VIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO 2 · 2021. 6. 7. · VIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO VOLVER...

VIAJE AL

MÓDULO

HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO

2 DIAGNÓSTICO DEL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO. LA IMPORTANCIA DEL SCREENING

AUTORES:

Dr. José Escribano Serrano

Dra. María Riestra Fernández

ÍNDICE

2.1. Diagnóstico. Cuándo, cómo y a quién hacerlo

2.2 Cribado y diagnóstico del hipotiroidismo subclínico en poblaciones especiales

VIAJE AL

HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO

VOLVER AL ÍNDICEVIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO

2.1. DIAGNÓSTICO. CUÁNDO, CÓMO Y A QUIÉN HACERLO

PANEL TIROIDEO

Las afecciones de la tiroides se encuentran entre los trastornos endocrinos más comunes. Sin embargo, el diagnóstico de una disfunción tiroidea es un verdadero desafío ya que, o bien no pre-senta síntomas o bien se presenta con síntomas comunes y muy inespecíficos. No obstante, esta disfunción suele estar respaldada por los resultados de las determinaciones de la esfera tiroidea en el laboratorio.1

El repertorio de pruebas para evaluar el funcionamiento de la glándula tiroides incluye un aná-lisis de sangre para la hormona estimulante del tiroides (TSH), la tiroxina libre (FT4), la triyodoti-ronina libre (FT3), la tiroglobulina (TG), los anticuerpos de tiroglobulina (TG-Ac), los anticuerpos de peroxidasa tiroidea (TPO-Ac) y los anticuerpos del receptor de TSH (TSI-Ac). Las pruebas de TSH y de hormonas tiroideas libres son las utilizadas con mayor frecuencia para evaluar el estado funcional de la tiroides.2

La medición de TSH sérica es actualmente la prueba más recomendada y útil para el cribado de la disfunción tiroidea, especialmente en el ámbito ambulatorio, debido a su mayor sensibilidad y especificidad. La evidencia de esto incluye un estudio que mostró que la TSH tenía mayor sensi-bilidad y especificidad que la tiroxina o la triyodotironina para detectar la disfunción tiroidea y otro estudio retrospectivo, que encontró que la medición de T4 libre no contribuía al manejo del pacien-te cuando la TSH estaba dentro de limites adecuados. Asimismo, en un análisis de calidad y costes se describió que la medición inicial de TSH, seguida de una medición de T4 libre si el nivel de TSH era anormal, era el método preferible y más costo adecuado que la opción de la secuencia inversa.3

La determinación de TSH se recomienda como prueba de detección de primera línea para la disfunción tiroidea

Prueba de ello, es el hecho de que la Asociación Estadounidense de Tiroides,4 la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos5 y la Academia Nacional de Bioquímica Clínica6 reco-miendan la medición de TSH como el mejor método de primera línea para detectar la disfunción tiroidea en la mayoría de los entornos clínicos. (Figura 1)

Los inmunoanálisis de tercera generación de alta sensibilidad (ensayos en sándwich o ensayos no competitivos), que son capaces de detectar niveles de TSH <0,01 mUI / L, se están utilizando ampliamente desde finales de la década de 1980.2 La generalización de su disponibilidad ha facili-tado el manejo de la disfunción tiroidea fuera del ámbito hospitalario.


Figura 1. Algoritmo diagnóstico de disfunción tiroidea

La hormona tiroestimulante humana o tirotropina (TSH) es una glucoproteína con una masa molecular de aproximadamente 28000 dalton, sintetizada por las células basófilas (tirótro-pas) de la hipófisis anterior.

La TSH se compone de dos subunidades unidas por enlaces no covalentes, denominadas alfa y beta. La subunidad alfa de la TSH es común con el resto de las hormonas hipofisarias [luteinizante (LH), foliculoestimulante (FSH) y gonadotropina coriónica humana (hCG)], pero las subunidades beta de cada una de estas glucoproteínas son específicas de cada hormona y le confieren su identi-dad biológica e inmunológica. Ambas subunidades, alfa y beta, son necesarias para que exista una actividad biológica. Las mejoras en la tecnología en la determinación de TSH han eliminado en gran medida cualquier reactividad cruzada de subunidades alfa. Su secreción sigue un patrón circadiano en el que alcanza el valle al final de la tarde y el pico entre la medianoche y las 4 de la madrugada.2

La secreción de TSH es muy sensible a fluctuaciones menores en los niveles de hormona tiroi-dea, los niveles anormales de TSH aparecen cuando existe una disfunción tiroidea temprana, antes de que ocurran anomalías reales de la hormona tiroidea. La relación TSH/T4L es en gran medida logarítmica de forma inversa. La relación TSH/T4L está determinada genéticamente y puede estar influenciada por la edad, el tabaquismo o por el estado de los anticuerpos tiroideos.

La TSH estimula la producción y la secreción de las hormonas tiroideas metabólicamente ac-tivas, tiroxina y triyodotironina, mediante su interacción con un receptor específico situado en la superficie de la célula tiroidea. La síntesis y la secreción de la TSH es estimulada por la hormona liberadora de la tirotropina (TRH), que es un tripéptido hipotalámico que se produce en respuesta a concentraciones bajas de hormonas tiroideas circulantes. Las concentraciones altas de T3 y T4 suprimen la producción de TSH mediante un mecanismo clásico de retroacción inhibitoria.2

DETERMINACIÓN TSH

TSH alta

T4L T4L

Baja Hipotiroidismo

primario

Normal Hipotiroidismo

subclínico

AltaConsiderar:• Interferencias

medición• TSHoma• Resistencia a

TSH

Diagnóstico diferencial:

• Deficencia de yodo• Tiroiditis de Hashimoto• Resistencia a TSH• Yodoradiactivo previo

Diagnóstico diferencial:

• Enfermedad de Graves• Nódulos tóxicos• Tiroiditis

Baja Hipotiroidismo

secundario

Normal Hipertiroidismo

subclínico

Alta Hipertiroidismo

primario

TSH baja


En condiciones normales, alrededor del 93% de la hormona tiroidea liberada por la glándula corresponde a la tiroxina y sólo el 7% es triyodotironina. No obstante, en los días siguientes apro-ximadamente la mitad de la tiroxina liberada va perdiendo yodo de forma lenta convirtiéndose en más triyodotironina. Por tanto, la hormona tiroidea que en ultima instancia es utilizada por los tejidos sería la triyodotironina.

Cuando acceden a la sangre, más del 99% de las moléculas de tiroxina y triyodotironina están estrechamente unidas a las proteínas transportadoras, la globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG) y la albúmina, y solo un porcentaje muy pequeño circula como hormonas libres. Estas hor-monas libres, T4L y T3L, actúan sobre los tejidos diana uniéndose a los receptores tiroideos en los núcleos de las células diana.

Además, proporcionan retroalimentación negativa tanto al hipotálamo como a la glándula pitui-taria, cerrando un ciclo de síntesis de la hormona tiroidea homeostática y estrictamente regulado.

Figura 2.

La tetrayodotironina o tiroxina (T4) es una hormona tiroidea con una masa molecular de 776 dalton y una semivida en suero de 1,5 días, circula en la sangre como una mezcla en equilibrio de hormona libre y hormona ligada a proteínas séricas. La globulina TBG, la albúmina y la prealbúmi-na ligan aproximadamente el 75 %, el 10 % y el 15 %, respectivamente, de la T4 total circulante. La captación de la T4 por estas proteínas es tan intensa que menos del 0,03 % está presente en el torrente circulatorio como T4 libre, no ligada. Este pequeño porcentaje de la T4 total constituye la hormona fisiológicamente disponible y que es biológicamente activa.2

Una vez que las células diana absorben la T4 libre o ésta se transforma en T3, el equilibrio vuelve a establecer la concentración de T4 libre circulante. Este equilibrio hace que se mantenga una concentración constante de T4 libre, aunque se produzcan trastornos en la concentración de las proteínas séricas. Por consiguiente, los valores de T4 libre pueden ser el indicador más seguro de disfunciones tiroideas, ya que la T4 libre es menos sensible a los cambios de esas proteínas. (Figura 2)

+

– –

+

T3

Sangre periférica

T4

Tiroides

Hipotálamo TRH Hipófisis

TSH


En el cribado de la disfunción tiroidea, la medición de la T4L sérica como prueba protoco-lizada se realiza solo en caso de valores anormales de TSH (estrategia de dos pasos) ya que, cuando la TSH está dentro del rango de referencia, la T4L no agrega ningún valor diagnóstico.3,7

Tradicionalmente, el diagnóstico de la función tiroidea consistía en un índice de tiroxina libre obtenido por un método indirecto matemático tras medir T4 total junto con la captación de la tiroxina en la misma muestra. Actualmente, se realiza una determinación cuantitativa directa de tiroxina libre mediante una tecnología de inmunoanálisis quimioluminiscente de mi-cropartículas.

La 3,5,3’ triyodotironina (T3) es una hormona tiroidea con una masa molecular de 651 daltons y una semivida en suero de 1,5 días. La T3 circula en la sangre como una mezcla en equilibrio de hormona unida a proteína y hormona libre (T3L). La T3 se une a la globulina ti-roligante (TBG), prealbúmina y albúmina. La distribución real de la T3 entre estas proteínas ligantes es controvertida, los valores estimados para la unión a la TGB son del 38 % al 80 % o del 11 % al 35 % para la albúmina. Al igual que la T4, la captación por estas proteínas es tan intensa que sólo del 0,2 % al 0,4 % de la T3 total está presente en la solución como T3 libre. Esta fracción libre representa la hormona tiroidea fisiológicamente activa y medible.2

Por lo general, la T3 libre se suele elevar en mayor grado que la tiroxina libre en la enferme-dad de Graves. Por el contrario, las concentraciones de T4 libre están elevadas en mayor grado que las de T3 libre en el bocio tóxico multinodular y en dosis excesivas del tratamiento con T4. La T3 libre en suero es útil para distinguir entre estas formas de hipertiroidismo. La T3 libre también puede ser importante para la monitorización de pacientes sometidos a tratamiento an-titiroideo, cuyo objetivo central es inhibir tanto la producción de T3 como la conversión T4 a T3.

ANTICUERPOS ANTI TPO

La TPO es una enzima glucoproteica que se une a la membrana, y que tiene una masa apro-ximada de 107kDa. Su función in vivo es la yodación de la tiroxina. Los autoanticuerpos frente a la TPO tienen la capacidad de fijar el complemento, son potencialmente nocivos y pueden tener un papel patogénico (destructivo) en la enfermedad autoinmunitaria tiroidea.

Los anticuerpos anti-TPO se encuentran, a menudo junto con los anti-Tg, en el 5-20% de la población general y, casi siempre, en la mayoría de los casos de tiroiditis de Hashimoto, mixedema primario y enfermedad de Graves-Basedow. Además de ayudar en el diagnóstico de la tiroiditis de Hashimoto, los anticuerpos TPO pueden desempeñar un papel en la posibilidad de tratamiento del hipotiroidismo subclínico.2 En los pacientes con hipotiroidismo subclínico y niveles elevados de anticuerpos TPO existe un mayor riesgo de progresión de hipotiroidismo subclínico a manifiesto por lo que pueden necesitar, al menos, un seguimiento más estrecho.2,8


Figura 3.

DETERMINACIÓN TSH

TSH <0,35 mUI

T4L

9,0> fT4 >19,0 pmol/l

0,35> TSH <4,95 mUI

fT3

TSI TPO

T4L

fT4 >19,0 pmol/l

Hipertiroidismo clínico

fT3 >5,70 pmol/l

Hipertiroidismo clínico

fT4 >9,0 pmol/l

Hipotiroidismo clínico

2,60> fT4 >5,70 pmol/l

Hipertiroidismo subclínico

9,0> fT4 <19,0 pmol/l

Hipotiroidismo subclínico

TSH >4,95 mUI

Modificado de Delgado y cols. Clínica Chimica Acta 505 (2020) 125-129.

CRIBADO GENERAL

La estrategia de cribado se refiere a la medición de las pruebas de función tiroidea en pacientes asintomáticos o pausintomáticos con riesgo o sospecha de padecer una enfermedad tiroidea y que actualmente no se sabe que la tengan.

Existen dos estrategias para la detección de personas asintomáticas: detección de todas las personas mayores de cierta edad (mujeres mayores de 50 años, por ejemplo, cuando aumenta el riesgo de hipotiroidismo) o detección solo de aquellas personas con factores clínicos de riesgo de hipotiroidismo. En ausencia de datos que respalden cualquier estrategia de detección, sugerimos evaluar a los pacientes con mayor riesgo de hipotiroidismo, incluidos, entre otros, pacientes con bocio, antecedentes de enfermedad autoinmune, terapia previa con yodo radiactivo y / o irradia-ción de cabeza y cuello, antecedentes familiares de enfermedad de la tiroides y uso de medicamen-tos que pueden afectar la función tiroidea.9

En la mayoría de las circunstancias, la prueba de detección inicial para la enfermedad de la ti-roides es la determinación de la TSH sérica. Si la concentración de TSH en suero es elevada, la me-dición de TSH debe repetirse o ampliarse con una T4 libre en suero antes de hacer el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico y con la determinación de los anticuerpos TPO para valorar su etiología. Debido a que la concentración de TSH en suero puede sufrir una elevación transitoria, se debe re-petir una medición de TSH en suero después de uno a tres meses para confirmar el diagnóstico.9,10

Las diferentes plataformas analíticas propugnan diferentes rangos de referencia para los valores de TSH.


DEFINICIÓN DE TSH ELEVADA

Para las personas adultas no embarazadas, una TSH sérica elevada se define como una con-centración de TSH por encima del límite superior del rango de referencia de TSH normal, que suele ser de 4 a 5 mU / L en la mayoría de los laboratorios.10

Existe una controversia considerable sobre el límite superior normal apropiado para la TSH sérica. Algunos expertos han sugerido que el verdadero límite superior es de solo 2,5 o 3 mU / L en individuos sanos sin enfermedad tiroidea, mientras que otros argumentan que la distribución de TSH sérica cambia hacia valores más altos con la edad, independientemente de la presencia de anticuerpos antitiroideos.11


2.2 CRIBADO Y DIAGNÓSTICO DEL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO EN POBLACIONES ESPECIALES

POBLACIÓN ANCIANA

Estamos presenciando un rápido envejecimiento de la población, con una trasformación de-mográfica que seguro impactará en los recursos sanitarios. El hipotiroidismo subclínico es muy frecuente entre la población de más edad. En la actualidad, para su diagnóstico se utilizan los mismos valores de TSH de referencia que en la población general. Sin embargo, el rango superior de normalidad de la TSH puede no ser apropiado para diagnosticar adultos de más de 65 años, resultando en una sobreestimación de la prevalencia del hipotiroidismo subclínico.12

El rango superior de normalidad de la TSH puede no ser apropiado para diagnosticar adultos de más de 65 años

Se estima que el 10% de la población de más de 75 años presenta niveles elevados de TSH. Sin embargo, existe un leve aumento en los valores séricos de TSH relacionado con la edad, sin que esto se traduzca en una enfermedad tiroidea o en peores resultados de salud. De acuerdo con lo anterior, el estudio NHANES demostró que el límite superior del rango de referencia (IC 97,5%) aumenta de 3,56 mU/L en personas de 20 a 29 años hasta 7,9 mU/L en mayores de 80 años, un cambio que debe ser tenido en cuenta para el diagnóstico del hipotiroidismo. La introducción de intervalos de referencia específicos por edad para la TSH, y particularmente en mayores de 70 años es muy recomendable para la reclasificación del hipotiroidismo subclínico en esta población, lo que evitaría tratamientos innecesarios. En esta línea, se realizó un estudio transversal en China, incluyendo 15.000 personas, cuyo objetivo era establecer rangos de referencia para la TSH espe-cíficos por edad. Utilizando este rango de referencia, la prevalencia de hipotiroidismo subclínico en adultos mayores fue del 3,3%, mientras que utilizando el valor de referencia habitual aumentaba nada menos que al 19,9%, dándonos una idea del posible sobrediagnóstico al que nos podemos enfrentar si no tenemos esto en cuenta. Otros estudios han demostrado que el límite superior de referencia para la TSH en personas mayores de 80 años puede llegar hasta 8 mU/L, apoyando el hecho de que la TSH aumenta fisiológicamente con la edad, por modificaciones en el set-point hi-potálamo-hipofisario.13

La introducción de intervalos de referencia específicos por edad para la TSH, y particularmente en mayores de 70 años es muy recomendable.11 El diagnóstico en adultos se dificulta aún más, porque los síntomas pueden estar ausentes o ser atípicos. Por tanto, para determinar el valor de TSH no debemos basarnos únicamente en la clínica referida por el paciente.


Se han descrito anormalidades cardiovasculares en personas con hipotiroidismo subclínico:8

• Disfunción diastólica.

• Mayor rigidez vascular.

• Dislipemia secundaria (aumento LDL y triglicéridos).

• Aumento del grosor íntima-media.

Esto podría sugerir que los pacientes con hipotiroidismo subclínico podrían tener mayor riesgo cardiovascular, sobre todo en el paciente anciano. Sin embargo, la asociación con eventos y morta-lidad cardiovascular no está clara, con resultados contradictorios. En otros estudios se ha asociado el hipotiroidismo subclínico a mayor deterioro cognitivo y demencia. No obstante, los resultados son muy poco consistentes, no pudiendo establecerse una clara relación.

El tratamiento del hipotiroidismo subclínico en el anciano debe ser considerado muy cuida-dosamente después de la reevaluación de TSH en otra determinación, junto con marcadores de autoinmunidad (Anticuerpos anti Peroxidasa o AcTPO) y el estado general de salud del paciente. La terapia de reemplazo hormonal para el hipotiroidismo subclínico no ha conseguido traducirse en mejoría de sintomatología, calidad de vida, o deterioro cognitivo, y faltan resultados que valoren posible beneficio en reducción de eventos cardiovasculares.

Así mismo, debemos tener en cuenta en el anciano que, si se confirma en una segunda de-terminación TSH elevada y decidimos iniciar tratamiento, debemos iniciarlo con dosis bajas de levotiroxina (25 µg/día o menos) y ajustando de forma mucho más gradual que en el paciente más joven, con aumento progresivo de dosis si lo precisa cada 2-3 semanas. A la hora de iniciar tratamiento, debemos tener en cuenta el riesgo de sobretratamiento en el paciente anciano, con aumento de fibrilación auricular, osteoporosis y fracturas. Los beneficios del tratamiento del hipo-tiroidismo subclínico en este grupo de edad son menores, por lo que el riesgo de este sobretrata-miento debe estar siempre presente.14

Los beneficios del tratamiento del hipotiroidismo subclínico en este grupo de edad son menores, por lo que el riesgo de sobretratamiento debe estar siempre presente

Las diferentes sociedades científicas, recomiendan tratamiento en pacientes por encima de 70 años si presentan valores de TSH > 10mUI/L y signos/síntomas de hipotiroidismo o alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, sugieren que el ajuste de levotiroxina debe realizarse para un objetivo de TSH más laxo que en población joven.15

A continuación, se muestra un esquema de diagnóstico y tratamiento del hipotiroidismo sub-clínico en el anciano.12


Tabla 1.

Detección de elevación TSH en anciano en analítica

Confirmación HIpotiroidismo subclínico (TSH con T4L normal) • Si TSH 5-14.9 mU/L repetir en 1-3 meses• Si TSH > 15 mU/L repetir en 1-2 semanas

Consideraciones iniciales de tratamiento • TSH 5-7 mU/L > NO TRATAR • TSH 7-9.9 mU/L > Considerar tratamiento sólo con fin de reducir

mortalidad cardiovascular• TSH ≥ 10 mU/L > Iniciar tratamiento para reducir progresión a hipoti-

roidismo clínico, insuficiencia cardíaca y eventos cardiovasculares

Seguimiento • Ajustar levotiroxina para alcanzar TSH < 10 mU/L

SÍNDROME DE DOWN

El síndrome de Down (SD) es una alteración genética que se produce por la presencia de una copia extra del cromosoma 21. Es el desorden cromosómico más frecuente en recién nacidos vivos, con una prevalencia de hasta 1 de cada 700. El SD se asocia con un riesgo elevado de patologías endocrinas, particularmente sobre la glándula tiroidea. Podemos observar hipotiroidismo congé-nito, hipertiroidismo e hipotiroidismo. La más frecuente sin duda es el hipotiroidismo subclínico, con una prevalencia de hasta el 60% de los pacientes con SD en algunos estudios, de diagnóstico mayoritario en infancia.16,17

Hasta el 60% de los pacientes con Síndrome de Down padecen hipotiroidismo subclínico

Existen varias hipótesis que justifican esta elevada prevalencia:18

• Mayor presencia de autoinmunidad tiroidea.

• Falta de madurez del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.

• Aumento inapropiado de TSH por desorden en el SNC.

• Inadecuada regulación del feed-back hipofisario.

• Aumento de la respuesta al interferón (IFN) por sobreexpresión de los genes IFNAR tipo 1 y tipo 2, localizados en el cromosoma 21, ya que es sabido que el interferón puede producir una tiroiditis mediada por destrucción directa de la glándula o por mecanismos inmunomo-duladores. En el SD existe un aumento de la exposición a los efectos del IFN lo que podría causar una disfunción subclínica tiroidea.

Una cuestión importante es si este hipotiroidismo subclínico tiene una repercusión clínica en el paciente con SD y si por tanto su tratamiento podría ser beneficioso, sobre todo teniendo en cuenta que habitualmente se detecta en edades tempranas. La mayoría de los estudios han visto mejoras en el crecimiento y en el desarrollo motor de los niños que reciben tratamiento con hormona tiroi-dea, e incluso podría contribuir a un mejor desarrollo intelectual.


Sin embargo, hay que tener en cuenta que en muchas ocasiones la elevación de la TSH es transitoria, y que la progresión a hipotiroidismo clínico en pacientes con SD podría estar sobrees-timada. No existe un claro consenso en la frecuencia de screening de disfunción tiroidea en SD, pero la mayoría de los autores sugieren una determinación anual de función tiroidea comenzando el primer año de vida.19

Los pacientes con síndrome de Down precisan determinación anual de función tiroidea comenzando el primer año de vida

SÍNDROME DE TURNER

El síndrome de Turner (ST) es un desorden cromosómico que afecta a 1 de cada 2000-2500 niñas nacidas vivas. Se origina por la ausencia total o parcial del segundo cromosoma X, originada por las fórmulas cromosómicas 45,X0 (monosomía X), 46,Xi(Xq) (isocromosoma por duplicación del brazo largo del cromosoma X) o por mosaicismos 46,XX/45,X0 u otros mosaicismos menos fre-cuentes. Se caracteriza por hipogonadismo primario debido a la disgenesia gonadal, acompañado habitualmente de talla baja y otras anomalías somáticas características, como micrognatia, epican-to, orejas de implantación baja, boca de pez, ptosis, estrabismo, cuello corto, ancho y alado, tórax ancho “en escudo”, con las mamilas separadas, escoliosis, cúbito valgo, acortamiento del cuarto metacarpiano y metatarsiano, escoliosis, cifosis y linfedema.19

Las mujeres con ST con frecuencia desarrollan trastornos autoinmunes, la más frecuente el hipotiroidismo. Esto se debe a que la haploinsuficiencia de genes del cromosoma X pueden resultar en falta de exposición de autoantígenos al timo, con el subsecuente deterioro en el reconocimiento y tolerancia de antígenos propios y mayor aparición de enfermedades autoinmunes.

La prevalencia de hipotiroidismo es mucho más frecuente por tanto que en la población general y aumenta con la edad, afectando al 15% de pacientes menores de 10 años hasta el 30% en la tercera década de vida. El riesgo más elevado de desarrollar hipotiroidismo subclínico se produce entre los 12-14 años. La mayoría además progresan a hipotiroidismo clínico en un periodo de unos 5 años.

De acuerdo con las guías clínicas del manejo de esta condición clínica, el screenning de hipo-tiroidismo se recomienda al diagnóstico del síndrome y posteriormente de forma anual. Las re-comendaciones de inicio de tratamiento con hormona tiroidea son las mismas que a la población general.7

En el síndrome de Turner debe realizarse cribado de hipotiroidismo primario al diagnóstico del síndrome y posteriormente de forma anual


DIABETES MELLITUS

La enfermedad tiroidea y la diabetes mellitus (DM) son dos de las patologías endocrinológicas más frecuentes entre la población general, y la disfunción tiroidea es más frecuente en las perso-nas con DM que en la población general, tanto en DM1 como en DM2.

Disfunción tiroidea y DM tipo 1

La DM tipo 1 se debe a una destrucción autoinmune de la célula beta pancreática, lo que ha-bitualmente lleva a la deficiencia absoluta de insulina. Está íntimamente relacionado con la dis-función tiroidea autoinmune (DTAI), apareciendo ésta en el 17-30% de los adultos con DM tipo 1, fundamentalmente a expensas de hipotiroidismo primario autoinmune, aunque también hiperti-roidismo (enfermedad de Graves-Basedow). En estos pacientes la disfunción tiroidea se presenta a una edad más joven con respecto a la población general, y se estima que hasta el 25% de los niños con DM tipo 1 presentan algún grado de hipotiroidismo autoinmune, sobre todo si existe un mal control. Las mujeres tienen un riesgo más elevado que los hombres. Además, la presencia de Ac-TPO otorga un riesgo 18 veces mayor de desarrollar hipotiroidismo subclínico frente a pacientes con Ac-TPO negativos y se presenta más a menudo en pacientes con mayor tiempo de evolución. Esta mayor prevalencia ocurre tanto en DM tipo 1 como en DM tipo LADA o autoinmune del adulto (late-onset autoinmune induced DM).20

Tabla 2.

Características Factores de riesgo asociados

Riesgo de DTAI en DM tipo 1 17-30%

Factores de riesgo DTAI Mujeres, Ac-TPO +, Duración de DM

Riesgo de hipotiroidismo en niños con DM tipo 1 25%

Factores de riesgo de hipotiroidismo en niños Mal control metabólico

Disfunción tiroidea y DM tipo 2

La DM tipo 2 habitualmente se debe a una pérdida progresiva de la secreción de insulina por la célula beta pancreática en el contexto de una resistencia insulínica previa. La prevalencia de esta enfermedad está aumentando de forma exponencial, de hecho, la Organización Mundial de la Salud estima que para el 2035 afectará al 8.8% de toda la población mundial. La disfunción tiroidea es más frecuente en la DM tipo 2 que en la población general, estimándose en diferentes estudios entre el 4 y el 20% de todas las personas con DM tipo 2. El hipotiroidismo subclínico es la forma más frecuente de disfunción tiroidea en DM tipo 2. El sexo femenino, la mayor edad, la pre-sencia de obesidad, Ac-TPO positivos y la hospitalización son factores de riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo en DM tipo 2. Comparado con individuos sin DM tipo 2, existe el doble de riesgo de presentar hipotiroidismo subclínico y se ha asociado con aumento de riesgo de complicaciones microvasculares.20

Tabla 3.

Características DTAI en DM2 Factores de riesgo asociados

Riesgo de hipotiroidismo subclínico en personas con DM tipo 2 6-20%

Factores de riesgo hipotiroidismo Mujeres, ACTPO +, edad avanzada, hospitalizaciones


No sólo aparece más disfunción tiroidea en DM tipo 2, si no que aumentos en los valores de TSH se han visto asociados a una mayor incidencia de DM tipo 2. La T3 aumenta directamente la masa de célula beta pancreática y controla la secreción de insulina, por lo que aumentos en los valores de TSH podrían estar asociados con mayor resistencia a insulina y con la DM tipo 2.

Cambios metabólicos en pacientes con hipotiroidismo

El hipotiroidismo, incluso el subclínico, se caracteriza por varios cambios metabólicos que pue-den deteriorar el control glucémico:

• ↓ Absorción de glucosa.

• ↓ Captación hepática de glucosa.

• ↓ Utilización periférica de la glucosa.

• ↓ Gluconeogénesis hepática.

• ↓ Aclaramiento renal de insulina.

• ↓ Requerimientos de insulina en DM.

Existe mayor resistencia a insulina y más elevación de los niveles de glucemia en ayunas. Sin embargo, los requerimientos de insulina en pacientes bajo este tratamiento son inferiores ya que existe menor aclaramiento renal, pudiendo estar en mayor riesgo de hipoglucemia.

Consideraciones especiales del tratamiento en pacientes con DM y HS

• Insulina

Como se ha comentado previamente, los pacientes con hipotiroidismo subclínico pueden te-ner menores requerimientos de insulina, por lo que, en caso de cumplir criterios para iniciar tratamiento con hormona tiroidea, es posible que precisen un aumento de dosis de insulina.

• Estatinas

Es importante recordar que, en el caso de precisar estatinas, el riesgo de presentar mio-patía es mayor en los pacientes con hipotiroidismo, por lo que el inicio de tratamiento con estatinas debe ser posterior a la corrección de este.

• Metformina

La metformina disminuye el valor de TSH en pacientes con valores de TSH en rango me-dio-alto (a partir de 2,5-3 mU/L) y en pacientes con hipotiroidismo subclínico, incluso en pacientes que ya reciben tratamiento con hormona tiroidea, no así en personas eutiroideas. Este efecto es reversible al suspender el tratamiento con metformina. Por tanto, debemos monitorizar la función tiroidea en pacientes con hipotiroidismo subclínico al iniciar o al sus-pender un tratamiento con metformina.

Cribado en personas con DM tipo 1 o DM tipo LADA

Existe consenso a la hora de recomendar despistaje de hipotiroidismo subclínico en personas DM tipo 1 o tipo LADA. Al diagnóstico se debe determinar TSH y Ac-TPO, posteriormente se debe determinar TSH de forma anual o antes si existe una clínica compatible, particularmente en aque-llos con Ac-TPO positivos.


El tratamiento con hormona tiroidea en el hipotiroidismo subclínico debe considerarse de cara a reducir dislipemia y enfermedad aterosclerótica.

Cribado en personas con DM tipo 2

Existe más controversia a la hora de hacer recomendaciones específicas en pacientes con DM tipo 2, ya que no está claro qué prueba recomendar (TSH únicamente, TSH y Ac-TPO o TSH y T4L) ni con qué frecuencia. La ATA recomienda determinar TSH al diagnóstico y después cada 5 años, aunque no todas las guías están de acuerdo.

Es cierto que existe una mayor prevalencia de hipotiroidismo subclínico en DM tipo 2, lo cual podría deteriorar el control metabólico y aumentar el riesgo cardiovascular, pero la progresión del hipotiroidismo subclínico es lenta, sugiriendo que es posible un mayor intervalo para determinar periódicamente la TSH. Debemos así mismo considerar el uso de ciertos antidiabéticos a la hora de evaluar la función tiroidea, como la metformina, y considerar la utilización de valores de TSH específicos por edad en el paciente anciano con DM tipo 2.

Figura 4. Esquema de screenning de disfunción tiroidea en DM

Evaluación inicial disfunción tiroidea (TSH +/- ACTPO)

Hipotiroidismo primario

Eutiroidismo

Clínico Subclínico

Tratamiento con levotiroixina

TSH > 10 mU/L

Tratamiento con levotiroxina

TSH 5-10 mU/L

Considerar tratamiento si Ac-TPO+, bocio, factores de riesgo CV y elevación

progresiva TSH

DM2DM1 / DM

LADA

Screenning al diagnóstico (TSH

+/- AcTPO) y cada 5 años

Screenning anual (TSH y AcTPO)


HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO Y GESTACIÓN

En el embarazo, la glándula tiroidea realiza un enorme esfuerzo para adaptarse a esta nueva situación y suplir de forma eficiente al feto: aumenta su tamaño hasta un 10% y aumenta la pro-ducción de T4 y T3, por lo que los requerimientos de yodo también están aumentados. El objetivo primordial es que, durante todo el embarazo, pero muy especialmente durante el primer trimestre, la tiroxina materna llegue en cantidades suficientes al feto. De ello dependerá, en buena medida, la maduración y el desarrollo del sistema nervioso central del bebé.21

Es por esto por lo que en los últimos años ha habido mucha controversia sobre la necesidad de realizar una detección sistemática universal o dirigida de disfunción tiroidea en el primer trimestre de la gestación y de manera ideal en la etapa preconcepcional. Otro dato a tener en cuenta en la gestación es que la interpretación de los resultados de función tiroidea en la mujer gestante difiere del resto de personas.

Modificaciones de hormonas tiroideas durante la gestación

Durante el primer trimestre de la gestación, la TSH, en el 15-20% de las mujeres gestantes, puede presentar valores bajos y sobre el 5% valores por debajo de 0,1 mU/l. Esta disminución se debe directamente al efecto de la β-hCG. De este modo, el gran pico de β-hCG que se presenta en el primer trimestre de la gestación es capaz de estimular la producción de tiroxina y, por ende, se ejerce una supresión de la TSH. Esta hormona producida por la placenta presenta una homología molecular de su subunidad β con la de la TSH, hecho que le permite fijarse a los receptores tiroi-deos de TSH.

La concentración de T4 libre también se modifica a lo largo de la gestación. En condiciones normales, en el primer trimestre de la gestación, y respecto a las mujeres no gestantes, puede apreciarse un leve incremento de la T4L (5-10%) que se asocia al efecto de la β-hCG (se comenta más adelante). Posteriormente la T4L desciende de forma progresiva hasta el final de la gestación, pudiendo alcanzar valores entre el 10% y el 30% por debajo de los que se observan en las mu-jeres no gestantes. Por este motivo es muy importante que, para valorar la función tiroidea en la mujer gestante, los valores de referencia de TSH y T4L sean específicos de esta población y que se obtengan por trimestres.22

Cribado dirigido o poblacional

Hasta ahora, todas las guías de práctica clínica publicadas por las diferentes sociedades cientí-ficas (American Thyroid Association [ATA]; Endocrine Society, European Thyroid Association [ETA]; American College of Obstetricians and Gynecologists [ACOG]) abogaban por un cribado dirigido ante situaciones de riesgo que se muestran a continuación.22

• Historia de hipotiroidismo/hipertiroidismo o presencia de signos/síntomas de disfunción tiroidea.

• Positividad conocida de los anticuerpos antitiroideos o presencia de bocio.

• Antecedente de radiación de cabeza o cuello o cirugía tiroidea previa.

• Edad > 30 años.

• DM tipo 1, tipo LADA u otras enfermedades autoinmunes.

• Historia de muerte fetal, parto pretérmino o infertilidad.


• Antecedente de embarazo múltiple (≥ 2).

• Historia familiar de enfermedad tiroidea autoinmune o disfunción tiroidea.

• Obesidad mórbida (IMC ≥ 40 kg/m2).

• Uso de amiodarona o litio, o administración reciente de un contraste radiológico yodado.

• Residir en un área conocida de deficiencia moderada o severa de yodo.

Sin embargo, la prevalencia de la hipofunción tiroidea en gestante es elevada: hasta el 15% de las mujeres embarazadas presentan hipotiroidismo subclínico, y hasta la tercera parte de los casos escaparían a estas estrategias de cribado, con posibles consecuencias clínicas negativas.

El cribado universal de función tiroidea se ha mostrado, además, coste-efectivo frente al criba-do dirigido e incluso frente a estrategias de no cribado.

Se aconseja realizar cribado universal de disfunción tiroidea en el primer trimestre de la gestación, idealmente antes de la semana 10

Valores de referencia de TSH en gestantes

A la hora de determinar la función tiroidea en nuestra población gestante, y según recomenda-ciones de la ATA, deben definirse valores de referencia (VR) para la TSH, específicos para cada tri-mestre y adaptados a la población, Valores obtenidos a partir del análisis de datos de la población local representativos de la práctica del proveedor de asistencia sanitaria, a partir de una población gestante sin patología tiroidea conocida, yodo suficiente y con anticuerpos Ac-TPO negativos.

Debemos definir un valor de referencia para la TSH, específico para cada trimestre y adaptado a nuestra población

Cuando este objetivo no es viable, se deberían sustituir por valores de referencia de TSH espe-cíficos para gestantes obtenidos de poblaciones de pacientes similares y establecidos con métodos de determinación similares. Si no hay valores de referencia de TSH específicos para el embarazo, ni propios ni transferibles, podría usarse un límite superior de referencia para la TSH de un 4,0 mU/l, lo que significa, para la mayor parte de los métodos de detección, una reducción de 0,5 mU/l con respecto al límite superior de TSH en no gestantes.23

Si no hay VR de TSH específicos para el embarazo, usaremos un límite superior de referencia para la TSH de un 4,0 mU/l


Autoinmunidad tiroidea y gestación

Existe una asociación entre la presencia de anticuerpos antitiroideos y las pérdidas fetales espontáneas. Sin embargo, los mecanismos subyacentes para dicha asociación siguen siendo in-ciertos.

Tres metaanálisis concluyen que los anticuerpos antitiroideos se asocian a un riesgo incre-mentado de parto pretérmino, definido como aquel que tiene lugar antes de las 37 semanas de gestación. En cambio, no existe consenso entre estudios sobre la asociación de la autoinmunidad tiroidea y la muerte perinatal, desprendimiento de placenta, la depresión posparto o el síndrome del distrés respiratorio neonatal.

Dado que las gestantes con anticuerpos antitiroideos positivos presentan un riesgo de desarro-llar hipotiroidismo durante la gestación, se recomienda monitorizarlas con una determinación de TSH sérica cada 4 semanas hasta la mitad de la gestación y al menos una vez cerca de la semana 30.

En estas pacientes con Ac-TPO positivos, no existe suficiente evidencia para determinar si el tratamiento con LT4 disminuye el riesgo de pérdidas fetales en mujeres recién embarazadas y eu-tiroideas.

Sin embargo, se puede considerar el tratamiento en gestantes eutiroideas con anticuerpos Ac-TPO positivos y antecedentes de pérdidas fetales, teniendo en consideración el potencial beneficio del tratamiento frente al mínimo riesgo. En estos casos, se recomendaría iniciar una dosis de 25-50 µg/día de LT4.22

Considerar el tratamiento en gestantes eutiroideas con anticuerpos Ac-TPO positivos y antecedentes de pérdidas fetales

Implicaciones hipotiroidismo subclínico en gestación

La asociación entre el HS materno y las complicaciones obstétricas es menos clara que con el hipotiroidismo clínico, con resultados contradictorios entre estudios, probablemente debido a las diferentes definiciones de HS utilizadas, la realización de los estudios en diferentes semanas de gestación y al hecho de que no todos tienen en cuenta la autoinmunidad tiroidea.24

Se han descrito diversas complicaciones obstétricas:

• Incremento del riesgo a abortos.

• Pérdidas fetales.

• Desprendimiento de placenta, rotura prematura de membranas.

• Muerte neonatal.

En relación con los efectos del HS materno en el desarrollo neurocognitivo fetal, estos tampoco son claros, con resultados diferentes entre estudios. De hecho, uno de los argumentos más sólidos en contra del cribado universal de función tiroidea en la población gestante es la falta de efectivi-


dad del tratamiento con tiroxina para mejorar el desarrollo neurocognitivo en los hijos de madres con hipotiroidismo subclínico durante la gestación, tal como se ha demostrado en los ensayos clí-nicos desarrollados hasta la fecha.

Figura 5. Algoritmo diagnóstico terapéutico del hipotiroidismo en la gestación

Solicitar TSH antes de la semana 10 de gestación

TSH > VR

Solicitar T4L y Ac-TPOTSH en VR

¿Antecedentes de pérdidas fetales previas?

Sí Solicitar AcTPOTratamiento

con LT4

Si AcTPO (+) valorar tratamiento

TSH VR-10 mU/L y AcTPO (-)

TSH 2,5 mU/L-VR y AcTPO (+)

TSH ≥ 10 mU/L y/o AcTPO (+)

Recomendable tratamiento

con LT4


BIBLIOGRAFÍA

1. Z. Zhelev, R. Abbott, M. Rogers, S. Fleming, A. Patterson, W.T. Hamilton, J. Heaton, J. Thompson Coon, B. Vaidya, C. Hyde, Effectiveness of interventions to reduce ordering of thyroid function tests: a systematic review, BMJ Open. 6 (2016) e010065. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2015-010065.

2. S.B. Soh, T.C. Aw, Laboratory Testing in Thyroid Conditions - Pitfalls and Clinical Utility, Ann. Lab. Med. 39 (2019) 3–14. https://doi.org/10.3343/alm.2019.39.1.3.

3. M. Henze, S.J. Brown, N.C. Hadlow, J.P. Walsh, Rationalizing Thyroid Function Testing: Which TSH Cutoffs Are Optimal for Testing Free T4?, J. Clin. Endocrinol. Metab. 102 (2017) 4235–4241. https://doi.org/10.1210/jc.2017-01322.

4. J.R. Garber, R.H. Cobin, H. Gharib, J.V. Hennessey, I. Klein, J.I. Mechanick, R. Pessah-Pollack, P.A. Singer, K.A. Woeber, American Association Of Clinical Endocrinologists And American Thyroid Association Taskforce On Hypothyroidism In Adults, Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association, Thyroid Off. J. Am. Thyroid Assoc. 22 (2012) 1200–1235. https://doi.org/10.1089/thy.2012.0205.

5. H.J. Baskin, R.H. Cobin, D.S. Duick, H. Gharib, R.B. Guttler, M.M. Kaplan, R.L. Segal, J.R. Garber, C.R. Hamilton, Y. Handelsman, R. Hellman, J.S. Kukora, P. Levy, P.J. Palumbo, S.M. Petak, H.I. Rettinger, H.W. Rodbard, F.J. Service, T.P. Shankar, S.S. Stoffer, J.B. Tourtelot, AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS MEDICAL GUIDELINES FOR CLINICAL PRACTICE FOR THE EVALUATION AND TREATMENT OF HYPERTHYROIDISM AND HYPOTHYROIDISM, Endocr. Pract. Off. J. Am. Coll. Endocrinol. Am. Assoc. Clin. Endocrinol. 8 (2002) 457–469. https://doi.org/10.4158/1934-2403-8.6.457.

6. Z. Baloch, P. Carayon, B. Conte-Devolx, L.M. Demers, U. Feldt-Rasmussen, J.-F. Henry, V.A. LiVosli, P. Niccoli-Sire, R. John, J. Ruf, P.P.A. Smyth, C.A. Spencer, J.R. Stockigt, Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry, Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease, Thyroid Off. J. Am. Thyroid Assoc. 13 (2003) 3–126. https://doi.org/10.1089/105072503321086962.

7. J.A. Delgado, J.M. Bauça, M.I. Pastor García, D. Morell-García, D. Ramos Chavarino, A. Barceló, Optimization of the thyroid panel for diagnostic purposes: Thyrotropin cut-off values for the reflex addition of free thyroxine, Clin. Chim. Acta. 505 (2020) 125–129. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.02.016.

8. B. Biondi, A.R. Cappola, D.S. Cooper, Subclinical Hypothyroidism: A Review, JAMA. 322 (2019) 153–160. https://doi.org/10.1001/jama.2019.9052.

9. Ross D.S., Cooper D.S., Diagnosis of and screening for hypothyroidism in nonpregnant adults - UpToDate, (n.d.). https://ws003.sspa.juntadeandalucia.es:2060/contents/diagnosis-of-and-screening-for-hypothyroidism-in-nonpregnant-adults?search=hyopothyroidism&topicRef=7883&source=see_link (accessed March 25, 2021).

10. Ross D.S., Cooper D.S., Subclinical hypothyroidism in nonpregnant adults - UpToDate, (n.d.). https://ws003.sspa.juntadeandalucia.es:2060/contents/subclinical-hypothyroidism-in-nonpregnant-adults/contributor-disclosure (accessed March 25, 2021).

11. A.R. Cappola, The Thyrotropin Reference Range Should Be Changed in Older Patients, JAMA. (2019). https://doi.org/10.1001/jama.2019.14728.

12. L.H. Duntas, P.M. Yen, Diagnosis and treatment of hypothyroidism in the elderly, Endocrine. 66 (2019) 63–69. https://doi.org/10.1007/s12020-019-02067-9.

13. J. Jonklaas, S. Razvi, Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers, Lancet Diabetes Endocrinol. 7 (2019) 473–483. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30371-1.

14. J.J. Corrales Hernández, N. Alonso Pedrol, A. Cantón Blanco, J.C. Galofré Ferrater, A. Pérez Pérez, T. Lajo Morales, B. Pérez Corral, F. Tortosa Henzi, Guía clínica del diagnóstico y tratamiento de la disfunción tiroidea subclínica, Endocrinol. Nutr. 54 (2007) 44–52. https://doi.org/10.1016/S1575-0922(07)71404-3.

15. S.H.S. Pearce, G. Brabant, L.H. Duntas, F. Monzani, R.P. Peeters, S. Razvi, J.-L. Wemeau, 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism, Eur. Thyroid J. 2 (2013) 215–228. https://doi.org/10.1159/000356507.

16. K. King, C. O’Gorman, S. Gallagher, Thyroid dysfunction in children with Down syndrome: a literature review, Ir. J. Med. Sci. 183 (2014) 1–6. https://doi.org/10.1007/s11845-013-0994-y.

17. K. King, C.S. O’Gorman, S. Gallagher, An audit of the management of thyroid disease in children with Down syndrome, Ir. Med. J. 107 (2014) 118–119.

18. N.H. Amr, Thyroid Disorders in Subjects with Down Syndrome: An Update, Acta Bio-Medica Atenei Parm. 89 (2018) 132–139. https://doi.org/10.23750/abm.v89i1.7120.

19. E.M. Kyritsi, C. Kanaka-Gantenbein, Autoimmune Thyroid Disease in Specific Genetic Syndromes in Childhood and Adolescence, Front. Endocrinol. 11 (2020) 543. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00543.


20. B. Biondi, G.J. Kahaly, R.P. Robertson, Thyroid Dysfunction and Diabetes Mellitus: Two Closely Associated Disorders, Endocr. Rev. 40 (2019) 789–824. https://doi.org/10.1210/er.2018-00163.

21. S. De Leo, E.N. Pearce, Autoimmune thyroid disease during pregnancy, Lancet Diabetes Endocrinol. 6 (2018) 575–586. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30402-3.

22. E.K. Alexander, E.N. Pearce, G.A. Brent, R.S. Brown, H. Chen, C. Dosiou, W.A. Grobman, P. Laurberg, J.H. Lazarus, S.J. Mandel, R.P. Peeters, S. Sullivan, 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum, Thyroid. 27 (2017) 315–389. https://doi.org/10.1089/thy.2016.0457.

23. E.K. Alexander, E.N. Pearce, G.A. Brent, R.S. Brown, H. Chen, C. Dosiou, W.A. Grobman, P. Laurberg, J.H. Lazarus, S.J. Mandel, R.P. Peeters, S. Sullivan, 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum, Thyroid Off. J. Am. Thyroid Assoc. 27 (2017) 315–389. https://doi.org/10.1089/thy.2016.0457.

24. S.A. Sullivan, Hypothyroidism in Pregnancy, Clin. Obstet. Gynecol. 62 (2019) 308–319. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000432.

VIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO 2 · 2021. 6. 7. · VIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO VOLVER...

Documents

Transcript of VIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO 2 · 2021. 6. 7. · VIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO VOLVER...