No. 22

MVZ. Fernando IñiguezAsesor técnicoDivisión Bovinos de lecheLaboratorios Virbac México S.A. de C.V.

Inmunomoduladores, una nueva alternativa terapéutica en veterinaria.

Edición deAniversario

Los animales destinados para la producción de alimentos, son confinados en pequeños espacios y sometidos a procedimientos contrarios a su naturaleza primigenia. Esto les ocasiona estrés y aumenta el desafío de los microorganismos que les causan enfermedad. También los mantiene en constante defensa de su integridad biológica y para ello deben utilizar al máximo el sistema inmune.

SISTEMA INMUNE.El sistema inmune es un conjunto de mecanismos de defensa que se desarrolla

desde la gestación, pero madura y se fortalece a partir del nacimiento y durante los primeros meses de vida.

Para su estudio y comprensión los órganos que participan en el sistema inmune se clasifican en primarios y secundarios. Los órganos primarios son la médula ósea, el timo, las placas de Peyer y la bolsa de Fabricio. Los órganos secundarios son los nódulos linfáticos, el bazo y las acumulaciones linfoides de las mucosas.

De acuerdo con su funcionamiento, el sistema inmune se divide en dos partes:

1.- El sistema inmune inespecífico o innato, el cual es considerado como la primera línea de defensa y lo constituyen los fagocitos, las células asesinas naturales (NK) de las membranas mucosas, las citocinas, el sistema de complemento, el interferón, el factor de necrosis tumoral, las proteínas de fase aguda y el proceso de la inflamación.

2.- El sistema inmune específico o adaptativo, el cual es activado por la exposición a las infecciones naturales o mediante la vacunación. Se divide también en dos partes:

a) La inmunidad mediada por células, donde participan los linfocitos T colaboradores ( LTh) y los linfocitos T citotóxicos ( LTc).b) La inmunidad humoral mediada por los anticuerpos, en la cual participan los linfocitos B.

Principales componentes del sistema inmune:

Publicación Trimestral de Actualización Científica y TecnológicaNo.22 Realizado por VIRBAC MÉXICO S.A. de C.V. División Bovinos de leche

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Inmunomoduladores, una nueva alternativa

ÓRGANOS

Médula osea

Placas de Peyer

Bolsa de Fabricio

Timo

Ganglios linfáticos

Bazo

Membranas mucosas

CÉLULAS

PMNs

Macrófagos

Monocitos

Células dendríticas

Células NK

Linfocitos T

Linfocitos B

MOLÉCULAS

Inmunoglobulinas

Citocinas

Complemento

Interferón

Factor de necrosis tumoral

Receptores de superficie

Proteínas de fase aguda

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Edición deAniversarioterapéutica en veterinaria.

INMUNIDAD.La inmunidad es la capacidad del cuerpo de los

animales para resistir y protegerse a si mismo contra los microorganismos y sustancias que causan enfermedad. El entendimiento de esta compleja interacción entre los patógenos y la respuesta del sistema inmune ha llevado años de investigación y aún queda mucho por descubrir.

INMUNIDAD ESPECÍFICA.Los organismos superiores tienen una gran capacidad

de discriminación entre las estructuras propias y las ajenas. Esto hace posible la especificidad de la respuesta inmunitaria que permite destruir el agente extraño (antígeno) sin causar daño a los tejidos propios. Este reconocimiento es la labor de millones de clones de linfocitos T y B que contienen receptores de superficie capaces de identificar millones de antígenos diferentes.

Los linfocitos rastrean el organismo en busca de antígenos, al detectarlos, estos antígenos interactúan con los receptores y activan a los linfocitos. Cuando estos antígenos se localizan fuera de las células (bacterias extracelulares) inducen inmunidad humoral (linfocitos B), cuando están dentro de una célula del huésped (virus y bacterias intracelulares) inducen inmunidad celular (linfocitos T).

INMUNIDAD INESPECÍFICA.Este concepto se refiere a los mecanismos destinados

a eliminar o al menos neutralizar a cualquier agente extraño que logra atravesar las barreras naturales ( piel y mucosas), que no requieren de un estimulo previo, que actúan inmediatamente y que en la mayoría de los casos previenen la infección al evitar que se establezca.

E

BaN

GP

M

MO DP

Línea Linfoide

IL4

IL7

IL3

Médula Ósea

Linfocito BLinfocito T

LT colaborador LT citotóxico

Célula NK Célula Plasmática

Anticuerpos

TIMO

Linfocito

T

PLNK

LTc

B

LTh

Línea Mieloide

IL3

IL3

Granulocito

NeutrófiloEosinófilo

Basófilo

PlaquetasC. DendríticaMonocito

Macrófago

CélulaPresentadora

CélulaMieloide

CÉLULA MADREPLURIPOTENCIAL

L

4

Plaquetas

Macrófago E. coli

Macrófago fagocitando parásito

Macrófago

Inmunidad Inespecífica

La eficacia de los mecanismos naturales de defensa es un factor determinante para que los animales que se encuentran involucrados en un sistema de producción, no sean afectados por los agentes patógenos o en caso de ser afectados resuelvan rápidamente los efectos de la enfermedad.

Desde hace muchos años se han utilizado recursos farmacológicos para fortalecer la inmunidad de los animales superiores. Hoy en día es muy común el uso de vacunas para promover el desarrollo de inmunidad específica contra virus, bacterias y protozoarios. También el uso de inmunomoduladores en el tratamiento de las enfermedades es cada vez más frecuente, más aún, ahora que el uso de los antibióticos en los animales productores de alimentos está más restringido por razones de salud pública.

Las sustancias inmunomoduladoras son fármacos que al actuar tienen la capacidad de estimular o disminuir las funciones del sistema inmune. Un inmunoestimulante es requerido cuando es necesario restituir el potencial o incrementar la respuesta del sistema inmune. Un inmunosupresor está indicado para mitigar la respuesta inmunitaria en caso de enfermedades autoinmunes como la dermatitis atópica y la alergia.

Se sabe que las bacterias, los hongos y sus derivados son inmunoestimulantes naturales, porque tienen la capacidad de inducir la actividad del sistema inmune. Es muy conocido el uso de vacunas para inducir la inmunidad específica. También se han desarrollado preparados de microorganismos que han

mostrado cualidades para estimular la respuesta inmune inespecífica. Después de su administración los componentes de estos microorganismos son detectados por los macrófagos, que como respuesta producen citocinas que desencadenan la cascada de la inmunidad.

Las citocinas son proteínas producidas tanto por células del sistema inmune (principalmente leucocitos) como por otras células bajo diversas circunstancias. Son moléculas de bajo peso molecular (entre 13 y 15 KDa) constituidas por 120 a 180 aminoácidos. Su codificación está determinada por el RNAm.

Son moléculas de vida media muy corta, de extraordinaria potencia, capaces de ejercer su actividad biológica a muy pequeñas concentraciones mediante la unión a receptores de alta afinidad. Es necesaria la estimulación celular para que se active su producción en cantidades suficientes para que ejerzan su efecto biológico. En condiciones normales no se detecta la producción de citocinas in vivo, pero si se puede reconocer su influencia en el control de la enfermedad. Es importante mencionar que cuando ciertas citocinas se presentan en concentraciones elevadas provocan el detrimento de la salud del animal.

Actualmente se han identificado, purificado y caracterizado por sus actividades regulatorias alrededor de 20 citocinas relacionadas con la respuesta inmune y cada vez se descubren más.

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Edición deAniversarioInmunoestimulantes

Las citocinas son parecidas a las hormonas porque pueden actuar en forma autócrina o parácrina. Esto quiere decir que la actividad de algunas citocinas se confinan al sitio de producción, pero otras pueden ser liberadas hacia el torrente circulatorio y actuar en tejidos y órganos distantes.

Una citocina tiene la capacidad de regular la actividad de ciertas células y puede interactuar con otras citocinas en forma sinérgica, aditiva o antagónica sobre múltiples células blanco.

Las citocinas son pleiotrópicas. Es decir, una sola citocina puede ejercer efectos diferentes al actuar en distintos tipos de células. También son redundantes, ya que varias citocinas pueden contribuir en una misma función. Esto significa que en ausencia de una citocina puede haber otras que la reemplacen parcial o totalmente. Actúan dentro de un sistema o red funcional donde el efecto de una citocina está regulada, inducida, potenciada o inhibida por otras.

El término interleucina se aplicó a aquellas citocinas que actuaban como señales de comunicación entre los leucocitos. Se fueron nombrando con números de acuerdo con el orden en que se descubrieron (IL1, IL2, etc.), algunas se descubrieron antes y se clasificaron de acuerdo con su función biológica. Dentro de este heterogéneo grupo de citocinas, destacan el interferón

FÁRMACO

Productos bacterianos y fúngicos

Derivados del ácido ascórbico

Derivados de la caseína

Macrólidos

Muramil-dipéptido

Citocinas recombinantes

Acido yatrénico

Inmunoestimulantes sintéticos

Vitamina A

EFECTO FARMACOLÓGICO

Activan a los macrófagos para que produzcan citocinas.Estimulan la fagocitosis. Estimula la producción de citocinas e interferón. Aumenta la producción de anticuerpos.

Incrementa la leucocitosis y la fagocitosis.

Incrementan los macrófagos alveolares y los leucocitos polimorfonucleares. Estimulan la fagocitosis y la quimiotaxis.

Estimula la respuesta reticuloendotelial e incrementa la resistencia inespecífica a infecciones y tumores.

Activan linfocitos T y B, macrófagos , monocitos, células NK, etc.

Estimula la leucocitosis, los linfocitos T y la producción de citocinas.

Levamisol: Activa los linfocitos T, la quimiotaxis y la fagocitosis. Incrementa el contenido de Ig en el calostro.Imotiol: Estimula la proliferación de LT y la producción de IL2.Avridina: Induce la actividad del factor de necrosis tumoral.

Favorece la proliferación de linfocitos en el bazo y la producción de anticuerpos.

(IFN), el factor de necrosis tumoral (TNF), el factor de estimulación del crecimiento y formación de colonias (CSFs) y otras proteínas que tienen la capacidad de modular la actividad de las celulas involucradas en la inmunidad y la inflamación.

Las funciones de las citocinas son muy variadas y no se concretan a acciones inmunitarias, también están implicadas en la embriogénesis, angiogénesis, procesos neuroendocrinos y neuroinmunes, mitosis, diferenciación celular, transformación maligna, migración celular, supervivencia y muerte celular.

El conocimiento de la actividad de algunas citocinas in vitro, ha hecho pensar a los científicos en que tienen un gran potencial para ser usadas como agentes inmunoterapéuticos en el control de enfermedades en condiciones de campo in vivo.

En el campo de la medicina veterinaria podemos disponer actualmente de preparados inmunoestimulantes que actúan activando a los macrófagos para que produzcan las citocinas que desencadenan la cascada de la inmunidad, aprovechando el efecto benéfico de este sistema de comunicación intercelular.

La siguiente tabla contiene información sobre algunos fármacos inmunoestimulantes y los efectos farmaco-lógicos que se les han descubierto.

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Inmunoestimulantes no específicos

Los inmunoestimulantes no específicos (biomedicina veterinaria) tienen el potencial para contrarrestar el efecto inmunodepresor del medio ambiente y los microbios. De esta manera pueden reducir la morbilidad y las pérdidas económicas causadas por enfermedades infecciosas subclínicas o leves. Debido a que pueden funcionar como adyuvantes, pueden también potencializar la respuesta inmune al aplicarse al momento de la vacunación.

Algunos inmunoestimulantes son preparaciones microbianas que son rápidamente tomadas por los macrófagos y activan la cascada inmune celular al provocar la secreción de cotocinas. Se han utilizado mycobacterias, fracciones de mycobacterias, coryneformes, E. coli , algunas proteínas de origen animal, así como algunas sustancias extraídas de plantas u hongos.

Bibliografía consultada.

Frank Blecha, Kansas State University. Cytokines in Domestic Food

Animals. Journal of Dairy Science Vol. 74, No.1,1991.

Lorraine, M. Sordillo, MSc, PhD, Pennsylvania State University.

Use of Citokines in the Control of Coliform Mastitis. 1993.

Outteridge, P. Inmunología Veterinaria, Editorial Acribia. 1989.

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Ultra-corn®

Ultra-corn® es un inmunoestimulante que produce Laboratorios Virbac en Carros, Francia. Contiene Corynebacterium cutis lisado mediante ultrasonido, un proceso mediante el cual se conservan al máximo los constituyentes antigénicos de esta bacteria.

Ultra-corn® es un lisado completo de Corynebacterium cutis. Actúa como un estimulante no específico de la inmunidad contra bacterias, virus y protozoarios.

Tiene un efecto potencializador sobre la actividad fagocitaria de las células mononucleares y poli-mórficas. Estimula la producción de interleucinas, interferón y sistema de complemento. Estimula también la inmunidad específica porque tiene un efecto sobre los linfocitos T de memoria y la producción de anticuerpos.

Después de ser inyectados, los constituyentes antigénicos de Ultra-corn® son absorbidos por los macrófagos y activan la cascada inmune celular al provocar la síntesis y la secreción de citocinas (Interleucina 1 – 6), la activación de la fagocitosis, la síntesis de factor de necrosis tumoral y la activación de linfocitos T ( Interleucina 2 e Interferón gamma), la síntesis local de IgA e IgG y la acción bactericida de los neutrófilos. Todo esto da como resultado el control de la infección y la recuperación de los tejidos afectados.

Ultra-corn®puede provocar el descenso del conteo de células somáticas en la leche mediante la interacción de las Interleucinas en el control de la infección.

Los estimulantes de la inmunidad inespecífica tienen un papel muy importante en el tratamiento y el control de las infecciones, ya que, al estimular el funcionamiento del sistema inmune, se favorece la eficacia de los programas de vacunación, se mejora el desempeño de los antibióticos durante el tratamiento de las infecciones, se reduce el tiempo de recuperación de las enfermedades y se minimiza el riesgo de recaídas.

Desinflamatorio no esteroide 1 ml. / 45 Kg. c/24 hrs. 3-5 días.

Estimulante de la inmunidad en suspensión acuosa.

Reg. S.A.G.A.R.P.A. Q-0042-023Ultra-corn®

Publicación Trimestral de Actualización Científica y Tecnológica

para Médicos Veterinarios.

Virbac México, S.A. de C.V.Lote 30, Manzana 1,

Parque Industrial GuadalajaraEl Salto Jalisco, CP 45690

Tel. (01-33) 50 00 25 00;Fax (01-33) 50 00 25 15

Marca a la LÍNEA VIRBAC 01-800-024-75-75

e-mail: clientes@virbac.com.mx www.virbac.com.mx

USO VETERINARIOContenido Neto: 10 ml

Fórmula:Cada 1 ml contiene: Lisado de Corynebacterium cutis commune20 mgExcipiente c.b.p. 1 ml

Descripción:Inmunoestimulante, a base de un lisado de Corynebacterium cutis commune, en suspensión acuosa, que actua mediante el estímulo de la inmunidad inespecífica.

Indicaciones:Auxiliar en la prevención de enfermedades bacterianas y virales, para disminuir mortalidad y morbilidad e incrementar la ganancia de peso en bovinos ovinos, porcinos y aves.

Dosis:1-2 ml/50 kg de peso. Vacas gestantes: 10 ml 2-3 semanas antes del parto o 2 ml.Vacas en lactación: 10 ml repetir a los 7 días hasta 2-3 dosis.Becerros: 2 ml/100 kg (dosis única) al momento de la vacunación. Cerdas gestantes: 2 ml/25 kg 2-3 semanas antes del parto.En aves: diluir 2 ml de Ultracorn en 50 ml de agua destilada y aplicar 1 ml por ave vía I.M.

Vía de Administración: Subcutánea o intramuscular.

Advertencias:Manténgase fuera del alcance de los niños.Almacénese a una temperatura entre 2-8 grados C, protegido de la luz directa del sol.Agítese ligeramente antes de usarse.

CONSULTE AL MÉDICO VETERINARIO

Si requiere de información adicional consulte al Departamento Técnico..

“El estímulo efectivo de la inmunidad” Edición deAniversario