Via das Pentoses-Fosfato

• A Via das pentoses é uma importante via anaeróbica alternativa da utilização da glicose – onde ocorre oxidação das hexoses; as reações da via do fosfogluconato ou das pentoses fosfato ocorrem no citoplasma, de onde as enzimas foram extraídas e purificadas (no citosol).

• Esta via não é produtora de ATP, mas sim de NADPH, uma coenzima que auxilia nas reações de redução dos lipídios – biossíntese.

• A via das pentoses fosfato atua na regulação da glicemia, é uma via oxidativa secundária e possui apenas 10% de glicose produzida para ser metabolizada pela mesma.

• Ela ocorre em tecidos e órgãos que necessitam de maior quantidade de lipídios, como fígado, glândulas mamárias, tecido adiposo e nas hemácias. Ocorre no citosol das células destes tecidos.

• Nos tecidos menos ativos na produção de ácidos graxos, como os músculos, por exemplo, a via das pentoses encontra-se quase ausente.

• Ocorre em duas etapas:

1) Fase oxidativa: esta fase é irreversível, ocorre a produção de pentoses (ribose-5-fosfato), CO2 e NADPH;

2) Fase não-oxidativa: ocorre a interconversão de pentoses (açúcares transformando-se um no outro sucessivamente) e intermediários da via glicolítica (frutose-6-P, gliceraldeído-3-P);

• Funções básicas da Via do Fosfogluconato:

a. Produção de pentoses para a biossíntese de nucleotídeos, com atenção a ribose-5-P – açúcar constituinte dos ácidos nucléicos;

b. Produção de NADPH (extra-mitocondrial), agente redutor utilizado para biossíntese de ácidos graxos e esteróides (colesterol e seus derivados) – síntese de lipídios, bem como para a manutenção da integridade das membranas dos eritrócitos.

c. Permite a combustão total da glicose em uma série de reações independentes do ciclo de Krebs;

d. Conversão das hexoses em pentoses;

e. Degradação oxidativa de pentoses pela conversão a hexoses, que podem entrar para a via glicolítica.

• INÍCIO DA FASE OXIDATIVA: A glicose-6-P é primeiro oxidada em seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um ácido carboxílico cíclico); esta reação é catalisada pela glicose-6-P-desidrogenase (G6PD). Os elétrons liberados são usados para reduzir uma molécula de NADP+. O anel é então aberto por reação com água.

• A descarboxilação do 6-fosfogluconato (pela enzima 6-fosfogluconato desidrogenase) liberta dois elétrons, que vão reduzir outra molécula de NADP+, ocorrendo também liberação de gás carbônico. Obtém-se assim um açúcar de 5 carbonos, a ribulose-5-fosfato, que por isomerização (através da enzima fosfopentose-isomerase) é transformado em ribose-5-P.

RESULTADO LÍQUIDO DA FASE OXIDATIVA: produção de NADPH (agente redutor para as reações biossintéticas) e ribose-5-fosfato (precursor para a síntese de nucleotídeos).

• INÍCIO DA FASE NÃO-OXIDATIVA: reciclagem das pentoses-fosfato a glicose-6-P (6 moléc. De de açúcar-fosfato de cinco átomos de carbono são convertidas em 5 moléc. De açúcar-fosfato de seis carbonos, completando o ciclo e permitindo a oxidação contínua de glicose-6-P com a produção de NADPH ~ posterior reciclagem: conversão de glicose-6-P em 6 CO2).

• A ribulose-5-P além de sofrer isomerização na fase oxidativa da via das pentoses-fosfato produzindo a ribose-5-P, esta vai sofrer na fase não-oxidativa uma epimerização (diasteroisômeros com configuração absoluta oposta em apenas um centro quiral), através da enzima ribose-5-fosfato epimerase, gerando a xilulose-5-fosfato (vide imagem acima).

• Uma vez que tenham sido formadas uma molécula doadora (xilulose-5-P) e uma receptora (ribose-5-P), várias vias são possíveis, e provavelmente ocorrem simultaneamente.

• Nesta fase não-oxidativa vai ocorrer a interconversões dos açúcares até chegar a um produto final que é a glicose-6-P; para isso, duas enzimas são exclusivas para essas interconversões: a transcetolase e a transaldolase.

• A transcetolase transfere C1 e C2 da xilulose-5-P para a ribose-5-P, formando um produto de sete carbonos, a sedoeptulose-7-P; o fragmento remanescente da xilulose é o gliceraldeído-3-P.

• Em seguida, a sedoeptulose-7-P sofre ação da outra enzima importante nesta fase não-oxidativa: a transaldolase. Esta enzima remove um fragmento de três carbonos da sedoeptulose-7-P e o condensa ao fragmento de gliceraldeído-3-P, formando então a frutose-6-P e a eritrose-4-P.

• Após a formação de frutose-6-P e da tetrose eritrose-4-P, a enzima transcetolase age novamente (segunda reação de catálise); desta vez, agindo sobre a eritrose-4-P e

concomitantemente sobre a xilulose-5-P, formando frutose-6-P e gliceraldeído-3-P. Todavia, para que esta reação possa ocorrer, a transcetolase necessita de um cofator, que é a tiamina-pirofosfato (TPP).

• Por fim, o produto formado, que é a frutose-6-P e o gliceraldeído-3-P, podem ser convertidos, de forma a integrar-se nas reações glicolíticas; tudo dependerá das necessidades relativas das células por pentoses-fosfato, NADPH e ATP.

• EQUAÇÃO FINAL DA VIA DAS PENTOSES-FOSFATO

Glicose-6-fosfato + 2NADP+ + H2O → ribose-5-fosfato + CO2 + 2NADPH + 2H+

A glicose-6-P é repartida entre a glicólise e a via das pentoses-fosfato

• A entrada de glicose-6-P na glicólise ou via das pentoses-fosfato depende das necessidades momentâneas da célula e da concentração de NADP+ no citosol. Quando não há esse aceptor de elétrons, então a primeira reação da via das pentoses-fosfato não pode prosseguir (necessidade da G6PD).

• Quando a célula está convertendo NADPH em NADP+ em reduções biossintéticas, o nível de NADP+ eleva-se, estimulando alostericamente a G6PD e dessa forma, aumentando o fluxo de glicose-6-P pela via das pentoses. (↑NADPH > NADP+ estimula a G6PD ↑fluxo de glicose-6-P).

• ↓NADPH > NADP+ ↓fluxo de glicose-6-P para via das pentoses-fosfato: glicose-6-P utilizada para alimentar a glicólise.

Deficiência na glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)

• Os pacientes não exibem sinais e sintomas até que seus glóbulos vermelhos são expostos a determinadas substâncias químicas presentes em alimentos, medicamentos, infecções ou stress.

• Neste caso, a presença da coenzima NADPH, gerada pelo G6PD, assegura a regeneração do glutation reduzido (GSH), que combate os radicais livres presentes nas células, com especial aos eritrócitos; portanto, combatem o ataque às membranas das células principais dos glóbulos vermelhos.

• A deficiência de G6PD provoca anemia hemolítica.• O consumo de favas, ou feijão de fava, leva ao portador desenvolver uma crise

hemolítica; por isso, a anemia hemolítica também é conhecida como favismo.• Drogas e fármacos que podem ser utilizados: sulfonamida, analógos da vitamina K

(anticoagulantes), sulfonas, antipiréticos, analgésicos e antimaláricos.• Os recém-nascidos com deficiência de G6PD possuem cerca de 1,5 mais chances de

obter a icterícia neonatal (amarelamento da pele e olhos, bilirrubina elevada) quando comparados a recém-nascido sem deficiência de G6PD.

Alguns produtos formados na Via das Pentoses-Fosfato e sua importância biológica:

• Triose-P: pode alimentar a via glicolítica;• Eritrose-4-P: utilizada na síntese de muitos aminoácidos;• Ribose-5-P: requerido na síntese de nucleotídeos.