Tinjauan Pustaka

PERAN VITAMIN D3 DALAM SISTEM IMUN PENDERITA TUBERKULOSIS PARU

Penyaji : Erwin AzmarPembimbing : dr Zen Ahmad SpPD, K-P

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT DALAM FK UNSRI/RSMH PALEMBANG

2007

DAFTAR ISI

BAB I. PENDAHULUAN ...................................................................................... 1

BAB II. TUBERKULOSIS PARU .......................................................................... 3

2.1. Diagnosis ........................................................................................... 3 2.2. Penatalaksanaan .............................................................................. 4

BAB III. SISTEM IMUN PADA TUBERKULOSIS ............................................. 5

BAB IV. VITAMIN D3 ............................................................................................. 10

4.1. Introduksi .......................................................................................... 10 4.2. Biosintesis dan Degradasi ............................................................... 11

4.3. Pengaturan Biosintesis dan Degradasi .......................................... 15

4.4. Struktur dan Fungsi Reseptor Vitamin D ................................... 15

4.5. Metabolisme Vit D dan Ekspresi VDR pada Sel Sistem Imun ... 19

4.6. Defisiensi Vit D, Polimorfisme VDR dan Kekerapan Infeksi .... 22 4.7. Dosis dan Efek Samping ................................................................. 24

4.8. Penggunaan Vit D Pada Pengobatan TB Paru............................ 25

BAB V. RINGKASAN ........................................................................................... 27

DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................. 28

BAB I

PENDAHULUAN

Tuberkulosis (TB) adalah penyakit infeksi menular yang disebabkan oleh bakteri

Mikobakterium tuberkulosis. Manifestasi klinis TB adalah hasil interaksi antara

organisme penyebab dan respon imun pejamu. Penularan melalui inhalasi droplet yang

akan mencapai alveoli, di mana bakteri akan mengalami fagositosis oleh makrofag

alveoler. 30% individu yang terpajan akan mengalami infeksi di mana 90% akan menjadi

laten sementara 10% berkembang menjadi TB primer.(-6)

Sistem imun seluler yang melibatkan makrofag dan sel limfosit T memainkan

peranan penting pada kejadian infeksi TB. Makrofag akan mengenali lipoprotein

mikobakteria dan memangsa bakteri; memproduksi sitokin khususnya interleukin (IL)-12

dan IL-18 yang merangsang pertumbuhan limfosit T CD8+ untuk melepaskan interferon

(IFN) gamma. IFN gamma penting untuk mekanisme aktifasi mikrobisid dan akan

merangsang makrofag untuk melepaskan tumour necrosis factor (TNF)-alpha yang

diperlukan untuk pembentukan granuloma.(1-6)

Selain pengobatan dengan obat antituberkulosis (OAT) beberapa penelitian

memperlihatkan efek kemajuan pengobatan TB paru dengan penambahan zat-zat yang

tergolong dalam imunomodulator/imunostimulansia seperti minyak ikan cod (cod liver

oil), ekstrak phyllanti niruri, dan vitamin D3. Vitamin D3 berperan dalam mengaktifasi

respon imun seluler terutama dalam menghambat pertumbuhan Mikobakterium

tuberkulosis. Penelitian oleh Selvaraj dkk di India tahun 2003, membuktikan bahwa

vitamin D3 memodulasi kemampuan fagositosis makrofag, menyebabkan proliferasi

limfosit secara spontan dan menginduksi respon limfosit. Penelitian oleh Martineau dkk

di London tahun 2005 menunjukkan imunitas terhadap mikobakterium meningkat 20%

lebih kuat pada kelompok yang mendapat vitamin D dibandingkan kelompok plasebo.

Amin dkk di Jakarta tahun 2005 membuktikan efektifitas penambahan vitamin D3 pada

perbaikan gejala klinis, konversi bakteri sputum, dan perbaikan lesi radiologik yang lebih

baik pada kelompok yang mendapat tambahan vitamin D3(7-14).

Tinjauan pustaka ini akan membahas peran vitamin D3 dalam sistem imun penderita

TB paru. Semoga dapat menambah wawasan kita semua.

BAB II

TUBERKULOSIS PARU

2.1. Diagnosis(3-6)

Tuberkulosis (TB) paru adalah infeksi bakteri kronik yang disebabkan oleh kuman

Mikobakterium tuberkulosis yang ditandai oleh terbentuknya granuloma pada jaringan

yang terinfeksi dan cell-mediated hypersensitivity.

Diagnosis TB paru ditegakkan berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan fisik,

pemeriksaan radiologis torak, pemeriksaan basil tahan asam, dan pemeriksaan

laboratorium penunjang.

Keluhan dan gejala klinis bervariasi berupa gejala respiratorik batuk, batuk darah,

nyeri dada, sesak nafas, mengi.Gejala umum berupa penurunan berat adan, demam,

berkeringat, rasa lelah dan lemah, nafsu makan menurun. Temuan pada pemeriksaan fisik

sangat tergantung pada luas kelainan struktural paru. Pada lesi minimal dapat normal.

Kelainan dapat berupa bentuk dada yang asimetris, pergerakan dada yang ertinggal,

peningkatan stem fremitus, redup pada perkusi, suara nafas bronkial,amforik, vesikuler

yang melemah, ronki basah. Dapat pula ditemukan tanda-tanda penarikan paru,

diafragma, dan mediastinum.

Berdasarkan pemeriksaan radiologis foto torak menurut kriteria American

Thoracic Society (ATS) dibagi menjadi tiga kelompok yaitu lesi minimal, lesi sedang,

dan lesi luas.

Pemeriksaan bakteiologik dengan metode konvensional menggunakan pemeriksaan

Ziehl-Neelsen dimana sputum diambil sebanyak tiga kali dengan sensitifitas sebesar

35%. Dengan metode biakan konvensional atau metode radiometrik sensitifitas sebesar

50%. Pemeriksaan lainnya dengan Uji Tuberkulin, pemeriksaan Imunoglobulin M anti M

TB, pemeriksaan Antigen 60 KiloDalton, Antigen glikolipid TB, Transcription Mediated

Amplification , dan metode Polymerase Chain Reaction. Pada saat ini pengukuran kadar

Interferon gamma juga digunakan untuk mendiagnosis infeksi TB.

2.2. Penatalaksanaan(3-6,12-14)

Penatalaksanaan TB meliputi penatalaksanaan non farmakologik dan farmakologik.

Penatalaksanaan farmakologik dengan pemberian obat antituberkulosis(OAT)

berdasarkan kategori penderita. Jenis OAT yang digunakan adalah OAT lini pertama

yaitu Isoniazid, Rifampisin, Etambutol, Pirazinamid, dan Streptomisin, serta OAT lini

kedua yaitu Asam Paraamino Salisilat, Etionamida, Sikloserin, Kanamisin, Kapreomisin,

Amikasin, Viomisin dan Tiasetazon. Obat lainnya yang digunakan adalah golongan

Fluorokuinolon, Amoksisilin dan Asam Klavulanat, Rifamisin, Rifabutin, dan golongan

makrolidum seperti Azitromisin, Klaritromisin, dan Roksitromisin. Pemberian

imunomodulator/imunostimulansia seperti minyak ikan cod, ekstrak phyllantus niruri,

dan vitamin D dilaporkan memberikan penyembuhan TB paru yang lebih baik.

BAB III

SISTEM IMUN PADA TUBERKULOSIS

Tuberkulosis ditularkan melalui inhalasi droplet dari orang yang terinfeksi saat

batuk, bersin, atau berbicara. Droplet akan mencapai alveoli dimana bakteri akan

dimakan oleh makrofag alveolar, dimana kejadian ini adalah satu serial interaksi antara

pejamu dan patogen. Tigapuluh persen individu yang terekspos akan mengalami infeksi

dimana 90 % dari individu yang terinfeksi tadi akan mengalami infeksi laten, dan 10 %

akan berkembang secara progresif menjadi tuberkulosis primer. Manifestasi klinis

penyakit infeksi adalah hasil keseimbangan antara respons imun pejamu dan virulensi

agen penyebab(1-6).

Mikobakteria adalah patogen intraselular yang dapat bertahan hidup dan

berkembang biak di dalam makrofag. Selama infeksi primer makrofag yang terinfeksi

akan terbawa masuk sistem limfatik ke kelenjar limfe regional dan dapat tersebar ke

seluruh tubuh melalui aliran darah. Dapat terjadi penyebaran ekstra pulmonar dimana

infeksi menjadi dorman sampai saat reaktivasi atau infeksi menyebar aktif dan luas. Lima

persen individu dengan infeksi laten akan berkembang menjadi aktif dalam jangka waktu

dua tahun, dan lima persen lainnya akan berkembang pada satu waktu tertentu selama

hidup penderita(1-7).

Faktor genetik pejamu dapat menyebabkan infeksi aktif M TB. Gen-gen yang

telah diteliti berhubungan dengan kejadian infeksi aktif M TB adalah gen Human

Leukocyte Antigen (HLA), Natural-resistance-associated macrophage protein 1

(NRAMP1), Vitamin D Receptor (VDR), Mannose-binding lectin (MBL), Interferon-γ

receptor ligand binding (IFN- γR1), dan Interleukin-12 (IL-12)(1-7)

Makrofag dan limfosit T sangat berperan penting dalam respon imun terhadap

tuberkulosis. Makrofag alveolar memiliki reseptor khusus ( tool-like receptors= TLRs)

yang dapat mengenali bahan-bahan asing seperti lipoprotein mikobakterium. Makrofag

memangsa bakteri dan menghasilkan sitokin, khususnya IL-12 dan IL-18 yang akan

merangsang pertumbuhan limfosit T CD4+ melepaskan IFN-γ. IFN-γ penting dalam

aktivasi mekanisme mikrobisid makrofag dan merangsang makrofag melepaskan Tumour

necrosis factor-alpha (TNF-α) yang diperlukan dalam pembentukan granuloma.

Makrofag akan memproses antigen mikobakteria dan mempresentasikannya ke limfosit T

CD4+ (helper T-cell) dan limfosit T CD8+ (cytotoxic T-cell). Ini akan berbentuk ekspansi

klonal dari limfosit T yang spesifik. Responnya berupa tipe Th1 dengan sel CD4+, IFN-γ,

dan IL-2 memainkan peranan penting. Respon imun selular terhadap mikobakteria

biasanya berkembang tiga sampai delapan minggu setelah terinfeksi. Pada saat yang sama

hipersensitivitas jaringan berkembang dan dapat terlihat melalui tes kulit yang bereaksi

positif terhadap protein mikobakteria (uji tuberkulin)(1-7).

Reaksi hipersensitivitas jaringan menghasilkan pembentukan granuloma yang akan

membatasi replikasi dan penyebaran mikobakteria. Granuloma perkijuan adalah lesi

patologis klasik TB. Pada individu dengan imunokompromis reaksi hipersensitivitas

jaringan berkurang sehingga terjadi respon inflamasi non spesifik dengan serbukan

sedikit leukosit polimorfonuklir dan monosit dan basil dalam jumlah besar tetapi tanpa

bentukan granuloma(1-7).

Gambar 1. Imunitas Seluler pada Infeksi Tuberkulosis(5)

Pada reaksi delayed type hypersensitivity (DTH) sel CD4+ Th1 mengaktifkan

makrofag yang berperan sebagai sel efektor. CD4+ Th1 melepas sitokin IFN-γ yang

mengaktifkan makrofag dan menginduksi inflamasi. Pada DTH kerusakan jaringan

disebabkan oleh produk makrofag yang diaktifkan seperti enzim hidrolitik, oksigen

reaktif intermediat, oksida nitrat dan sitokin proinflamasi. Bila kondisi menguntungkan

DTH akan berakhir dengan hancurnya mikroorganisme oleh enzim lisosom dan produk

makrofag lainnya seperti peroksid radikal dan superoksid. Pada infeksi mikobakteria

kuman terlindung oleh kapsul lipid, sehingga terjadi DTH kronik yang merangsang

makrofag untuk melepas sitokin dan Growth factor (GF) yang dapat menimbulkan

granuloma. DTH merupakan reaksi fisiologis terhadap patogen yang sulit untuk

disingkirkan misalnya M tuberkulosis. Pengerahan makrofag yang berkelanjutan akan

membentuk sel-sel epiteloid yang bersatu berupa sel datia dalam granuloma. Granuloma

ini dapat mendesak jaringan normal yang berakhir dalam perkijuan dan nekrosis.

Kerusakan tidak hanya disebabkan mikroorganisma yang masuk tetapi juga karena reaksi

DTH(1-7).

Pada tuberkulosis paru timbulnya penyakit tuberkulosis pasca primer disebabkan

turunnya daya tahan tubuh yaitu suatu keadaan yang disebut cacat imuniti seluler. Mc

Murray dkk menemukan bahwa pada penderita TB paru terjadi penurunan reaksi

transformasi blast setengahnya dibandingkan kontrol. Menurut Zhang M et al (1995)

pada penderita TB dibandingkan penderita reaktif tuberkulin terjadi penurunan aktivitas

sintesis IFN-γ dan IL-12 dari subset Th1 dan tidak terlihat adanya perubahan sekresi IL-

4, IL-10, dan IL-13 dari subset Th2. Disimpulkan bahwa pada level sistemik dari limfosit

T infeksi TB berkembang bila terjadi penekanan pada Th1 dan tidak adanya perubahan

respon Th2. Hal serupa terlihat pula pada penelitian Lin Y et al (1990) yang

menyebutkan bahwa terjadinya penekanan respon Th1 yang kuat merupakan gambaran

terjadinya infeksi TB, tetapi peningkatan respon Th2 tidak terlihat pada sel-sel

mononuklear yang dirangsang secara in vitro dengan antigen M TB.Disimpulkan bahwa

pada penderita TB respon Th1 tidak ditingkatkan baik secara sistemik maupun lokal(1-7).

Mustafa et al (1995) membandingkan profil sitokin penderita TB dengan orang

normal yang telah divaksinasi dengan BCG dengan mengkloning sel mononuklear perifer

yang dirangsang dengan antigen M TB inaktif, Heat shock protein 6 kDa dan peptida

sintetik. Ternyata sitokin yang diproduksi adalah tipe Th1 meliputi IL-2, IFN-γ, dan GM-

CSF. Diduga proteksi terhadap infeksi TB yang dilakukan sel T melalui sitokin yang

diproduksi terutama adalah IFN-γ untuk mengaktivasi makrofag yang terinfeksi M TB.

Surcel HM (1994) menyebutkan bahwa pada penderita TB terjadi peningkatan sintesis

IL-4 oleh subset Th2 tetapi tidak diikuti dengan peningkatan proliferasi sel T. Profil

sitokin yang menuju arah Th2 terhadap antigen mikobakterial memegang peranan penting

terhadap terjadinya mekanisme resistensi dari defective host dalam infeksi TB(1-7).

BAB IV

VITAMIN D3

4.1. Introduksi

Sistem endokrin dari vitamin D adalah sistem biologik yang komplek dan paling

sensitif yang digunakan oleh golongan vertebrata untuk merasakan sinar matahari.

Hingga dua dekade yang lalu sistem endokrin vitamin D pada manusia hanya dikenal

untuk fungsi regulasi keseimbangan ion kalsium dan fosfor, dan untuk pembentukan serta

rumatan skeletal. Penemuan dari dua tahap aktifasi metabolisme vit D3 menjadi bentuk

hormon 1α,25-(OH)2D3 menunjukkan peranan lain dari vitamin D selain peran

homeostasis kalsium dan fosfat. Penemuan reseptor vitamin D (Vitamin D Receptor =

VDR) menunjukkan hubungan penting dari interaksi antara metabolit vitamin D3 dengan

proses transkripsi dan aktifitas molekuler sel-sel target. Hal ini juga sekaligus

menunjukkan kerja biologik baru dari metabolit vitamin D3 yaitu efek terhadap regulasi

pertumbuhan dan differensiasi tipe-tipe sel. Bukti terbaru menunjukkan bahwa makrofag

yang teraktifasi menghasilkan hormon 1α,25-dihidroxivitamin D3 (1α,25-(OH)2D3), dan

reseptor inti vitamin D (VDR) terdapat pada sel-sel sistem imun, dimana hal ini

menguatkan dugaan fungsi imunologik baru dari sistem endokrin vitamin D(8-10).

4.2. Biosintesis dan degradasi 1α,25-(OH)2D3

Vertebrata mendapatkan vitamin D3 terutama melalui pajanan kulit terhadap sinar

matahari. Ada pengertian yang salah bahwa makanan yang difortifikasi dan vitamin

memberikan kecukupan kebutuhan vitamin D. Sumber vitamin di atas menyediakan

vitamin D2 yang mempunyai aktifitas vitamin D lebih rendah dibandingkan vitamin D3

dan tidak cukup untuk mencegah pengeroposan tulang. Jumlah vitamin D yang

diperlukan untuk mencukupi fungsi imunologiknya belum diketahui, mungkin jauh lebih

besar daripada jumlah yang diperlukan untuk homeostasis ion mineral dan kebutuhan

tulang. Hanya vitamin D3 yang berasal dari pajanan sinar matahari yang dapat mencukupi

kebutuhan cadangan vitamin D3 (terutama pada otot dan jaringan adiposa) dan menyuplai

vitamin D untuk kebutuhan selanjutnya. Vitamin D yang berasal dari makanan dibawa ke

hepar melalui remnant kilomikron dimetabolisme secara cepat dan lengkap, sehingga

vitamin D bersumber dari makanan tadi tidak menetap dan tidak cukup untuk disimpan

sebagai cadangan(8-10).

Pajanan sinar matahari terhadap kulit merupakan langkah pertama biosintesis vitamin

D3. Foton ultraviolet B (UVB) (gelombang 290-320 nm) merusak ikatan ke- 9-10 dari 7-

dehidrokolesterol membentuk pra vitamin D3 yang secara spontan mengalami isomerisasi

menjadi vitamin D3. Intensitas radiasi sinar matahari yang tergantung pada musim dan

letak daerah pada garis lintang menentukan laju sintesis vitamin D pada kulit. Di kota

Boston ( letak 42oN) laju sintesis vitamin D pada kulit yang terpajan sinar matahari

tengah hari antara bulan November sampai Februari kurang bermakna, karena foton-

foton UVB tidak memiliki cukup energi untuk menjadi mediator reaksi fotolisis. Semakin

tinggi posisi pada garis lintang semakin lama periode kekurangan sintesis vitamin D,

sehingga kemungkinan insufisiensi vitamin D semakin tinggi. Laju sintesis pada kulit

juga menurun pada peningkatan pigmentasi kulit, penambahan usia, dan penggunaan

tabir surya(8-10).

Dibutuhkan dua langkah aktivasi enzimatik untuk menghasilkan bentuk biologik aktif

hormon vitamin D (1α,25-(OH)2D3). Tiga enzim hidroksilase yang terlibat dalam aktifasi

metabolik dan degradasi vitamin D3 merupakan enzim hidroksilase mitokondria dari

kelompok superfamili sitokrom P450. Protein pengikat vitamin D (Vitamin D binding

Protein = DBP) yang dikoding oleh lokus Gc (komponen grup spesifik a2-globulin

plasma) akan membawa vitamin D3 ke hepar. Hepar mengekspresikan gen CYP2D25

mengkoding vitamin D3-25-hidroksilase (25-Ohase) yang mengkatalisasi hidroksilasi C-

25 vitamin D3. Kemudian vitamin D3 yang dibawa ke hepar secara cepat diubah menjadi

25-hidroksivitamin D3 (25-(OH)D3(8-10)

.

Pembentukan sistem endokrin vit D adalah melalui tahapan berikut ini:

1. fotokonversi 7-dehidrokolesterol menjadi vit D3 di kulit manusia atau dari

asupan diet vit D3.

2. Hidroksilasi vit D3 di hepar menjadi 25(OH)D3 sebagai bentuk utama vit D

dalam sirkulasi.

3. konversi 25(OH)D3 menjadi bentuk metabolit dihidroksilasi: 1α,25(OH)2D3

dan 24R,25(OH)2D3 di ginjal.

4. Pemindahan 1α,25(OH)2D3 dan 24R,25(OH)2D3 menuju organ target distal.

5. Pengikatan metabolit dihidroksilasi khususnya 1α,25(OH)2D3 oleh reseptor

inti pada organ target.

Gambar 2. A: bentuk vitamin D yang berasal dari makanan.

B: Langkah-langkah dalam aktifasi molekul vitamin D3(8)

Kadar 25-(OH)D3 dalam darah digunakan sebagai indikator nutrisi vitamin D.

25-(OH)D3 adalah bentuk metabolit vitamin D yang paling banyak, yang menggambarkan

jumlah vitamin D pada hepar yang berasal dari diet , kulit, dan cadangan. 25-(OH)D3

dalam darah juga mempunyai masa paruh yang relatif lama sekitar 15-30 hari dan kadar

tertingginya ada pada saat awal musim gugur dan terendah saat awal musim semi(8-9).

Hepar akan mengeluarkan 25-(OH)D3 untuk berikatan dengan DBP.Komplek

pengangkut sekosteroid masuk ke dalam tubulus proksimal ginjal melalui pengikatan

dengan kubilin dan endositosis yang dimediasi megalin.Enzim 1α-OHase mengkatalisir

langkah hidroksilasi sintesis 1α,25-(OH)2D3. Gen CYP27B1 yang mengkoding1α-OHase

telah di klon.Hilangnya fungsi pada gen ini mengakibatkan gangguan Ricketsia tipe 1

yang tergantung pada vitamin D (VDDR-1). Metabolisme inaktifasi 1α,25-(OH)2D3 juga

berlangsung di ginjal, sama halnya pada jaringan lain seperti usus dan tulang. Inaktifasi

dimulai dengan hidroksilai C-24 ke bentuk 1α,24,25-trihidroksivitamin D3 yang

dikatalisir oleh 24-OHase. Katabolisme berlanjut dengan proses oksidasi, hidroksilasi,

pelipatan rantai samping kepada alkohol C-23, dan terakhir oksidasi dalam bentuk asam

kalsitroik. Gen CYP24A1 yang mengkoding 24-OHase telah berhasil di klon dari tikus

percobaan. Tikus percobaan yang tidak memiliki gen CYP24A1 ini memiliki kadar

1α,25-(OH)2D3 yang tinggi(8-10).

4.3. Pengaturan biosintesis dan degradasi

Mekanisme pengaturan umpan balik menentukan sintesis dan degradasi hormon

sistemik, sehingga variasi kadar 1α,25-(OH)2D3 dalam darah sangat kecil. Pada hewan

kelenjar paratiroid akan membaca bila kadar kalsium serum rendah dan akan melepaskan

hormon paratiroid. Hormon paratiroid akan berikatan dengan reseptornya pada sel ginjal

dan akan memulai kaskade sinyal c AMP yang menstimulasi transkripsi gen CYP27B1

yang akan dibaca sebagai empat elemen responsif c AMP pada promoter. Transkripsi gen

CYP27B1 yang terstimulasi akan mengakibatkan peningkatan sintesis 1α,25-(OH)2D3

dan meningkatkan kadar kalsium serum. Peningkatan kadar 1α,25-(OH)2D3 serum akan

mengaktifkan jalur umpan balik VDR yang akan menekan transkripsi gen CYP27B1 dan

menstimulasi gen transkripsi CYP24A1. Hal ini akan menyebabkan perlambatan sintesis

hormon dan mempercepat degradai hormon. Promoter CYP27B1 mempunyai hubungan

bertingkat dengan elemen AP-1, AP-2<, Sp1, dan NF-κB, hal ini menyiratkan bahwa

pengaturannya sangat komplek dan kemungkinan berbeda-beda pada tipe-tipe sel yang

berbeda(8-10).

4.4. Struktur dan Fungsi Reseptor Vitamin D (VDR = NR111)(8-10)

VDR adalah anggota dari superfamili reseptor inti hormon-hormon steroid. VDR

membentuk komplek heteodimer dengan reseptor retinoid X (RXR) dan berfungsi

sebagai suatu ligan regulator transkripsi yang teraktifasi. VDR tampak sebagai struktur

yang moduler yang mempunyai terminal N DNAyang berikatan dan berhubungan dengan

suatu daerah yang fleksibel terhadap ligan terminal C yang termasuk dimerisasi

berhadapan RXR. Komplek RXR-VDR mengatur ekspresi gen melalui vitamin D

responsive elements (VDRE) pada promoter gen responsif dari 1α,25-(OH)2D3 . VDRE

terdiri dari dua bagian tengah heksamer yang tersusun sebagai pengulangan langdung

dipisahkan oleh tiga pasangan basa acak. Gen CYP24A1mempunyai dua VDRE dalam

promoternya. Protein inti dari VDR yang berikatan dengan DNA disusundi dalam

bentuk dua modul nukleasi zinc. Bagian tengah heliks yang dibentuk oleh residu pada sisi

terminal C dari jari zinc yang pertama secara langsung ke dalam lekukan utama dari

bagian tengah VDRE. Perpanjangan terminal C memberi spesifisitas tambahan. Sinyal

inti terletak di antara jari-jari dua zinc. Ligan pengikat VDR mempunyai heliks yang

teraktifasi yang melaksanakan pengubahan utama atas ligan pengikat. Reposisi heliks

yang teraktifasi memberi jalan pada komplek VDR-RXR untuk mengambil protein

interaksi VDR yang dinamakan koaktifator untuk mempromosikan remodeling kromatin,

pengambilan holoenzim polimerase II RNA dan transkripsi gen. Sub domain VDR

penting untuk pengikatan DNA, pengikatan hormon, dimerisasi, dan transaktifasi.

Penelitian pada beberapa spesies menunjukkan bahwa reseptor ini mepunyai fungsi

pleiotropik yang terkoordinasi dengan ketersediaan cahaya, interpretasi biologik 1α,25-

(OH)2D3 dengan berbagai variasi dari proses-proses biologis. Fungsi klasik VDR adalah

regulasi konsentrasi kalsium dan fosfat darah dan metabolisme tulang melaui kontrol

ekspresi gen pada usus, tulang, ginjal, dan kelenjar paratiroid.

Variasi allela dari kromosom 12 gen VDR banyak terjadi secara alamiah pada

manusia. Varian alamiah dapat dibedakan dari sensitifitas DNA terhadap restriksi

endonuklease FokI (VDRf), ApaI (VDRa), BsmI(VDRb), dan TaqI (VDRt) dengan sedikit

kasus pada presentasi tempat endonuklease. Pada orang Eropa dan Asia tiga bentuk

haplotip yang umum adalah pada akhir 3' polimorfisme yaitu baTL, BatS,dan bATL,

dengan haplotip BatS menjadi kurang aktif dalam traskripsi.

Gambar 3 . Struktur dan Fungsi Reseptor Vitamin D(9)

Gambar 4. Struktur protein Reseptor Vitamin D(8)

Gambar 5. Mekanisme upregulasi transkripsi dari gen target oleh VDR(8)

4.5. Metabolisme Vitamin D dan Ekspresi VDR pada Sel Sistem Imun(8-22)

Riset tentang makrofag alveoler paru pada penderita sarkoidosis menunjukkan

adanya sintesis 1α,25-(OH)2D3 ekstra renal. Hal ini membuktikan bahwa produksi

1α,25-(OH)2D3 lokal mungkin menandakan adanya fungsi regulator pada sel-sel sistem

imun. Enzim yang mengkatalisir sintesis dan degradasi 1α,25-(OH)2D3 pada sel ginjal

dan makrofag sarkoid adalah identik, tetapi berbeda secara bermakna dalam hal

bagaimana kadar enzim diregulai dan dalam hal produksi hormon. Enzim 1α,OHase pada

ginjal dan makrofag sarkoid mempunyai afinitas dan spesifisita yang sama terhadp

substrat 25 hidroksilase dan urutan cDNA yang identik. Tetapi sintesis 1α,25-(OH)2D3di

ginjal mengalami supresi sendiri sedangkan pada marofag sarkoid tidak. Perbedan

bermakna lainnya adalah dalam hal degradasi 1α,25-(OH)2D3. Pada ginjal 1α,25-(OH)2D3

menginduksi transkripsi CYP24A1 mengkoding 24-OHase dan meningkatkan degradasi

hormon. Pada makrofag teraktifasi tidak terjadi hal seperti itu. Tikus percobaan yang

tidak memiliki CYP27B1 mengalami pembesaran kelenjar limfe dan penurunan jumlah

sel CD4+ dan CD8+. Hal ini tidak tampak pada manusia yang mengalami gangguan

fungsi VDR, sehingga tidak ada hubungan langsung antara gangguan fungsi VDR dengan

1α,25-(OH)2D3.

Hipotesis yang berkembang adalah bahwa 1α,25-(OH)2D3 yang diproduksi lokal mungkin

menunjukkan fungsi pengaturan sel-sel sistem imun pada tempat inflamasi. Sel limfosit

T perifer yang matang secara bermakna meningkatkan ekspresi VDR nya setelah

teraktifasi. Limfosit B teraktifasi melalui reseptor antigen sel B dan CD40 dengan adanya

IL-4. 1α,25-(OH)2D3 menginduksi ekspresi gen CYP24A1 mengkoding 24-OHase 1α,25-

(OH)2D3 yang akan mendegradasi hormon. Sel B yang teraktifasi mungkin

menonaktifkan produksi lokal 1α,25-(OH)2D3. Karena itu sel T teraktifasi

mengekspresikan VDR dalam kadar yang tinggi dan gangguan 24-OHase mungkin

merupakan target penting dari 1α,25-(OH)2D3 yang diproduksi setempat.

Tikus percobaan yang tidak memiliki VDR mengalami gangguan produksi faktor

promotif Th1 dan IL-18, penurunan proliferasi sel Th1, dan penurunan ekspresi signal

transducer and activation of transcription 4 (STAT 4) (suatu faktor transkripsi sel Th1).

Secara bersama-sama keadaan ini menunjukkan bahwa fungsi VDR sangat esensial untuk

perkembangan sel Th1. Pada tikus percobaan yang tidak memiliki VDR terjadi

penurunan respon proliferasi terhadap stimulasi CD3.

Makrofag yang tidak mempunyai VDR memiliki respon fagositosis dan membunuh

yang normal, tetapi mengalami penurunan respon kemotaksis. Koreksi hipokalsemia pada

tikus tanpa VDR secara penuh memperbaiki respon kemotaksis makrofag.

Gambar 6. Efek antimikrobial langsung dari Vitamin D pada makrofag(10)

Cairan pleura dari penderita TB aktif mengandung banyak makrofag yang mensekresi

sejumlah vitamin D di bawah pengaruh IFN gamma. Interaksi antara pasangan dimer

TLR2/1 pada membran makrofag menceturskan upregulasi ekspresi dari VDR dan gen

CYP27B1 dengan pathogen-associated molecular pattern molecules (PAMPs) yang

berasal dari dinding sel M TB. Kondisi ini menyebabkan makrofag dapat memakai DBP

serum yang berikatan dengan 25-D pada cairan ekstraseluler untuk digunakan sebagai

substrat upregulasi CYP27B1 dan sintesis 1,25-D endogen. 1,25-D yang diproduksi pada

tempat tadi akan bebas berinteraksi dengan produk gen VDR yang sudah mengalami

upregulasi, berikatan dengan RXR dan mengtransaktifkan gen katelisidin. Dengan kata

lain interaksi tadi memulai suatu serial kejadian seluler yang memerlukan vitamin D

untuk ingesti dan membunuh mikobakterium dibawah pengaruh katelisidin sebagai

molekul defensin. Liu et al membuktikan bahwa defisiensi vitamin D pada serum akan

menyebabkan berkurangnya kemampuan katelisidin dalam menyokong daya bunuh

makrofag.

Gambar 7. Fungsi Imun dari Vitamin D(9)

4.6. Defisiensi Vitamin D , Polimorfisme VDR, dan Kekerapan Infeksi(8-22)

Defisiensi vitamin D berhubungan dengan insiden infeksi yang tinggi, di mana hal

ini menunjukkan bahwa defisiensi meningkatkan kemungkinan kejadian infeksi. Bukti

terkuat adalah infeksi kronik mikobakteria. Kadar 25-OHase yang rendah berhubungan

dengan peningkatan kemungkinan infeksi terhadap M TB dan M leprae. Hal di atas

berhubungan dengan lokus plimorfisme VDR dan jenis respon imun antimikobakterial

yang terjadi. Respon sel Th1 melindungi terhadap infeksi mikobakteria.

Alela VDRt yang kurang aktif berhubungan dengan respon Th1 terhadap antigen

tuberkulin pada penduduk di India. Alela ini mempunyai hubungan dengan rendahnya

resio terhadap infeksi kronik M TB dan Hepatitis B di Gambia.

Alela VDRf yang kurang aktif juga mempunyai resiko rendah terhadap infeksi kronik

Mikobakterium malmoense pada penduduk di Inggris.Hal yang penting adalah bahwa

hubungan antara genotip VDR dengan TB dan Hepatitis B serta infeksi M leprae banyak

terjadi pada subjek dengan kadar 25-(OH)D3 serum yang rendah dibandingkan subjek

dengan kadar yang normal. Pada kondisi ini resiko faktor genetik, fenotip VDR,

bergabung dengan faktor resiko lingkungan, kurangnya sinar matahari, yang

menyebabkan kemungkinan timbulnya fenotip terhadap infeksi.

Vitamin D tidak mempunyai efek antimikobakterial secara langsung. Efeknya

adalah melalui modulasi respon imun pejamu dengan menginduksi sekresi IL-10

Gambar 8. Upregulasi Sintesis Vitamin D3 oleh Makrofag pada Infeksi M TB(14)

4.7. Dosis dan Efek Samping(8-10,14)

Dosis harian yang direkomendasikan oleh The United states Dietary Reference

Intake dengan batas atas yang masih dapat ditoleransi pada pria berusia 25 tahun adalah

50mikrogram/hari, dosis ini setara dengan 2000 IU/hari. Dosis yang dianjurkan untuk

rumatan pada usia 50 tahun adalah 200 IU/hari ( 5 mikrogram).

Efek samping yang paling sering adalah hiperkalsemia. Meskipun demikian banyak

penelitian yang menunjukkan bahwa penggunaan vitamin D dalam dosis besar dalam

jangka lama tidak memperlihatkan bukti adanya efek samping tersebut.

4.8. Penggunaan Vitamin D pada Pengobatan TB Paru(8-22)

Telah banyak diketahui mengenai efektifitas penambahan vitamin D terhadap

pengobatan TB paru. Selvaraj et al. di India tahun 2003 mendapatkan bahwa vitamin D3

secara signifikan memperkuat potensi fagositosis makrofag. Martineau et al di London

tahun 2005 memberikan vitamin D 2,5 mg dosis tunggal perhari selama 8 minggu. Pada

kelompok yang mendapatkan vitamin D setelah enam minggu didapatkan bahwa imunitas

terhadap mikobakterium lebih kuat 20% dibanding kelompok plasebo, dan jumlah

mikobakteriumnya 49% lebih rendah dibanding kelompok plasebo. Martineau

mengusulkan untuk memakai vitamin D sebagai terapi tambahan pada TB paru. Di

Samara, Rusia Martineau et al pada tahun 2005 juga mendapatkan bahwa kejadian

defisiensi vitamin D lebih banyak terjadi pada kelompok penderita TB dibandingkan

kelompok yang tidak mengalami defisiensi vitamin D. Ustianowski et al (London, 2004)

mendapatkan bahwa kejadian TB berhubungan dengan defisiensi vitamin D yang

berhubungan dengan kurangnya pajanan sinar matahari dan pola diet pada kelompok

vegetarian. Wilkinson et al ( London, 2000) mendapatkan bahwa defisiensi vitamin D

dan polimorfisme gen VDR pada kelompok Asia Gujarat berhubungan dengan resiko

tinggi terinfeksi Mikobakterium.Amin et al (Jakarta, 2006) menyatakan bahwa kelompok

penderita TB paru yang mendapat tambahan vitamin D menunjukkan perbaikan gejala

klinis dan konversi bakteri sputum, serta perbaikan gambaran lesi radiologis yang lebih

baik dibandingkan kelompok plasebo. Penelitian-penelitian di atas juga menunjukkan

bahwa dosis besar vitamin D3 tidak menyebabkan efek samping yang nyata.

BAB V

RINGKASAN

1. Infeksi tuberkulosis merupakan hasil interaksi antara kuman penyebab dan pejamu.

Faktor pejamu yang dapat mempermudah infeksi TB adalah gangguan pada Human

Leukocyte Antigen, Natural-resistance-associated macrophage protein 1, Reseptor

vitamin D, Mannose-binding lectin, Interferon gamma,dan Interleukin-12.

2. Sistem imun seluler berperan penting dalam infeksi TB dengan melibatkan reaksi

hipersensitifitas tipe lambat, sel limfosit T helper subset Th1, dan sel makrofag.

3. Vitamin D melalui reseptor vitamin D berperan dalam menginduksi sistem imun

seluler pada penderita TB dengan mengaktifasi makrofag dan bertindak sebagai

defensin.

4. Polimorfisme gen VDR berperan penting dalam kejadian infeksi TB

DAFTAR PUSTAKA

1. Hoal EG, Möller M: Host genetics and predisposition to tuberculosis. Curr Allergy Clin Immunol 2004;17(4):160-1652. Selvaraj P: Host genetics and tuberculosis susceptibility. Curr Sci 2004;86(1)115-1213. Schluger NW: The pathogenesis of tuberculosis. The first one hundred(and twenty- three) years. Am J Respir Cell Mol Biol 2005;32:251-2564. Schluger NW: Recent advances in our understanding of human host responses to tuberculosis. Respir Res 2001;2:157-163 5. Rook G. The pathophysiology of tuberculosis. Center for infectious disease and international health windeyer institute university college london 20046. Rook GAW, Seah G, Ustianowski A: M. tuberculosis: immunology and vaccination. Eur Respir J 2001;17:537-5577. Van Crevel R, Ottenhoff THM, Van der Meer JWM: Innate immunity to mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev 2002;15(2):294-3098. Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF. Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev 1998;78(4):1193-12279. Hayes CE, Nashold FE, Spach KM et al. The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell Mol Biol 2003;49(2):1-1910.Adams JS. Vitamin D as a defensin. J Musculoskelet Neuron Interact 2006;6(4):344- 34611.Zmuda JM, Cauley JA, Ferrell RE. Molecular epidemiology of vitamin D receptor gene variants. Epidemiol Rev 2000;22(2):203-21712.Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS et al: Effect of vitamin D3 on phagocytic Potential of macrophage with live mycobacterium tuberculosis and lymphoproliferative response in pulmonary tuberculosis. J Clin Immunol 2004;24(3):249-25713.Ustianowski A, Shaffer R, Wilkinson RJ et al: Prevalence and associations of vitamin D deficiency in foreign-born persons with tuberculosis in london. J Infect 2005;50:432-43714. Martineau AR, Honecker F, Wilkonson RJ et al: Vitamin D in the treatment of pulmonary tuberculosis:a review. Center for health sciences, Barts and the london school of medicine and dentistry United Kingdom 2006. pp 1-1315. Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, et al : Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am J Clin Nutr 2004;80(suppl):1717S-20S16. Lewis SJ, Baker I, Smith D: Meta-analysis of vitamin D receptor polymorphisms and pulmonary tuberculosis risk. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9(10):1174-117717. Overbergh L, Decallonne B, Valckx D et al: Identification and immune regulation of 25-hydroxyvitamin D-1-α-hydroxylase in murine macrophages. Clin Exp Immunol 2000;120:139-14618. Bellamy R, Ruwende C, Corrah T et al: Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in africans and variation in the vitamin D receptor gene. J Infect Dis 1999:179:721-419. Haussler MR, Haussler CA, Dominguez CE et al: The nuclear vitamin D recept or from clinical radioreceptor assay of the vitamin D hormone to genomics, proteomics and a novel ligand. J Clin Ligand Assay 2002;25(2):221-228

20. Wilkinson RJ, Liewelyn M, Toossi Z et al: Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among gujarati asians in west london: a case-control study. Lancet 2000;355:618-2121. Rockett KA, Brookes R, Udalova I et al: 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces nitric oxide synthase and suppresses growth of mycobacterium tuberculosis in a human macrophage-like cell line. Infect Immun 1998;66(11):5314-5321 22. Roth DE, Soto G, Arenas F: Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and response to treatment of pulmonary tuberculosis. JID 2004;190:920-7