FGSM2 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2

MED0303 – Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicamenteux

Pr DJERADA

02/10/2020 Shannon Bosser/ Clémence Hardy

Correctrice : Noémie Ehrhardt

E-learning: Pharmacocinétique La partie sur la distribution n’est pas commenté lors des vidéos mais les diapositives apparaissent quand même, on a donc laissé ce qui était dans la version 1 de la ronéo.

I. INTRODUCTION

Pour qu’un médicament agisse, il faut qu’il soit :

· Présent au site d’action

· Pendant une durée suffisante

· A une quantité (concentration) optimale

La quantité (concentration) du médicament dans l’organisme :

· Conditionne l’équilibre effets souhaités/effets indésirables ou certains effets secondaires

· Varie selon les modalités d’administration (injectable, per os, intramusculaire, patch, intrapulmonaire…)

· Varie selon les sujets et les situations

Tout ça doit être maitrisé pour pouvoir trouver la bonne concentration qui donne le bon équilibre afin d’avoir le plus d’effets souhaités et le moins d’effets indésirables.

La pharmacocinétique est la science qui va étudier le lien entre le schéma posologique, la voie et le rythme d’administration, la dose et la cinétique du médicament dans les différents compartiments de l’organisme (soit le compartiment central - le sang, soit les compartiments périphériques – cerveau, cœur, organes). Pour l’étude de la pharmacocinétique, on va utiliser tout ce que fait subir l’organisme au médicament. Une fois que le médicament est distribué dans le corps jusqu’à son site d’action, il va provoquer des effets pharmacologiques (partie pharmacodynamie). La synthèse ces 2 concepts (pharmacocinétique et pharmacodynamie) avec des modèles mathématiques s’appelle l’étude de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique. Quand on maitrise le lien entre la dose et la concentration, et entre la concentration et les effets, on peut in fine maitriser le lien entre la dose et les effets pharmacologique dans l’idée d’obtenir un meilleur effet bénéfique et moins d’effets indésirables.

Définitions de la pharmacocinétique :

· Devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination :

-Étude de l’évolution des concentrations du médicament dans l’organisme au cours du temps dans le sang au niveau plasmatique et par extrapolation dans les organes cibles

-Étude des processus physiologiques impliqués.

· Etude des situations (physiologiques, pathologiques ou environnementales) pouvant modifier les concentrations. Le fait de caractériser toutes les situations physiologiques et pathologiques qui influencent cette relation dose-exposition ou concentration en fonction du temps permet de chercher les meilleurs schémas posologiques pour avoir une concentration souhaitée à un moment et à un organe donné.

· Objectif ultime : détermination des modalités d’administration du médicament chez le sujet traité en considérant sa situation physiologique et pathologique, l’environnement, la génétique, les interactions médicamenteuses possibles, son poids, sa taille, ses fonctions rénales et cardiaques...

· Discipline qui :

-Etudie les effets de l’organisme sur le médicament

-Est essentielle à la connaissance des médicaments et à leur utilisation en clinique

-Guide, en fonction de la pathologie à traiter et du patient concerné, le choix du médicament et le choix des modalités d’administration (voie d’administration, doses, intervalles, ...)

II. PARTIE 1 : Aspect qualitatif de la pharmacocinétique

Description des processus physiologiques impliqués dans le devenir des médicaments dans l’organisme

Le médicament est une substance exogène (on l’appelle xénobiotique, c’est-à-dire substance étrangère). Si elle pénètre dans l’organisme, son devenir ultime est d’être éliminée. Si le produit ne s’élimine pas il devient toxique et très dangereux.

Le devenir du médicament comprend 4 étapes, nommées ADME :

· Absorption (pénétration) dans l’organisme (pour toutes les voies d’administration, sauf la voie intraveineuse car on injecte directement dans le compartiment sanguin)

· Distribution (diffusion) dans l’organisme

· Métabolisme (biotransformations) : réactions biochimiques qui vont modifier les caractéristiques physico-chimiques du médicament pour le rendre éliminable

· Elimination

Ces 4 étapes coexistent en même temps, mais ne sont pas obligatoirement toutes impliquées pour un médicament donné.

L’absorption, la distribution et l’élimination nécessitent le franchissement de barrières physiologiques : passage de la molécule d’un site de l’organisme à l’autre, transfert à travers les membranes biologiques (transferts transmembranaires)  le médicament doit avoir les caractéristiques suffisantes pour traverser ces barrières ; sinon, il risque de ne pas être absorbé, distribué ou éliminé.

Transferts transmembranaires :

Bicouche membranaire de phospholipides avec des glycoprotéines, beaucoup de cholestérol, des lipides et intra-lipides (le médicament doit donc être lipophile). Pour les produits hydrophobes ou dans d’autres situations, il faudra des transporteurs.

Canaux aqueux : concernent les molécules parfois hydrophiles qui sont de très petites tailles ; leur rôle est donc limité pour les médicaments.

DIFFUSION PASSIVE

Processus le plus habituel pour les médicaments

DIFFUSION PASSIVE FACILITEE

TRANSPORT ACTIF

Fonctionnement

Dans le sens du gradient

Dans le sens du gradient

Indépendant du sens du gradient de concentration

Spécificité

Non

Oui

Oui

Compétition

Non

Oui

Oui +++

Saturation

Non

Oui

Oui

Energie

Non, pas besoin d’ATP

Non

Oui, sous forme d’ATP +++

Caractéristiques des molécules

Pour les molécules <600Da, sous forme :

· Liposolubles (coefficient de partage eau/huile en faveur de la lipophilie)

· Non ionisées (il faut que le pH du milieu soit inférieur à son pKa pour un acide ou supérieur au pKa pour une base)

cas des acides : dans l’estomac, le pH est inférieur au pKa du médicament, ce qui va favoriser la réaction A- + H+ -> HA, avec HA=forme non ionisée la molécule peut franchir les membranes et aller dans le plasma, où le pH est de 7, ce qui favorise la réaction HA -> A- + H+ la forme ionisée A- ne pourra plus franchir la barrière

· Libres (non liée aux protéines plasmatiques)

- pour les molécules de très petites tailles

< 600 Da

/

Autres

· suit la loi de FICK :

- dépend du poids moléculaire et de la surface d’absorption

- par des protéines de transport

- fait appel à un transporteur membranaire

- présents au niveau de très nombreux tissus : limitent l’entrée ou favorisent l’extrusion des molécules

Exemple

Pénicilline

Les acides aminés, P-gp

Ce schéma représente plusieurs types de transport qui ne sont pas forcément à apprendre.

Il faut juste savoir qu’à chaque membrane, il y a des transporteurs qui vont aider à entrer ou à faire sortir les produits.

a : l’excrétion des produits sert à protéger le corps

b : l’excrétion rénale sert plutôt à éliminer tandis que la réabsorption, pour certains produits, permet de récupérer des acides aminés ou des acides nucléiques utiles pour l’organisme. Ce sont généralement les mêmes transporteurs que l’on peut partager.

Cas particulier : Le filtre poreux : c’est un libre passage à travers les pores de la membrane et un phénomène passif qui concerne principalement le glomérule rénal. Il ne dépend que de la taille et concerne les molécules de poids moléculaire <60 000 Da. Il n’y a aucune condition d’ionisation ou de lipophilie ou autre.

Bilan des facteurs influençant l’absorption :

- Caractéristiques du médicament : solubilité dans les fluides gastro-intestinaux, degré d’ionisation (pKa), poids moléculaire, stabilité, lipophilicité (coefficient de partage octanol/eau), substrat de transporteurs (P-gp) ou non, sa formulation galénique.

- Caractéristiques de l’individu : pH (digestif si voie orale), vitesse de vidange gastrique = transit (influencé par des situations physio-pathologiques comme la diarrhée, la constipation, ... ou par d’autres médicaments qui accélèrent ou ralentissent cette vidange), prise d’aliments, prise concomitante de médicaments, débit sanguin.

1. ABSORPTION

Définition : c’est la pénétration du médicament dans l’organisme, le passage du principe actif de son site d’administration à la circulation sanguine. C’est un processus passif, actif… selon les caractéristiques de la membrane à traverser. L’absorption peut être orale (digestive), cutanée, rectale, pulmonaire…

Il n’y a pas d’absorption pour la voie injectable.

Evolution des concentrations sanguines (par voie orale=per os)

ABSORPTION DIGESTIVE (= administration orale) :

C’est la pénétration du médicament dans l’organisme (circulation sanguine) après administration orale. L’absorption digestive peut avoir lieu à tous les niveaux du système digestif :

· cavité buccale : certains produits sont administrés par voie sublinguale pour qu’ils soient absorbés rapidement sans subir l’acidité de l’estomac ni les rejets des transporteurs au niveau du système digestif

· estomac : par exemple pour les molécules acides (comme l’aspirine) 20% des médicaments sont acides et seront donc absorbés à ce niveau

· tout le long du système digestif jusqu’au niveau rectal

Avant d’arriver dans la circulation sanguine, le médicament peut être dégradé dans la lumière du tube digestif, il doit franchir la barrière entérocytaire et il doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire)

C’est un processus complexe impliquant le franchissement de membranes, une dégradation éventuelle par les enzymes extra et intracellulaires, et qui peut nécessiter une activation par les enzymes (ces médicaments sont alors appelés prodrogues).

L’absorption digestive est caractérisée par le paramètre de biodisponibilité orale (= ce qui est disponible au niveau de la circulation sanguine).

Ici le produit a été donné en quantité 100%, il commence à être absorbé vers le duodénum. Le médicament rentre dans les cellules où il va subir la métabolisation, mais une partie du médicament n’est pas transformée par cette enzyme cytochrome 3A4. Une autre partie peut être bloqué par les transporteurs.

Ensuite, il arrive au niveau du foie et subit soit une métabolisation, soit rien du tout, puis arrive au niveau sanguin. En fonction de ces réactions et des caractéristiques du médicament, il y aura 15% ou 45% du médicament qui atteindra le sang.

PHENOMENES INTRALUMINAUX :

- Solubilisation du médicament en fonction de sa forme galénique (forme solide -> agrégats -> particules -> principes actifs en solution)

- L’insuline et la pénicilline G par exemple ne résistent pas à cette dissolution, il faut donc les mettre dans des formes galéniques gastro-résistantes ou les administrer par une autre voie.

- Les propriétés physico-chimiques (pH, pKa, …) vont conditionner l’absorption des médicaments, que ce soit au niveau local ou général.

EFFET DE PREMIER PASSAGE (EPP) :

C’est la perte de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, dès son premier contact avec l’organe responsable de la biotransformation ou des processus de sécrétion (entérocytes, bile).

L’effet de premier passage correspond soit à ce qui n’est pas absorbé car directement éjecté dans les intestins, soit à une action des transporteurs (le médicament rentre mais est directement éjecté par des transporteurs).

Il y a aussi le foie qui va le dégrader avec différentes enzymes : le médicament va finir au niveau biliaire et être rejeté dans le cycle entéro-hépatique.

L’effet de premier passage est maximal pour la voie orale.

Ce mécanisme peut aussi être activateur (ex : ticagrelor, prasugrel, clopidogrel), surtout pour le prasugrel et clopidogrel : pour qu’ils deviennent des anti-agrégants plaquettaires, ils doivent subir ces réactions biochimiques pour être actifs.

Pour d’autres médicaments, les enzymes les dégradent et les transforment en un produit qui n’est pas actif. Pour éviter cela, on donne parfois le médicament par voie sublinguale avec un accès direct à la veine cave supérieure, donc pas d’EPP.

S’il y a une perte de 40% dans les selles, 10% par les sorties d’intestins (dégradés par des enzymes ou éjectés par les transporteurs), 40% par le foie (par métabolisme : éjecte des métabolites inactifs dans le sang ou rejet dans le cycle entéro-hépatique) ; il ne restera que 10% de principe actif biodisponible :ce n’est pas l’exemple d’un médicament fortement biodisponible.

Variabilité des concentrations sanguines :

Il va y avoir des produits qui s’absorbent très rapidement et d’autres beaucoup moins. Cela est lié à la forme galénique, au péristaltisme intestinal, et est fonction des associations et de l’environnement.

CYCLE ENTERO-HEPATIQUE

C’est une boucle de réabsorption du médicament après captation hépatique et sécrétion par la bile comme décrit sur le schéma.

Le produit arrive au niveau de la lumière du duodénum, subit l’absorption en traversant la membrane, et rejoint le foie. De là, une partie va rejoindre la circulation sanguine (1er pic) tandis que l’autre sera sécrétée dans la bile. Cette deuxième partie sera rejetée dans le système intestinal puis réabsorbée (2nd pic).

L’absorption concerne aussi d’autres voies d’administration des médicaments :

· Toute voie d’administration non intravasculaire directe :

- intramusculaire, sous-cutanée, péridurale

- pulmonaire, nasale, auriculaire, oculaire

- transcutanée

- rectale, sub-linguale

· Les autres voies d’administration sont chacune caractérisées par des paramètres de biodisponibilité propres, c’est-à-dire que :

- La biodisponibilité est une caractéristique pour un médicament et une voie d’administration donnés

- Un médicament sera absorbé différemment selon la voie (forme) d’administration

LA BIODISPONIBILITE 

La biodisponibilité correspond à la fraction de la dose administrée qui va être absorbée par une voie d’administration donnée : biodisponibilité orale, rectale, transcutanée…

Elle peut varier (pour un médicament et une voie donnée) de 0 (médicament non absorbé) à 100% (médicament totalement absorbé).

On la détermine par comparaison à la voie intraveineuse en bleu (100% dans la circulation sanguine).

La biodisponibilité (orale) d’un médicament pourra varier chez un sujet donné :

· Pathologies digestives, femme enceinte, nouveau-né…

· Substance interférant avec l’absorption : autre médicament ou nutriment (si l’alimentation augmente la biodisponibilité, on conseille au patient de prendre le médicament au milieu du repas et inversement)

· Repas …

2. DISTRIBUTION

Définition : c’est la répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes à partir du compartiment vasculaire.

C’est donc un phénomène à deux niveaux : - Distribution sanguine ou plasmatique

- Diffusion dans les tissus

DISTRIBUTION SANGUINE

Dans la circulation sanguine, le médicament peut exister sous 2 formes :

· Liée aux éléments figurés du sang ou aux protéines plasmatiques

· Non liée, libre, correspondant à la forme hydrosoluble

La liaison aux protéines plasmatiques ne concerne pas tous les médicaments. Lorsqu’elle existe, elle est (sauf exceptions) réversible. Il existe un équilibre dynamique entre la forme liée et la forme non liée. La forme liée peut se dissocier dès que la forme libre a gagné les tissus ou a été éliminée.

La liaison suit la loi d’action de masse : [médicament libre] + [Protéine] [Médicament-Protéine]

Les protéines plasmatiques concernées

dans la distribution sanguine sont :

· Albumine

· a-1 glycoprotéine acide,

gamma globulines, lipoprotéines

Caractéristiques de la liaison :

· Rapide (quelques secondes)

· Réversible

· Plus ou moins spécifique

· Parfois saturable et soumise à compétition

Il existe différents paramètres de la fixation :

· Le pourcentage de fixation qui peut varier de 0 à 99.99%

· L’affinité (ka) = solidité de la fixation

· Le nombre de sites occupés (N) = capacité de fixation de la protéine

N = nxP, avec n = nombre de sites présents sur une molécule de protéine et P = concentration molaire en protéine

Les paramètres sont variables selon le médicament et la protéine réceptrice.

Les conséquences de la fixation :

· Diffusion tissulaire retardée, plus lente (sauf si affinité tissulaire supérieure)

· Prolongation du temps de présence dans l’organisme (sauf si affinité pour l’organe d’élimination supérieure)

Intérêt en pratique :

· Variations physiologiques ou pathologiques des protéines plasmatiques

· Risque d’interactions médicamenteuses

- PAS si c’est le seul processus concerné

- Pertinence clinique si processus d’élimination altérés également

DISTRIBUTION TISSULAIRE

Le médicament doit atteindre son site d’action pour produire l’effet pharmacologique. Il atteindra tous les tissus dans lequel il est capable de diffuser (effets latéraux).

La forme libre peut diffuser dans les tissus selon :

· Affinité respective tissus-protéines plasmatiques

· Affinité particulière : accumulation tissulaire

· Caractéristiques du principe actif : poids moléculaire, ionisation, coefficient de partage…

· Irrigation des organes

· Structure de la barrière tissulaire

Certains tissus sont plus isolés que d’autres, ce qui peut rendre l’accès difficile pour certains médicaments. La barrière placentaire est relative, tout peut passer.

PARAMETRES QUANTITATIFS DE LA DISTRIBUTION :

· Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques

· Le rapport des concentrations tissus/sang

· Le volume de distribution = volume dans lequel devrait être dissous le médicament pour être à la même concentration que dans le plasma

Vd= Q/C Q→ quantité de médicament dans l’organisme C→ concentration dans le compartiment central (compartiment en équilibre d’échange rapide avec le sang) Si le volume de distribution est élevé, on donne une quantité importante de médicament pour avoir une concentration nécessaire afin de traiter le malade et inversement. Le médicament doit se distribuer de façon homogène au niveau du site d’action

VOLUME DE DISTRIBUTION :

Le volume de distribution indique la quantité du médicament hors plasma.

Il est virtuel. C’est le volume imaginaire que je dois remplir pour avoir une concentration désirée pour que le médicament commence à fonctionner.

Le médicament est à donner en quantité plus importante dans le cas 2 sauf si le site d’activité est le « tissu ».

3. METABOLISME

Le métabolisme est l’ensemble des biotransformations que va subir le médicament, il ne concerne pas tous les médicaments (ex : le lithium utilisé comme normothymique en psychiatrie qui est directement éliminé par voie rénale). Il modifie la structure chimique du médicament en inversant ses caractéristiques physico-chimiques pour qu’il devienne éliminable. Il transforme le principe actif en métabolite(s) plus hydrosolubles et éliminables dans les urines ou la bile par des réactions souvent enzymatiques. Le métabolisme est principalement réalisé par le foie (et les intestin, poumons, reins...), il concourt à l’élimination car le médicament en tant que tel disparait de la circulation. Si un produit ne s’élimine pas, il peut être considéré comme toxique.

Le métabolisme peut être assimilé à une détoxification si on génère des métabolites moins actifs, éliminables, ou parfois à une toxification si on génère des métabolites plus toxiques qui ne sont pas éliminables. On peut avoir un PA (principe actif) qui est juste une prodrogue et qui va générer des métabolites plutôt toxiques.

Dans tous les cas, le métabolisme forme des métabolites souvent plus hydrosolubles et donc plus facilement éliminables dans les urines.

Il y a 2 grandes phases : la fonctionnalisation et la conjugaison (voir schéma : ROH et ROX sont des métabolites de RH). Les métabolites peuvent avoir une activité pharmacologique, ou toxique, ou pas d’activité.

Vue d’ensemble :

Le mycophenolate mofetil est un immunosuppresseur utilisé pour limiter les risques de rejet de greffes. C’est la prodrogue du mycophenolic acid (qui est le médicament vraiment actif). Il va être en partie métabolisé par les cytochromes P450 en métabolite encore moins actif (=phase 1), et ce dernier va être éliminé après la glucoronisation (=phase 2).

Il y a donc plusieurs espèces circulantes :

Les métabolites peuvent être nombreux (par exemple si réactions enzymatiques en cascade), inactifs ou moins actifs que le médicament initial, aussi actifs voire plus actifs que le médicament initial, ou encore toxiques (ex : paracétamol…).

Si le métabolite est plus actif que le médicament initial, ou si le médicament initial n’est pas actif, ce dernier sera considéré comme une prodrogue.

Ce processus modifie donc l’activité des médicaments, il facilite leur élimination, et permet la neutralisation de substances toxiques.

Mais il peut aussi produire des substances toxiques et être modifié par divers facteurs (d’autres médicaments, processus physiopathologiques…), avec des conséquences sur les effets du médicament.

REACTIONS DE FONCTIONNALISATION :

Le prof a lu le diapo et a dit qu’il faut juste connaitre un petit peu les grandes lignes.

La majorité des oxydations se font avec le cytochome P450

Les enzymes des réactions de fonctionnalisation sont essentiellement représentées par la superfamille des cytochromes P450 (CYP450). Ce sont des enzymes avec une grande homologie de structure composées d’acides aminés proches mais des différences fonctionnelles (isoenzymes). Elles sont regroupées dans la classification de Nebert.

CYP

2

D

6

*4

Le variant allélique peut rendre le cytochrome actif, inactif, ou intermédiaire connaitre celui de son patient pour savoir quelle classe de dosage prescrire (dose faible, moyenne, élevée, …)

L’intensité du métabolisme varie de 0 à 100 %, elle est sensible à l’état de fonctionnement du foie. Elle dépend également de la nature des métabolites formés (actifs, inactifs, toxiques). Les voies enzymatiques impliquées vont permettre d’anticiper les modifications du métabolisme liées aux variations d’activités de ces voies (interactions médicamenteuses, facteurs géniques). Certains médicaments ne seront pas concernés par les interactions médicamenteuses ou les facteurs géniques mais d’autres le seront beaucoup.

Lecture du schéma.

L’halothane et la methoxyfluarane ne sont plus utilisés car produisent des métabolites toxiques.

Modification d’activité d’une voie enzymatique :

• Inhibition enzymatique : c’est l’interaction avec un autre médicament qui entre en compétition avec la même isoenzyme, ou qui inactive cette dernière.

Le substrat S (= médicament 1) s’accumule en présence de l’inhibiteur I (médicament 2).

Le métabolite M (du médicament 1) est formé en moins grande quantité et il y aura beaucoup de substrat (il peut produire des effets toxiques à cause de l’accumulation).

Les effets résultants dépendent des caractéristiques de chaque produit (actif, inactif, toxique)

Lorsque l'on inhibe la métabolisation d'un médicament actif, on le prédispose à s'accumuler : cela peut devenir toxique.

• Induction enzymatique : c’est l’interaction avec un autre médicament qui augmente la quantité d’enzyme disponible.

Le substrat S (médicament 1) est d’avantage consommé en présence de l’inducteur (médicament 2, non représenté).

Le métabolite M (du médicament 1) est formé en plus grande quantité. Et le substrat S diminue rapidement.

Les effets résultants dépendent des caractéristiques de chaque produit (actif, inactif, toxique).

Si le substrat S est une prodrogue, on va avoir beaucoup d'effets très rapidement car ce sont les métabolites M qui sont actifs. Mais si on est dans la situation d'un médicament actif, celui-ci va être transformé en médicaments moins actifs et on va perdre de l’effet chez le patient.

Résumé :

Exemple d’inhibition :

La simvastatine est utilisée pour limiter la production du cholestérol, c’est un hypocholestérolémiant.

Les macrolides sont une grande famille d'antibiotiques utilisés souvent lors des infections, comme la clarithromycine ou l’érythromycine.

Lorsque l'on associe chez le même patient qui a une statine (comme la simvastatine) un macrolide, l’accumulation va être multipliée par 5 par rapport à la situation où il n’y avait pas de macrolide. C’est comme s’il avait reçu 5x la dose de simvastatine habituelle.

Il y a une multiplication x25 des statines si le patient reçoit des antifungiques comme le voriconazole, itroconazole, ketoconazole qui sont de très puissants inhibiteurs du cytochrome 3A4 et des P450 en général.

Accumulation très dangereuse chez le patient : toxicité musculaire, des tendons.

Tableau à apprendre surtout ce qui est encadré et souligné en rouge et la première ligne. Le prof à bien détaillé le tableau (à partir de 15min40 dans la vidéo 3 qui dure 19 minutes)

On va surtout trouver dans les inhibiteurs les anti-dépresseurs (fluvoxamine)

Amiodarone (anti arythmique), diltiazem et vérapamil (inhibiteurs calciques) : utilisés en cardiologie

Tout ce qui finit par azole : anti-infectieux

Tout ce qui finit par avire : anti-viraux

Tout ce qui finit par mycine : macrolites

Flécainide : antiarythmique ou anesthésique

Ces interactions peuvent être très dangereuses : par exemple, si le cytochrome 2D6 est inhibé et que le patient est sous flécaïnide (antiarythmique aussi utilisé comme anesthésique) ou sous métoprolol (bêta-bloquant), cela va induire une accumulation de ces produits néfastes et une toxicité cardiaque importante, ce qui provoquera la mort du patient.

De même, si les azolés sont utilisés avec certains produits comme les dérivés de l’ergot de seigle, leur accumulation peut provoquer un ergotisme (= vasoconstriction périphérique des vaisseaux, voire nécrose périphérique de certains organes). S’ils sont donnés avec des immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus), leur accumulation sera néphrotoxique.

Polymorphismes génétiques :

La codéine est une prodrogue qui n'a pas beaucoup d'activité, c'est elle qui se transforme en morphine .

Les patients qui ont un déficit en 2D6 (qui ont le variant allélique 2D6 pas du tout actif) ont besoin d’un taux très élevé de codéine pour avoir assez de morphine et donc un effet antalgique.

4. ELIMINATION

C’est la disparition du médicament de l’organisme, soit après métabolisation ou uniquement juste par métabolisation, ou par métabolisation ET élimination des métabolites (sortie de l’organisme).

Il existe plusieurs voies d’élimination :

· Rein : élimination urinaire +++

· Foie : excrétion biliaire ++

· Poumons : air exhalé

· Peau : sudation

· Tube digestif : sécrétions digestives

·  …

EXCRETION BILIAIRE :

· Phénomène déjà évoqué : Cycle entéro-hépatique (CEH) fait partie des voies d’élimination biliaire

· Les médicaments ou métabolites dans la circulation sanguine arrivés au foie (canalicules biliaires) passage dans la vésicule biliaire tube digestif Réabsorption (CEH) ou Élimination fécale

· Concerne surtout les grosses molécules et les métabolites conjugués

· Fait intervenir des transporteurs membranaires pour traverser toute la partie des cellules sanguines, portales vers la cellule hépatique puis vers les voies biliaires et ainsi de suite…

CLAIRANCE HEPATIQUE

Définition : c’est le volume de sang totalement débarrassé d’une substance (médicament) par unité de temps.

Unité de la clairance  Unité de volume / Unité de temps

C’est un paramètre représentant la capacité d’épuration du sang :

– pour un organe particulier (foie) : CLhep = CLmetabolisme + CLexcretion biliaire

– ou par l’organisme entier CLtotale = CLhep + CLrein + CLautres

Pour chaque médicament, ces différentes clairances seront plus ou moins importantes et, selon cette importance, on va ajuster les médicaments en fonction de l’atteinte de l’organe atteint. Par exemple, pour un médicament qui s’élimine exclusivement par voie rénale, il faut ajuster sa posologie lorsque le rein a des dysfonctions, qu’il est altéré, ou qu’il y a une insuffisance rénale. Si en revanche le médicament est éliminé par voie rénale et par voie hépatique, l’impact de l’insuffisance rénale va être moins important que lorsque l’élimination est exclusivement rénale. L’importance de voir par quelle voie le médicament est majoritairement éliminé est essentielle pour gérer les adaptations posologiques lorsqu’il y a une situation physio-pathologique qui altère cette clairance hépatique (ou rénale, ou autre).

La clairance hépatique, si on l’imagine sur cette représentation :

A l’entrée du foie, il y a la circulation artérielle et à la sortie, la circulation veineuse. Les sorties du foie se font soit par métabolisme, soit par excrétion biliaire.

La fraction extraite correspond à la (concentration d’entrée (ici artérielle) – concentration de sortie (ici veineuse)) divisée par la concentration d’entrée. Le débit correspond au débit de perfusion de cet organe, le foie et les reins sont les organes qui possèdent le plus gros débit.

CL (en unité de volume par unité de temps) = débit x fraction extraite

ELIMINATION RENALE

Le rein est le principal organe d’élimination des médicaments ou de leurs métabolites.

Cette élimination suit le schéma classique du sang vers le néphron puis du néphron vers les urines.

Il y a 3 étapes importantes dans l’élimination rénale :

ETAPE N°1 Filtration glomérulaire

Le glomérule possède un endothélium complètement fenêtré. Par la différence de pression et le débit d’entrée et de sortie, on va avoir une poussée qui va induire la filtration.

C’est le passage libre pour les molécules avec un poids moléculaire < 65000 Da et pour les produits non liés.

La clairance de filtration maximale est de 120 ml/min.

Ce processus est obligatoire pour tous les médicaments s’ils répondent aux critères de taille, qu’ils soient ionisés ou non.

ETAPE N°2 Réabsorption tubulaire : permet de limiter l’élimination du produit et de récupérer d’autres produits utiles (acides aminés, acides organiques, ...) ou certains médicaments.

C’est un processus non obligatoire pour un médicament qui concerne les molécules qui ont été filtrées (tous les médicaments ne sont pas candidats à une réabsorption). C’est un retour dans la circulation sanguine par diffusion passive (sensible au pH urinaire (degré ionisation)) si c’est un acide, il faut que les urines soient plus acides que la molécule elle-même pour qu’elle soit non ionisée, si c’est une base il faut que les urines soient plus basiques que la molécule pour qu’elle soit non ionisée et puisse traverser la membrane.

Cette étape ralentit/retarde l’élimination, elle est modifiable par alcalinisation ou acidification des urines pour un toxique acide, on va plutôt alcaliniser les urines pour qu’il soit éliminé et non réabsorbé, et inversement pour un toxique alcalin, on va acidifier les urines pour le rendre ionisé (et qu’il soit ainsi non réabsorbé) et accélérer son élimination et la clairance totale.

ETAPE N°3 Sécrétion tubulaire

C’est un processus non obligatoire pour un médicament. Elle concerne les molécules qui n’ont pas (encore) été filtrées ou qui ont été réabsorbées (acides faibles, bases faibles). C’est un transport actif via transporteurs (saturation, compétition, risque d’interactions médicamenteuses). Par exemple ici, OAT (organiques acides transporteurs) et OCT (organiques cations transporteurs) transportent dans le sens du sang vers cette cellule pour qu’il soit après éliminé directement. Nous avons aussi des transporteurs MRP, P-gp… chacun des ces transporteurs utilisant de l’énergie pour faire ces transports actifs.

CLAIRANCE RENALE

Nous avons la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption.

On obtient cette équation globale :

CLrénale = CLFG + CLSEC – CLREAB

Conséquences de l’élimination rénale pour l’emploi des médicaments

CLtotale = CLrénale + CLhépatique + CLautres

Les médicaments sont majoritairement éliminés par voie rénale. Or, le rein se dégrade avec l’âge, il faudra donc adapter les posologies à cette clairance qui se réduit sinon il y aura accumulation et risque de toxicité.

L’élimination rénale dépend de plusieurs facteurs :

– État de fonctionnement du rein : Âges extrêmes, maladies rénales…

– Association à d’autres médicaments qui interférent avec les transporteurs, notamment au niveau de la sécrétion tubulaire (ex : si un médicament est éliminé par la sécrétion tubulaire et qu’il y a un produit qui peut limiter cette sécrétion par une interaction il y aura aussi un risque d’accumulation)

– Modification de la fraction libre : plus cette fraction libre est importante (par exemple s’il y a moins de protéines qui circulent dans le sang) plus le médicament est éliminable, comme par exemple lors de l’insuffisance hépatique.

Ici, ce sont quelques exemples de conséquences d’emploi en fonction de certaines situations.

Exemple de médicaments qui sont largement éliminés par voie rénale (furosémide = diurétique, gentamicine = antibiotique, méthotrexate = utilisé dans polyarthrite rhumatoïde + anti-cancéreux, digoxine = utilisée dans l’arythmie et l’insuffisance cardiaque, ...) et de façon inchangée au niveau de l’urine avec des pourcentages de 100 à 75%. La cimétidine par exemple est éliminée de manière inchangée de l’ordre de 75 à 50%.

D’autres produits sont sécrétés par sécrétion tubulaire (pénicilline = antibiotique, indométacine = anti-inflammatoire non stéroïdien, ...). S’il y a présence d’un des produits qui bloque cette sécrétion tubulaire (colonne de gauche), il y a accumulation de ces médicaments, ce qui peut être très dangereux.

IV. PARTIE 2 : Aspect quantitatif de la pharmacocinétique

– Étude de la relation « dose-concentration » – Définition des principaux paramètres pharmacocinétiques

PRINCIPAUX PARAMETRES PHARMACOCINETIQUE

· Les paramètres pharmacocinétiques sont définis comme des variables quantitatives reflétant le devenir des médicaments

· Déterminés lors des études de pharmaco-cliniques de phase I et de phase II

· Déterminés expérimentalement après administration du médicament :

– Administration d’une dose

– Mesure des concentrations sanguines du médicament au cours du temps permet d’obtenir après calculs et modélisation plusieurs paramètres (volume de distribution, demi-vie d’élimination, clairance, ...) permettant d’optimiser le choix posologique.

ASPECTS DES COURBES EXPERIMENTALES

Ici on voit une cinétique après une administration par voie intraveineuse, donc il n’y a pas de phase d’absorption. Il y a directement une phase de distribution et d’élimination simultanée, ce qui donne une courbe décroissante mono-exponentielle.

Ici, nous sommes dans une situation d’administration par voie extravasculaire (per os). On a une première phase où l’absorption est plus importante que l’élimination, et une deuxième phase avec une absorption ralentie et moins importante que l’élimination.

Ce qui donne une cinétique de courbe log normale avec un C-max.

PARAMETRES REFLENTANT L’ABSORPTION

Comment calculer la biodisponibilité ?

Elle se calcule par rapport à la voie intra veineuse : on calcule la surface sous la courbe de la voie extra vasculaire (SSC-ev) qu’on va diviser par la surface sous la courbe de la voie intraveineuse (SSC-iv). On va corriger par rapport à la dose. Si la biodisponibilité (F) est de 20%, la dose à administrer par voie orale sera 5 fois plus élevée que celle à administrer par voie intraveineuse pour avoir la même exposition.

Dans l’absorption, on a aussi un autre paramètre pharmacocinétique : la concentration maximale.

Avant la prochaine administration, la concentration atteindra un minimal qui se nomme : la concentration résiduelle. En fonction de l’aire/surface sous la courbe de Cmax et de Tmax, on peut savoir si 2 produits ont le même profil pharmacocinétique, donc s’il y a une bioéquivalence (par exemple pour des médicaments génériques).

On peut donc avoir une idée de la bioéquivalence de deux médicaments avec ces différents facteurs (surface sous la courbe, Cmax et Tmax).

Cependant, pour les biomédicaments (comme les protéines et les anticorps thérapeutiques), le générique ne se valide pas juste par une bioéquivalence mais aussi par des paramètres cliniques. Cette notion de bioéquivalence ne s’applique que pour les médicaments chimiques.

PARAMETRES REFLENTANT LA DISTRIBUTION

· Le volume de distribution (Vd, litres, l/kg)

· Le volume de distribution est un facteur de proportionnalité entre la quantité de médicament présente dans l’organisme au temps t (At) et la concentration (Ct) : Vd = At/Ct

· Son calcul est simple en cas d’injection intraveineuse unique

Vd = Dose injectée/ C0, avec C0 = concentration à l’origine

· Le calcul est plus complexe dans les autres situations

Un Vd faible autour de 20 L correspond généralement aux médicaments qui vont cibler le tissu vasculaire ou juste les 5 L de tissu sanguin.

Un Vd moyen autour de 40 L correspond généralement aux médicaments qui vont cibler le tissu vasculaire, plus ou moins quelques organes hyper-perfusés.

Les Vd élevés, ceux qui dépassent 100 L, sont ceux qui vont être séquestrés (cf cours de la distribution) et qui vont se distribuer profondément dans tous les tissus (jusqu’au cerveau, les muscles, les tissus adipeux, l’os…). Ici, la chloroquine se distribue dans quasiment tous les tissus, son élimination va être par conséquent très ralentit.

PARAMETRES REFLETANT L’ELIMINATION

· Clairance = Volume totalement épuré du médicament par unité de temps (L/h, ml/min)

CL = ke.Vd, où ke= constante d’élimination

· On a vu précédemment que :

· A l’échelle de l’organisme, la vitesse d’extraction correspond à la vitesse d’élimination (dA/dt)

La clairance totale s’obtient à partir des courbes des concentrations sanguines au cours du temps, en calculant l’aire sous la courbe (la SSC) :

· Mathématiquement : SSC= ∫C.dt

· Méthode des trapèzes

On pourra calculer la clairance rénale en mesurant le médicament éliminé dans les urines.

La différence entre les deux donnera une approximation de la clairance hépatique car CLtotale = CLhep + CLrénale

Il est très intéressant de connaître la part des clairances, ce qui va permettre d’anticiper les adaptations posologiques en fonction des insuffisances des différents organes ou voire même de choisir un médicament qui va éviter l’organe défaillant. Par exemple si un médicament a une clairance rénale majoritaire et que le patient est insuffisant rénal on va plutôt donner un équivalent qui a une clairance hépatique majoritaire, si on n’a pas le choix on adaptera la posologie.

Pour connaitre la clairance du rein : on a donné une dose, on a mesuré plusieurs fois la concentration chez le patient et on a mesuré la concentration dans les urines jusqu’à ce que le médicament soit complétement éliminé. La clairance rénale sera la quantité totale trouvée dans les toutes les urines qui ont été collectées divisée par l’aire sous la courbe (AUC) du plasma, alors que la clairance totale sera la dose administrée par voie intra-veineuse divisée par l’aire sous la course (AUC) du plasma. Pour déduire le reste des clairances, il suffit de faire la clairance totale moins celle rénale et nous trouvons la clairance hépatique.

On revient à cette notion de ke : c’est ici la même courbe que la courbe décroissante mono-exponentielle que l’on a vu précédemment, mais sur celle-ci l’échelle est logarithmique, ce qui va linéariser la pente. C’est cette pente qui correspond à la constante d’élimination : on peut en déduire la demi-vie en utilisant la formule ci-contre.

Pour un modèle mono-compartimental (le modèle le plus simple qui va représenter la majorité des médicaments) : la demi-vie d’élimination se calcule par le ln de 2 (= 0,69) divisé par la constante d’élimination (ke)

La demi-vie détermine le temps nécessaire pour éliminer complètement le médicament (exemple : au bout de 5 demi-vies = 97% de la dose a été éliminée (suffisant pour dire que le médicament est éliminé), au bout de 7 demi-vies = 99%...), voire même combien de temps est nécessaire pour que le produit atteigne l’état d’équilibre.

La demi-vie est donc un paramètre composite qui dépend du volume de distribution (plus le médicament est distribué, plus il faudra de temps pour l’éliminer) et de la clairance (plus les capacités d’épuration sont grandes, moins il faudra de temps pour éliminer)

Avec ce Vd, on peut calculer la dose de charge. Par exemple si l’on veut agir très rapidement ou la demi-vie d’élimination est très longue (c’est-à-dire que pour atteindre l’équilibre, il va falloir beaucoup de temps), mais la pathologie est grave : il faut agir rapidement. Dans ce genre de situation, on préfère la voie injectable et on donnera une dose de charge qui se calculera à partir du produit Vd et la concentration cible que l’on veut atteindre.

Par exemple pour un antibiotique, si on veut atteindre 10 mg/L comme concentration cible pour tuer la bactérie et que le volume de distribution est de 10L pour cette antibiotique, la dose de charge sera 10L x 10 mg/L = 100 mg (dose qui va donner d’un coup une concentration dans la cible).

En parallèle il faut aussi donner la dose d’entretien : la dose de charge est donnée en une fois, donc elle s’élimine, il faut alors lancer la perfusion qui va récupérer ce qui s’élimine pour faire la dose d’entretien.

Cette dose d’entretien se calcule avec le produit de la clairance et de la concentration cible = steady state CPSS.

Si on est toujours dans l’idée de 10mg/L de cible, et que la clairance est de 10L/heure, le débit de perfusion va être de 100mg/heure.

On obtient donc une concentration stable toujours dans la cible.

On revient à cette notion de 5 demi-vies. Si on a un débit de perfusion Vp, on va atteindre l’état de stabilisation au bout de 5 demi-vies d’élimination. Si on divise cette vitesse de perfusion par 2, il faudra attendre 5 demi-vies d’élimination pour atteindre la nouvelle concentration à la stabilisation, qui sera plus basse.

Si on arrête la perfusion, le médicament va s’éliminer selon cette équation décroissance mono-exponentielle.

k= constante d’élimination, t’= temps à partir du moment où on a arrêté la perfusion ou l’administration

A chaque temps, la concentration vaudra la concentration lors de l’arrêt multiplié par e-kt’

ADMINISTRATION EN DOSES REPETEES :

Le plus souvent, les médicaments sont administrés de manière répétée. La connaissance des paramètres pharmacocinétiques (déterminés par l’expérimentation chez l’homme) permet de définir le schéma posologique approprié (dose pour une voie d’administration donnée et intervalle d’administration), et donc d’avancer dans l’optimisation des médicaments, mais aussi de l’adapter par rapport aux situations particulières (insuffisance rénale, hépatique, ...).

Si on augmente les intervalles interdoses, on diminue les concentrations à l’état d’équilibre et inversement. Cependant si on augmente la dose, la concentration à l’état d’équilibre augmente et inversement.

SYNTHESE :

· Décrire l’évolution des concentrations du médicament

· Comprendre les phénomènes sous-jacents (ADME)

· Anticiper les modifications en fonction des caractéristiques individuelles

· Établir la posologie : – Standard

– Populations / situations particulières

Administration réitérée : voie IV et orale

Les règles qui régissent l'évolution des concentrations du médicament lors de l'administration réitérée sont identiques qu'il s'agisse d'administration par voie intraveineuse rapide ou voie orale, au facteur F de biodisponibilité près.

Evolution des concentrations plasmatiques

L'intervalle de temps entre deux doses : et la dose est : D.

Les concentrations obtenues après chaque dose s'additionnent.

On observe au départ une augmentation des concentrations puis au bout d'un certain temps, la dose administrée compense la quantité de médicament éliminée dans l'intervalle .

Si on administre un médicament par voie orale, on va avoir à chaque intervalle de dose des augmentations des concentrations puis des diminutions, puis une ré-administration donc une augmentation suivie d’une diminution, etc...

On obtient un "pseudo plateau" ou les concentrations fluctuent entre :

- une concentration minimale : Cmin obtenue juste avant une prise de médicament.

- une concentration maximale : Cmax.

Le temps nécessaire pour atteindre 97 % du plateau est de 5 demi-vies.

Ici, on est dans une situation de l’influence du rythme d’administration.

Les 3 mg donnés en une fois donnent le tracé rouge, ceux fractionnés en 3 fois sont représentés par le tracé bleu. C’est la même quantité administrée par jour avec la même demi-vie d’élimination, mais on va avoir deux profils différents : un profil avec des pics très élevés et des résiduelles très basses (le rouge) et un profil avec des pics et des résiduelles très rapprochés (le bleu).

Si les augmentations rapides et les diminutions brèves causent des effets indésirables (hypotension, maux de tête…), on choisira le profil bleu. Au contraire, on préfèrera le profil rouge si on veut des Cmax très élevées par exemple.

La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy.

Ici, on observe l’influence d’un changement de demi-vie (soit par un inhibiteur enzymatique, soit par une défaillance d’un organe principal qui élimine le médicament…)

Le médicament avec la demi-vie la plus longue est le médicament bleu, il s’accumule donc plus dans l’organisme. Avec la demi-vie on a une idée de la clairance, et une idée de l’accumulation. Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi-vie.

Paramètres pharmacocinétiques

La concentration moyenne à l'équilibre (Cmoy) autour de laquelle fluctuent les concentrations (analogue à la concentration au plateau durant une perfusion - Cpss -) est la concentration où le débit d'entrée (D/ ) est égal à la vitesse d'élimination.

Pour la voie per os (V.O.), on retrouve les mêmes formulations que celles pour la voie intraveineuse, en ajoutant le facteur de biodisponibilité F et l’intervalle interdose .

Ici, la dose D divisée par correspond au rythme de perfusion, donc le rythme de perfusion est égal au produit de la clairance et de la concentration moyenne (= steady state)

Les concentrations au plateau (Cmax, Cmoy, Cmin) sont :

- proportionnelles à la dose D

- inversement proportionnelles à l'intervalle entre les doses

Annales :

1)A propos du métabolisme des médicaments :

A - c'est l’ensemble des biotransformations que va subir le médicament

B - il concerne tous les médicaments

C - son intensité est insensible à l’état du fonctionnement du foie

D - il transforme le principe actif en métabolite(s) plus hydrophobe(s), éliminable(s) dans les urines

E - il est principalement effectué au niveau du rein mais aussi au niveau de l’intestin et des poumons

Réponse : A

2)Un patient de 60 kg est admis pour une septicémie dont le germe a une sensibilité (CMI) vis-à-vis de l’antibiotique de 2 µg/mL. On lui administre un antibiotique temps-dépendant (caractéristiques pharmacocinétiques: CLantibiotique = 50 mL/min, Vdantibiotique = 1 L/kg). Considérez que le logarithme népérien de 2 ou Ln(2) est égal à 0,7. Pour être efficace la concentration à l’équilibre doit être égale à 5 fois la CMI. Quelles sont les propositions justes :

A - la dose de charge est de 600 mg

B - en administrant uniquement une perfusion, l’équilibre sera atteint en approximativement 70h

C - pour atteindre la cible efficace, la perfusion doit être de 720 mg/24h

D - pour atteindre immédiatement la cible d’efficacité, l’administration d’une dose d’entretien suffit

E - après avoir atteint l’état d’équilibre à 10 mg/L, une concentration d’environ 2,5 mg/L sera mesurée 14h après l’arrêt de la perfusion

Réponse : ABC

3)Le prasugrel, anti-agrégant plaquettaire, est considéré comme une prodrogue qui s’active après métabolisation:

A - les inhibiteurs enzymatiques augmentent son effet

B - les inhibiteurs enzymatiques diminuent son effet

C - les activateurs enzymatiques augmentent son effet

D - les activateurs enzymatiques diminuent son effet

E - l’effet des activateurs perdure quelques jours après leur arrêt

Réponse : BCE

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