EXPLORAREA DISFUNCŢIILOR SISTEMULUI ENDOCRIN

I. EVALUAREA HIPOFIZEI

1. Hormonii hipofizei anterioare

Figura 1. Schema evidențiază hormonii hipofizei anterioare și hormonii hipotalamici stimulatori specifici. Pentru hormonul de creștere (GH) există un mecanism hormonal hipotalamic de inhibiție a secreției prin somatostatină (denumit și Growth Hormone Inhibiting Hormone), iar secreția prolactinei (PRL) este inhibată de dopamină. Pentru restul hormonilor hipofizari anteriori, inhibarea secreției se realizează prin mecanismul de feedback negativ. Adapted din Felner EI, Umpierez GE. Endocrine Pathophysiology. 1st ed. Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia; 2014.p:16.

A. Hormonul de creștere = Growth Hormone (GH) = Somatotropina (STH)

Generalități:

· Prezintă secreție pulsatilă, peak-ul secreției se produce aproximativ la o oră după adormire. Secreția variază în funcție de vârstă (există nivele mari de GH la copii, care scad cu vârsta pănă la maturitate) sau sub acțiunea diverșilor stimuli (hipoglicemia determină un peak de secreție al GH).

1. Deficitul de GH

În perioada de creștere -> talie mică (nanism hipofizar)

EXPLORĂRI

· Clinic pacientul pediatric cu deficit de hormon de creștere este mai scund (comparat cu un copil de aceeași vârstă și sex) și prezintă o velocitate a creșterii scăzută față de normal (crește mai putin/an) - > astfel este suspiciunat clinic deficitului de creștere.

· Confirmarea suspiciunii de întârziere a creșterii - imagistic:

· Radiografie de pumn – se compară cu o radiografie standard pentru vârstă și sex, se stabiliește vârsta osoasă în funcție de nucleii de osificare (dacă vârsta osoasă este întârziată >2 ani -> suspect deficit de hormon de creștere).

· Identificarea etiologiei :

· Teste de stimulare a secreției GH- Test de stimulare cu insulină (fig.2).

· Principiul și tehnica

· Bazal : se recoltează glicemia, GH bazal, IGF-1 bazal

· Stimulare a secreției de GH cu insulină: se adiministrează insulină și se urmărește scăderea glicemiei, recoltându-se probe la fiecare 15 min, 30 min, 60 min.

· Când glicemia scade >50% față de glicemia de început a testului, se recoltează GH.

· Testul este pozitiv și indică deficit de hormon de creștere dacă în urma stimulului hipoglicemic GH recoltat la 15 min, 30 min nu crește peste valoare prag.

!!! Pacienții cu deficit de hormon de creștere și cu cartilaje de creștere neosificate beneficiază de tratament substitutiv cu hormon de creștere

La vârstă adultă: cel mai frecvent cauzat de o tumoră hipofizară

· EXPLORĂRI- teste de stimulare a secreției de GH, imagistică (RMN cranian)

Figura 2. Mecanismul de acțiune al hormului de creștere (GH). Teste de stimulare a secreției de GH și mecanismul de funționare al acestora. GH prezintă secreție pulsatile de aceea doare dozarea bazală a GH nu este suficientă. Adaptat după Felner EI, Umpierez GE. Endocrine Pathophysiology. 1st ed. Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia; 2014. p:18.

2. Excesul de GH

În copilărie - > gigatism

La vârstă adultă -> acromegalie

EXPLORARI

· testul screening pentru acromegalie este dozarea IGF-1

· testul de inhibiție al secreției de GH în urma încărcării orale cu glucoză.

După administrarea de glucoză oral -> Pacienții cu acromegalie pot prezenta valori paradoxal crescute ale GH la acest test (lipsa răspunsului inhibitor al hiperglicemiei) sau scăderi parțiale ale concentrației plasmatice de GH pe parcursul testului (răspuns inhibitor incomplet).

· teste imagistice – demonstrarea masei tumorale hipofizare (ex : fig.3)

Figura 3. RMN cranian, secțiune sagitală- macroadenom (imagine clasică de om de zăpadă a glandei hipofize, încercuită de radiolog) care se extinde în afara șeii turcești, fiind foarte aproape de nervul optic

· Dacă o tumoră pituitară face compresie pe nervul optic, pacientul va prezenta probleme oftalmologice. Acestea sunt de obicei reprezentate de hemianopsia bitemporală (pierderea vederii în hemicâmpul temporal al ambiilor ochi). Aceste tumori expansive pot cu originea în șaua turcească determină o varietate de simptome date de creșterea presiunii intracraniene.

Figura 4. Evaluarea câmpului vizual – hemianopsie bitemporală asociată cu adenomul hipofizar (la nivelul chiasmei optice adenomul comprimă filetele nervului optic corespunzătoare retinei temporale)

B. Prolactina (PRL)

1. Exces

Cauze :

· Prolactinom (adenom pituitar) secretant de PRL – cel mai frecvent

· Absența inhibiției : PRL este sub control hipotalamic, iar afecțiuni care produc compresia sau întreruperea tijei pituitare împiedică dopamina să ajungă la celulele hipofizare producătoare de PRL (vezi fig 1, rolul dopaminei)

Clinic

· Tulburări de fertilitate

♀ : inhibă secreția normală de FSH, LH și peak-ul ovulator al LH -> lipsa ovulaței/ oligo- sau amenoree -> infertilitate

♂ : inhibă secreţia gonadotropilor hipofizari -> afectată spermatogeneza -> infertilitate

· Galatoree

· Tulburări de vedere – hemianopsie bitermporală dată de un prolactinom mare, compresiv

Explorări

· Dozare PRL serică – nivele crescute sunt diagnostice

· Imagistică - RMN cranian – demonstrează prolactinomul

· Determinare câmp visual

2. Deficit:

Cel mai frecvent este secundar disfuncței pituitare generale (ex. Sindrom Sheehan Necroza pituitară post-partum, etc) și se asociază cu deficitul global hipofizar. Insuficiența de PRL izolată este mai rară.

Figura 5. Reglarea hormonală a alăptării. Secreția PRL este reglată prin inhibiție tonică (sub acțiunea dopaminei hipotalamice), mai degrabă decât prin stimulare intermitentă. Abrevieri: MecanoR=mecano-receptori; DA= dopamină. Simboluri: (+)= efect stimulator ; (-) = efect inhibitor.

Adaptat după: https://courses.washington.edu/conj/bess/hyperprolactinemia/hyperprolactinemia.htm

2. Hormonii hipofizari posteriori

Hipotalamusul secretă oxitocina și vasopresina:

-> depozitate hipofiza posterioară-> stimul specific->eliberare în sânge

A. Oxitocina:

· Mecanism de acțiune:

· Influențează canalele ionice în mușchii netezi miometriali -> contracție uterină

· Favorizează contracția celulelor mioepiteliale (din jurul alveolei mamare) -> ejecția de lapte; lactația normală necesită oxitocină (vezi figura 5).

B. Vasopresina:

Deficit de ADH – Diabet insipid

· Testul setei (testul de deprivare lichidiană) – se efectuează pentru a diferenția

· diabetul insipid de alte cause de polidipsie.

· diabetul insipid neurogen (central) de diabetul insipid nefrogen (vezi curs)

Tehnică: Se determină osmolaritatea urinară și serică, după care pacientul nu mai consumă niciun fel de lichid. La intervale periodice pacientul este cântărit, se măsoară diureza, osmolaritatea urinară. Testul durează 8 ore, dar se oprește dacă pacientul pierde >5% din greutate.

Interpretare rezultate

· osmolaritatea urinară > 800m mOsm/kg -> normal

· osmolaritatea urinară < 300m mOsm/kg -> diabet insipid

· osmolaritatea urinară > 500m mOsm/kg -> polidipsie primară

Pentru a diferenția diabetul insipid neurogen de cel nefrogen, după sistarea testului se administrează pacientului vasopresină.

· osmolaritatea urinară> 800 mOsm/kg -> diabet insipid neurogen

· osmolaritatea urinară< 500 mOsm/kg -> diabet insipid nefrogen

Exces de ADH – Sindrom de secreție inadecvată de ADH (SIADH)

· Nu există un singur test diagnostic, investigarea pacientului este complexă și persupune combinarea explorărilor de laborator (efectele SIADH) cu cele imagistice (CT sau RMN cranian - identificarea cauzei)

II. EVALUAREA GLANDEI TIROIDE

1. Dozări hormonale – screening-ul funcției tiroidiene. FT4 se determină împreună cu TSH atunci când se suspectează afecţiuni tiroidiene. (vezi tabel 1)

· TSH (thyroid stimulating hormone)- 0,27 - 4,20 mIU/L

· fT4 (free T4= tiroxina) 0,82 – 1,77 ng/dl – fracțiunea liberă a tiroxinei, care circulă nelegată de proteine și care este biologic activă. Determinarea FT4 are avantajul de a fi independentă de concentraţia şi proprietăţile de legare ale proteinelor care transportă tiroxină, corelându-se astfel fidel cu statusul clinic al pacientului.

Disfuncție

Patologia

TSH

fT4

Alte teste

HIPOtiroidism

Tiroidita Hashimoto

Anticorpi:

Anti-tiroidperoxidază

anti-tiroglobulină

HIPERtiroidism

Boala Basedow-Gaves

anticorpi antireceptori TSH

Tabel 1. Explorarea funcției tiroidiene și teste etiologice specifice (anticorpi). Modificările specifice ale testelor funcției tiroidiene în funcție de patologie

2. Alte dozări hormonale care se utilizează în situații clinice specifice

· T4 (tiroxina totală) - Majoritatea tiroxinei (99%) circulă în sânge legată de proteine. Deoarece concentraţia proteinelor serice transportoare este supusă influenţelor exogene şi endogene statusul acestora trebuie luat în considerare atunci când se evaluează nivelul T4. Recomandări pentru determinarea T4 – diagnosticul hiper- şi hipotiroidismului (primar sau secundar); monitorizarea tratamentului supresiv al TSH.

· T3 (triioodotironina totală)- Cea mai mare parte a hormonului T3 se formează extratiroidian, în special în ficat, prin deiodinarea enzimatică în poziţia 5 a lui T4. Din acest motiv concentraţia serică de T3 reflectă mai mult starea funcţională a ţesuturilor periferice, decât performanţa secretorie a glandei tiroide. Reducerea conversiei T4 în T3 generează scăderea concentraţiei serice de T3.

· T3 (triiodotironina liberă) - 0.1-0.3 % este sub formă liberă (free T3) fiziologic activă. Determinarea FT3 prezintă avantajul că este independentă de modificările survenite în concentraţia şi în proprietăţile de legare ale proteinelor plasmatice.

Concentraţiile serice de T3 şi FT3 depind în mod esenţial de rata de conversie periferică T4→T3.

· Calcitonina umană. Utilitate - Constituie un marker tumoral specific şi sensibil pentru diagnosticul şi monitorizarea carcinomului tiroidian medular.

3. Markerii autoimunităţii tiroidiene:

· anticorpii anti-tiroidperoxidază (TPO) crescuţi în tiroidita Hashimoto

· anticorpii anti-tiroglobulină (atc Tg) crescuţi în tiroidita Hashimoto

· anticorpii antireceptori TSH (TSHReceptorAntibodies = TRAb) crescuţi în boala Basedow

4. Explorarea morfologică a tiroidei

· ecografia tiroidiană utilizează un fascicol ultrasonic în scopul aprecierii aspectului glandei și diferenţiază nodulii solizi de cei chistici şi ghidează puncţia.

· scintigrafia tiroidiană – tehnică de medicină nucleară. Se administrează oral izotopi radioactivi de iod (Iodine123), evidenţiază forma ''de fluture '' şi dimensiunile glandei, zonele de hiper / hiporeactivitate (''hot / cold areas''). Ex: captare omogenă crescută (boala Basedow); captare inomogenă crescută (guşă multinodulară). Dezavantajele metodei: nodulii reci (tumori, chisturi care nu au activitate de sinteză), sunt afixatori și scapă detectiei;

5. Biopsia glandei tiroide în precizarea naturii benigne/maligne a nodulilor tiroidieni.

III. EVALUAREA GLANDELOR PARATIROIDE

1. Explorări inițiale

· Calciu seric – total (8,2 - 9,6 mg/dl), ionic (3,82 – 4,82 mg/dl)

· PTH: 15 - 65 pg/ml

Nivelul de PTH este totdeuna corelat cu nivelul seric de calciu !

Calciul seric

PTH

seric

Interpretare

N

N

Funcție paratiroidiană normală

Crescut

Crescut

Hiperparatiroidism primar

MEN I sau MEN II

Crescut

N

Hipercalcemia familiară hipocalciurică

Crescut

Scăzut

Cancer paratiroidian, Sindromul lapte-alcaline, Insuficienţă adrenală,Hipertiroidism, Imobilizări prelungite, Medicamente

Scăzut

Crescut

Hiperparatiroidism secundar

1. Insuficienţă renală

2. Malabsorbţie gastro intestinală

3. Hipomagneziemie

Scăzut

N

Pseudohipoparatiroidism

Scăzut

Scăzut

Hipoparatiroidism

Tabelul 2. Modificările calcemiei și ale PTH seric în funcție de patologie

2. Explorări complementare

· Fosfatemia și fosfataza alcalină - Hiperfuncţia paratiroidiană se însoţeşte de hipercalcemie şi hipofosfatemie, în timp ce hipofuncţia paratiroidiană are ca semne revelatoare hipocalcemia şi hiperfosfatemia.

· 25-OH- Vitamina D

· Explorarea sindromului urinar

· Ecografie renală –oferă indicia despre prezența litiazei urinare, nefrocalcinozei

· Explorarea sindromului osos – densitometrie osoasă prin dublă absorbțiometrie cu raze X (DXA) – oferă informații disgnostice pentru osteoporoză

· Explorarea sindromului cardio-vascular- EKG, măsurare TA

IV. EVALUAREA GLANDELOR ADRENALE

Hormonii glandelor adrenale şi boli

Hormoni:

Exces:

Deficit:

Cortizol

Sindrom Cushing

Boala Addison

Aldosteron

Sindrom Conn

Epinefrină

Feocromocitom

Rar în cazul maselor tumorale mari

Tabel 3. Situații clinice corelate cu valoarea hormonilor adrenali

1. Insuficiență adrenală

a. Deficit de glucocorticoizi

Dozări hormonale bazale

· ACTH este secretat sub influenţa corticotropin releasing hormone (CRH), care este eliberat episodic.

· Cortisolul este secretat pulsatil sub influenţa directă a ACTH (variaţii diurne: maxim la 08:00 minim la 22:00; se suprapun 8-10 creşteri pulsatile / 24 ore).

ACTH seric

Cortizol seric

Insuficiență adrenală primară

Crescut

Scăzut

Insuficineță adrenală centrală

( hipofizară sau hipotalamică)

Scăzut

Scăzut

Tabelul 4. Modificările în nivelul bazal al hormonilor axului hipotalamo-hipofizo-adrenal în insuficiența adrenală

Teste de stimulare

Pentru a diferenția insuficiența adrenală primară (de cauză intrinsecă suprarenaliană) de cea centrală se utilizează testul de stimulare cu doză mare de ACTH sintetic. În cazul insuficienței adrenale primare nivelul de cortizol seric nu crește în urma administării ACTH, testul stabilind cu senbilitate și specificitate mare diagnosticul.

Insuficineță adrenală centrală este secundară deficitului de ACTH sau CRH.

b. Deficit de mineralocorticoizi

· Hiponatremia și hiperpotasemia ridică suspiciunea unui deficit de aldosteron, mai ales după ce s-au exclus alte cauze (ex insuficiență renală, tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie)

· Evaluarea secreției de aldosteron la stimularea cu ACTH – un nivel insuficient este diagnostic

2. Excesul secreției glandei supraadrenale

Exces de glucocorticoizi

Figura 6. Cauzele de sindrom Cushing (stările patologice în care există exces de hormoni glucocorticoizi); nivelul de cortisol seric crescut inhibă prin mecanism de feedback negativ sinteza hipotalamică de CRH, respectiv sinteza hipofizară de ACTH. Exceptie- Boala Cushing (punctul d) este caracterizată de prezența unui adenom hipofizar secretant de ACTH. În cancerul pulmonar (non-small cell lung cancer) există secreție ectopică de ACTH sau CRH din sursa tumorală (puntele e, f). Schemă adaptată după Greenstein B, Wood D. The Endocrine System at a Glance. 2nd ed. Blacwell Publishing:Singapore;2009. p:38,

Având în vedere variația diurnă a secreției de ACTH și cortizol, precum și diferitele mecanisme fiziopatologice (vezi figura 6) cauzatoare ale sindromului Cushing, pentru explorarea excesului de glucocorticoizi se utilizează o serie de teste statice și dinamice.

Astfel, la un pacient cu simptome și semne sugestive pentru excesul de cortizol la care testul screening de dozare a nivelului de cortisol urinar liber pe 24 ore este crescut se vor efectua teste de supresie.

i. Testul overnight (Bricaire): Se recoltează cortizolemia ora 8:00 și se administrează 1 mg dexametazonă în seara aceleiași zile, la ora 23. Se repetă cortizolemia în dimineața următoare la ora 8. Dacă nivelul de cortizol este crescut (dexametazona administrată nu a indus inhibiție a secreției prin feedback negativ), testul indică un sindrom de exces de cortizol, fiind necesare teste suplimentare.

ii. Testul de mică inhibiție cu dexametazonă: Se recoltează cortizolemia ora 8:00 și se administrează 2 mg dexametazonă/ zi, 2 zile. Se repetă cortizolemia în dimineața celei de-a III-a zi. Testul se bazează pe capacitatea dexametazonei de a inhiba secreția de ACTH și de cortizol prin mecanisme de feedback negativ. La pacienții cu boală Cushing (adenom hipofizar secretant de ACTH) doza de dexametazonă din testul de mică inhibiţie este insuficientă pentru a reduce nivelul de cortisol seric.

iii. Testul de mare inhibiție – Se recoltează cortizolemia ora 8:00 și se administrează 8 mg dexametazonă/ zi, 2 zile. Se repetă cortizolemia în dimineața celei de-a III-a zi. Doza mai mare de dexametazonă reușește să inhibe secreția de cortizol la pacienții cu boală Cushing, fiind un test care permite diagnosticul diferențial al bolii Cushing cu adenomul adrenal sau secreția ectopică de ACTH. În cazul pacienţilor cu adenom adrenal secretant sau secreția ectopică de ACTH, testele de mică şi mare inhibiţie nu vor produce supresia cortisolului seric (vezi tabel 5).

Testul dinamic

Patologia diagnosticată

Boală Cushing

Adenom adrenal

Secreție ectopică de ACTH

Testul overnight

-

-

-

Testul de mică inhibiție cu dexametazonă

-

-

-

Testul de mare inhibiție cu dexametazonă

+

-

-

Tabelul 5. Testele de supresie cu dexametazonă și utilitatea în diagnosticul diferențial al Bolii Cushing. Legendă ”-”= absența inhibiției secreției de cortizol (nivelul de cortisol sericrămâne crescut după test), ”+” = testul reușește supresia secreției de cortizol (scade cortizolemia).

3. Excesul hormonilor medulosuprarenalieni - Feocromocitom

· AVM urinar (acidul vanil-mandelic), un metabolit de catecolamină, este un test nespecific pentru diagnosticul feocromocitomului. O valoare normală permite exluderea feocormocitomului. În cazul unor valori crescute ale AVM se recomandă dozarea de metanefrine si normetanefrine.

· Catecolaminele urinare libere (raportul Noradrenalină/ Adrenalină) și plasmatice -crescute

· Metanefrine și normetanefrine plasmatice și urinare (pt diagnosticul de feocromocitom, sunt cele mai sensibile și specifice, de altfel și cele mai utilizate: metanefrinele plasmatice).

· Testul de supresie la Clonidină

Clonidina este un alfa-agonist care acționează central. La nivelul creierului mimează efectul catecolaminelor și determină o scădere a activității vegetative simpatice a fibrelor nervoase implicate în controlul secreției medulosuprarenalei.

Se începe prin măsurarea catecolaminelor plasmatice, apoi se administrează clonidină oral, după care se urmăresc modificările plasmatice ale catecolaminelor:

· Răspuns normal - Catecolaminele scad după administrarea de clonidină

· Răspuns patologic - Catecolaminele nu scad în feocromocitom

Metode imagistice de diagnostic a patolgiei glandelor adrenale

· Ecografia renală evidențiază tumorile suprarenaliene de dimensiuni mai mari de 2,5-3 cm.

· CT sau RMN abdominal permite vizualizarea directă a suprarenalelor și diagnosticul modificărilor morfologice de la acest nivel (hipertrofie glandelor suprarenale, tumori, etc).

Bibliografie

1. Greenstein B, Wood D. The Endocrine System at a Glance. 2nd ed. Blacwell Publishing:Singapore; 2009.

2. Felner EI, Umpierez GE. Endocrine Pathophysiology. 1st ed. Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia; 2014.

3. www.synevo.ro

Hipofiza anterioară

1