Vorhofflimmern und Schlaganfall - Aktuelle Behandlung -
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Vorhofflimmern und Vorhofflimmern und SchlaganfallSchlaganfall
- - Aktuelle Behandlung - Aktuelle Behandlung -
ÜbersichtÜbersicht
1.1. Vorhofflimmern- und Schlaganfall DatenVorhofflimmern- und Schlaganfall Daten
2.2. Risikofaktoren für thrombembolische Risikofaktoren für thrombembolische EreignisseEreignisse
3.3. CHADS-ScoreCHADS-Score
4.4. Orale Antikoagulation Orale Antikoagulation
5.5. Alternativen, neue ProdukteAlternativen, neue Produkte
6.6. Rely - StudieRely - Studie
Vorhofflimmern: Ca. 1.0 Mio. betroffene in Deutschland.Vorhofflimmern: Ca. 1.0 Mio. betroffene in Deutschland.Vorhofflimmern asymptomatisch: 70 %Vorhofflimmern asymptomatisch: 70 %
• Altersverteilung: 0,4 – 2% aller Menschen
1 % der unter 60 jährigen
6 % der 65 – 75 jährigen
• Verteilung in den Herzinsuffizienzklassen: NYHA I ca. 4 %
NYHA II-III ca. 25 %
NYHA IV ca. 50 %
• 6% Vorhofflimmerpatienten bekommen einen Schlaganfall
• 23 % der Schlaganfallpatienten haben Vorhofflimmern
Die Kosten belaufen sich in Europa auf 13.5 Milliarden Euro jährlich.
Zunahme der Krankenhausaufenthalte in den letzten 5 Jahren um 66 %.
Vorhofflimmern (VHF)Vorhofflimmern (VHF)VHF ist die häufigste HerzrhythmusstörungVHF ist die häufigste Herzrhythmusstörung11
Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute Es wird geschätzt, dass ein Viertel der heute 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des 40jährigen Personen im weiteren Verlauf des Lebens VHF entwickeltLebens VHF entwickelt11
Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit Im Jahr 2007 lebten 6,3 Millionen Menschen mit diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, diagnostiziertem VHF in den USA, Japan, Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und Deutschland, Italien, Spanien, Frankreich und GroßbritannienGroßbritannien22
Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten Es wird erwartet, dass sich die Zahl von Patienten mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis mit VHF aufgrund der alternden Bevölkerung bis 2050 mehr als verdoppeln wird2050 mehr als verdoppeln wird33
1. Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2004; 110: 1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375.
VHF erhöht das SchlaganfallrisikoVHF erhöht das Schlaganfallrisiko
VHF ist mit einem pro-thrombotischen Status VHF ist mit einem pro-thrombotischen Status assoziiertassoziiert
~ fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko~ fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko11
Bei Patienten mit paroxysmalem oder Bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem VHF ist das Schlaganfallrisiko persistierendem VHF ist das Schlaganfallrisiko gleich hochgleich hoch2,32,3
Der kardioembolische Schlaganfall hat eine 30-Tages-Der kardioembolische Schlaganfall hat eine 30-Tages-Mortalität von 25 %Mortalität von 25 %44
Ein mit VHF in Zusammenhang stehender Ein mit VHF in Zusammenhang stehender Schlaganfall hat eine 1-Jahres-Mortalität von ~50 %Schlaganfall hat eine 1-Jahres-Mortalität von ~50 %55
1. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation 2008; 117:e25–146; 3.Hart RG et al. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 183-187; 4. Lin H-J et al. Stroke 1996; 27: 1760-1764; 5. Marini C et al. Stroke 2005; 36: 1115-1119.
SchlaganfallSchlaganfall
Jährlich erleiden bis zu drei Millionen Menschen Jährlich erleiden bis zu drei Millionen Menschen weltweit Schlaganfällen, die mit VHF in weltweit Schlaganfällen, die mit VHF in Zusammenhang stehenZusammenhang stehen1-31-3
Schlaganfälle in Zusammenhang mit VHF Schlaganfälle in Zusammenhang mit VHF verlaufen tendenziell besonders schwer und mit verlaufen tendenziell besonders schwer und mit bleibender Behinderung – die Hälfte der bleibender Behinderung – die Hälfte der Patienten stirbt innerhalb eines JahresPatienten stirbt innerhalb eines Jahres33
1. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf
2. Wolf PA et al. Stroke 1991; 22: 983-83. Lin HJ et al. Stroke 1996; 27: 1760-4
Schlaganfall bei VHF ist Schlaganfall bei VHF ist vermeidbarvermeidbar• 2/3 der Schlaganfälle aufgrund von
VHF sind mit angemessener Antikoagulation mit einem Vit-K-Antagonisten vermeidbar1
• Für Patienten mit mehr als einem moderaten Risikofaktor wird eine Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) empfohlen2
• Eine Metaanalyse von 29 Studien bei 28044 Patienten zeigte, dass Warfarin in angepasster Dosierung zu einer Abnahme der ischämischen Schlaganfälle und der Gesamtmortalität führt1
Schlaganfall1 Tod1
64% 26%
1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007; 146: 857-867; 2. Fuster V et al. JACC. 2006; 48: 854-906
VKA-Auswirkungen im Vergleich zu Placebo / Kontrolle
EmbolieprophylaxeEmbolieprophylaxe erforderlich erforderlich
48 Stunden nach Auftreten von Vorhofflimmern steigt das
Embolie Risiko
Risiko steigt um das 2,5fache nach vorausgegangener
Hirnischämie
Risiko steigt um das 1,4-fache pro Lebensdekade
Risiko steigt um das 1,6-fache bei Bluthochdruckleiden
Risiko steigt um das 1,5-fache bei KHK
Risiko steigt um das 1,7-fache bei Diabetes mellitus
CHADS-Score dient der Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern
CHADS - ScoreCHADS - Score
• Retrospetive nach prospektiver Kohorten-Studie Retrospetive nach prospektiver Kohorten-Studie an 13559 Patienten (m/w) zwischen 1996 und an 13559 Patienten (m/w) zwischen 1996 und 2003 2003 66000 Patienten - Jahre66000 Patienten - Jahre
• Endpunkt: Verhinderung von ischämischen Endpunkt: Verhinderung von ischämischen Schlaganfällen oder systemischen Embolien – Schlaganfällen oder systemischen Embolien – intrakranielle hämorrhagische Blutungenintrakranielle hämorrhagische Blutungen
CHADS-Score zur Abschätzung CHADS-Score zur Abschätzung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern
2006 ACC AHA ESC2006 ACC AHA ESCBei Vorliegen von … …
ergibt sich
C (congestive heart failure) Strukturelle Herzerkrankung, die
Herzinsuffizienz verursacht
1 Punkt
H
(hypertension)
Arterielle Hypertonie (auch behandelt)
1 Punkt
A (age) Alter > 75 Jahre 1 Punkt
D (diabetes) Diabetes mellitus 1 Punkt
S (stroke) Durchgemachter Schlaganfall oder
transitorische
2 Punkte
Orale Antikoagulation Antikoagulation bei Vorhofflimmern bei Vorhofflimmern
• nach stattgehabtem ischämischem Insult → INR 2-3
• bei Mitralklappenstenose
• nach künstlichem Herzklappenersatz
• bei Risikofaktor-Score > 1
sonst Thrombozytenaggregations-Hemmung
Degam LeitlinienDegam Leitlinien
• Primärprävention bei nicht rheumatischen VorhofflimmernPrimärprävention bei nicht rheumatischen Vorhofflimmern
Vermeidung von Schlaganfall Vermeidung von Schlaganfall
Mittleres Risiko >4% / J. Schlaganfall ohne Mittleres Risiko >4% / J. Schlaganfall ohne GerinnungshemmungGerinnungshemmung
- ohne TIA oder ischäm. Stroke mit ASS 20% rel.RR NNT 100ohne TIA oder ischäm. Stroke mit ASS 20% rel.RR NNT 100- ohne TIA oder ischäm. Stroke mit OAK 60% rel.RR abs. < ohne TIA oder ischäm. Stroke mit OAK 60% rel.RR abs. <
2.8 NNT 33-362.8 NNT 33-36
• SekundärpräventionSekundärprävention- mit ASS abs. RR 6% NNT 17mit ASS abs. RR 6% NNT 17- mit OAK abs. RR 8.3% NNT 12mit OAK abs. RR 8.3% NNT 12
• niedriges Thrombembolierisiko:niedriges Thrombembolierisiko: < 4% o. < 4% o. OHKOHK
• mittleres Thrombembolierisiko:mittleres Thrombembolierisiko: 4-10% o. 4-10% o. OHKOHK
• hohes Thrombembolierisiko:hohes Thrombembolierisiko: > 10% o. > 10% o. OHKOHK
• Bauersachs, Deutsches Ärzteblatt 2007Bauersachs, Deutsches Ärzteblatt 2007
Bridging Nach ECS und AHA:
Bei Patienten mit niedriger CHATS-Klasse ohne Klappenersatz
7 Tage ohne Heparinbridging möglich
- Kein Vorteil von UFH gegenüber NMH- Embolierisiko vs. Blutungsrisiko muss im Einzelfall abgewogen werden.- kleinere Operationen und zahnärztliche Eingriffe sind bei einem INR von 2
möglich, auch bei Catarakt Operationen
- Bei großen chirurgischen Eingriffen ist bei einem INR von < 1,5 → Bridging erforderlich
Darm - OP, endoskopische Polypenentfernung,Laparoskopische Eingriffe, orthopädische OP, z. B. Endoprothetik, urogenitale OP (Prostataentfernung, Gebärmutterentfernung, Neuro-chirurgische Eingriffe, Punktion innerer Organe, HNO-Operationen
GerinnungEndogenes System Exogenes System
XII - VIII VII
X ______ Xa
Prothrombin Thrombin
Fibrinogen Fibrin
PhenprocoumonPhenprocoumon
Wirkung auf Faktor II, VII, IX und X. Vit. K wirkt in reduzierter Form als Co – Faktor für das Enzym
Glutamincarboxylase. Dadurch werden die Gerinnungsfaktoren aktiviert.
• Vit. K – Antagonisten verhindern oder vermindern die Synthese der aktivierten Gerinnungsfaktoren
• Wirkungseintritt erst nach 48 bis 96 Stunden• Plasmahalbwertszeit 160 Stunden• Wirkungsverlust 10 – 14 Tage• individuelle Wirkung• Interaktion mit anderen Medikamenten, z.B. Antibiotika, Analgetika, Sedativa, Antiphlogistika
Enger therapeutischer Bereich von Enger therapeutischer Bereich von VKAsVKAs
INR = International Normalised Ratiomod. nach Fuster V et al. Eur Heart J Med 2006; 27: 1979-2030.
Die gerinnungs-hemmende Wirkung von VKAs ist optimal, wenn die thera-peutische Dosierung innerhalb eines sehr engen Bereichs gehalten wird
Ziel-INR
(2,0-3,0) Intrakranielle Blutung
Ischämischer Schlaganfall
Neuere orale AntikoagulantienNeuere orale Antikoagulantien
• Rivaroxaban = (Xarelto) von BayerRivaroxaban = (Xarelto) von BayerXa Inhibitor – Oxazolidinon.Xa Inhibitor – Oxazolidinon.Zugelassen für Thromboseprophylaxe / Zugelassen für Thromboseprophylaxe / Thromb-embolieprophylaxe (VTE) bei Thromb-embolieprophylaxe (VTE) bei EndoprothetikEndoprothetik
• Andere Zulassungsstudien laufen oder sind Andere Zulassungsstudien laufen oder sind geplantgeplant
• Vorhofflimmern: Indikationszulassung nicht Vorhofflimmern: Indikationszulassung nicht vor Ende 2011vor Ende 2011
Dabigatran (Pradaxa) Boehringer IngelheimDabigatran (Pradaxa) Boehringer Ingelheim
• Prodrug Prodrug in der Leber zum aktiven Dabigatran in der Leber zum aktiven Dabigatran • Maximaler Plasmaspiegel nach 0,5 – 2 StundenMaximaler Plasmaspiegel nach 0,5 – 2 Stunden• Halbwertzeit 12 – 14 Stunden (14 – 17 Stunden nach Halbwertzeit 12 – 14 Stunden (14 – 17 Stunden nach
orthopädischen Operationen)orthopädischen Operationen)• Bindet Thrombin reversibel und kompetetiv im Plasma und Bindet Thrombin reversibel und kompetetiv im Plasma und
fibringebunden (Thrombozytenaggregationshemmer) nicht fibringebunden (Thrombozytenaggregationshemmer) nicht Cytochrom P450 interaktivCytochrom P450 interaktiv
• Ausscheidung über die Niere.Ausscheidung über die Niere.• Zulassung für Vorhofflimmern wird Ende 2010 erwartetZulassung für Vorhofflimmern wird Ende 2010 erwartet
• Vorsicht bei Niereninsuffizienz, bei Alter < 18 , > 75 JahrenVorsicht bei Niereninsuffizienz, bei Alter < 18 , > 75 Jahren• Kontraindikation: schwere Nieren- und Kontraindikation: schwere Nieren- und
LeberfunktionsstörungenLeberfunktionsstörungen
Chinidin Chinidin
Die RE-LYDie RE-LY-Studie:-Studie:RRandomized andomized EEvaluation of valuation of LLong-term anticoagulant ong-term anticoagulant
theraptherapYY
Dabigatranetexilat verglichen mit Warfarin Dabigatranetexilat verglichen mit Warfarin bei bei
18113 VHF-Patienten mit Schlaganfallrisiko18113 VHF-Patienten mit SchlaganfallrisikoDabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
HinweisHinweis
Dabigatranetexilat ist in klinischer Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und ist nicht Entwicklung und ist nicht
zugelassen für die in der RE-LY-zugelassen für die in der RE-LY-Studie untersuchte Indikation.Studie untersuchte Indikation.
Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0)
Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate
StudiendesignStudiendesignVorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor
Keine Kontraindikationen
R
Warfarin1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0-3,0)n=6000
Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag
n=6000
Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag
n=6000
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der
Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
EinschlusskriterienEinschlusskriterien1.1. Dokumentiertes Vorhofflimmern und Dokumentiertes Vorhofflimmern und
2.2. Ein zusätzlicher Schlaganfall-Risikofaktor:Ein zusätzlicher Schlaganfall-Risikofaktor:
a.a. Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der Schlaganfall, TIA oder systemische Embolie in der AnamneseAnamnese
b.b. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 %
c.c. Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA - Klasse Symptomatische Herzinsuffizienz, NYHA - Klasse ≥≥ II II
d.d. Alter: 75 Jahre oder älterAlter: 75 Jahre oder älter
e.e. Alter von 65 Jahren oder älter und einer der Alter von 65 Jahren oder älter und einer der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes folgenden zusätzlichen Risikofaktoren: Diabetes mellitus, KHK oder Hypertoniemellitus, KHK oder Hypertonie
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Größte Studie zur Größte Studie zur Schlaganfallprävention bei VHFSchlaganfallprävention bei VHF
18113 Patienten über zwei Jahren randomisiert18113 Patienten über zwei Jahren randomisiert50 % der eingeschlossenen Patienten waren Warfarin-50 % der eingeschlossenen Patienten waren Warfarin-
naivnaivMediane Behandlungsdauer: 24 MonateMediane Behandlungsdauer: 24 Monate951 Zentren in 44 Ländern951 Zentren in 44 LändernStudiendauer: Dezember 2005 bis März 2009Studiendauer: Dezember 2005 bis März 2009Die Ergebnisse wurden erstmals beim ESC-Kongress Die Ergebnisse wurden erstmals beim ESC-Kongress
2009 vorgestellt und am 30. August 2009 im "New 2009 vorgestellt und am 30. August 2009 im "New England Journal of Medicine" online veröffentlichtEngland Journal of Medicine" online veröffentlicht
RE-LY®: Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82)
p<0,001**
RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11)
p<0,001*
% p
ro J
ahr
n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022
1,53
1,11
1,69
0
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,8
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Ergebnisse:Ergebnisse: Primärer Endpunkt Primärer Endpunkt[Schlaganfall oder systemische Embolie][Schlaganfall oder systemische Embolie]
- 34 %
* = Nicht-Unterlegenheit
** = Überlegenheit
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49)
p<0,001
Komponente des primären Endpunktes: Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer InsultHämorrhagischer Insult
RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56)
p<0,001
An
zah
l der
Ere
ign
isse
1412
45
0
10
20
30
40
50
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
[0,10 %/J]
[0,38 %/J]
[0,12 %/J]
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
- 74 %- 69 %
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
- 22 %
RR 0,91 (95 % CI: 0,86–0,97)
p=0,002
RR 0,78 (95 % CI: 0,74–0,83)
p<0,001
n = 1740 / 6015 n = 2142 / 6022n = 1977 / 6076
% p
ro J
ahr
Weiterer Sicherheitsendpunkt: Weiterer Sicherheitsendpunkt: Schwere oder leichte BlutungenSchwere oder leichte Blutungen
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
14,6216,42
18,15
0
5
10
15
20
25
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
- 9 %
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Weiterer Sicherheitsaspekt:Weiterer Sicherheitsaspekt:LeberverträglichkeitLeberverträglichkeit
D 110 mg 2x/Tag
D 150 mg 2x/Tag
Warfarin
Anzahl d. Patienten n=6015 n=6076 n=6022
ALT oder AST >3x ULN
124 117 132
% 2,1 1,9 2,2
ALT oder AST >3x ULN und Bilirubin >2x ULN
13 13 21
% 0,2 0,2 0,3ALT: AlaninaminotransferaseAST: AspartataminotransferaseULN: "Upper limit of normal", obere Grenze des Normbereiches
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
ZusammenfassungZusammenfassung (I.) (I.)
Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin
• Vergleichbare Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie
• Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle
• Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer Blutungen
• Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen
• Vergleichbare Leberverträglichkeit
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Zusammenfassung Zusammenfassung (II.) (II.) Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin
Statistisch signifikante Reduktion der Rate von Schlaganfall / systemischer Embolie
• Statistisch signifikante Reduktion hämorrhagischer Schlaganfälle
• Statistisch signifikante Reduktion der vaskulären Mortalität
• Vergleichbare Rate schwerer Blutungen
• Statistisch signifikante Reduktion der Rate schwerer oder leichter, intrakranieller und lebensbedrohlicher Blutungen
• Vergleichbare Leberverträglichkeit
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
SchlussfolgerungSchlussfolgerung
Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in Dabigatranetexilat zeigte eine Überlegenheit gegenüber Warfarin in der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und der Verhinderung von Schlaganfällen (150 mg 2x/Tag) und Blutungen (110 mg 2x/Tag):Blutungen (110 mg 2x/Tag):
150 mg 2x/Tag 150 mg 2x/Tag –– signifikant bessere Wirksamkeit bei signifikant bessere Wirksamkeit bei vergleichbarer Rate schwerer Blutungenvergleichbarer Rate schwerer Blutungen
110 mg 2x/Tag 110 mg 2x/Tag –– vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter vergleichbare Wirksamkeit bei signifikanter Reduktion schwerer BlutungenReduktion schwerer Blutungen
Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Dabigatranetexilat (150 mg 2x/Tag) führte zu einer signifikanten Reduktion der vaskulären MortalitätReduktion der vaskulären Mortalität
Die antikoagulativen Wirkungen von Dabigatranetexilat gingen mit Die antikoagulativen Wirkungen von Dabigatranetexilat gingen mit einer Warfarin vergleichbaren Leberverträglichkeit einhereiner Warfarin vergleichbaren Leberverträglichkeit einher
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
Dr. Michael TenholtDr. Michael Tenholt
Die VHF-Prävalenz nimmt mit dem Alter zu
Go AS et al. JAMA 2001; 285: 2370-2375.
Alter
VH
F-
Prä
vale
nz
(%)
Allgemein-bevölkerung
> 60 Jahre > 80 Jahre
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40: 235-240
Auswirkung des ersten ischämischen Schlaganfalls bei VHF-Patienten (n=597)
Schweregrad der Schlaganfälle bei Patienten mit VHF
% d
er
Pat
ien
ten
Bleibende BehinderungModified Rankin Scale ≥ 2
Tod
60
40
0
50
30
20
10
Finanzielle Belastung durch Schlaganfall
Die American Heart Association schätzt, dass sich die direkten und indirekten Schlaganfallkosten in den USA auf 65,5 Milliarden $ belaufen.1
Eine 15%ige Abnahme der Krankenhausein-weisungen aufgrund von Schlaganfällen bei VHF würde in Großbritannien schätzungsweise 30 Millionen £ pro Jahr einsparen.3
Ein deutsches Register zeigte, dass die Schlaganfall-Gesamtkosten pro überlebendem Patienten im ersten Jahr 18517 € betragen.2
1. Rosamond W et al. Circulation. 2008; 117: e25–146; 2. Kolominsky-Rabas PL et al. Stroke. 2006; 37: 1179–1183; 3. Stewart S et al. Heart. 2004; 90: 286–292
Limitationen der VKA-Therapie
Nicht-vorhersagbares Ansprechen
Regelmäßige Gerinnungskontrolle
Wirkungsbeginn / Wirkungsende langsam
Warfarin-Resistenz
Die VKA-Therapie hat
mehrere Limitationen,
die ihren Einsatz in der
Praxis erschweren
Zahlreiche Arzneimittelwechsel-
wirkungen
Zahlreiche Nahrungsmittel-echselwirkungen
Häufige Dosisanpassungen
Enges therapeutisches Fenster
(INR-Bereich 2-3)
Ansell J et al. Chest 2008;133: 160S-198S
VHF-Behandlung in der klinischen Praxis:Verschreibung von Vitamin-K-Antagonisten
ATRIA-Kohorte, USA (n = 11526)Go AS et al. JAMA 2003; 290: 2685-2692ATRIA-Kohorte, USA (n = 11526)Go AS et al. JAMA 2003; 290: 2685-2692
EuroHeart survey (n = 5333)Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008; 29: 1181-1189EuroHeart survey (n = 5333)Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2008; 29: 1181-1189
Medicare-Kohorte, USA (n = 23657)Birman-Deych E et al. Stroke 2006; 37: 1070-1074Medicare-Kohorte, USA (n = 23657)Birman-Deych E et al. Stroke 2006; 37: 1070-1074
Vitamin-K-AntagonistenVitamin-K-Antagonisten
Keine AntikoagulationKeine Antikoagulation
64,6%64,6%
60,9%60,9%
55,4%55,4%
Dabigatranetexilat ist ein neuartiger, reversibler, direkter Thrombininhibitor
Das Prodrug Dabigatranetexilat wurde für die orale Anwendung entwickelt
NH2 N
NH
N
N
CH3
N
OO
O
N
O
O CH3
CH3
Dabigatranetexilat
Dabigatranetexilat
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303Blech S et al. Drug Metab Dispos 2008; 36: 386-399
Dabigatranetexilat ist das oral verfügbare Prodrug von Dabigatran, einem stark wirk- samen, reversiblen, direkten Thrombininhibitor
Halbwertszeit von 12-17 h
~ 80 % renal ausgeschieden
6.5 % Bioverfügbarkeit
Schneller Wirkungseintritt
Vorhersagbare und gleichbleibende gerinnungshemmende Wirkung
Geringes Potential für Arzneimittelinteraktionen, keine Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
Ein Gerinnungsmonitoring ist nicht erforderlich
Dabigatran inhibiert sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin, das zentrale Enzym in der Gerinnungskaskade
Dabigatranetexilat: Ein neuartiger direkter Thrombininhibitor
Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303Liesenfeld KH et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: 527-537
Wissenschaftliche Leitung
Stuart Connolly Co-PI, PHRI, McMaster University, Kanada
Michael Ezekowitz Co-PI, Lankenau Institute for Medical Research, USA
Lars Wallentin Co-Chair, Uppsala Clinical Research Centre, Schweden
Salim Yusuf Co-Chair, PHRI, McMaster University, Kanada
Studienleiter und Vorsitzende des"Operations Committee"
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Wichtigste Ausschlusskriterien
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Anamnestisch Herzklappendefekt
Schwerer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate,jeglicher Schlaganfall innerhalb der letzten 14 Tage
Kontraindikationen gegen Warfarin
Erhöhtes Blutungsrisiko, z. B. GI-Blutung < 1 Jahr Hämorrhagische Diathese Notwendigkeit einer Antikoagulation außer wg. VHF Unkontrollierter arterieller Hypertonus
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min)
Bestehende Lebererkrankung
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Endpunkte: Wirksamkeit
Primärer Wirksamkeitsendpunkt:
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:
Weitere Wirksamkeitsendpunkte:
kombiniert aus: - Schlaganfall (ischämisch +
hämorrhagisch)- systemischer Embolie
kombiniert aus:- Schlaganfall (ischämisch +
hämorrhagisch)- systemischer Embolie- alle Todesfälle
- Myokardinfarkt- Lungenembolie- TIA- Ischämischer Schlaganfall- Hämorrhagischer Schlaganfall
kombiniert aus:- Schlaganfall (ischämisch +
hämorrhagisch)- systemischer Embolie- Lungenembolie- Akuter Myokardinfarkt- Tod aufgrund vaskulärer
Ursache
- Gesamtmortalität- Hospitalisierung- Systemische Embolie- Vaskuläre Mortalität
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Endpunkte: Sicherheit
Wichtigster Sicherheitsendpunkt Weitere Sicherheitsendpunkte
- Schwere Blutungen - Leichte Blutungen- Leichte und schwere Blutungen
- Gastrointestinale Blutungen
- Intrakranielle Blutungen- Extrakranielle Blutungen
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Weitere Sicherheitsaspekte
- Leberverträglichkeit ALT-, AST-, Bilirubinwerte
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Endpunkt: Klinischer Nettonutzen
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
kombiniert aus:
- Schlaganfall (ischämisch + hämorrhagisch)
- systemischer Embolie
- Lungenembolie
- Myokardinfarkt
- Gesamtmortalität
- Schwere Blutungen
Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157: 805-10
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Teilnehmende Länder
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Zusätzliche Rekrutierung in zehn weiteren Ländern (n = 513)
Baseline-Daten
Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag
Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag
Warfarin
Randomisiert 6015 6076 6022
Durchschnittsalter (Jahre) 71,4 71,5 71,6
Männer (%) 64,3 63,2 63,3
CHADS2-Score (im Mittel) 0-1 (%) 2 (%) 3-6 (%)
2,132,634,732,7
2,232,235,232,6
2,130,937,032,1
Früherer Schlaganfall/TIA (%) 19,9 20,3 19,8
Früherer Myokardinfarkt (%) 16,8 16,9 16,1
Art. Hypertonie (%) 78,8 78,9 78,9
Diabetes mellitus (%) 23,4 23,1 23,4
Herzinsuffizienz (%) 32,2 31,8 31,9
ASS bei Studienbeginn (%) 40,0 38,7 40,6
Warfarin-naiv (%) 50,1 50,2 48,6
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Durchführung
Mediane Behandlungsdauer: 24 Monate (Minimum 12 Monate, Maximum 36 Monate)
Vollständige Nachbeobachtung bei 99,9 % der Patienten: 20 von 18133 Patienten konnten nicht nachverfolgt werden
Abbruchrate der Studienmedikation:
Anteil der Zeit innerhalb der therapeutischen Breite (TTR) in der Warfaringruppe: 64 %
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
nach 1 Jahr nach 2 Jahren
D 110 mg 2x/Tag (%) 14,5 20,7
D 150 mg 2x/Tag (%) 15,5 21,2
Warfarin (%) 10,2 16,6
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Ergebnisse: Primärer Endpunkt[Schlaganfall oder systemische Embolie]
0,50 0,75 1,00 1,25 1,50
Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag
vs. Warfarin
Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag
vs. Warfarin
Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit
p-Wert
<0,001
<0,001
p-Wert
0,34
<0,001
Nichtunterlegenheits-Grenze = 1,46
HR (95 % CI)Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der
Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen mod. n. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
0,01
0,02
0,03
0,05
0,04
Ku
mu
lati
ve H
azar
dra
te
Jahre0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
0,0
WarfarinDabigatranetexilat 110 mg 2x/TagDabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
RR 0,85 (95 % CI: 0,72–0,99)
p=0,04
Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Vaskuläre Mortalität
RR 0,90 (95 % CI: 0,77–1,06)
p=0,21
n = 274 / 6076 n = 317 / 6022n = 289/ 6015
% p
ro J
ahr
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
0
1
2
3
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
2,432,28
2,69- 15 %
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
RR 0,88 (95 % CI: 0,77–1,00)
p=0,051
RR 0,91 (95 % CI: 0,80–1,03)
p=0,13
n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022
% p
ro J
ahr
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität
3,75 3,64
4,13
0
1
2
3
4
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. 1. Lip GYH, Edwards SJ Thromb Res 2006; 118: 321-333; 2. ACTIVE investigators Lancet 2006; 367: 1903-1912; 3. Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF[Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie]
W vs. Plazebo1
W vs. W (fixe niedrige Dosierung)1
W vs. ASS1
W vs. ASS + Clopidogrel2*
W vs. Ximelagatran1
W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag3
Warfarin (W) besser Andere Therapien besser
Antikoagulantien im Vergleich
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1* im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod
Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen
RR 0,93 (95 % CI: 0,81–1,07)
p=0,31
RR 0,80 (95 % CI: 0,69–0,93)
p=0,003
n = 322 / 6015 n = 375 / 6076 n = 397 / 6022
% p
ro J
ahr
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
2,71
3,113,36
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
- 20 %
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
- 19 %- 32 %
RR 0,81 (95 % CI: 0,66–0,99)
p=0,04
RR 0,68 (95 % CI: 0,55–0,83)
p<0,001
n = 145 / 6015 n = 212 / 6022n = 175 / 6076
% p
ro J
ahr
Lebensbedohliche Blutungen[Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes]
1,22
1,45
1,80
0
0,5
1
1,5
2
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
- 60 %- 69 %
RR 0,40 (95 % CI: 0,27–0,60)
p<0,001
Weiterer Sicherheitsendpunkt: Intrakranielle Blutungen
RR 0,31 (95 % CI: 0,20–0,47)
p<0,001
An
zah
l der
Ere
ign
isse
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
27
36
87
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin
[0,23 %/J]
[0,30 %/J]
[0,74 %/J]
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
D 110 mg 2x/Tag (%/J)
D 150 mg 2xTag (%/J)
Warfarin (%/J)
p-Wert110 vs. W
p-Wert150 vs. W
Anzahl d. Patienten (n) 6015 6076 6022
Schwere Blutungen 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31
- Lebensbedrohlich- Nicht-lebensbedrohlich - Gastrointestinal
1,221,661,12
1,451,881,51
1,801,761,02
<0,0010,560,43
0,0370,47
<0,001
Wichtigster Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Ku
mu
lati
ve H
azar
dra
te
Jahre
0.0
0.01
0.02
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Intrakranielle Blutungsereignisse:Kaplan-Meier-Darstellung
WarfarinDabigatranetexilat 110 mg 2x/TagDabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.
Klinischer Nettonutzen
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
D 110 mg 2x/Tag (%/J)
D 150 mg 2xTag (%/J)
Warfarin (%/J)
p-Wert110 vs. W
p-Wert150 vs. W
p-Wert 150 vs.
110
Patientenzahl (n) 6015 6076 6022
Klinischer Nettonutzen 7,09 6,91 7,64 0,10 0,04 0,66
Schlaganfall/Systemische Embolien
1,53 1,11 1,69 <0,001* <0,001** 0,005
Myokardinfarkt 0,72 0,74 0,53 0,07 0,048 0,88
Lungenembolie 0,12 0,15 0,09 0,56 0,21 0,5
Tod 3,75 3,64 4,13 0,13 0,051 0,66
Schwere Blutungen 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31 0,04
"Net Clinical Benefit": zusammengesetzt aus Schlaganfall/ systemische Embolien, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Tod und schwere Blutungen
* = Nicht-Unterlegenheit; ** = Überlegenheit
Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
ALT oder AST > 3x ULN nach Randomisierung
Jahre
Ku
mu
lati
ve H
azar
dra
te
0,01
0,02
0,03
0,04
0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Data on file
Leberverträglichkeit :ALT oder AST (Kaplan-Meier-Darstellung)
WarfarinDabigatranetexilat 110 mg 2x/TagDabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
ALT: AlaninaminotransferaseAST: AspartataminotransferaseULN: "Upper limit of normal",
obere Grenze des Normbereiches
0
Unerwünschte EreignisseD 110 mg
2x/Tag (%)D 150 mg
2x/Tag (%) Warfarin (%)
Dyspepsie 11,8* 11,3* 5,8Dyspnoe 9,3 9,5 9,7Schwindel 8,1 8,3 9,4Periphere Ödeme 7,9 7,9 7,8Müdigkeit 6,6 6,6 6,2Husten 5,7 5,7 6,0Brustschmerz 5,2 6,2 5,9Arthralgien 4,5 5,5 5,7Rückenschmerzen 5,3 5,2 5,6Nasopharyngitis 5,6 5,4 5,6Diarrhoe 6,3 6,5 5,7Harnwegsinfekt 4,5 4,8 5,6Vorhofflimmern 5,5 5,9 5,8Infektion der oberen Atemwege 4,8 4,7 5,2
Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit > 5 %; *p<0,001 vs. Warfarin
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
Zusätzliche Informationen:Zusätzliche Informationen:
PROBE - Design der RE-LY Studie
PROBE-Design (Prospective, Randomized, Open with Blinded-endpoint Evaluation).
Um einen möglichen „Investigator Bias“ auszuschließen, wurden zusätzlich folgende Maßnahmen ergriffen:
Zentrale, automatisierte Randomisation. Die individuellen Dosierungen von Dabigatranetexilat waren verblindet. Auswertung durch Komitee, das gegenüber der Behandlung verblindet
war. Endpunkte sind objektiv messbar, klar definiert und klinisch relevant.
Das PROBE-Design ist eher als das doppel-blinde Design geeignet, um wahre Unterschiede von Warfarin und Dabigatranetexilat in der klinischen Routine aufzudecken.
Bueller HR et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 227-229Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der
Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen
Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Myokardinfarkt
D110mg 2x/Tag
D150mg 2x/Tag
Warfarin
Patienten (n) 6015 6076 6022
Myokardinfarkt (n) 86 89 63
Rate (% / Jahr) 0,72 0,74 0,53
RR 95 % CI p-Wert
D110 vs. W 1,35 0,98-1,87 0,07
D150 vs. W 1,38 1,00-1,91 0,048
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151
D110mg 2x/Tag
D150mg 2x/Tag
Warfarin
Patientenzahl 6015 6076 6022
Gastrointestinale Blutungen
133 182 120
Rate (% / Jahr) 1,12 1,51 1,02
RR 95 % CI P-value
D110 vs W 1,10 0,86-1,41 0,43
D150 vs W 1,50 1,19-1,89 <0,001
Gastrointestinale Blutungen[Komponente des wichtigsten Sicherheitsendpunktes]
Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen Connolly SJ et al. N Eng J Med 2009; 361: 1139-1151