 1910, 1912 a n d 1913. I n northern Italy there w a s a serious outbreak o f what probably wa s encephalitis lethargica i n 1889-1890, called l a nona16. I t followed a n epidemic o f influenza the year before13. a n d v o n Economo reported other epidemics of encephalitis i n t h e past that might have been encephalitis lethargica13 17 dating back t o t h e sixteenth century. B y 1918, t h e number o f sporadic cases o f encephalitis lethargica reported i n Europe a n d elsewhere increased rapidly a n d th e condition became epidemic a t t h e same time a s t h e influenza pandemic o f 1918. T h e disease prevalence w a s greatest i n t h e colder months o f t h e year, a s with influenza. Stallybrass1, however, found that of over 1000 cases reported i n 1923, only 4 h a d a history o f influenza within s i x months, of which 2 were doubtful. Similar were made by others. Conversely, i n a very large influenza epidemic a t Camp Dix, New Jersey, i n Department o f Medical Microbiology (Academic Virology), S t and The Royal London School o f Medicine a n d Dentistry, London E l 2AD, England 5 1 5
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JOURN L OF THE ROY L SOCIETY OF MEDI INE Volume 90 September 1 99
What caused the 1918-30 epidemic o f e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a ?
R R D o u r m a s h k i n
J R S o c Me d 1 9 9 7 ; 9 0 : 5 1 5 - 5 2 0
E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a , o f t e n c a l l e d e p i d e m i c e n c e p h a l i t i s a t
t h e t i m e o f t h e e p i d e m i c , w a s p r e v a l e n t w o r l d w i d e d u r i n g
t h e y e a r s 1 9 1 8 - 1 9 3 0 . T h e a c u t e p h a s e , c h a r a c t e r i z e d b y
s o m n o l e n c e a n d a m a s k - l i k e f a c i a l a p p e a r a n c e , w a s
a s s o c i a t e d w i t h a 2 0 - 4 0 m o r t a l i t y .
L a t e r i n t h e e p i d e m i c , a l m o s t a l l t h o s e w h o h a d h a d a n
a c u t e e p i s o d e o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a d e v e l o p e d s e q u e l a e
t o a g r e a t e r o r l e s s e r d e g r e e . I n s o m e c a s e s , t h e s y m p t o m s
p e r s i s t e d w i t h o u t r e s p i t e t o t h e c h r o n i c s t a t e ; i n o t h e r s t h e yd e v e l o p e d w e e k s , m o n t h s o r y e a r s a f t e r t h e p a t i e n t w a s
t h o u g h t t o h a v e r e c o v e r e d . T h e o u t s t a n d i n g m o t o r
m a n i f e s t a t i o n w a s t h e p a r k i n s o n i a n s y n d r o m e , p r e s e n t i n
a l m o s t e v e r y c a s e . T h i s r e s e m b l e d t h e p i c t u r e o f
P a r k i n s o n ' s d i s e a s e ( p a r a l y s i s a g i t a n s ) , e x c e p t t h a t t h e
p i l l - r o l l i n g m o v e m e n t t y p i c a l o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e w a s
o f t e n a b s e n t ; t h e t r e m o r i n p o s t e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m
w a s u s u a l l y c o a r s e . T h e c o m m o n g e n e r a l f e a t u r e s o f t h e
l a t t e r w e r e r i g i d i t y o f a l l t h e m u s c l e s , l o s s o f a u t o m a t i c o r
s y n e r g i s t i c m o v e m e n t s , l o s s o f e q u i l i b r i u m , a n d a r u n n i n g
o r s h u f f l i n g g a i t . O c u l o g y r i c c r i s e s w e r e a n i m p o r t a n t
f e a t u r e . T h e r e w e r e m e n t a l c h a n g e s , e s p e c i a l l y i n c h i l d r e n ,
a n d r e s p i r a t o r y t i c s w e r e o f t e n n o t e d 2 . S o m e t i m e s s i g n s o f
p y r a m i d a l t r a c t d a m a g e w e r e f o u n d 3 .
EPIDEMIOLOGY
I n t h e U S A , f e w c a s e s w e r e r e p o r t e d b e f o r e 1 9 2 0 , t h e p e a k
p e r i o d b e i n g b e t w e e n 1 9 2 0 a n d 1 9 2 9 . T h e e p i d e m i c o f
i n f l u e n z a b u r s t u p o n t h e USA a y e a r b e f o r e t h e e p i d e m i c o f
e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a i n 1 9 1 9 . T h e r e w er e 3 1 0 0 c a s e s
d u r i n g 1 9 2 0 - 1 9 2 4 a n d 1 2 2 2 c a s e s d u r i n g 1 9 2 5 - 1 9 2 9 .
S u b s e q u e n t l y , t h e i n c i d e n c e d e c r e a s e d r a p i d l y . A t t h e o u t s e t
o f t h e e n c e p h a l i t i s e p i d e m i c i n t h e U S A , 46 o f p a t i e n t sw i t h e n c e p h a l i t i s g a v e a h i s t o r y o f i n f l u e n z a c o m p a r e d w i t h
30 f o r t h e r e s t o f t h e p o p u l a t i o n 3 . M a n y p a t i e n t s r e p o r t e d
a f l u - l i k e i l l n e s s a t t h e o n s e t w i t h s t u p o r , u n c o n s c i o u s n e s s
o r f e v e r 4 5 . T h e s e o b s e r v a t i o n s l e d t h e U S S u r g e o n
G e n e r a l ' s m e d i c a l o f f i c e r t o s t a t e i n 1 9 2 0 t h a t t h e a e t i o l o g y
o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a w a s t h e s a m e a s t h a t f o r i n f l u e n z a 6 .
T h e o p i n i o n i n B r i t a i n a s t o t h e a e t i o l o g y o f e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a w a s v a r i e d l 7 . T h e f r e q u e n t o b s e r v a t i o n w i t h i n
l i v i n g m e m o r y o f i s o l a t e d c a s e s b e f o r e t h e g r e a t e p i d e m i c
s u g g e s t e d t h a t t h i s w a s n o t a n e w d i s e a s e . D u r i n g t h e e p i -
d e m i c , t h e y e a r s i n w h i c h e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a o c c u r r e d
m o r e f r e q u e n t l y c o i n c i d e d w i t h a d r o p i n t h e n u m b e r o f
c a s e s o f i n f l u e n z a . O t h e r t h e o r i e s a s t o t h e c a u s e o f t h e e p i -
d e m i c i n c l u d e d b o t u l i s m 8 a n d p o l i o m y e l i t i s 9 1 0 . S o m e c a s e s
o f e n c e p h a l i t i s f o l l o w i n g i n f l u e n z a i n y o u n g c h i l d r e n a n d i n -f a n t s w o u l d b e r e g a r d e d t o d a y a s p o s t - i n f l u e n z a l e n c e p h a l i t i s
o r R e y e s s y n d r o m e 1 1 . I n o t h e r s t h e d e s c r i p t i o n o f e n c e p h -
a l i t i s w i t h a p r e c e d i n g h i s t o r y o f i n f l u e n z a w a s w e l l
d o c u m e n t e d 1 2 . O f v o n E c o n o m o ' s 1 3 c a s e s o f e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a i n 1 9 1 6 - 1 9 1 7 1 3 , n o n e s h o w e d s i g n s a t t r i b u t a b l e
t o i n f l u e n z a . H e d i f f e r e n t i a t e d t h e c h a r a c t e r i s t i c c l i n i c a l a n d
p a t h o l o g i c a l s i g n s o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a f r o m p o s t -
i n f l u e n z a l e n c e p h a l i t i s . H e f o u n d t h a t t h e e a r l i e s t c a s e s o f
e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a i n C e n t r a l E u r o p e p r e c e d e d t h e
i n f l u e n z a e p i d e m i c b y t h r e e y e a r s . T h e f i r s t c a s e s w e r e r e -
p o r t e d i n R o m a n i a i n 1 9 1 5 1 3 . I n F r a n c e , 4 0 c a s e s o f e n c e p h -
a l i t i s l e t h a r g i c a o c c u r r i n g i n t h e w i n t e r o f 1 9 1 6 - 1 9 1 7 w e r e
r e p o r t e d b y C r u c h e t a t a m i l i t a r y n e u r o p s y c h i a t r i c c e n t r e 1 4 .
T h e s e r e p r e s e n t e d 3 o f t h e p a t i e n t s a d m i t t e d . T h e F r e n c h
c a s e s c l o s e l y r e s e m b l e d t h o s e t h a t o c c u r r e d l a t e r i n E n g l a n d
i n t h e i r p r e s e n t a t i o n a n d e v o l u t i o n . H a l l l s f o u n d r e p o r t s o f
c a s e s o f e n c e p h a l i t i s i n E u r o p e i n t h e y e a r s 1 9 0 3 , 1 9 0 7 ,
1 9 0 8 , 1 9 1 0 , 1 9 1 2 a n d 1 9 1 3 . I n n o r t h e r n I t a l y t h e r e w a s a
s e r i o u s o u t b r e a k o f w h a t p r o b a b l y w a s e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a i n 1 8 8 9 - 1 8 9 0 , c a l l e d l a n o n a 1 6 . I t f o l l o w e d a n
e p i d e m i c o f i n f l u e n z a t h e y e a r b e f o r e 1 3 . C r o o k s h a n k a n d
v o n E c o n o m o r e p o r t e d o t h e r e p i d e m i c s o f e n c e p h a l i t i s i n
t h e p a s t t h a t m i g h t h a v e b e e n e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a 1 3 1 7d a t i n g b a c k t o t h e s i x t e e n t h c e n t u r y .
B y 1 9 1 8 , t h e n u m b e r o f s p o r a d i c c a s e s o f e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a r e p o r t e d i n E u r o p e a n d e l s e w h e r e i n c r e a s e d
r a p i d l y a n d t h e c o n d i t i o n b e c a m e e p i d e m i c a t t h e s a m e t i m e
a s t h e i n f l u e n z a p a n d e m i c o f 1 9 1 8 . T h e d i s e a s e p r e v a l e n c ew a s g r e a t e s t i n t h e c o l d e r m o n t h s o f t h e y e a r , a s w i t h
i n f l u e n z a . S t a l l y b r a s s 1 , h o w e v e r , f o u n d t h a t o f o v e r 1 0 0 0
c a s e s r e p o r t e d i n 1 9 2 3 , o n l y 4 h a d a h i s t o r y o f i n f l u e n z a
w i t h i n s i x m o n t h s , o f w h i c h 2 w e r e d o u b t f u l . S i m i l a r
o b s e r v a t i o n s w e r e m a d e b y o t h e r s . C o n v e r s e l y , i n a v e r y
l a r g e i n f l u e n z a e p i d e m i c a t C a m p D i x , New J e r s e y , i n
D e p a r t m e n t o f M e d i c a l M i c r o b i o l o g y ( A c a d e m i c V i r o l o g y ) , S t B a r t h o l o m e w s
a nd T h e R o y a l L o n d o n S c h o o l o f M e d i c i n e a n d D e n t i s t r y , L o n d o n E l 2 A D ,
E n g l a n d 5 1
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JOURN L OF THE ROY L SOCIETY OF MEDICINE Volume 90 September 99
1 9 1 8 , t h e r e w e r e 6 0 0 0 c a s e s o f i n f l u e n z a w i t h 8 0 0 d e a t h s
b u t n o c o n c u r r e n t c a s e s o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a 1 8 . W h i l e
t h e e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a e p i d e m i c w a s d i s t i n c t f r o m t h e
e p i d e m i c o f i n f l u e n z a , t h e r e i s n o d o u b t t h a t h i s t o r i c a l l y t h e
t w o d i s e a s e s r e p e a t e d l y o c c u r r e d i n c l o s e p r o x i m i t y o f
t i m e .
A n y s t u d y o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a m u s t t a k e i n t oa c c o u n t t h e r e c e n t c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e 1 9 1 8 i n f l u e n z a
v i r u s b y T a u b e n b e r g e r e t a l . 1 9 . T h i s w o r k e s t a b l i s h e d t h a t
t h e v i r u s w a s a H l N I i n f l u e n z a A v i r u s o f p r o b a b l e s w i n e -
h u m a n o r i g i n . W i t h p a r t s o f t h e g e n o m e s e q u e n c e d , i t i s
p o s s i b l e t o i d e n t i f y , b y p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n ( P C R ) ,
r e s i d u a l i n f l u e n z a v i r u s t h a t m a y b e i n a r c h i v a l m a t e r i a l o f
e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a .
S t a l l y b r a s s 1 n o t e d t h a t t h e m o s t common a g e o f i n -
c i d e n c e o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a w a s 1 0 - 2 0 y e a r s o f a g e .
H e r e m a r k e d t h a t t h i s w a s a t v a r i a n c e w i t h t h e a g e o f
i n c i d e n c e o f m o s t c o m m u n i c a b l e d i s e a s e s a t t h e t i m e a n d i t
w a s a l s o t h e a g e g r o u p i n w h i c h s u c h d i s e a s e s w e r e l e a s t
f a t a l . T h e r a r i t y o f p e r s o n - t o - p e r s o n s p r e a d w a s n o t e d i n
e v e r y c o u n t r y a n d i n e v e r y o u t b r e a k . E x c e p t i o n a l l y , l o c a l
s p r e a d o f t h e d i s e a s e i n i s o l a t e d c o m m u n i t i e s w a s r e c o r d e d ,
w i t h a v a r i a b l e i n c u b a t i o n p e r i o d l 5 . I n a s e v e r e w a v e o f
e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a t h a t e n g u l f e d c e r t a i n v i l l a g e s i n
L a p l a n d i n 1 9 2 1 , t h e m o r b i d i t y r a t e v a r i e d f r o m 7 . 1 t o
4 5 ; w h o l e f a m i l i e s w e r e i n v o l v e d , a n d s i d e b y s i d e w i t h
a c u t e t y p i c a l c a s e s w e r e o t h e r s i n w h i c h t h e d i s e a s e w a s
m i l d 2 0 . I n a g i r l s h o m e i n D e r b y , 1 2 c a s e s o f e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a o c c u r r e d i n a t o t a l c o m m u n i t y o f 2 2 p e r s o n s
w i t h i n t w o w e e k s , r e s u l t i n g i n 5 d e a t h s 2 1 . I n a r u r a l s c h o o l
i n W a r w i c k s h i r e i n 1 9 2 2 a c h i l d d e v e l o p e d e n c e p h a l i t i s
a f t e r a v i s i t t o t o w n . F o u r t o f i v e w e e k s a f t e r h e r r e t u r n t o
s c h o o l 3 o t h e r g i r l s i n h e r d o r m i t o r y f e l l i l l T h i s s u g g e s t e da n i n c u b a t i o n p e r i o d f o r t h e d i s e a s e o f u p t o f o u r w e e k s 2 2 .
I n f a n t s b o r n t o m o t h e r s i l l w i t h t h e d i s e a s e w e r e r e p o r t e d
t o d e v e l o p e n c e p h a l i t i s l s . P a r s o n s 2 3 e s t i m a t e d t h a t t h e
i n c u b a t i o n p e r i o d r a n g e d f r o m o n e d a y t o t w o w e e k s o r
m o r e . I n 1 9 2 6 , t h e S c o t t i s h B o a r d o f H e a l t h 2 4 s t a t e d t h a t
c a r r i e r s o f t h e i n f e c t i v e a g e n t i n t h e n a s o p h a r y n x w e r e
c o m m o n , b u t o n l y a m i n u t e f r a c t i o n o f t h o s e e x p o s e d t o t h e
d i s e a s e a c q u i r e d i t ; t h e f a c t o r o f l o w e r e d r e s i s t a n c e w a s f a r
m o r e p o t e n t t h a n t h e p r e s e n c e o f t h e a g e n t . T h e o u t b r e a k so f e n c e p h a l i t i s i n B r i t a i n w e r e g e n e r a l l y l o c a l a n d r a n t h e i r
c o u r s e o v e r s e v e r a l w e e k s . H i g h m o r b i d i t y i n t h e l o c a l
e p i d e m i c s s u g g e s t e d a l o w l e v e l o f i m m u n i t y i n t h e
p o p u l a t i o n l 8 1 0 2 4 . T h e m a n n e r o f s p r e a d o f e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a s u g g e s t s a n i n t e r m e d i a t e v e c t o r o f i n f e c t i o n .
W i t h t h i s e p i d e m i o l o g i c a l b a c k g r o u n d v o n E c o n o m o 1 3 ,D u v o i s i n a n d Y a h r 3 a n d o t h e r s 2 4 r e j e c t e d a n a e t i o l o g i c a l
r e l a t i o n s h i p t o i n f l u e n z a .
M o r e r e c e n t l y , R a v e n h o l t a n d F o e g e 2 S r e v i e w e d t h e
i n c i d e n c e o f i n f l u e n z a a n d e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a i n S e a t t l e
W e s t e r n S a m o a - i n f l u e n z a i n 1 9 1 8 a n d e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a i n 1 9 1 9 . O u t b r e a k s o f t h e s e tw o d i s e a s e s
c o n t i n u e d a n d t h e i r p e a k i n c i d e n c e was a l w a y s s e p a r a t e d
b y a year.
C o n t e m p o r a r y o b s e r v e r s i n E u r o p e c a l c u l a t e d t h a t t h e
i n c u b a t i o n p e r i o d f o r e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a v a r i e d f r o m
one d a y t o s e v e r a l w e e k s ( s e e b e l o w ) . T h e i n c i d e n c e o f en -
c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a i n E n g l a n d up t o 1 9 2 4 was as f o l l o w s :
1 9 1 9 , 5 4 1 c a s e s ; 1 9 2 0 , 8 9 0 cases; 1 9 2 1 , 1 4 7 0 cases; 1 9 2 2 ,
4 5 4 c a s e s ; 1 9 2 3 , 1 0 2 5 cases; 1 9 2 4 , 5 0 3 9 c a s e s ; 1 9 2 5 , 2 6 3 5
c a s e s . A t o t a l o f 1 2 0 5 4 cases were r e p o r t e d i n E n g l a n d a n d
W a l e s f r o m 1 9 1 8 t o 1 9 2 5 . Y e a r l y t o t a l s d i d n o t appear i n
t h e l e a d i n g B r i t i s h m e d i c a l j o u r n a l s t h e r e a f t e r . I n a d d i t i o n ,
t h e r e were many m i l d a n d a b o r t i v e c a s e s , i n c l u d i n g
e p i d e m i c h i c c u p , t h a t were w i d e l y d e s c r i b e d b u t n o t
r e p o r t e d . T h e s e p a t i e n t s f r e q u e n t l y went on t o d e v e l o p
s e r i o u s p o s t - e n c e p h a l i t i c s e q u e l a e 2 6 ' 2 7 . B y 1 9 2 7 , t h e a c u t e
cases o c c u r r i n g i n E n g l a n d were o f t e n so m i l d t h a t t h e a c u t e
p h a s e w o u l d pass w i t h o u t m u c h n o t i c e ; h o w e v e r , t h e p o s t -
e n c e p h a l i t i c s e q u e l a e c o n t i n u e d t o b e d e v a s t a t i n g 2 . I n
F r a n c e t h e r e were a t l e a s t 1 0 0 0 0 cases up t o 1 9 2 0 a n d 3 9 0 0
cases i n I t a l y l 5 . S u b s e q u e n t l y , s p o r a d i c cases c o n t i n u e d t o
b e r e p o r t e d ; r e c e n t l y , R a i l e t a l . 2 8 d e s c r i b e d 8 p a t i e n t s
w h o s e d i s e a s e was i n i t i a t e d b e t w e e n 1 9 4 5 a n d 1 9 6 8 , one o f
whom was s c r e e n e d f o r v i r u s a n t i g e n b y E l i z a n 2 9 ( s e e
b e l o w ) .
OTHER CHRONIC ENCEPHALITIDES
B e c a u s e o f t h e l a c k o f v i r o l o g i c a l t e c h n i q u e s f o r v i r u s
i s o l a t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n , t h e e s t a b l i s h m e n t o f en -
c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a a s a c l i n i c a l e n t i t y r e s t s on t h e a b u n d a n t
contemporary e p i d e m i o l o g i c a l , c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a l
d e s c r i p t i o n s . N e v e r t h e l e s s , s e v e r a l o t h e r v i r a l e n c e p h a l i -
t i d e s o c c u r r e d d u r i n g t h e t w e n t i e t h c e n t u r y . I n J a p a n ,
r e c u r r e n t o u t b r e a k s o f s u m m e r e n c e p h a l i t i s ' were
d e s c r i b e d 3 0 . T h e v i r u s was i s o l a t e d i n m i c e a n d c a l l e d
J a p a n e s e B e n c e p h a l i t i s v i r u s t o s h o w i t s a s s o c i a t i o n w i t h ' B '
o r summer t y p e o f e n c e p h a l i t i s v i r u s , d i f f e r e n t i a t i n g i t f r o m
e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a , k n o w n a s ' A ' t y p e . I t i s now
c l a s s i f i e d as a m e m b e r o f t h e m o s q u i t o - b o r n e c o m p l e x o ft h e f a m i l y F l a v o v i r i d a e . T h e o u t b r e a k s d u r i n g summer
m o n t h s were c a u s e d b y t h e t r a n s m i s s i o n o f t h e v i r u s b y
c u l i c i n e m o s q u i t o e s , w h i c h s p r e a d t h e d i s e a s e over a l a r g e
p a r t o f E a s t A s i a . I t was a l s o f o u n d i n J a p a n t h a t b i r d s a n d
d o m e s t i c a n i m a l s s e r v e d as h o s t s f o r t h e m o s q u i t o e s t h a t
t r a n s m i t t e d t h e d i s e a s e . T h e r e was e v i d e n c e o f p e r s i s t e n t
v i r u s i n f e c t i o n i n some p a t i e n t s . A f t e r recover y f r o m t h e
a c u t e e p i s o d e some p a t i e n t s d e v e l o p e d p r o g r e s s i v e
n e u r o l o g i c a l s i g n s . V i r o l o g i c a l a n d i m m u n o l o g i c a l e v i d e n c e
o f v i r u s p e r s i s t e n c e c o u l d b e d e m o n s t r a t e d a n d s i g n s o f
a n d S a m o a . T h e y f o u n d t h a t b o t h t h e s e d i s e a s e s a p p e a r e d i n c o n t i n u i n g i n f l a m m a t i o n were f o u n d i n t h e b r a i n at1 6
7/22/2019 What Cause 1918 Encephalitis Letargica Epidemic
http://slidepdf.com/reader/full/what-cause-1918-encephalitis-letargica-epidemic 3/6
7/22/2019 What Cause 1918 Encephalitis Letargica Epidemic
http://slidepdf.com/reader/full/what-cause-1918-encephalitis-letargica-epidemic 4/6
JOURN L OF THE ROY L SOCIETY OF MEDI INE Volume 90 September 99
I n 1 9 2 3 M c A l p i n e s e x a m i n e d t h e b r a i n s o f p a t i e n t s
d y i n g w i t h p o s t - e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m . I n t h e s e
p a t i e n t s , m o s t o f whom h a d b e e n i l l f o r m o n t h s o r y e a r s ,
m o s t o f t h e c h a n g e s w e r e i n t h e b a s a l g a n g l i a . T he re w as
d i s a g r e e m e n t a t t h e t i m e a s t o w h e t h e r t h e d i s e a s e a f f e c t e d
t h e s u b s t a n t i a n i g r a o r t h e g l o b u s p a l l i d u s . A n i m p o r t a n t
f i n d i n g w a s c a l c i f i c a t i o n a n d h y a l i n e d e g e n e r a t i o n o f t h eb l o o d v e s s e l s , m o s t r e m a r k a b l y i n t h e c o r p u s s t r i a t u m .
M c A l p i n e d e c i d e d t h a t p o s t - e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m r e -
s u l t e d i n d a m a g e t o t h e s u b s t a n t i a n i g r a , w i t h l o s s o f
n e u r o n a l c e l l s a n d d e p i g m e n t a t i o n . S u b a c u t e v a s c u l a r i n -
f l a m m a t i o n w a s a l s o p r e s e n t , v a r y i n g i n i t s s i t e b u t f o u n d
p r e d o m i n a n t l y i n t h e b a s a l g a n g l i a . B e a t t i e 3 7 f o u n d i r r e g u l a r
r o u n d e d o r o v a l b o d i e s , s o m e t i m e s w i t h a n a p p a r e n t c e n t r a l
s p o t i n t h e n e r v e c e l l s s u g g e s t i n g v i r u s i n c l u s i o n b o d i e s .
G e d d e s e t a l . 5 9 d e s c r i b e d t h e n e u r o p a t h o l o g i c a l f i n d i n g s i n 8
p a t i e n t s w h o h a d a n i n i t i a l b o u t o f e n c e p h a l i t i s a n d s u b -
s e q u e n t l y s u f f e r e d a l o n g p e r i o d o f p o s t - e n c e p h a l i t i c p a r k i n -
s o n i s m . T he re w e re n o s i g n s o f a c t i v e i n f l a m m a t i o n i n t h e
b r a i n . T h e m o s t s e v e r e l y a f f e c t e d a r e a w a s t h e s u b s t a n t i a
n i g r a , w h i c h s h o w e d s e v e r e c e l l l o s s a n d g l i o s i s . T h e l o c u s
c o e r u l e u s w a s l e s s a f f e c t e d . T h e r e w a s n o d e m y e l i n a t i o n .
N e u r o f i b r i l l a r y t a n g l e s w e r e s e e n i n t h e s u b s t a n t i a n i g r a ,
c o e r u l e u s , h i p p o c a m p u s , p a r a h i p p o c a m p u s a n d a m y g d a l a .I n a d d i t i o n , n e u r o f i b r i l l a r y t a n g l e s w e r e f o u n d e l s e w h e r e i n
t h e b a s a l g a n g l i a a n d t h e c o r t e x a n d , o c c a s i o n a l l y , i n t h e
a n t e r i o r h o r n s o f t h e s p i n a l c o r d . A n t i - t a u i m m u n o h i s -
t o c h e m i s t r y s h o w e d s m a l l n e u r o f i b r i l l a r y t a n g l e - b e a r i n gn e u r o n s a n d g r a n u l a r c y t o p o s i t i v i t y i n n e r v e c e l l s .
O c c a s i o n a l l y , t h i sw a s
a l s o s e e ni n
t h e c y t o p l a s m o fm i c r o g l i a , m a c r o p h a g e s a n d a s t r o c y t e s .
EXPERIMENTAL RESEARCH
A t t h e t i m e o f t h e a c u t e e p i d e m i c o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a
t h e r e w as n o l a c k o f p o s t m o r t e m m a t e r i a l f o r e x p e r i m e n t a l
r e s e a r c h . P a t h o l o g i s t s a t t e m p t e d t o i n f e c t r a b b i t s , m o n k e y s
a n d g u i n e a p i g s w i t h p r e p a r a t i o n s f r o m d i s e a s e d b r a i n t i s s u e .
M o s t o f t h e e x p e r i m e n t s w o u l d b e c r i t i c i z e d t o d a y f o r t h e i r
l a c k o f c o n t r o l s , t h e p r e s e n c e o f a n e n d o g e n o u s
m e n i n g o e n c e p h a l i t i s i n u n i n o c u l a t e d r a b b i t s ( p o s s i b l yc a u s e d b y a m i c r o s p o r i d i u m 3 8 , 3 9 ) , t h e f r e q u e n t p r e s e n c eo f h e r p e s v i r u s i n t h e m a t e r i a l f o r i n o c u l a t i o n , a n d f a i l u r e t o
o b s e r v e t h e c o r r e c t f i l t r a t i o n p r o c e d u r e f o r b a c t e r i o l o g i c a l
s t e r i l i z a t i o n o f t h e i n o c u l u m .S t r a u s s a n d L o e w e 4 0 ' 4 1 s u c c e s s f u l l y p a s s a g e d f i l t r a t e s o f
e n c e p h a l i t i c h u m a n b r a i n a n d n a s o p h a r y n g e a l m u c o s a t o
m o n k e y s a n d r a b b i t s b y c e r e b r a l i n o c u l a t i o n , m a i n t a i n i n g
t h e v i r u s t h r o u g h f o u r p a s s a g e s i n r a b b i t s . N o n - e n c e p h a l i t i ct i s s u e f i l t r a t e s w e r e n e g a t i v e . A b o u t 50 o f r a b b i t s s h o w e d
n a t u r a l i m m u n i t y t o i n o c u l a t i o n . L e v a d i t i e t a l . 3 9 4 0 n o t e d
i n e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a p a t i e n t s . A f t e r s c a r i f y i n g o r a p p l y -
i n g c r o t o n o i l t o t h e n a s a l passages o f r a b b i t s t h e y were a b l e
t o passage t h e d i s e a s e b y n a s a l i n o c u l a t i o n . W i t h o u t d a m a g -
i n g t h e n a s a l mucosa t h e y were u n a b l e t o r e p r o d u c e t h e
d i s e a s e b y t h a t r o u t e . I n a l a t e r paper, t h e same g r o u p d e s -
c r i b e d c o m p l e x e x p e r i m e n t s i n w h i c h t h e y seem t o h a v e
c h o s e n d a t a o u t o f c o n t e x t . T h e y r e p o r t e d a v i r u s f r o m
n o r m a l h u m a n s a l i v a t h a t c o u l d b e p a s s e d b y r a b b i t c o r n e a l
s c a r i f i c a t i o n , an e n c e p h a l i t i c v i r u s f r o m h e a l t h y c a r r i e r s , a n d
a v i r u s f r o m h e r p e s l e s i o n s t r a n s m i s s i b l e t o r a b b i t s , a l l o f
w h i c h were t h o u g h t t o b e v a r i a n t s o f t h e same v i r u s . T h e
i n c u b a t i o n p e r i o d f o r t r a n s m i s s i o n o f t h e e n c e p h a l i t i s v i r u s
was 5 - 9 d a y s . P r o t e c t i o n f r o m serum o f i n o c u l a t e d r a b b i t s
o r f r o m s h e e p i n o c u l a t e d w i t h e n c e p h a l i t i s b r a i n was e i t h e r
d o u b t f u l o r n e g a t i v e . T h e s e e a r l y e x p e r i m e n t s i n a n i m a l
t r a n s m i s s i o n o f e n c e p h a l i t i s were t h e a n t e c e d e n t o f m o d e r n
v i r o l o g y . B y t o d a y ' s s t a n d a r d s some o f t h e s e e x p e r i m e n t s
were p o o r l y c o n t r o l l e d a n d m i s i n t e r p r e t e d . M o d e r n t e c h -
n o l o g y m i g h t r e v e a l i n t e r e s t i n g i n f o r m a t i o n f r o m f i x e d
t i s s u e s t a k e n f r o m t h e a n i m a l passages i n t h e more success-
f u l e x p e r i m e n t s .
M a c C a r t n e y 4 3 e x a mi ne d 4 0 0 u n t r e a t e d r a b b i t s at t h e
R o c k e f e l l e r I n s t i t u t e a n d f o u n d t h a t h a l f h a d p e r i v a s c u l a r
i n f l a m m a t o r y l e s i o n s s i m i l a r t o t h o s e seen i n e x p e r i m e n t a l
e n c e p h a l i t i s . P a t h o l o g i c a l e v i d e n c e f o r a n i m a l t r a n s m i s s i o n
t h e r e f o r e c o u l d n o t d e p e n d on p e r i v a s c u l a r i n f l a m m a t i o n
a l o n e , a s i n many e x p e r i m e n t s m e n t i o n e d a b o v e , b u t
r e q u i r e d t h e d e m o n s t r a t i o n o f n e u r o n a l d a m a g e a n d g l i o s i s .
I n t h e i n t e r w a r years, v i r o l o g i c a l r e s e a r c h c o u l d n o t
p r ogr ess
u n t i l S m i t he t
a l . 4 5 i s o l a t e da
h u m a n i n f l u e n z av i r u s . S u b s e q u e n t l y , t h e n e u r o t r o p i c s t r a i n s WNS a n d WSN
o f i n f l u e n z a v i r u s were d e v e l o p e d b y passage i n m i c e 4 ' 4 7 .
T h e cour se a n d p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s i n m i c e , h o w e v e r ,
were d i s s i m i l a r t o t h o s e o f t h e h u m a n d i s e a s e , e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a . T h e s i t e s o f v i r a l r e p l i c a t i o n i n t h e mouse b r a i n
were i n t h e p a r e n c h y m a l c e l l s s u r r o u n d i n g t h e l a t e r a l a n d
t h i r d v e n t r i c l e s , t h e cor pus c a l l o s u m a n d t h e e p e n d y m a .
Common s t r a i n s o f i n b r e d m i c e a l l d i e d w i t h i n 5 d a y s ;
h o w e v e r , t h e r e s i s t a n t mouse s t r a i n A2G s u r v i v e d t h e
i n f e c t i o n a s t h e r e s u l t o f i n t e r f e r o n p r o d u c t i o n . V i r u s c o u l d
s t i l l b e d e t e c t e d i n A2G m i c e i m m u n o s u p p r e s s e d w i t h
c y c l o s p o r i n f o r 1 9 d a y s 4 8 ' 4 9 . M i r c h i n k e t a l . 5 0 d e v e l o p e d a
s u b s t r a i n o f i n f l u e n z a AA/WSN/33 ( H i N i ) b y i n o c u l a t i o n
o f p r e g n a n t C 5 7 B 1 6 m i c e a n d t h e recovery o f v i r u s f r o m
t h e i r pro gen y. T h i s s u b s t r a i n d i f f e r e d f r o m t h e o r i g i n a l v i r u s
a n t i g e n i c a l l y a n d p r o d u c e d a p e r s i s t e n t i n f e c t i o n . C e r e b r a l
i s o l a t e s f r o m p r o g e n y m i c e c o n t i n u e d t o s h o w n e u r o -
t r o p i s m f o r s e v e r a l passages. T h e i n f e c t e d m i c e were
i m m u n o d e f i c i e n t .
G a m b o a e t a l . 5 1 d e m o n s t r a t e d i n t r a n u c l e a r i n f l u e n z a
v i r u s a n t i g e n i n f r o z e n s e c t i o n s o f h y p o t h a l a m u s a n d m i d -
b r a i n i n s i x cases o f p o s t e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m using
t h e p r e s e n c e o f i n f l a m m a t i o n o f t h e u p p e r r e s p i r a t o r y t r a c t d i r e c t l y f l u o r e s c e n t - c o n j u g a t e d a n t i - W N S a n d a n t i - W S N1 8
7/22/2019 What Cause 1918 Encephalitis Letargica Epidemic
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JOURN L OF THE ROY L SOCIETY OF MEDICINE Volume 90 September 99
r a b b i t g l o b u l i n w i t h a p p r o p r i a t e c o n t r o l s . T h e p o l y c l o n a l
a n t i s e r a w e r e p r o v i d e d b y C h o p p i n a n d C o m p a n s a t
R o c k e f e l l e r U n i v e r s i t y . T h e a n t i s e r a d i r e c t e d a g a i n s t
WNS a n d WS N r e a c t e d w i t h a l l 6 c a s e s w h e r e a s o t h e ri n f l u e n z a v i r u s a n t i b o d i e s r e a c t e d p o o r l y o r n o t a t a l l .
B l o c k i n g e x p e r i m e n t s c o n f i r m e d t h e s p e c i f i c i t y o f t h e
r e a c t i v i t y . P a r k i n s o n ' s d i s e a s e a n d o t h e r c o n t r o l b r a i nt i s s u e s w e r e n e g a t i v e s . M e a s l e s a n d h e r p e s a n t i s e r a d i d n o tr e a c t . E l i z a n e t a l . 2 6 , h o w e v e r a l s o u s e d n e u r o t r o p i c v i r u s
a n t i s e r u m i n a d d i t i o n t o v a r i o u s o t h e r c o n v e n t i o n a l a n t i -
i n f l u e n z a s e r a i n 2 c a s e s o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a b u t w e r e
u n a b l e t o c o n f i r m G a m b o a s f i n d i n g s . E l i z a n u s e d a n i n -
d i r e c t i m m u n o p e r o x i d a s e s t a i n i n g m e t h o d o n p a r a f f i n e m -
b e d d e d s e c t i o n s ; i t i s p o s s i b l e t h a t d i f f e r e n c e s i n t e c h n i q u ec o u l d a c c o u n t f o r t h e c o n t r a d i c t o r y r e s u l t s o f t h e s e t w o
g r o u p s . E l i z a n w a s u n a b l e t o f i n d a n t i b o d i e s t o i n f l u e n z a A
a n d B i n t h e s e r a o f 2 p a t i e n t s w i t h e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a .
T h e r e h a v e b e e n f e w e l e c t r o n m i c r o s c o p i c ( E M ) s t u d i e s
o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a . A n EM s t u d y b y W a g g e n e r e ta l . 5 2 r e v e a l e d f i l a m e n t s i n t h e b r a i n o f a c a s e o f j u v e n i l e
P a r k i n s o n ' s d i s e a s e . I s h i i a n d N a k a m u r a 5 3 s h o w e d A l z h e i -
m e r ' s n e u r o f i b r i l l a r y t a n g l e s i n t h e b r a i n o f p o s t e n c e p h a l i t i c
p a r k i n s o n i s m . A r e v i e w o f p a p e r s r e l a t i n g t o p o s t e n c e p h a -l i t i c p a r k i n s o n i s m r e p o r t e d n o EM s t u d i e s f o r v i r u s
p a r t i c l e s 5 4 . S c h w a r t z a n d E l i z a n 5 5 e x a m i n e d t h e b r a i n s o f9 p a t i e n t s w i t h i d i o p a t h i c P a r k i n s o n ' s d i s e a s e a n d 3 m a t c h e d
c o n t r o l s u s i n g E M , t i s s u e c u l t u r e e x p l a n t s o f b r a i n , a n d
i m m u n o f l u o r e s c e n c e , w i t h n e g a t i v e r e s u l t s . E l i z a n e t a l . 5 6f o u n d a n a s s o c i a t i o n o f ' p o s t e n c e p h a l i t i c P a r k i n s o n ' s
d i s e a s e ' w i t h HLA B 1 4 a n t i g e n i n a n A m e r i c a n - J e w i s h
e t h n i c g r o u p .
CONCLUSIONS
T h e c o n t e m p o r a r y o b s e r v e r s o f t h e e n c e p h a l i t i s e p i d e m i c o f
1 9 1 6 - 1 9 3 0 c a r e f u l l y r e c o r d e d t h e c l i n i c a l a n d p a t h o l o g i c a ld e t a i l s o f t h e d i s e a s e . S o m e o b s e r v e r s n o t e d t h a t i t s o n s e t
r e s e m b l e d i n f l u e n z a w i t h s e v e r e u p p e r r e s p i r a t o r y i n f l a m -
m a t i o n . O t h e r s f o u n d t h a t p r o d r o m a l s i g n s w e r e v e r y m i l d .
I t a p p e a r e d t o f o l l o w w a v e s o f e p i d e m i c i n f l u e n z a . T h e
e p i d e m i o l o g y , t r a n s m i s s i o n a n d p r o g r e s s o f t h e d i s e a s e ,
h o w e v e r , w e r e u n i q u e a n d d i f f e r e d g r e a t l y f r o m t h o s e o f i n -
f l u e n z a . T h e r e w e r e o u t b r e a k s o f w h a t m a y h a v e b e e n
e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a p r e v i o u s t o t h e g r e a t e p i d e m i c an d
a l s o a f t e r i t h a d r e c e d e d . C h r o n i c p r o g r e s s i v e i n f l a m m a t i o no f t h e b r a i n r e s u l t e d i n d e s t r u c t i o n o f t h e b a s a l g a n g l i a o v e r
m o n t h s a n d y e a r s a n d c a u s e d t h e d i s a s t r o u s s y n d r o m e t h a t
w a s a p t l y n a m e d p o s t - e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m . T h e m o r e
r e c e n t c a r e a n d t r e a t m e n t o f t h e s e p a t i e n t s h a s b e e n
d e s c r i b e d b y S a c k s 5 7 , w h o e l i c i t e d t r a n s i e n t r e m i s s i o n s w i t h
l e v o d o p a .T h e e a r l y o b s e r v e r s s t u d i e d t h e e p i d e m i o l o g i c a l
c h a r a c t e r i s t i c s o f i t s s p r e a d - a b a f f l i n g m i x t u r e o f
p h e n o m e n a , i n w h i c h t e n s o f t h o u s a n d s i n E u r o p e , A m e r i c a
a n d w o r l d w i d e f e l l i l l T h e s p r e a d o f t h e d i s e a s e n e v e r -t h e l e s s w a s s p o r a d i c , w i t h o u t o b v i o u s r e l a t i o n t o e c o n o m i c
c l a s s , g e o g r a p h y o r a g e g r o u p . T h e r e w e r e d o c u m e n t e d
o u t b r e a k s o f p e r s o n - t o - p e r s o n s p r e a d o f e n c e p h a l i t i s
l e t h a r g i c a b u t t h e s e w e r e n o t a b l e f o r t h e i r r a r i t y . T h e
d i s a s t e r s o f t h e F i r s t W o r l d W a r a n d t h e s t a r v a t i o n a n dp o p u l a t i o n d i s p l a c e m e n t t h a t f o l l o w e d m a y h a v e c o n t r i b -
u t e d t o t h e e p i d e m i c s o f t h e p e r i o d . T h e s e c o n d i t i o n s a r e
b e i n g r e - e n a c t e d i n s o m e p a r t s o f E a s t e r n E u r o p e t o d a y .
T h e e a r l y v i r o l o g i s t s d e v e l o p e d a c c e p t a b l e e v i d e n c e f o r
a v i r a l a e t i o l o g y b u t t h e m e t h o d s a v a i l a b l e w e r e l i m i t e d t o
a n i m a l t r a n s m i s s i o n . T h e t e c h n i q u e f o r l o n g - t e r m p r e s e r v a -
t i o n o f i n f e c t i v e v i r u s h a d n o t b e e n d e v e l o p e d a n d s o l i t t l e
m a t e r i a l r e m a i n s f o r m o d e r n s t u d y . I n t h e 1 9 7 0 s a t t e m p t sw e r e m a d e t o r e l a t e t h e a e t i o l o g y o f p o s t - e n c e p h a l i t i c
p a r k i n s o n i s m t o a n i n f l u e n z a v i r u s . C o n f l i c t i n g r e s u l t s w e r e
o b t a i n e d b y d i f f e r e n t w o r k e r s u s i n g i m m u n o f l u o r e s c e n c e
o f t i s s u e w i t h a n t i - i n f l u e n z a a n t i b o d i e s . T o d a y , i t i s p o s s i b l et o e x a m i n e f i x e d t i s s u e b y e l e c t r o n m i c r o s c o p y a n d a l s o
t o r e s c u e v i r u s n u c l e i c a c i d b y P C R , i f t h e r e a r e c l u e s t o
s u g g e s t w h i c h v i r u s p r o b e t o u s e . T h e c h a r a c t e r i z a t i o n o f
p a r t s o f t h e g e n o m e o f t h e 1 9 1 8 i n f l u e n z a v i r u s i s a g r e a t
s t e p f o r w a r d a n d w i l l b e i n s t r u m e n t a l i n t h i s e n d e a v o u r .M o n o c l o n a l a n t i b o d i e s m a y t u r n o u t t o b e m o r e s p e c i f i c i n
l o c a l i z i n g i n f l u e n z a a n t i g e n i n p r e s e r v e d t i s s u e s t h a n t h e
p o l y c l o n a l s e r a p r e v i o u s l y u s e d . L u c k e t a l . 6 0 s h o w e d t h a t
i n f l u e n z a v i r u s a n t i g e n c o u l d b e d e m o n s t r a t e d i n f i x e d
p a r a f f i n - e m b e d d e d t i s s u e o n l y a f t e r t r y p s i n t r e a t m e n t o f t h e
s e c t i o n s .
A n a u t o i m m u n e m e c h a n i s m f o r t h e p a t h o g e n e s i s o fp o s t e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m s h o u l d b e i n v e s t i g a t e d 5 8 ;h o w e v e r , t h e l a c k o f p a t i e n t s e r a f o r a u t o a n t i b o d ye x a m i n a t i o n m a k e s s u c h s t u d y d i f f i c u l t . T h e r e i s o n l y o n e
s u r v i v i n g p a t i e n t i n B r i t a i n .
I t w o u l d b e w e l l t o u n d e r s t a n d t h i s d i s e a s e b e t t e r , a s i t
h a s n o t d i s a p p e a r e d e n t i r e l y . T h e k n o w l e d g e r e t r i e v e d b y
t h i s h i s t o r i c a l s t u d y w i l l b e u s e f u l i n t h e m o l e c u l a r a n d EM
i n v e s t i g a t i o n o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a t h a t i s i n p r e p a r a t i o ni n t h i s l a b o r a t o r y .
A c k n o w l e d g m e n t s I t h a n k P r o f e s s o r M S w a s h , P r o f e s s o rJ S O x f o r d , D r J F G e d d e s a n d Ms J B o l g a r f o r t h e i r h e l p .
REFERENCES
1 S t a l l y b r a s s C O . E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a : s o m e o b s e r v a t i o n s o n a r e c e n to u t b r e a k . L a n c e t 1 9 2 3 ; i i : 9 2 2 - 5
2 E d i t o r i a l E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a t o d a y . L a n c e t 1 9 2 7 ; i i : 8 7 3
3 D u v o i s i n R C , Y a h r M . E n c e p h a l i t i s a n d p a r k i n s o n i s m . A r c h N e u r o l1 9 6 5 ; 1 2 : 2 2 7 - 3 9
4 B u z z a r d E , G r e e n f i e l d J G . L e t h a r g i c e n c e p h a l i t i s ; i t s s e q u e l a e w i t hm o r b i d a n a t o m y . B r a i n 1 9 1 9 ; 4 2 : 3 0 5 - 3 8 5 1
7/22/2019 What Cause 1918 Encephalitis Letargica Epidemic
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JOURN L OF THE ROY L SOCIETY OF MEDI INE Volume 90 September 99
5 M c A l p i n e D . T h e p a t h o l o g y o f t h e P a r k i n s o n i a n s y n d r o m e f o l l o w i n ge n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a , w i t h a n o t e o n t h e o c c u r r e n c e o f c a l c i f i c a t i o n i n
t h i s d i s e a s e . B r a i n 1 9 2 3 ; 4 6 : 2 5 5 - 8 1
6 S m i t h H F . E p i d e m i c e n c e p h a l i t i s . P u b ) H e a l t h R e p 1 9 2 1 ; 3 6 : 2 0 7 - 4 2
7 M o t t FW, P a n t o n P N , J a m e s S P , e t a ) . R o y a l S o c i e t y o f M e d i c i n eR e p o r t . E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a . L a n c e t 1 9 1 8 : 5 9 0 - 4
8 H a l l A J . E p i d e m i c e n c e p h a l i t i s . B M J 1 9 1 8 ; i i : 4 6 1 - 3
9 B u z z a r d E . L e t h a r g i c e n c e p h a l i t i s . L a n c e t 1 9 1 8 ; i i : 8 3 5 - 7
1 0 J a m e s S P . L e t h a r g i c e n c e p h a l i t i s . L a n c e t 1 9 1 8 ; i i : 8 3 7 - 8
1 1 H a r r i n g t o n M , D r a p e r I T . P o s t - i n f l u e n z a l e n c e p h a l i t i s an d R e y e ' ss y n d r o m e . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 1 9 8 1 ; 4 4 : 6 4 9
1 2 S h a r f i n Z . E n c e p h a l i t i s i n a n i n f a n t f o l l o w i n g i n f l u e n z a . N Y M e d J
1 9 1 9 : 5 7 6
1 3 V o n E c o no mo C . D i e E n c e p h a l i t i s L e t h a r g i c a , V i e n n a : U r b a n S c h w a r z e n b e r g , 1 9 2 9 .
1 4 C r u c h e t R , M o u t i e r , C a l m e t t e s . Q u a r a n t e c a s d ' e n c e p h a l o - m y e l i t es u b a i g u e . B u l l M e m . S o c . M e d . H o p P a r i s 1 9 1 7 ; 4 1 : 6 1 4
1 5 H a l l A J . L u m l e i a n L e c t u r e s . L a n c e t 1 9 2 3 ; i : 7 3 1
1 6 E d i t o r i a l . B M J 1 8 9 0 ; i : 7 4 8
1 7 C r o o k s h a n k F G . A n o t e o n t h e h i s t o r y o f e p i d e m i c e n c e p h a l o m y e l i t i s .P r o c R S o c M e d 1 9 1 9 ; 1 2 : 1 - 2 1
1 8 S y n n o t t M J , C l a r k E . T h e i n f l u e n z a e p i d e m i c a t C a m p D i x , N J . J A M A
1 9 1 8 ; 7 1 : 1 8 1 6 - 2 1
1 9 T a u b e n b e r g e r J K , R e i d A H , K r a f f t A E , B i j w a a r d K E , F a n n i n g T G .
I n i t i a l g e n e t i c c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e 1 9 1 8 S p a n i s h I n f l u e n z a v i r u s .
S c i e n c e ( i n p r e s s )
2 0 K l i n g a n d L i l j e n q u i s t . H y g e i a 1 9 2 1 ; 8 3 : 5 6 6 - 7 2
2 1 M a c N a l t y A S . R e p o r t o n a n o u t b r e a k o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a i n a
g i r l s h o m e . A n n u a l R e p o r t o f t h e C h i e f M e d i c a l O f f i c e r , M i n i s t r y o fH e a l t h , 1 9 1 9 - 2 0
2 2 F y f e L L . E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a : an i n t e n s i v e o u t b r e a k i n a s m a l ls c h o o l . L a n c e t 1 9 2 3 ; i : 3 7 9 - 8 1
2 3 P a r s o n s A C . M i n i s t r y o f H e a l t h r e p o r t o n e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a . R e pP u b ] H e a l t h M e d S u b j I I , 1 9 2 2
2 4 E i g h t h A n n u a l R e p o r t o f t h e S c o t t i s h B o a r d o f H e a l t h . E n c e p h a l i t i sl e t h a r g i c a ; i t s n a t u r e , s y m p t o m s a n d t r e a t m e n t . L o n d o n : HMSO, 1 9 2 6
2 5 R a v e n h o l t R T , F o e g e WH. 1 9 1 8 I n f l u e n z a , e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a ,
p a r k i n s o n i s m . L a n c e t 1 9 8 2 ; i i : 8 6 0 - 6 4
2 6 M c N a l t y A S . E p i d e m i c d i s e a s e s o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . L a n c e t
1 9 2 5 ; i : 4 7 5 - 9
2 7 S t a l l y b r a s s C O , M c N e i l A S . M u l t i p l e a b o r t i v e c a s e s o f e n c e p h a l i t i sl e t h a r g i c a . L a n c e t 1 9 2 4 ; i i : 2 7 1
2 8 R a i l D , S c h u l t z C , S w a s h M . P o s t - e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m : c u r r e n t
e x p e r i e n c e . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 1 9 8 1 ; 4 4 : 6 7 0 - 6
2 9 I n n i s B R . J a p a n e s e E n c e p h a l i t i s . I n : P o r t e r f i e l d J S , e d . E x o t i c V i r a l
I n f e c t i o n s . L o n d o n : C h a p m a n a n d H a l l , 1 9 9 5 : 1 4 6 - 7 4
3 0 C l e m e n t s G B , M c G a r r y F , N a i m C , G a l b r a i t h D N . D e t e c t i o n o f
e n t e r o v i r u s s p e c i f i c R NA i n ser u m : t h e r e l a t i o n s h i p t o c h r o n i c f a t i g u e .J M e d V i r o l 1 9 9 5 ; 4 5 : 1 5 6 - 6 1
3 1 B o w l e s N E , B a y s t o n T A , Z h a ng H Y , e t a ] . P e r s i s t e n c e o f e n t e r o v i r u sR NA i n mus c l e b i o p s y s a m p l e s s u g g e s t s t h a t s o m e c a s e s o f c h r o n i cf a t i g u e s y n d r o m e r e s u l t f r o m a p r e v i o u s i n f l a m m a t o r y v i r a l m y o p a t h y .
J M i d 1 9 9 3 ; 2 4 : 1 4 5 - 6 0
3 2 E l i z a n T S , C a s a l s J , S w a s h M . No v i r a l a n t i g e n s d e t e c t e d i n b r a i n t i s s u ef r o m a c a s e o f a c u t e e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a a n d a n o t h e r c a s e o f p o s t -e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m . J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 1 9 8 9 ; 5 2 : 8 0 0 - 1
3 3 B o j i n o v S . E n c e p h a l i t i s w i t h a c u t e p a r k i n s o n i a n s y n d r o m e a n d b i l a t e r a li n f l a m m a t o r y n e c r o s i s o f t h e s u b s t a n t i a n i g r a . J N e u r o l S c i 1 9 7 1 ; 1 2 : 3 8 3 - 4 1 5
3 4 B a s s o e P . T h e d e l i r i o u s a n d t h e m e n i n g o - r a d i c u l a r t y p e s o f e p i d e m i ce n c e p h a l i t i s . J A M A 1 9 2 0 j 7 4 : 1 0 0 9 - 1 2
3 5 L u m b J . Two c a s e s o f e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a w i t h s c a r l a t i n a l
d e s q u a m a t i o n . L a n c e t 1 9 2 3 ; i i : 1 4 - 5
3 6 Y a t e s A L , B a r n e s S . E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a ; n a s a l s i n u s e s a s a r o u t e o fi n f e c t i o n . L a n c e t 1 9 2 5 ; i i : 1 8 0 - 1
3 7 B e a t t i e J M . E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a . L a n c e t 1 9 2 1 ; i i : 1 3 2 6
3 8 N i s h i b e M . Q u o te d i n e d i t o r i a l . L a n c e t 1 9 2 7 ; i : 7 6 7 - 8
3 9 D a F a n o C . S p o n t a n e o u s a n d e x p e r i m e n t a l e n c e p h a l i t i s i n r a b b i t s . M e dS c i 1 9 2 4 ; 1 0 : 3 5 5
4 0 S t r a u s s I H i r s h f e l d S L o e w e L . S t u d i e s i n e p i d e m i c e n c e p h a l i t i s( e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a ) . N Y M e d J 1 9 1 9 : 7 7 2
4 1 L o e w e L , H i r s h f e l d S , S t r a u s s I S t u d i e s i n e p i d e m i c e n c e p h a l i t i s( e n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a ) . J J n f D i s 1 9 1 9 ; 2 5 : 3 7 8 - 8 3
4 2 L e v a d i t i C , H a r v i e r P , N i c o l a u S . R e c h e r c h e s e x p e r i m e n t a l e s s u r
l ' e n c e p h a l i t e l e t h a r g i q u e . C R S o c B i o l P a r i s 1 9 2 0 ; 8 3 : 3 8 5
4 3 L e v a d i t i C , H a r v i e r P , N i c o l a u S . E t u d e e x p e r i m e n t a l e d e l ' e n c e p h a l i t ed i t e l e t h a r g i q u e . A n n I n s t P a s t e u r 1 9 2 2 ; 2 : 1 0 5 - 4 8
4 4 M c C a r t n e y J E . C r i t e r i a o f t r a n s m i s s i o n a n d c u l t i v a t i o n o f e n c e p h a l i t i sa n d a l l i e d v i r u s e s . L a n c e t 1 9 2 4 ; i i : 5 1 1 - 1 2
4 5 S m i t h W, A n d r e w e s C H , L a i d l a w P . A v i r u s o b t a i n e d f r o m i n f l u e n z ap a t i e n t s . L a n c e t 1 9 3 3 ; i i : 6 6 - 8
4 6 S t u a r t - H a r r i s C H . A n e u r o t r o p i c s t r a i n o f h u m a n i n f l u e n z a v i r u s . L a n c e t1 9 3 9 ; i : 4 9 7 - 9
4 7 F r a n c i s T J r , M o o r e A E . A s t u d y o f t h e n e u r o t r o p i c t e n d e n c y i n
s t r a i n s o f t h e v i r u s o f e p i d e m i c i n f l u e n z a . J E x p M e d 1 9 4 0 ; 7 2 :7 1 7 - 2 8
4 8 L i n d e n m a n n J , L a n e C A , H o b s o n D . R e s i s t a n c e o f m i c e t o m y x o -
v i r u s e s . J I m m u n o l 1 9 6 3 ; 9 0 : 9 4 2 - 5 1
4 9 F i s k e R A , K l e i n P A . E f f e c t o f i m m u n o s u p p r e s s i o n o n t h e g e n e t i cr e s i s t a n c e o f A2G m i c e t o n e u r o v i r u l e n t i n f l u e n z a v i r u s . I n f e c t I m m u n
1 9 7 S ; I I : 5 7 6 - 8 7
5 0 M i r c h i n k E P , Z u e v V A , Y a m n i k o v a S S , V o r k u n o v a G V . C h a n g e s i n
s o m e p r o p e r t i e s o f i n f l u e n z a v i r u s i n t h e c o u r s e o f p e r s i s t e n c e i n m i c e
w i t h a s l o w i n f l u e n z a i n f e c t i o n . V o p r o s y V i r u s o l o g 1 9 9 2 ; 1 : 4 6 - 9
5 1 G a m b o a E T , W o l f A , Y a h r MD, e t a l . I n f l u e n z a v i r u s a n t i g e n i n p o s t -
e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m b r a i n : d e t e c t i o n b y i m m u n o f l u o r e s c e n c e .A r c h N e u r o l 1 9 7 4 ; 3 1 : 2 2 8 - 2
5 2 W a g g e n e r J D , B e g g s J , S i d e l l A D . V i r u s - l i k e f i l a m e n t s i n j u v e n i l ep a r k i n s o n i s m , a b s t r a c t . J N e u r o p a t h E x p N e u r o l 1 9 7 2 ; 3 1 : 1 8 7
5 3 I s h i i T , N a k a m u r a Y . D i s t r i b u t i o n a n d u l t r a s t r u c t u r e o f A l z h e i m e r ' sn e u r o f i b r i l l a r y t a n g l e s i n p o s t e n c e p h a l i t i c p a r k i n s o n i s m o f E c o n o m o
t y p e . A c t a N e u r o p a t h o l 1 9 8 1 ; 5 5 : 5 9 - 6 2
5 4 G o s z t o n y i G , C e r v o s - N a v a r r o J . I m m u n o h i s t o c h e m i c a l a n d e l e c t r o nm i c r o s c o p i c t e c h n i q u e s i n t h e d i a g n o s i s o f v i r a l e n c e p h a l i t i d e s P a t h R e s
P r a a 1 9 8 8 ; 1 8 3 : 2 2 3 - 5 2
5 5 S c h w a r t z J , E l i z a n T S . S e a r c h f o r v i r a l p a r t i c l e s a n d v i r u s - s p e c i f i cp r o d u c t s i n i d i o p a t h i c P a r k i n s o n D i s e a s e m a t e r i a l . A n n N e u r o l1 9 7 9 ; 6 : 2 6 1 - 7 3
5 6 E l i z a n T S , T e r a s a k i P , Y a h r MD. H L A - B 1 4 a n t i g e n a n d
p o s t e n c e p h a l i t i c P a r k i n s o n ' s D i s e a s e ; t h e i r a s s o c i a t i o n i n anA m e r i c a n - J e w i s h e t h n i c g r o u p . A r c h N e u r o l 1 9 8 0 ; 3 7 : 5 4 2 - 4
5 7 S a c k s 0 A w a k e n i n g s . New Y o r k : H a r p e r P e r e n n i a l , 1 9 9 0
5 8 L a i n g P , e t a ) . I n f l u e n z a v i r u s e s i n d u c e a u t o n a t i b o d i e s t o a b r a i n -s p e c i f i c 3 7 - k Da p r o t e i n i n a r a b b i t . P r o c N a t ) A c a d S c i 1 9 8 9 ; 8 6 : 1 9 9 8 -
2 0 0 2
5 9 G e d d e s J F , H u g h e s A J , Le e s A J , D a n i e l S E . P a t h o l o g i c a l o v e r l a p i n
c a s e s o f p a r k i n s o n i s m a s s o c i a t e d w i t h n e u r o f i b r i l l a r y t a n g l e s . B r a i n
1 9 9 3 ; 1 1 6 : 2 8 1 - 3 0 2
6 0 L u c k P C , H e l b i g J H , W i t z l e b W. I m m u n o f l u o r e s c e n t s t a i n i n go f i n f l u e n z a v i r u s a n t i g e n i n f i x e d a n d p a r a f f i n - e m b e d d e d t i s s u e
o f e x p e r i m e n t a l l y i n f e c t e d h a m s t e r s . A c t a H i s t o c h e m 1 9 8 9 ; 8 5 :4 7 - 5 0 )
5 2 0
