VILNIAUS PEDAGOGINIS UNIVERSITETAS GAMTOS MOKSL …gs.elaba.lt/object/elaba:1725098/1725098.pdf ·...
Transcript of VILNIAUS PEDAGOGINIS UNIVERSITETAS GAMTOS MOKSL …gs.elaba.lt/object/elaba:1725098/1725098.pdf ·...
VILNIAUS PEDAGOGINIS UNIVERSITETAS GAMTOS MOKSLŲ FAKULTETAS
CHEMIJOS KATEDRA
TOMAS ŠČIGLO
PIRIMIDINO DARINIŲ SĄVEIKA SU ω-BROMMETIL-o-KARBORANU
MAGISTRO DARBAS (Chemija)
Darbo vadovas: doc. dr. V. Gefenas
Vilnius 2007
1
TURINYS
Sutrumpinimai......................................................................................................................4
1. ĮVADAS..............................................................................................................................5
2. LITERATŪROS APŽVALGA
1,2-KARBORANŲ SINTEZĖ, SAVYBĖS IR TAIKYMAS.............................................6
2.1. Bendroji karboranų charakteristika ir gavimas.............................................................6
2.2. Karboranų taikymas medicinoje...................................................................................7
2.2.1. Boro neutronų pagavimo terapija (BNPT).........................................................7
2.2.2. Boro neutronų pagavimo sinovektomija (BNPS)............................................10
2.3. 1,2-Karborano klasterį turintys BNPT agentai...........................................................11
2.3.1. (1-o-Karboranil)metiltiopiridinų sintezė..........................................................11
2.3.2. (1-o-Karboranil)metiltiopirimidinų sintezė.....................................................13
2.3.3. o-Karboranmetiltiopiridinų sintezė..................................................................13
2.3.4. Triazinas ir jo dariniai......................................................................................14
2.3.5. 3-(o-Karboranilalkil)timidino ir jo darinių sintezė..........................................16
2.3.6. 5-Karboraniluridino ir jo darinių sintezė.........................................................17
3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI............................................................................19
4. DARBO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS………………………………….........20
4.1. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintiono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu..................20
4.2. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino terminė destrukcija.............22
4.3. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino šarminė destrukcija...........23
4.4. 2(1H)-Pirimidintionų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu......................................23
4.5. Pirimidinonų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu...................................................24
4.6. Susintetitntų junginių spektrinis identifikavimas........................................................26
5. EKSPERIMENTINĖ DALIS............................................................................................28
5.1. Junginių identifikavimas.............................................................................................28
5.2. Pradiniai junginiai ir tirpikliai.....................................................................................28
5.2.1. Tirpiklių gryninimas.......................................................................................28
5.2.1.1. Dimetilformamido gryninimas (A)..................................................29
5.2.1.2. Trietilamino gryninimas (B)............................................................30
5.2.1.3. Dimetilformamido gryninimas (C)..................................................30
5.2.1.4. Trietilamino gryninimas (D)............................................................31
5.3. 2(1H)-Pirimidintionų sintezė......................................................................................31
5.4. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintiono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu...................32
2
5.5. 2(1H)-Pirimidintiono hidrochlorido sąveika su ω-brommetil-o-karboranu...............34
5.6. 2(1H)-Pirimidintiono sąveika ω-brommetil-o-karboranu..........................................34
5.7. 4,6-Difenil-2(1H)-pirimidinono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu.....................35
5.8. 6-Hidroksi-2-metilsulfanilpirimidino sąveika su ω -brommetil-o-karboranu............35
5.9. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino terminė destrukcija.............36
5.10. nido-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino šarminė destrukcija............36
6. IŠVADOS……………………………………………………………………………............37
LITERATŪROS SĄRAŠAS.......................................................................................................38
SANTRAUKA..............................................................................................................................40
SUMMARY..................................................................................................................................41
3
Sutrumpinimai: Me – metilgrupė Et – etilgrupė Bu - butilgrupė THF – tetrahidrofuranas DMF – dimetilformamidas TMSA – trimetilsililacetilgrupė TEA – trietilaminas Ts – tozilatas, 4-metilbenzensulfonatas
4
I. ĮVADAS
Jau daugiau kaip 40 metų poliedriniai heteroboranai yra intensyvių tyrimų objektas. Viena
iš šios gausios junginių klasės grupių yra dikarba-klozo–dodekaboranai, kitaip dar vadinami
karboranais (IPUAC termino “karbaboranai” santrumpa), turintys bendrą formulę: C2BB10H12.
Karborano molekulėje yra 10 boro ir 2 anglies atomai. Jie išsidėstę taisyklingo
dvylikakampio ikosaedro viršūnėse. Boro atomai sujungti tarpusavyje dešimčia vandenilio tiltelių.
Tai trijų dimensijų aromatinė sistema, kurios susidarymo ir stabilumo neįmanoma paaiškinti
klasikine ryšio teorija.
Dėl savo fizikinių ir cheminių savybių unikalumo, karboranai ir jų dariniai naudojami kaip
pirmtakai katalizatorių, termiškai atsparių polimerų, keramikos, skystakristalių optinių medžiagų,
vaistų, skirtų vėžio boro neutronų pagavimo terapijai (BNPT), bei supramolekulinių struktūrų
sintezėje [1,2].
BNPT perspektyviausi yra borinti nukleozidai, aminorūgštys ir peptidai. Nukleorūgščių
pirmtakais dažniausiai buvo naudojamos purino ir pirimidino bazės, tačiau daugelis anksčiau
susintetintų minėtų bazių darinių, turinčių žiede boro atomus, buvo toksiški ir hidrolitiškai bei
biologiškai nepatvarūs, ir todėl netinkami įvedimui į vėžines ląsteles. Padėtis pasikeitė, pradėjus
BNPT taikyti karboranų darinius. Dauguma junginių, savo sudėtyje turinčių karborano klasterį,
nekenkia sveikoms ląstelėms ir yra labai efektyvūs vėžinių ląstelių prisotinimui boro atomais.
Tačiau karboranų chemijoje dar mažai išnagrinėtos medžiagos, sudarytos iš heterociklinių bazių ir
karborano klasterio.
Tęsdami VPU Chemijos katedroje atliekamus alkilintų pirimidinonų ir pirimidintionų
tyrimus, šiame darbe išnagrinėjome (1-o-karboranil)pirimidinų sintezę ir savybes.
Kadangi karboranų chemija yra labai plati, šiame darbe surinkti ir apibendrinti literatūriniai
duomenys, nagrinėjantys stabiliausio ir lengviausiai sintetinamo 1,2-karborano (o-karborano)
sintezę, savybes ir taikymą.
5
2. LITERATŪROS APŽVALGA
1,2-KARBORANŲ SINTEZĖ, SAVYBĖS IR TAIKYMAS
2.1. BENDROJI KARBORANŲ CHARAKTERISTIKA IR GAVIMAS
Šiuo metu yra žinoma daug boro organinių junginių. Juos formaliai galima nagrinėti kaip
boro hidridų – borano (BH3), diborano (B2H6), pentaborano (B5H9), dekaborano (B10H14) - darinius.
Iš boranų, turinčių molekulėje didesnį boro atomų skaičių, susidaro karboranai BnC2Hn+2,
pavyzdžiui, dekakarboranas C2H2BB10H10 (10-karboranas), kurie yra vieni iš svarbiausių boro
organinių junginių.
Reaguojant dekaboranui su acetilenu 90-100oC temperatūroje susidaro naujas junginys - 1,2-
karboranas (1), rusų autorių dar vadinamas barenu [3]:
BB10H14 + C2H2 → C2H2 B10H10 + 2H2
1
Susidaręs junginys yra neįprastai stabilus, neskildamas lydosi 287oC temperatūroje. Tik
470-700oC temperatūrų intervale vyksta jo izomerizacija susidarant giminingiems karboranams -
1,7- ir 1,12-karboranui [4].
1,2-karboranas 1,7- karboranas 1,12-karboranas
Rentgenostruktūrinė analizė patvirtina unikalią karboranų struktūrą: 10 boro ir 2 anglies
atomai yra išsidėstę taisyklingo dvylikakampio ikosaedro viršūnėse. (Taisyklingasis ikosaedras
sudarytas iš dvidešimt lygiakraščių trikampių (1 pav.). Kiekviena jo viršūnė yra penkių trikampių
viršūnė, o prie kiekvienos viršūnės esančių plokščiųjų kampų suma lygi 300o.
6
1 pav. Ikosaedrinis B12 klasteris
Boro atomai sujungti tarpusavyje dešimčia vandenilio tiltelių, analogiškų diboranui. Tai trijų
dimensijų aromatinė sistema, kurios susidarymo ir stabilumo neįmanoma paaiškinti klasikine ryšio
teorija. Šiems junginiams negalima taikyti įprastų struktūrinių formulių, būtina panaudoti
daugiacentrių molekulinių orbitalių ir elektronų delokalizacijos sampratą. Karborano molekulėje
vandenilio atomai nėra pavaizduoti (išskyrus C-H-ryšius). Jungtys tarp atomų (išskyrus C-C ir C-H)
parodo ne σ-ryšius, o tik leidžia tiksliau pavaizduoti erdvinę struktūrą.
Sutrumpintai 1,2-karboranas vaizduojamas tokia formule [3].
Karboranai nepaprastai stabilūs junginiai. Jie atsparūs rūgščių bei
oksidatorių poveikiui. 1,2–Karborano sintezė pirmą kartą aprašyta 1963 m.
[4]. Šio tipo junginiai gaunami mono- ir dipakeistiems alkinams sąveikaujant su boro dariniu
B
CHHC
B10H10
O
B10H12L2, kuris gaunamas, dažnai in situ, iš dekaborano (B10H14) ir silpnos Liuiso bazės (L =
CH3CN, RSR, R3N) [1]. Reakcijos paprastai yra atliekamos virinant reakcijos mišinį su grįžtamuoju
kondensatoriumi acetonitrile arba toluene 6-24 val. [1].
BB10H12L2 junginių reakcijose su alkinais gali būti naudojami esteriai, halogendariniai,
karbamatai, eteriai, nitrodariniai. Tačiau šių reakcijų negalima atlikti esant nukleofilinės prigimties
medžiagoms, tokioms kaip alkoholiai, rūgštys arba aminai [1]. Šie funkcinai dariniai prieš
paverčiant alkiną karboranu pirmiausia turi būti blokuojami, nes jų polinės grupės suardo B10H12L2
kompleksą, ir norimas reakcijos produktas gaunamas nedidele išeiga. Karboranų išeigos yra
vidutiniškos, svyruoja nuo 40 iki 60% [1].
2.2. KARBORANŲ TAIKYMAS MEDICINOJE
2.2.1. Boro neutronų pagavimo terapija (BNPT)
BNPT pirmą kartą buvo panaudota 1936 m., t.y. praėjus 4 m. po neutrono atradimo.
Fiziologinis preparato veikimas yra paprastas. Tirpalas, turintis stabilų boro 10B izotopą, įvedamas į
7
žmogaus kraują. Po tam tikro laiko boras absorbuojasi ląstelėje, ir auglys apšaudomas neutronais.
Išspinduliuoto neutrono absorbcija 10B izotopu vyksta branduolinės reakcijos pavidalu, susidarant
efektyvioms 4He ir 7Li dalelėms, kurios greitai pasiskirsto ląstelės paviršiuje išskirdamos tam tikrą
energijos kiekį (2 pav.).
2 pav. Branduolinė reakcija, vykstanti 10B izotopui absorbuojant neutroną
1951 m. pirmą kartą buvo paskelbta, kad tam tikri junginiai su boru leidžia gauti labai didelę
boro koncentraciją vėžinėje ląstelėje lyginant su sveika ląstele. 1960 m. Brukline buvo atliktas
pirmasis klinikinis eksperimentas specialiai tam sukonstruotame medicininiame reaktoriuje (3
pav.). Deja, šie eksperimentai, dėl mažos boro koncentracijos, nedavė reikiamų rezultatų ir buvo
nutraukti.
3 pav. Medicininis reaktorius klinikiniams eksperimentams su vėžinėmis ląstelėmis
Problema yra tame, kad išspinduliuotas neutronas išsisklaido ir susijungia su azotu arba
vandenilio atomu. Tokia absorbcija sukelia 14N(n,p)14C, 1H(n,γ)2H branduolines reakcijas, kurių
metu išspinduliuojami γ-kvantai [5].
8
Nepaisant nesėkmės, klinikiniuose tyrimuose dalyvavęs japonų neurochirurgas Hatanaka,
1968 m. grįžęs į Japoniją tęsė šios metodikos plėtojimą. Jis švitindavo auglį labai lėtu neutronų
srautu (4 pav.).
4 pav. Švitinimo neutronų srautu schema
Šiuo būdu Japonijos mokslo genijus pagydė apie 200 pacientų. Didelį postūmį BNPT davė 10B junginių panaudojimas. 10B įvedimas į vėžinę ląstelę padidino boro koncentraciją ląstelėje iki 40
mkg/g, o tai yra 3,5 karto daugiau nei sveikoje ląstelėje. Tokia didelė koncentracija leido išgydyti
žmones susirgusius vėžiu. Nuo tada prasidėjo metodo tobulinimo etapas. BNPT JAV žmonės buvo
gydomi jau nuo 1994 m., 1997 m. klinikinė terapija buvo pritaikyta Olandijoje, 1999 m. Suomijoje
[6].
BNPT technologinis vystymosi tikslas yra gydyti piktybinius navikus, kurių praktiškai
neįmanoma gydyti įvairiais kitais metodais, pavyzdžiui melanomos, gliobalastomos metastazių.
Kiekvienais metais, maždaug 1 iš 20000 žmonių suserga gliobalastoma. Negalavimai pasireiškia po
maždaug 6 mėnesių. Tradicinė chirurgija arba terapija nesustabdo vėžinio auglio plėtimosi, o būtent
mūsų nagrinėjama terapija prailgina gyvenimą 1 metais.
9
2.2.2. Boro neutronų pagavimo sinovektomija (BNPS)
Spindulinė sinovektomija [7] naudojama kaip metodas, kuris palengvina sunkius
reumatoidinio artrito, sąnario uždegiminius susirgimus. Deja, 10B izotopo pratekėjimo sklaida
gydymo zonoje ir personalo buvimas didelio kiekio radioaktyviųjų medžiagų aplinkoje riboja šio
plačiai paplitusio metodo vartojimą. Dėl teigiamų spindulinės sinovektomijos rezultatų ir riboto
vaistinių ir chirurginių procedūrų efektyvumo, BNPS įvertinta kaip alternatyvus metodas
reumatoidinio artrito, sąnario uždegiminiams susirgimams gydyti. BNPS apima antrines boro
neutronų pagavos reakcijas tam, kad pašalintų artritinį audinį. Tai apsaugo nuo tolimesnio
aplinkinės struktūros žalojimo (kremzlės, kaulo ir t.t.) [1]. Šio būdo privalumai yra tie, kad 10B
tiekimas išlieka stabilus (ne radioaktyvus) prieš ir po spinduliavimo, o tai sumažina sveiko audinio
pažeidimą. Neradioaktyvus boras sudaro junginį su neužkrečiama rizika, tuo būdu palengvina
procedūrų valdymą. Be to, neradioaktyvūs boro junginiai nesudaro pavojingų teršalų. Yanch su
bendradarbiais [8] tyrinėjo eksperimentinius parametrus, reikalingus sėkmingam BNPS procedūros
įgyvendinimui (5 pav.).
5 pav. Boro neutronų pagavimo sinovektomijos (BNPS) schema
Jų darbo rezultatai parodė, kad neutronų pagavimo boru reakcija gali būti panaudota
amputuojant artritinį audinį ir nežalojant kitų organų audinių su sąlyga, kad selektyvus ir efektyvus
boro tiekimas galėtų vystytis tolygiai.
10
2.3. 1,2-Karborano klasterį turintys BNPT agentai
BNPT terapijoje naudojami karboranų junginiai su sacharidais, porfirinais, poliaminais,
glikozidais, folio rūgšties dariniais, imunokonjugatais (oligofosfatais), aminorūščių analogais,
peptidų analogais, retinoidais, liposomomis ir kitais agentais [1].
Šioje dalyje apžvelgsime karboranų junginius su piridinu bei pirimidinu.
2.3.1 (1-o-Karboranil)metiltiopiridinų sintezė
A. Semioškino (A.A. Cемиошкин ) su bendraautoriais [9] darbe buvo aprašyta 2-(1-o-
karboranil)metiltio-3-cianopiridinų sintezė. 3-Cianpiridin-2(1H)-tionai 1a-d, turintys įvairius
pakaitus piridino žiede, reaguodami su brommetil-o-karboranu (2) sistemoje TEA/DMF sudaro 2-
(1-o-karboranil)metiltio-3-cianpiridinus 3a-d.
S
CN
N
R
R
R
H
N B10H10S
CNR
R
RB10H10Br
1a-d
+
2
3a-d
TEA/DMF2,5-3 val.95 -100 oC1
23
1
23
1,3 R1 R2 R3
a Me H Me b Ph H Ph c Ph H 4-BrC6H4d NH2 CN H
N B10H10S
CN
R
R
R
Karb
R
R
NR S
N2H
3a-d 4a-d
DMF
1
32
2
3
1 10% KOH
Veikiant 2-(1-o-karboranil)metiltiopiridinus 3a-d kalio šarmu susidaro Torpo-Ciglerio
(Тhorpe-Ziegler) ciklizacijos ir klozo-darinių destrukcijos produktai - nido- dariniai 4a-d Ši
destrukcijos reakcija plačiau išnagrinėta kitame minėtų autorių straipsnyje [10]. Žinoma, kad 2-(Z-
11
metiltio)-3-cianopiridinai, kurių π-elektronų akceptorinės grupės Z = COR, CN, COOR lengvai
dalyvauja Torpo-Ciglerio ciklizacijos reakcijoje, sudaro tieno[2,3-b]piridinus. (1-o-
Karboranil)pakaitas pasižymi σ-elektronų akceptorinėmis savybėmis, o tai palengvina vandenilio
atskilimą nuo metiltiogrupės junginiuose 3a-d. Šie tyrimai leido lengviau suprasti 2-(1-o-
karboranil)metiltio-3-cianopiridinų 3a,b reaktingumą Torpo-Ciglerio ciklizacijos metu. Veikiant
junginius 3a,b vandeniniu KOH dimetilformamide susidaro 3-amino-2-(1-o-karboranil)tieno[2,3-
b]piridinai 5a,b [10]:
N B10H10S
R2
R3CN
R1 B10H10
R2
R3
NR1 S
NH2
3a,b,d 5a,b,d
KOH/DMF
2d -2,5 val. (k.t.)2b - 12 val. (k.t.)
3,5 R1 R2 R3
abd
CH3C6H5 NH2
CH3C6H5 H
HHCN
Masių spektrų ir 11B BMR spektrų duomenys vienareikšmiškai patvirtina karborano
klasterio klozo-struktūrą [10]. Aminodarinio 3d reakcijos mišinyje nelieka po 2-3 valandų
{susidariusio 3,6-diamino-2-(1-o-karboranil)-5-ciantieno[2,3-b]piridino (5d) išeiga siekia 78%}.
Difenildarinys 3b analogiškomis sąlygomis ciklizuojasi po 12 val. (klozo-darinio 2b išeiga tik
24%). Dimetilpakeistas analogas 3a, reaguodamas dimetilformamide su vandeniniu kalio šarmu po
15 valandų nesudaro norimo produkto 5a, o beveik visas virsta nido dariniu - nido-(3-amino-4,6-
dimetiltieno[2,3-b]piridin-2-il)karboranu 4a, kurio išeiga siekia 90% [10].
N B10H10S
CH3
CN
CH3B9H10
CH3
NCH3S
NH2
H
3a 4a
15 val. (k. t.)
KOH/DMF/HCl +
Taigi, klozo-darinių išeiga priklauso nuo pradinių junginių 3 ciklizacijos trukmės, kurią
nulemia pakaitų piridino žiede prigimtis. Jiegu junginių 5 susidarymas vyksta lėtai, tai pagrindinė
12
reakcijos kryptis – klozo-klasterio destrukcija iki nido-klasterio. Įvedus į piridino žiedą elektronų
akceptorius, Torpo-Ciglerio ciklizacijos reakcijos greitis padidėja ir klozo-gardelė nespėja suskilti.
2.3.2. (1-o-Karboranil)metiltiopirimidinų sintezė
2-Amino-3-cian-4-metiltio-6-(1-o-karboranil)metiltiopirimidinas 6 gautas iš brommetil-o-
karborano (2) ir 2-amino-5-cian-6-metiltio-4(3H)-pirimidintiono [10]. Veikiant junginį 6, ištirpintą
DMF, vandeniniu kalio šarmo susidaro 3,6-diamino-2-(1-o-karboranil)-4-metiltiotieno[2,3-
b]pirimidinas (7).
B10H10BrNNH2
H
N
SMe
CN
S B10H10NNH2
N
SMe
CN
S+
26
TEA/DMF
4 val., 180 oC
B10H10NNH2
N
SMe
CN
SB10H10
N
SMe
SNH2 N
H
NH2
6 7
10% KOH/DMF
2 val. (k. t.)
2.3.3. o-Karboranmetiltiopiridinų sintezė
4-(-3-o-Karboranilpropil)tio-2-tiouracilas (10) buvo susintetintas iš pradinių 1-(3-jodpropil)-
o-karborano ir 4-tiouracilo 8 [11]. Tarpinis junginys 9, veikiant fosforilchloridu, paverčiamas 2-
chlordariniu 10, iš kurio virinant su tiokarbamido pertekliumi gaunamas klozo-darinys 11. klozo-
Klasterio destrukcija iki nido-darinio 12 buvo vykdyta įmant kalio šarmo perteklių verdančiame
etanolyje. Pažymėtina, kad nido-darinys nesusidaro esant reakcijos mišinio neutraliai terpei.
13
B10H10I
B10H10S
NO
N
H
POCl3
NO
N
S
H
POCl3
B10H10S
NCl
N SC(NH2)2
B10H10S
NS
N
H
KOH/EtOH
B9H10S
NS
N
H
NaOH EtOH
9
8
10 11
12
, 4 val.
24 val.
/
Junginys tlyd., oC Išeiga, %
9 167-169 53 10 91-93 89 11 159-161 70 12 > 250 41
2.3.4. Triazinas ir jo dariniai
Y. A. Azev, T. Dülcks, D. Gabel [12] ištyrė sim-triazino sąveiką su o-karboranu. sim-
Triazinai, kaip pirimidino bazių antimetabolitai [13] ir antivėžiniai vaistai yra geri, boro turinčių
fragmentų nešėjai, nes gali kauptis vėžinėje ląstelėje.
2,4,6-Tripropargiloksi-1,3,5-triazino 14 sintezė buvo atlikta sąveikaujant cianurchloridui
(2,4,6-trichlor-1,3,5-triazinui) 13 su propargilo alkoholiu acetone, esant šarmui. Trumpai pašildžius
propargilcianuratą 14 praskiestoje druskos rūgštyje susidaro cianuro rūgštis (1,3,5-triazin-2,4,6-
triolis) 15.
Kaitinant junginį 14 su dipakeistais aminais (morfolinu ir piperidinu), verdančiame
etanolyje buvo gauti atitinkami monoaminodariniai - 4,6-dipropargiloksi-sim-triazinai 16a,b.
Diaminopropargildarinių sintezę buvo bandoma atlikti kitu keliu: cianurchlorido reaguojant
su morfolinu lėtai keliant temperatūrą nuo 0 iki 40oC susidaro 2,4-dimorfolil-6-chloro-s-triazinas
14
17. 2,4-dimorfolin-6-propargiloksi-s-triazinas 18 buvo susintetintas paveikus junginį 17 propargilo
alkoholiu, esant šarmui 40-45 oC temperatūroje.
N
O
H
N N
N ClCl
Cl
N N
N OO
O
N N
N OHOH
OH N
O
N N
N N
O
N
O
HCCCH2OH
H2O/ H+
HCCCH2OH
N N
N N
O
N
O
O
B10H14
B10H10
N N
N N
O
N
O
F
N
X
H
N N
N ON
O
O B10H14
B10H10
B10H10
N N
N ON
X
O
15 13
20
18
17
14
16a,b
19a,b
16, 19, a X=O, b X=CH2
2,4,6-Tripropargiltiodarinys 22 buvo susintetintas kambario temperatūroje tiocianuro rūgščiai 21
sąveikaujant su propargilbromidu, esant 2% vandeniniam natrio šarmui. Kaitinant junginį 22 su
morfolinu verdančiame etanolyje susidaro morfolino darinys 23.
Karboranų sintezė buvo atlikta kaitinant 15-18 val. propargildarinius 16, 18, 22, 23
dekaboranu acetonitrilo ir tolueno mišinyje. Gauti boro dariniai 19, 20, 24 ir 25 su 1,3,5-sim-
triazinais.
15
B10H10
B10H10
N N
N SN
X
S
B10H14B10H14B10H10
B10H10
B10H10
N N
N SS
S
N OH
N N
N SS
SN N
N SHSH
SH
N N
NN
O
S
S
HCCCH2Br
NaOH
21
23
2524
22
2.3.5. 3-(o-Karboranilalkil)timidino ir jo darinių sintezė
Švedų ir amerikiečių mokslininkai savo darbe [14] susintetino 3-(o-karboranilalkil)timidino
darinius.
B10H10
O
O
N
OH
OHO
NCH2 n
B10H10CH2 n
OK2CO3/
DMF:Acetonas,
28-33
Ts26-27
Timidinas
(1:1)
50oC 1-2 dienos
n Junginio numeris
2 28 3 29 4 30 5 31 6 32 7 33
16
B10H10 OO
CH2 n
O
O
N
OH
OHO
N
OAcCH2 n
B10H14
AcetonitrilasToluenas
n
B10H10OH
OH OAcCH2
Me2C(OMe)2
n CH2
B10H10O
O OAcK2CO3
MeOH:H2O
Et3N
DMAP
Tolueno sulfonilo chloridas
CH2Cl2
n CH2
B10H10O
O OTsTimidinas
K2CO3
DMF:Acetonas
B10H10 OH
OHCH2 n
O
O
N
OH
OHO
N
CH2 n
B10H10
OAc
n
B10H10
OAcCH2
n CH2
B10H10O
O OH
OsO2 butanolyje
N-metilmorfolino N oksidas
PiridinasAcetonas:H2O
MeOH
65-70
tri(dibenzilidenacetonas)
2-3 dienas34-37
THF
30 min. (k.t.)
46-49
Tolueno sulfono r.
12 val. (k.t.)
50-53
(10:1)
4 val. (k.t.)
59-64
(1:1)
71-76
38-41
42-45
54-58
(30:1)
12 val. (k.t.)
3,5 val. 0oC 1-2 dienas, 50oC
HCl
12 val. (k.t.)
2.3.6. 5-Karboraniluridino ir jo darinių sintezė
Nukleozidų bazės yra geri 10B nešėjai, todėl tikimasi, kad karboranų junginiai su nukleozidų
bazėmis naikins vėžines ląsteles arba transportuos 10B į vėžinę ląstelę. Didžiausias dėmesys turi būti
skirtas kuriant naujus 10B nešėjus, kurie galėtų užtikrinti reikiamą kiekį 10B atomo vėžinėje
17
ląstelėje. Karborano junginiai su uridinu parodė labai didelį citotoksiškumą vėžinėje ląstelėje ir toks
junginys galėtų būti ne tik priešvėžinis vaistas, bet ir geras 10B nešėjas [15]. Tai padidintų ir
sustiprintų vėžinių ląstelių naikinimo aktyvumą.
O
N
O
NO
H
XObz
Obz
Y
O
N
O
NO
H
XOH
OH
B10H10
R
R=CH2OH
O
N
O
NO
H I
XObz
ObzTHFPPh3
CuI
PdCl2
TMSATEA
SiMe3
SiMe3
CH2OAc
77:78:79:
X=OHX=HX=OH
R=HR=H
80a: X=OBz80b : X=H
81a:81b:81c:
X=OBz: X=H
X=OBz
Y=Y=Y=
82a:82b:
X=OBz: X=H
Y=Y=
HH
Junginiai 77 (5-B10U), 78 (5- B10UD) ir 79 (5-H- B10U) buvo gauti iš atitinkamų acetilenų
[15]. Junginys 80a veikiamas TEA, TMSA su THF, PdCl2, PPh3, CuI, maišomas 2 val. 40 OC Ar
atmosferoje. Gauto 81a produkto (išeiga 75%), 84b (64 %), 84c (62%). Veikiant 81a junginį
Bu4NF THF, kambario temperatūroje, gaunamas junginys 82a panašia išeiga. Junginiui 82b gauti
reikalingos žymiai griežtesnės sąlygos: junginys 81b kaitinamas su Et4NBr-KF acetonitrile 4 val.
Gaunamas junginys 82b. Junginį 82a veikiame toluenu, dekaboranu ir propannitrilu. Po to,
mišinys maišomas 18 val. Ar atmosferoje. Gaunamas 2’,3’,5’-tri-o-benzoil-5-karboraniluridinas,
išeiga 67% 80. Panašiai buvo gautas junginys 2 ir 3. Junginys 81 buvo gautas iš 81b, jo išeiga 55 %,
o junginys 82 buvo gautas iš junginio 81 c. Produkto 82 išeiga - 40 %. Naudojant propannitrilą
geriausius rezultatus gauname su 77 ir 78 junginiais, o naudojant dietilsulfidą aukščiausia išeiga
gaunama iš junginio 79.
18
3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Boro neutronų pagavos terapijai susintetinti pirimidino (1-o-karboranil)metiltio- ir -
metiloksidarinius.
Darbo uždaviniai:
1. Ištirti merkapto- ir hidroksipirimidinų sąveiką su ω-brommetil-o-karboranu.
2. Surasti optimalias klozo-karboranų susidarymo sąlygas.
3. Išnagrinėti klozo-karboranų destrukcijos reakciją iki nido-darinių.
4. Patvirtinti susidariusių junginių struktūrą IR, 1H, 13C ir 11B BMR spektrų duomenimis.
19
4. DARBO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Vėžinių susirgimų, piktybinių auglių įvairiuose organuose gydymas – aktuali problema,
kuriai spręsti pasitelkiama daugelio šalių mokslininkų pagalba, siekiant atrasti naujesnius, mažiau
žmogaus sveikatai pavojingus gydymo metodus. Vienas iš jų - boro neutronų pagavos terapija
(BNPT). Šiam tikslui susintetinti boro atomais praturtinti junginiai turi būti tirpūs vandenyje ir
hidroliziškai patvarūs, kadangi jie turi pasiekti navikinę ląstelę ir joje akumuliuotis.
Borinti pirimidino organiniai junginiai gali būti sėkmingai taikomi (BNPT) [5].
Pirimidintionai yra pirimidino bazių, įeinančių į nukleorūgščių sudėtį, S-analogai. Šie junginiai,
veikiami įvairiais alkilinimo agentais, sudaro svarbius praktiniu ir teoriniu požiūriu S-alkilintus
darinius. Pastarieji gali dalyvauti daugelyje reakcijų ir pasižymi įvairiu biologiniu veikimu.
4.1. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintiono (83) sąveika su ω-brommetil-o-karboranu (2)
Alkilinant 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidintioną (83) ω-brommetil-o-karboranu (2) sistemoje
TEA/DMF (A, B, C ir D metodai) klozo-karborano darinys 84 išskirtas tik iš absoliučiai grynų TEA
ir DMF mišinio, tuo tarpu, esant vandens, aminų ir šarmų pėdsakams, vienintelis reakcijos
produktas - nido-karboranas 85.
Imant reakcijai ekvivalentiškus karborano 2 ir pirimidintiono 83 kiekius sistemoje
TEA/DMF (DMF ir TEA prieš reakciją nebuvo specialiai gryninti) susidaro nido-2-(1-o-
karboranilmetiltio)-4,6-dimetilpirimidino trietilamonio druska [86b, Rf(A)0,52]. Matyt, iš pradžių
susidarančio klozo-karborano destrukciją sukėlė vandens ir aminų, esančių negrynintuose
tirpikliuose, priemaišos. Tai, kad alkilinimo reakcija įvyko patvirtina iš reakcijos mišinio išskirtas
trietilamino hidrobromidas bei reakcijos produkto 1H BMR spektro duomenys, atitinkantys nido-
darinio trietilamonio druskos 86b smailėms.
Alkilinimo reakcijai naudojant išgrynintus prieš 14 dienų DMF ir TEA, ir reakcijos mišinį
kaitinant 4 val. 80oC temperatūroje susidaro alyvos pavidalo medžiaga, kurios vandeninį tirpalą
parūgštinus konc. HCl gautos geltonos spalvos nuosėdos 86a.
20
N
N
S
CH3
CH3 HN
N
S
CH3
CH3 HN(C2H5)3
B10H10Br
B9H9N
N
CH3
SCH3 B10H10N
N
CH3
SCH3
B9H10N
N
CH3
SCH3
83
85
TEA/DMF
3 val., 95oC
84
A. TEA/DMF 130 oC, 3 val. B. KOH/DMF 24 val., k. t.
_
_
Q +HCl
TEA
Q = H, (C2H5)3NH 86a - (C2H5)3NH 86b - H
2
-H +
Vykdant šią sąveiką pakartotinai, maišomo kolbos turinio temperatūra buvo palaipsniui
keliama nuo 20 iki 80 oC, o reakcija sekama plonasluoksnės chromatografijos (PCH) metodu (6
pav.).
6 pav. Alkilinimo reakcijos kontrolė PCH metodu (eliuentas - 2-propanolis)
21
Reakcijos mišinio tyrimas PCH metodu leidžia padaryti tokias išvadas:
a) kambario temperatūroje TEA·HBr [Rf(A) 0,68] susidaro jau po 20 min.
b) nido-darinio pėdsakai [Rf(A) 0,51] reakcijos mišinyje matyti jau po 45 minučių
šildymo 30 oC temperatūroje;
c) reakcijos mišinyje aptiktas klozo-darinys [Rf(A) 0,77], tačiau jo kiekis yra mažas,
nes vandens, aminų bei šarmų pėdsakai skatina tolimesnę destrukcijos reakciją.
4.2. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino (84) terminė destrukcija
Tirant klozo-darinių terminį patvarumą klozo-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-
dimetilpirimidinas (84) buvo kaitinamas sistemoje TEA/DMF 90-130 oC temperatūrų intervale.
B10H10N
N
CH3
SCH3 B9H9N
N
CH3
SCH3
1 val. 90oC1 val. 115 oC3 val. 130 oC
TEA/DMF
84 85
-H+
PCH metodu (7 pav.) nustatyta, kad klozo–karborano 84 [Rf(A) 0,77] destrukcija iki nido-
darinio 85 prasideda reakcijos mišinio temperatūrai pakilus virš 95 oC. Po 3 val. maišymo 130 oC
temperatūroje chromatogramoje stebima tik nido-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino
85 dėmė [Rf(A) 0,66].
7 pav. Terminės destrukcijos tyrimas PCH metodu
22
4.3. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino (84) šarminė destrukcija
Literatūros [9-11] analizė rodo, kad klozo-darinių destrukcijos reakcijos iki nido-darinių
lengvai vyksta šarminėmis sąlygomis.
B10H10N
N
CH3
SCH3 B9H9N
N
CH3
SCH3
KOH/DMF
24 val. k.t.
84 85
-H
+
Mūsų atveju klozo-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino (84) tirpalas DMF buvo
veikiamas ekvivalentišku kiekiu 10% kalio šarmo. PCH duomenimis junginys 84 [Rf(A) 0,77]
kiekybiškai virsta nido-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidinu 85 [Rf(A) 0,66] po 24 val.
maišymo kambario temperatūroje.
4.4. 2(1H)-Pirimidintionų (87, 87a) sąveika su ω-brommetil-o-karboranu (2)
Tirdami pakaitų pirimidino žiede įtaką alkilinimo produktų susidarymui, mes atlikome
2(1H)-pirimidintiono, neturinčio C-4 ir C-6-metilgrupių, reakcijas su ω-brommetil-o-karboranu (2).
N
N
B10H10S
B10H10Br
N
N
SHN
N
SHClH
B10H10Br
88
TEA/DMF2 val. 95oC
. TEA/DMF
1 val. 50 oC
87 87a
TEA/DMF2 val. 95oC
23
Veikiant 2(1H)-pirimidintiono hidrochloridą (87) ω-brommetil-o-karboranu (2) sistemoje
TEA/DMF iš reakcijos mišinio pavyko išskirti tik trietilamino hidrochloridą ir 2(1H)-pirimidintioną
87a. Analogiškomis sąlygomis, atlikus reakciją su junginiu 87a, taip pat identifikuotas tik pradinis
junginys [Rf(A) 0,19].
Gautą rezultatą galima paaiškinti pakaitų elektroniniu veikimu. Pirimidintiono 83 atveju dėl
4,6-metilgrupių įtakos elektronų tankis prie C2-S-atomo yra padidėjęs (tai palanku tarpinio
komplekso su ω-brommetil-o-karboranu susidarymui). Tuo tarpu, junginio 87a, neturinčio
elektronų donorinių pakaitų, reaktingumas ryšio su brommetilkarboranu 2 sudarymui yra
nepakankamas.
4.5. Pirimidinonų 89, 91 sąveika su ω-brommetil-o-karboranu
Tiriant heteroatomo įtaką pirimidino darinių sąveikai su ω-brommetil-o-karboranu (2)
alkilinimui buvo pasirinkti pirimidintionų O-analogai: 4,6-difenil-2(1H)-pirimidinonas (89) bei 2-
metilsulfanil-4(3H)-pirimidinonas (91). Reakcijos buvo vykdomos sistemoje TEA/DMF 120 oC
temperatūroje.
Junginio 89 atveju, po 4 val. kaitinimo, iš reakcijos mišinio išskirtas pradinis pirimidinonas
89a [Rf(B) 0,32], kurio laktaminę struktūrą patvirtina IR spektras (νCO 1633 cm-1).
N
N
OH
B10H10Br
B10H10N
N
O
N
O
H
N
TEA/DMF4 val. 120 oC
89
90
89a
24
4(3H)-Pirimidinono 91 reakcijos su junginiu 2 produktų mišinyje taip pat nepavyko aptikti
N- ir O-karboranilmetildarinių 92 ir 92a. Čia pagrindinis reakcijos produktas – pirimidinono
trietilamonio druska 92b (išeiga 49%), kurios struktūra patvirtinta IR ir 1H BMR spektrais.
B10H10Br
N
N
SCH3
OH
N
N
SCH3
O
H
B10H10
N
N
SCH3
O
B10H10
N
N
SCH3
O
N SCH3
O
N HNEt3
92b
TEA/DMF7 val., 120oC
91
91a
92
92a
Taigi, reakcijose su ω-brommetil-o-karboranu 2(1H)- ir 4(3H)-pirimidinonai nesudaro
alkilinimo produktų ir, lyginant su S-analogais, pasižymi mažesniu reaktingumu. Tai, matyt, galima
būtų paaiškinti minėtų atomų poliarizuojamumo eile: O < N < S.
25
5. IŠVADOS
1. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintionas, reaguodamas su ω-brommetil-o-karboranu, sudaro
klozo-2-(1-o-karboranilmetiltio)darinį, o analogiška 2(1H)-pirimidintiono reakcija nevyksta.
2. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidinas sistemoje TEA/DMF 100-130 oC
temperatūroje arba šarminėmis sąlygomis kambario temperatūroje virsta atitinkamu nido-
dariniu.
3. 2(1H)- ir 4(3H)-Pirimidinonų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu nevyksta, iš reakcijos
mišinių išskirtos pradinių junginių trietilamonio druskos.
4. Nustatytos klozo- ir nido-karboranų būdingosios spektrinės charakteristikos:
a) 1H BMR spektruose BH-smailės stebimos atitinkamai 1,00-3,00 ir
(-0,75) – (-3,2) m.d. srityje;
b) 11B BMR spektruose boro atomai rezonuoja atitinkamai (-1) - (-15) ir
(-9) - (-40) m.d. srityje.
26
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. John F. Valliant, Katharina J. Guenther, Arienne S. King, Pierre Morel, Paul Schaffer, Oyebola
O. Sogbein, Karin A. Stephenson, Coordination Chemistry Reviews, 2002, vol. 232, p. 173-230.
2. R. Sirutkaitis, A. Beganskienė, Medžiagotyra, 2002, vol. 8, p. 52-53.
3. О. Я. Heйланд, Органическая химия: Учеб. для хим. спец. вузов. – М. Высшая школа, 1990.
-751 с.
4. Senait Ghirmai, Synthesis of Organic Compounds for Nuclide Therapy, Disertation for the
degree of Doctor of Philosophy, Uppsala, Acta Universitatis Upsaliensis, 2004. -56 p.
5. O. E. Kononov, V. N. Kononov, M. V. Bokhovko, V.V. Korobeynikov, A. N. Soloviev, A. S.
Sysoev, I. A. Gulidov, W. T. Chu, D. W. Nigg, Applied Radiation and Isotopes, 2004, vol. 61,
p. 1009-1013.
6. Mika Kortesniemi, Solutions for Сlinical Implementation of Boron Neutron Capture Therapy in
Finland, Academic Dissertation, Helsinki, 2002. -114 p.
7. Jay Wu, Shu-Jun Chang, Keh-Shih Chuang, Yen-Wan Hsueh, Kuan-Chuan Yeh, Jeng-Ning
Wang, Wen-Pin Tsai, Physics in Medicine and Biology, 2007, Vol. 52, p. 1747-1756.
8. J. C. Yanch, S. Shortkroff, R. E. Shefer, S. Johnson, E. Binello, Med. Phys., 1999, vol. 26, p.
364-348.
9. A.A. Semioshkin, G.M. Ptashits, V.L. Ivanov, V. A. Artyomov, A. M. Shestopalov, V. I.
Bregadze, V. P. Litvinov, Tetrahedron, 1997, vol. 53, p. 7911-7916.
10. А.A. Семиошкин, B. A. Aртемов, B. Л. Иванов, Г. М. Пташиц, П. В. Петровский, А. М.
Шестопалов, В. И. Брегадзе, В. П. Литвинов, Химия гетероциклических соединений,
1998, Nr. 6, c. 790 – 793.
11. H. Ketz, W. Tjarks, D. Gabel, Tetrahedron Letters, 1990, vol. 31, No. 28, p. 4003–4006.
12. Y. A. Azev, T. Dülcks, D. Gabel, Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, p. 8689–8691.
13. Y. A. Azev, I. Slepukhina, D. Gabel, Applied Radiation and Isotopes, 2004, vol. 61, p. 1107-
1110.
14. Ashraf S. Al-Madhoun, Junhua Yan, JUnhua Yan, Weihua Ji, Jianghai Wang, Journal of
Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, p. 4018-4028.
15. Y. Yamanota, T. Seko, H. Hojo, H. Nakamura, H. Nemoto, H. Hojo, N. Mukai, Y. Hashimoto,
J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, p. 157-159.
16. R. K. Harris, J. Bowles, J. R. Stephenson, E. H. Wong, Spectrochimica Acta, 1988, vol. 44A,
No. 3, p.273-276.
27
17. C. Vinas, G. Barbera, J. M. Oliva, F. Teixidor, A. J. Welch, G. Rosair, Inorganic Chemistry,
2001, vol. 40, p. 6555-6562.
18. K. Ohta, H. Yamazaki, Y. Endo, Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, p. 1937-1940.
19. ACROS COM, Part of Thermo Fisher Scientific. [žiūrėta 2007-03-30]. Prieiga per internetą:
www.acros.com
20. SIGMA-ALDRICH, Chemistry. [žiūrėta 2007-02-19]. Prieiga per internetą:
www.sigmaaldrich.com
21. Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке и др., Органикум, том II, М.: Мир, 1979, с. 360-361.
22. K. Sankaranarayana Iyer, Show-Jy Lau, H. Laurie, B. Sarkar, Journal of Biochemistry, 1978,
vol. 169, p. 61-69.
23. А. Гордон, Р. Форд, Спутник химика, М.: Мир, 1976, с. 439.
28
PIRIMIDINO DARINIŲ SĄVEIKA SU ω-BROMMETIL-o-KARBORANU
TOMAS ŠČIGLO
Baigiamasis darbas magistro laipsniui įgyti atliktas Vilniaus Pedagoginio Universiteto
Gamtos mokslų fakulteto Chemijos katedroje.
Darbo vadovas: doc. dr. V. Gefenas
SANTRAUKA
Šiame darbe ištirta 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidintiono, 2(1H)-pirimidintiono, 4,6-difenil-
2(1H)-pirimidinono bei 2-metilsulfanil-4(3H)-pirimidinono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu.
Išnagrinėta klozo-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino terminė bei šarminė destrukcija
iki nido-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino.
4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintionas, reaguodamas su ω-brommetil-o-karboranu, sudaro
klozo-2-(1-o-karboranilmetiltio)darinį, o analogiška 2(1H)-pirimidintiono reakcija nevyksta. klozo-
2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidinas sistemoje TEA/DMF 100-130 oC temperatūroje
arba šarminėmis sąlygomis kambario temperatūroje virsta atitinkamu nido-dariniu.
2(1H)- ir 4(3H)-Pirimidinonų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu nevyksta, iš reakcijos
mišinių išskirtos pradinių junginių trietilamonio druskos.
Pirimidino darinių sąveika su ω-brommetil-o-karboranu sekta plonasluoksnės
chromatografijos metodu, susintetintų S-alkilintų junginių struktūra patvirtinta IR, UV, 1H, 13C ir 11B BMR spektrų duomenimis.
29
INTERACTION OF PYRIMIDINE DERIVATIVES WITH ω-BROMOMETHYL-o-
CARBORANE
TOMAS ŠČIGLO
Graduation thesis for Master degree has been carried out at the department of Chemistry
of |Vilnius Pedagogical University.
Research adviser: doc.dr. V. Gefenas
SUMMARY
In this work the alkylation of pyrimidine-2(1H)-thiones and -pyrimidinones with ω-
bromomethyl-o-carborane was investigated. Deprotonated substituted pyrimidine-2(1H)-thiones,
are known as the strong nucleophiles and very weak bases. Bromomethyl-o-carboranes are among
the easiest prepared starting material for the synthesis of functionally substituted carboranes. So far,
only the elekctrophilic substitution of bromine atom by metals (e.g., Mg, Li) was used in the
synthetic ways starting from these compounds. Moreover, it was reported that the reactions of
bromo- and chloromethyl-o-carboranes with variuos nucleophiles (Na2S/EtOH, NaI/acetone,
potassium phthalimide/DMF) do not take place and result in the recovering of starting materials.
So it was found that 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione reacts with ω-bromomethyl-o-
carborane in DMF in the presence of triethylamine giving novel novel closo-2-(1-o-
carboranylmethylsulfanyl)-4,6-dimethylpyrimidine. Carborane cage was destroyed at high
temperature or in the alkaline conditions.
The structure of synthesized compounds was confirmed by the data of IR, UV, 1H, 13C and 11B NMR spectra.
30