ŽVP TYRIMAI IR GIMDOS KAKLELIO TYRIMŲ VIETA … 2014.04.10 ZPV diagnostika.pdf · Kiti ŽPV tipai...
Transcript of ŽVP TYRIMAI IR GIMDOS KAKLELIO TYRIMŲ VIETA … 2014.04.10 ZPV diagnostika.pdf · Kiti ŽPV tipai...
ŽVP TYRIMAI IR
GIMDOS KAKLELIO VĖŽYS:
TYRIMŲ VIETA DIAGNOSTIKOJE
Doc. Žana Bumbulienė VU MF Akušerijos ir ginekologijos klinika
2014.04.10
Adapted from: http://www.who.int/hpvcentre/statistics; de Sanjose S et al.
Presentation; 24th International Papilloma Conference, 2007.
Gimdos kaklelio vėžio priežastis – didelės rizikos ŽPV lėtinė infekcija:
ŽPV tipų pasiskirstymas priklausomai nuo pakenkimo
LSIL/CIN1
20%
6%
12%
62% 45%
7% 11%
37%
61%
10%
20%
9%
HPV 16 HPV 18 HPV 45/31 Other
HSIL/CIN2/3 Invazinis vėžys
ŽPV tipų pasiskirstymas plokščialąstelinės
ir adenokarcinomos atveju
ŽPV tipų pasiskirstymas2
Other
15.9%
HPV 18
8.2%
HPV 45
5.5%
HPV 31
4.5%
HPV 33
4.3%
HPV 16
60.3%
Other
8.6%
HPV 45
12.3%
HPV 31
1.2%
HPV 33
1.1%
HPV 18
29%
HPV 16
47.8%
Plokščialąstelinė karcinoma Gimdos kaklelio adenokarcinoma
1. Munoz N, et al. Int J Cancer. 2004; 111:278–285. 2. Bosch FX et al. Vaccine. 2008; 26S:K1–K16.
3. Smith JS, et al. Int J Cancer. 2007; 121:621–632.
HPV 16
61.6%
• Dažniausi ŽPV tipai sukeliantys gimdos kaklelio vėžį ŽPV 16,
18, 45 ir 311
• ŽPV 16 ir 18 sukelia >70% gimdos kaklelio vėžių1,2
• Adenokarcinomas >90% sukelia ŽPV 16, 18, 45 ir 31 tipai.2,3
DR ŽPV – piktybinių navikų priežastis
23.5%
35.6%
40.4%
47%
69.9%
84.3%
>99%
0 20 40 60 80 100 120
Oral Cavity
Oropharynx
Vulva
Penis
Vagina
Anus
Cervix
ŽPV DNR procentinė išraiška navikuose
• ŽPV pasižymi dideliu
perdavimo potencialu:
ŽPV-16 tipo transmisijos
tikimybė 0,80, o ŽPV-18 yra
0,93.1
• Naujų užsikrėtimų skaičius
mažėja su amžiumi, tačiau
didėja ŽPV persistencijos
rizika. Gimdos kaklelio vėžys
dažniau nustatomas > 45 m.a.
moterims.2
• 30% gimdos kaklelio vėžio
atvejų nustatoma < 45 m.a.2
1. Bogaards JA, Xiridou M, Coupé VMH et al. Am J Epidemiol, 2010.
2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and
Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004.
DR ŽPV INFEKCIJOS PAPLITIMAS IR GIMDOS KAKLELIO
VĖŽIO DAŽNIS PRIKLAUSOMAI NUO AMŽIAUS
Gimdos kaklelio vėžio dažnumas
DR ŽPV infekcijos paplitimas
DR
ŽP
V, %
0
5
10
15
20
Amžius, metais
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Gim
do
s k
ak
leli
o v
ėžio
da
žn
is 1
00
,00
0
mo
terų
pri
kla
us
om
ai n
uo
am
žia
us
NHS website: http://www.nhs.uk/ Conditions/Cancer-of-the-cervix/Pages/Introduction.aspx.Accessed on 05.08.09;
Tjalma WA et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005 ; Keam SJ, Harper DM. Drugs 2008;
Vinh-Hung V, et al. BMC Cancer 2007; Castellsagué X, et a. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303–15.
Sudaro 15-25 % visų invazinių gimdos kaklelio vėžių.
Agresyvi – anksti metastazuoja, mirties rizika dvigubai didesnė nei nuo plokščialąstelinio vėžio.
Dažnėjimo tendencija – didėja adenokarcinomų skaičius.
Invazyvios adenokarcinomos dažnis jaunoms moterims pastoviai didėja (iki 30% diagnozuojama < 35 m.a.)
.
Diagnostikos sunkumai – Kadangi gimdos kaklelio adenocarcinoma yra aukštai endocervikaliniame kanale, sunkiai pasiekiama.
Adenokarcinoma – liaukinio epitelio piktybinis navikas
Adenocarcinoma
Plokščialąstelinė karcinoma
• Po vienkartinio ŽPV testo virš 10 metų stebėta 13,000 moterų
virš 30 metų amžiaus
CIN3+ kumuliacinė rizika susijusi su ŽPV 16 ar 18
25
20
15
10
5
0
CIN
3 k
um
ulia
cin
is d
ažn
is,
%
0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5
ŽPV16+
ŽPV18+
Kiti ŽPV tipai
ŽPV neigiamos
Stebėjimas, mėnesiais
Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005.
• CIN3+ pakitimai
stipriai susijęs su
ŽPV 16 ar 18 infekcija
• Rizika žymiai didesnė
ŽPV 16 ar ŽPV 18
pozityvioms moterims
• Skrininginis ŽPV
genotipavimas
identifikuotų moteris
su didžiausia rizika
Patikros / skriningai
1. Citologinis tyrimas (PAP testas)
2. Dvigubas testas: skystosios terpės citologinis tyrimas ir DR ŽPV nustatymas
3. DR ŽPV nustatymo testas su vėlesniu PAP tyrimu
4. DR ŽPV nustatymo testas su 16 ir 18 tipų genotipavimu
CITOLOGINIS TYRIMAS (PAP TESTAS)
PAP
testas ŽPV tyrimas
LSIL
HSIL
ASCUS
Nėra
IPPN
Kolposkopija
ŽPV (-)
ŽPV (+)
Kolposkopija
Įprastinė
patikra Įprastinė
patikra
ŽPV testas ar citologinis tyrimas
Randomizuoti tyrimai patvirtino, kad ŽPV skriningas veiksmingesnis
nei citologinė patikra.
Tikslu padidinti ŽPV tyrimo specifiškumą reikėtų minimalizuoti
jaunų moterų ŽPV tyrimus, naudoti validizuotus testus ir veikti pagal
patvirtintus algoritmus.
Cuzick J et al. Int J Cancer 2006
Arbyn M, de Sanjosé S, Saraiya M. et al. Int J Cancer 2012
Jautrumas
CIN 2+
Specifiškumas
CIN 2+
ŽPV testas 96 % 92 %
Citologinis
tyrimas
53 % 97 %
ŽPV DNR NUSTATYMO TESTAS
Pirminė ŽPV patikra tinka moterims > 30m.amž.
(mažesnė tikimybė tranzitorinės, o didesne persistuojančios infekcijos)
Išsivysčiusios šalys renkasi ŽPV nustatymo testus:
Didesnis testo jautrumas;
Objektyvus tyrimas, mažesnis rezultatų svyravimas, lengviau
standartizuoti, įdiegti ir prižiūrėti;
Galimybė atlikti iš karto daug tyrimų;
Didesnė neigiama prognostinė vertė (sveikatos tikimybė esant neigiamam
testui), jei testas validizuotas.
Prailginamas laiko tarpas tarp tyrimų (5 - 7 metai), mažesnis vizitų pas
gydytoją skaičius, todėl patikra pigesnė
Moteris gali pati paimti tyrimą (self-sampling), padidėja patikroje
dalyvaujančių moterų skaičius (net 55% nedalyvaujančioms patikros
programose moterims nustatomas gimdos kaklelio vėžys).
Arbyn M, Vaccine 2012, Whitlock Ann Int Med 2012, de KOK BMJ 2012
ATHENA TYRIMAS
Wright TC Jr, et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:46.e1-46.e11.
Pakitusi citologija/ ŽPV (+) ir ŽPV (-)
no
25 m.
Pašalinamos iš tyrimo
Year 1 follow-up
Year 2 follow-up
Year 3 follow-up
CIN2
Randomizuotos/ atliktos kolposkopijos
n=1,041
Kasmetinė rutininė gimdos kaklelio patikra, amžius 21 yrs, n=47,208
Normali citologija/ ŽPV-neigiamos
Normali citologija / ŽPV-teigiamos
taip
<CIN2
Kolposkopija/biopsija/EC kiur. n=8,637
25 m.
ATHENA TYRIMAS
Tyrimo tikslas populiacijoje su normalia citologija
(nėra IPPN moterims ≥ 30m.a.):
Palyginti ≥CIN2 riziką tarp sekančių grupių
Posityvūs vs. negatyvūs cobas 4800 HPV tyrimo rezultatai
(visi 14 DR ŽPV genotipai)
ŽPV16 ir/ar 18 (+) vs. visų 14 DR ŽPV tipų negatyvius
rezultatus
ŽPV16 ir/ar 18 (+) vs. bet kurio iš likusių 12 genotipų
buvimas
ABSOLIUTI ≥CIN2 RIZIKA POPULIACIJOJE SU
NORMALIA CITOLOGIJA (ATHENA TYRIMAS)
Esant normaliai citologijai ŽPV 16 (+) moterys turės 13.6% absoliučią
≥CIN2 riziką; taigi 1 iš 7 ŽPV 16 (+) moterų turi didelio laipsnio
pokyčius, kurių neaptiko citologinis tyrimas.
ACS/ASCCP/ASCP naujose gairėse nurodoma, jei moteris ŽPV16
ar ŽPV16/18 teigiama, ji neatidėliotinai siunčiama kolposkopijai.
ATHENA TYRIMAS
Tyrimo tikslas ASCUS populiacijoje:
Įvertinti Cobas 4800 HPV testo kokybę nustatant CIN2, CIN3,
ACIS (adenocarcinoma in situ) ar vėžį.
Palyginti pakitimų g.kaklelyje riziką tarp moterų su teigiamu
ir neigiamu Cobas 4800 testu.
1578 moterims su ASCUS atliktas ŽPV tyrimas,
kolposkopija su biopsija ir endocervikaliniu kiuretažu (esant nepatenkinamam kolposkopiniam vaizdui)
ŽPV tyrimas atliktas 4 skirtingais testais:
cobas® 4800 HPV test (ŽPV-16, ŽPV-18 ir 12 kitų DR ŽPV)
AMPLICOR HPV test (13 DR ŽPV)
LINEAR ARRAY High Risk HPV Genotyping test(16 DR ŽPV)
Hybrid Capture 2 test (QIAGEN) (13 DR ŽPV)
Cytology
ASC-US
5.1
14 hrHPV–
0.8
14 hrHPV+
14.0
12 hrHPV+
8.6
4.3
HPV16+
31.5
HPV18+
ABSOLIUTI ≥CIN2 RIZIKA ASC-US POPULIACIJOJE
(ATHENA TYRIMAS)
Stoler MH, et al. Am J Clin Pathol 2011; 135:468–475.
ŽPV 16 tipo nustatymas moterims su ASC-US leidžia atrinkti ŽPV16 teigiamas
moteris, kurioms didžiausia rizika turėti didelio laipsnio pokyčius.
ŽPV16 teigiamų moterų rizika turėti CIN2 pokyčius yra dvigubai didesnė nei esant
teigiamam visų 14 DR ŽPV tipų tyrimui.
Ab
so
lute
ris
k (
%)
0
10
20
30
40
ATHENA STUDIJOS REZULTATAI
PO 3 METŲ 25 PROC. ŽPV-16 TEIGIAMŲ MOTERŲ TURĖS CIN 3 POKYČIUS
Cumulative incidence rate (CIR) – kumuliacinis dažnis
Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy (NILM) – nėra IPPN
ATHENA TYRIMO REZULTATAI COBAS 4800 ŽPV TESTAS SKIRTAS RIZIKOS IŠDIFERENCIJAVIMUI
≥CIN3 pasiskirstymas
pagal amžiaus grupes
Proporcija moterų su
≥CIN3 pokyčiais tarp
turinčių normalią
citologija vs. ASCUS
DVIGUBAS TESTAS: SKYSTOSIOS TERPĖS
CITOLOGINIS TYRIMAS IR DR ŽPV NUSTATYMAS
PAP
testas
ASCUS/ ŽPV (+)
> ASCUS
Nėra IPPN/ ŽPV (+)
Nėra IPPN/ ŽPV (-)
ASCUS/ ŽPV (-)
Kolposkopija
Įprastinė
patikra
ŽPV
testas
Kontrolė po
12 mėn.
KAISER TYRIMAS (ŠIAURĖS KALIFORNIJA)
KUMULIACINIS DAŽNIS ≥ CIN3 PAKITIMŲ
331,818 moterų ≥ 30 m.a. atliktas dvigubas testas: DR ŽPV ir Pap
tyrimas. Po 3 ir 5 metų po bazinės patikros nustatytas
kumuliacinis dažnis ≥ CIN2 ir ≥ CIN3 pakitimų.
Parodo skriningo veikimą realiame gyvenime.
AMERIKOS VĖŽIO DRAUGIJOS (ACS), AMERIKOS KOLPOSKOPIJOS IR GIMDOS
KAKLELIO PATOLOGIJOS DRAUGIJOS (ASCCP) BEI AMERIKOS KLINIKINĖS
PATOLOGIJOS DRAUGIJOS (ASCP) GAIRĖS GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO
PREVENCIJAI BEI ANKSTYVAM GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO NUSTATYMUI
Jaunesnės nei 21
metų moterys
Atrankinė patikra nereikalinga
21-29 m. amžiaus
moterys
Tik citologija kas 3 metus (skysta ar įprastinė)
Rekomenduojama NEATLIKINĖTI kasmetinio citologinio tyrimo
30-65 m. amžiaus
moterys
ŽPV + citologija “dvigubas testas” kas 5 metus (teikiama
pirmenybė)
Arba kas 3 metus atliekamas tik citologinis tyrimas (priimtina)
Rekomendacijos PRIEŠ dažnesnę atrankinę patikrą
Vyresnės nei 65 m.
amžiaus
Nutraukti esant 65 m. amžiaus, jei gauti 3 neigiami citologinio tyrimo
rezultatai arba 2 neigiami ŽPV tyrimai per pastaruosius 10 metų,
kuomet paskutinis tyrimas buvo atliktas per pastaruosius 5 metus
Po histerektomijos Neatlikinėti, jei gimda pašalinta dėl gerybinių priežasčių
Atrankinė patikra po
ŽPV vakcinacijos
Laikytis rekomendacijų priklausomai nuo amžiaus (taip pat, kaip ir
neskiepytoms moterims)
Saslow D, et al. Am J Clin Pathol 2012; 137:516-42
ACS/ASCCP/ASCP GAIRĖS GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO
PREVENCIJAI BEI ANKSTYVAM GIMDOS KAKLELIO VĖŽIO
NUSTATYMUI
Veiksmai, gavus nesiderinančius rezultatus
Saslow D, et al. Am J Clin Pathol 2012; 137:516-42
ŽPV ( - )
ASC-US
Pakartotinė patikra atliekant dvigubą testą po 5 metų (teikiama
pirmenybė) arba
Pakartotinė patikra atliekant citologinį tyrimą po 3 metų (priimtina)
ŽPV ( + ),
citologiškai
neigiamas
1 pasirinkimas – tyrimas po 12 mėn., atliekant dvigubą testą
2 pasirinkimas – ištirti dėl ŽPV16 ar genotipuoti dėl ŽPV16/18
buvimo
• jei ŽPV16 ar ŽPV16/18 teigiamas: kolposkopija
• jei ŽPV16 ar ŽPV16/18 neigiamas: tolimesnis tyrimas po
12 mėn., atliekant dvigubą testą
ACS/ASCCP/ASCP GAIRĖS REKOMENDUOJA/ĮSPĖJA
• Nenaudoti laboratorijos sukurtų tyrimų, skirtų gimdos kaklelio
vėžio atrankinei patikrai.
• Negalima tikėtis, jog algoritmai veiks (t. y. bus išlaikyta
pusiausvyra tarp naudos ir žalos), jei naudojami skirtingų
techninių charakteristikų ŽPV tyrimai.
• Atrankinės patikros gairėse ŽPV reiškia tik didelės rizikos ŽPV.
Kiti ŽPV tipai nesusiję su gimdos kaklelio vėžiu neturėtų
būti naudojami gimdos kaklelio vėžio atrankinėje patikroje.
Mažos rizikos ŽPV tipų tyrimai neturi klinikinės reikšmės
gimdos kaklelio vėžio atrankinėje patikroje ar vertinant
moteris su nenormalia citologija.
Saslow D, et al. Am J Clin Pathol 2012; 137:516-42
DR ŽPV NUSTATYMO TESTAS SU VĖLESNIU PAP TYRIMU
ŽPV
testas
Skystosios
terpės OCT
ŽPV (-)
ŽPV (+)
Kolposkopija
Įprastinė
patikra
Kontrolė po
12 mėn.
Nėra
IPPN
≥ASCUS
DVIGUBO (PAP + ŽPV) TESTO JAUTRUMAS TOKS PAT
KAIP VIENGUBO ŽPV TESTO.
IŠVADA: NAUDOKIME VIENGUBĄ ŽPV TESTĄ
PATIKROS PROGRAMŲ PALYGINIMAS PRADEDANT NUO 25 METŲ IR KONTROLĖ PO 3 METŲ
DR ŽPV NUSTATYMO TESTAS
SU 16 IR 18 TIPŲ GENOTIPAVIMU
ŽPV
testas su
geno-
tipavimu
PAP tyrimas
16, 18
ŽPV
Kiti ŽPV
ŽPV (-)
Kolposkopija
Nėra IPPN
≥ASCUS
Kolposkopija
Įprastinė
patikra Kontrolė po
12 mėn.
PATIKROS PROGRAMŲ PALYGINIMAS PRADEDANT NUO 25 METŲ IR KONTROLĖ PO 3 METŲ
ŽPV GENOTIPAVIMAS
Pripažinti 14 DR ŽPV tipai
Persistavimas didžiausias ŽPV 16 tipo, kuris
labiausiai susijęs su CIN 3+
ŽPV 18/45 taipogi susiję su CIN 3+ pokyčiais ir jų
sukelti pakitimai endocervikaliniame kanale
sunkiai vizualizuojami kolposkopijos metu
Gydymo taktika esant ŽPV 16 tipui ir galimai
ŽPV 18/45 tipams turi būti agresyvesnė nei esant
kitiems DR ŽPV tipams.
FDA Patariamasis komitetas vienbalsiai rekomenduoja Roche ŽPV
testą kaip pagrindinį atrankos metodą moterims, kurioms gresia
gimdos kaklelio vėžys.
RONCO G. ET AL. EFFICACY OF HPV-BASED SCREENING FOR
PREVENTION OF INVASIVE CERVICAL CANCER: FOLLOW-UP OF FOUR
EUROPEAN RANDOMISED CONTROLLED TRIALS. THE LANCET 2014.
CIN 3+ pokyčiai po neigiamo bazinio testo:
Citologija po 3 metų 0,51% (0,23 – 0,77%)
ŽPV po 6 metų 0,27% (0,12 – 0,45%)
Keturių randomizuotų tyrimų
atliktų Švedijoje (Swedescreen),
Niderlanduose (POBASCAM),
Anglijoje (ARTISTIC) ir Italijoje
(NTCC) išvada: ŽPV bazinė
patikra apsaugo 60—70%
daugiau nuo gimdos kaklelio
vėžio negu citologinis tyrimas.
Rekomenduojamas ŽPV pirminis
skriningas moterims nuo 30 m.
su patikros intervalais ne
mažesniais nei 5 metai.
ŽPV PATIKROS PROGRAMOS KITOSE ŠALYSE
32
ŽPV pirminė atrankinė patikra, finansuojama valstybės, vykdoma
Meksikoje, tam tikruose Italijos ir Švedijos regionuose.
Olandijos vyriausybė paskelbė, jog pereis prie ŽPV pirminės
valstybės finansuojamos patikros nuo 2016 m.
Australija, Naujoji Zelandija, Jungtinė Karalystė, Tailandas aktyviai
vykdo ŽPV pirminį skriningą įvertinimo tikslais.
JAV ir Ispanijos gairės rekomenduoja dvigubą ištyrimą: PAP ir ŽPV
tyrimus.
Daugumoje šalių valstybė finansuoja ŽPV ištyrimą moterims, kurioms
nustatytas ASCUS.
LAGD vaikų ir paauglių ginekologijos sekcijos
jubiliejinė mokslinė konferencija “Mokslo įrodymais pagrįstos moters sveikatos įžvalgos”
MOKSLINĖS KOMUNIKACIJOS IR INFORMACIJOS CENTRAS
(MKIC), SAULĖTEKIO AL. 5, VILNIUS
2014 balandžio 11 d., penktadienį
Lektoriai: Prof. Algirdas Utkus
Prof. Rimantas Stukas
Prof. Janina Tutkuvienė
Prof. Matilda Bylaitė
Prof. Nijolė Savickienė
Doc. Kornelija Mačiulienė
Dr. Daiva Bartkevičienė
Dr. Vytautas Klimas
Dr. Kristina Jarienė
Gyd. Vilma Vasjanova
Doc. Žana Bumbulienė