Változások a HER2 pozitív korai emlőrákok...
Transcript of Változások a HER2 pozitív korai emlőrákok...
Változások a HER2 pozitív Változások a HER2 pozitív Változások a HER2 pozitív Változások a HER2 pozitív
korai emlőrákok kezelésébenkorai emlőrákok kezelésébenkorai emlőrákok kezelésébenkorai emlőrákok kezelésében
Landherr László
A Magyar Szenológiai Társaság Tudományos Ülése
2018. Április 13-14. Kecskemét
Highlights of a Decade of Understanding of Disease in Select Tumor Types Through December 20151,2
2
mBC Melanoma Lung Cancer
Advances in clinically relevant (treatment related) subtype classifications
No major validated advances beyond the HR+ (luminal A or B), HER2+, TNBC, for more than a decade
BRAF, RAS, NF1, triple wild-type
ALK, LK, EGFR, MET, ROS-1, KRAS,
Treatments for new pathways or targets*
CDK Oncolytic virus PD-1, BRAF V600
Companion diagnostics for precision medicine
Immunotherapy Being studied, mainly in TNBC New treatments approved New treatments approved
Number of breakthrough therapy designations† 2 2 15
Low or no innovation Medium innovation rate High innovation rate
*Qualitative Assessment.ţBreakthrough therapy designation is granted when preliminary clinical evidence indicates that the drug may demonstrate substantial improvement over existing therapies on 1 or more clinically significant endpoints, addressing an unmet need for a serious or life-threatening condition. Breakthrough therapy designation count includes all agents through September 15, 2015 (FCR, 2015; FDA breakthrough, 2015)
1. Friends of Cancer Research. Breakthrough therapies. http://www.focr.org/breakthrough-therapies. Accessed March 2, 2016. 2. FDA. Breakthrough therapy. http://www.fda.gov/forpatients/approvals/fast/ucm405397.htm. Accessed October 17, 2015. 3. FDA News Release. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm432871.htm. Accessed March 2, 2016.
Scientific Advances in mBC have lagged several other tumor types
Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az adjuvánsadjuvánsadjuvánsadjuváns szisztémás kezelésben, 1szisztémás kezelésben, 1szisztémás kezelésben, 1szisztémás kezelésben, 1
• Adjuváns kemoterápia + trastuzumab adása javasolt:• Minden nyirokcsomó pozitív esetben,
• Nyirokcsomó negatív, de >1cm-es primer tumor esetén,
• Javasolható a kezelés 0,5-1 cm-es tumoroknál is, és a
• 3-4 mm-es tumoroknál, ha azok HR negatívak
• A node-pozitív, vagy node-negatív, de >2 cm-es tumor esetén pertuzumab-trastuzumab kettős HER2 gátlás javasolt. (Fázis III APHINITY trial, amibe több mint 4800 beteget randomizáltak)
• A node-negatív, ≤10 mm tumorok esetén a HER2 ellenes kezelés haszna nem teljesen tisztázott. Mindazonáltal az 5-10 mm-es tumorok is kezelhetők.
Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az adjuvánsadjuvánsadjuvánsadjuváns szisztémás szisztémás szisztémás szisztémás kezelésben, 2kezelésben, 2kezelésben, 2kezelésben, 2
• Lapatinib használata az adjuváns szettingben nem javasolt, sem a trastuzumab helyett, sem azzal kombinációban (ld. Adjuvant Lapatinib And/Or Trastuzumab Treatment Optimisation (ALTTO) study)
• A pertuzumab hozzáadása növelte a DFS-t, különösen a high risk esetekben.
• Habár a neratinib is növelte a DFS-t a HR +, HER2 + betegeknél, ez csak egyetlen egy vizsgálatból származó adat.
Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az adjuvánsadjuvánsadjuvánsadjuváns szisztémás szisztémás szisztémás szisztémás kezelésben, 3kezelésben, 3kezelésben, 3kezelésben, 3
• HR+ tumorok esetén endokrin terápia javasolt a kemoterápia után együttesen a trastuzumabbal.
• Nincs olyan adat, ami támogatná, hogy a HR+ betegeknek kemoterápia helyett is hormonkezelést adjunk.
• Korai stádiumban (≤2 cm) az adjuváns kezelésre leginkább a trastuzumab + paclitaxel javasolt.
• Egy fázis 2 vizsgálatba 410 beteget vontak be (31% T1b és 17 % T1a) akik heti paclitaxelt (80 mg/m2) kaptak 12 hétig és trastuzumab-ot egy évig. A 3 éves iDFS 98.7% (95% CI 97.6-99.8) a 3 éves recurrence-free survival 99.2% volt (95% CI 98.4-100.0). Nem láttak különbséget a tumor mérete szerinti stratifikációban (≤1 versus >1 cm). A toxicitás minimális volt!
• Az st. II-III betegeknél az anthracycline bázisú kezelés preferálandó.
Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az Evidenciák az adjuvánsadjuvánsadjuvánsadjuváns szisztémás szisztémás szisztémás szisztémás kezelésben, 4kezelésben, 4kezelésben, 4kezelésben, 4
• A subgroup analízis szerint a pertuzumab növelte a 3 éves DFS-t anode-pozitív esetekben (92 versus 90.2%; HR 0.77, 95% CI 0.62-0.96).A pertuzumab hozzáadása növelte a pCR értékét, de az OS-revonatkozó benefit még nem bizonyított. Az I-IIA stádiumú, vagykomorbid betegeknél a csekély előny elveszhet a potenciálisanmagasabb toxicitás miatt
• A komplettált neoadjuváns terápia után nincs evidencia további adjuváns kezelésre, kivéve a trastuzumabot, amit összesen egy évig kell folytatni.
Ajánlott kemoterápiás kombinációkAjánlott kemoterápiás kombinációkAjánlott kemoterápiás kombinációkAjánlott kemoterápiás kombinációk
• TCH: docetaxel (75 mg/m2) és carboplatin (AUC 6) plusz trastuzumabelfogadható alternatívája az antracyclin tartalmú kezeléseknek, különösen a II-III stádium esetén.
• ACTH: Doxorubicin (60 mg/m2) plusz cyclophosphamide (600 mg/m2) három hetente, 4 ciklus, majd docetaxel (100 mg/m2) három hetente, további 4 ciklusban, plusz trastuzumab egy évig (hetente a kemoterápia alatt, majd 3 hetente).
• Paclitaxel (80 mg/m2) hetente 12 hétig plusz trastuzumab egy évig
Slide 24
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
The APHINITY Study<br />Adjuvant Pertuzumab and <br />Herceptin in Initial Therapy<br />BIG 4-11 / BO25126 / TOC4939g
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
APHINITY: Rationale
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
APHINITY: Rationale
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
APHINITY: Key Eligibility Criteria
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
APHINITY: Primary Endpoint: <br />Invasive Disease-Free Survival (IDFS)
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás adjuvánsanadjuvánsanadjuvánsanadjuvánsan
APHINITY APHINITY APHINITY APHINITY ---- elrendezéselrendezéselrendezéselrendezés
Kemoterápia + trastuzumab
+ placebo
Kemoterápia + trastuzumab
+ pertuzumab
Randomizásció és kezelés műtétet követő 8 héten belül
Anti-HER2 terápia 1 éven át(taxannal együtt kezdve)
Sugárterápia és/vagy endokrin terápia az adjuváns kemoterápiát követően
Központilag igazoltHER2 +
(N=4805) R
M
Ű
T
É
T
Elsődleges végpont:
iDFS Invazív betegség mentes túlélésMásodlagos végpontok:
iDFS (beleértve második, nem emlő daganat megjelenését)
DFS, OS, PFS, távoli metasztázis-mentes idő,
biztonságosság, életminőség
Betegbevonás:2011 Nov – 2013 Aug
Elemzés:379 IDFS esemény bekövetkezése
után (eseményvezérelt)
von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131
BETEG-KÖVETÉS10 év
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
APHINITY: Node-positive Subgroup
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
).
Betegek
2400 2309 2275 2236 2199 2153 2101 1687 879
2404 2335 2312 2274 2215 2168 2108 1674 866
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Esem
ény
men
tes
bet
egek
ará
nya
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Idő (hónap)
93.2%
94.1%
3 év
95.7%
96.4%98.8%
98.6%
90.6%
92.3%
4 év
1 év2 év
IDFSpertuzumab
n = 2400placebon = 2404
Események száma, (%) 171 (7.1) 210 (8.7)
Stratifikált HR (95% CI) 0.81 (0.66, 1.00)
p érték 0.0446*
Median követés (hónap) 45.4
A vizsgálat pozitív
TP közel 20%-kal
csökkenti a relapszus rizikóját
• A stratifikációs faktorok: a nyirokcsomó státusz , a protokoll verzió, a kiegészító kemoterápia és a hormonális jellemzők voltak.
pertuzumab
placebo
Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás Kettős HER2 gátlás adjuvánsanadjuvánsanadjuvánsanadjuvánsan
APHINITY APHINITY APHINITY APHINITY –––– hatásossághatásossághatásossághatásosság
von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131
APHINITY: Conclusions
Presented By Gunter Von Minckwitz at 2017 ASCO Annual Meeting
Extenet: Phase III trial of Neratinibin HER2+ Early Breast Cancer
Chan A, et al. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract508.
Extenet, primary endpoint : Invasive DFS ITT
Chan A, et al. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl): Abstract508.
No. at risk
Neratinib
816 737 721 698 677 653 629 591 380
Placebo 815 784 761 741 716 699 669 622 401
No. at risk
Neratinib
604 554 539 531 512 497 479 442 282
Placebo 605 583 563 551 527 510 494 468 303
HR-pozitív (n = 1631)
∆∆∆∆ 4.2%HR 0.51;
95% CI 0.33–0.77; p = 0.001
97.9%
96.0%
95.4%
91.2%
HR-negatív (n = 1209)
∆∆∆∆ 0.2%HR 0.93;
95% CI 0.60–1.43;p = 0.735
97.6%
95.0%
92.0%
92.2%
Az EXTENET eredménye a hormonreceptor státusz szerint
Chan A, et al. Lancet Oncol 2016; 17:367–377.
De-escalating Treatment in the Adjuvant Setting in <br />HER2-Positive Disease
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Strategies to De-escalate Therapy
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Intrinsic Subtype and pCR
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Can Use of Intrinsic Subtype Help <br />De-escalate therapy?
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Can Incorporation of TILs Help <br />De-escalate therapy?
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Can Incorporation of PIK3CA status Help De-escalate therapy?
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Trials Exploring Shorter Duration Trastuzumab
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Duration of trastuzumab
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
<br />Elderly and HER2-directed therapy
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Summary
Presented By Sara Tolaney at 2017 ASCO Annual Meeting
Kettős HER2 gátlás + kemoterápia de-eszkaláció TRAIN-2 - elrendezés
•HER2 pozitív• st. II-III emlődaganat• LVEF≥50%•N=438
PTC + pertuzumab q3wN=219
FEC-T+Pertuzumab q3W
N=219
PTC+Pertuzumab q3W
N=219
9 ciklus
3 ciklus 6 ciklus
Mű
tét+
ad
juvá
ns
keze
lés
Elsődleges végpont: pCR (ypT0/is,ypN0)
Másodlagos végpont: RFS,BCSS,OS, toxicitás
Multicentrikus, fázis III vizsgálat, Hollandiában Stratifikáció: cT (0-2 vs 3-4), cN (neg vs pos), ER (neg vs pos), és életkor (< 50 vs≥ 50 yrs)
van Ramshorst MS, et al. ASCO 2017. Abstract 507.P:paclitaxel,T:trastuzumab, C:carboplatin
67
%
68
% 89
%
84
%
51
%
55
%
p=0.75 p=0.51 p=0.61
Van Ramshorst MS et al, ASCO 2017, abstract 507
Az antraciklin mentes kezelés alternatíva lehet!
pC
R
Kettős HER2 gátlás + kemoterápia de-eszkaláció TRAIN-2 – hatásosság
A HOLNAP KÉRDÉSEI
?Trasztuzumab + Antraciklin mentes
KT
Trasztuzumab + Pertuzumab + KT
Neratinib szerepe tisztázásra vár, csökkentheti a HR+ betegek relapszusának rizikóját
Ki profitálhat a terápia eszkalációjából és kinek lehet kedvező a terápia de-eszkalációja?
„Kisebb” rizikó
pl. kis tumor, N-, ER/PR+
„Nagyobb” rizikó
pl. N+, ER/PR-
De/eszkaláció