Versorgung rheumatisch-entzündlicher Erkrankungen heute ... · Versorgung...

Versorgung rheumatisch-entzündlicher Erkrankungen heute & morgen

Dr. F. Trautmann, Rheumapraxis Mainz 1Rev. 1.1 18.11.2015

Dr. Frank TrautmannRheumazentrum Rhein – Nahe – PfalzMainz – Bad Kreuznach – Kaiserslautern

MED in Mainz, Wallstrasse 3-5, 55122 Mainz

info@rheumapraxis–mainz.de


- am Beispiel der rheumatoiden Arthritis



Early Arthritis → Early rheumatoid Arthritis

Früh-Arthritis / Early Arthritis → nach 6-8 Wochen zum Facharzt (SIGN*)

20 % selbstlimitierend, meist nach 4 bis 8 Wochen

70 % langsam-progredient15 % rasch progredient

[LIT 1: 20. Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN): Management of Early RA. Edinburgh: Royal College of Physicians of Edinburgh, 2000.]



Verlauf der rheumatoiden Arthritis

t6 24 Monate

Beeinträchtigung (klin., radiol., funktionell; Komorbiditäten)

x

2x

Parameter : HAQ [Health Assessment Questionnaire], Röntgen-Score

Early Arthritis



Treat to Target (T2T)

Meßinstrument DAS-28 :(Disease Activity Score

für 28 Gelenke)

Ziel : frühestmögliche Therapie→ Remission bei Neuerkrankung

→ Niedrige Aktivität bei lang bestehender Erkrankung (LDA – low disease activity)

DAS-28DAS 28: Differenz zum Ausgangswert

> 1,2 > 0,6 und ≤ 1,2 ≤ 0,6

≤ 2,6 Remission

gute Verbesserung mäßige

Verbesserung

keine Verbesserung≤ 3,2 Inaktiv / LDA

> 3,2 ≤ 5,1 Mäßig aktiv

> 5,1 Sehr aktiv

• [VAS] 0-100 für Selbsteinschätzung der Aktivität• [SJC] Zahl der geschwollenen Gelenke• [TJC) Zahl der druckschmerzhaften Gelenke• BSG

[LIT 3: Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Smolen JS et a., Ann Rheum Dis. 2010; 69(4):631-637]



Therapie entzündlich – rheumat. Erkrankungen

Beratung

MedikationPunktion / Injektion

Rheuma-Orthopädie

Strahlen-therapie

Selbsthilfe-gruppen

Gesprächs-therapie

Krankheits-bewältigung

Hilfsmittel

Heilmittel :Physikalische

Therapie, Ergotherapie



Medikation entzündlich – rheumat. Erkrankungen

Therapie der Komorbiditäten

Adjuvante Therapie

Nicht-steroidale

Antirheumatika (NSA)

Analgetika(leichte –starke –Opioide)

Kortkoide Disease Modifying

Anti-Rheumatic

Drugs ** DMARDs

(Basistherapien)Medikation



Conventional synthetic

csDMARDs

Biological originator

boDMARDs

Targetedsynthetic

tsDMARDs

BiosimilarbsDMARDs

Disease modifying antirheumatic Drugs - DMARDs

Nicht immunsuppressive Immunsuppressive

„Linienblitz 2003“ von Raikoe - Raikoe. Lizenziert unter CC BY-SA 3.0 über Wikimedia Commons- https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Linienblitz_2003.jpg#/media/File:Linienblitz_2003.jpg

LIT 21: Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Smolen et al., Ann Rheum Dis 2014;73: 3–5.



1. Therapiebeginn mit Methotrexat (MTX), ggf. LEF oder SASP→ Unter MTX sind 50 % der Pat. > 5 Jahre dabei

→ Ggf. Kombinationstherapie von csDMARDs

→ Ggf. low dose Prednisolon dazu (≤ 10 mg) bis zu 6 Monaten

2. Kombination von MTX mit Biological TNFa, ABA, TOC, [RTX]

3. Wechsel des Biologicals

Rheumatoide Arthritis : DMARD-Auswahl

[LIT 4,5,6,7]

LEF = LeflunomidSASP = SulfasalazinTNFα = TNFα-Hemmer ABA = AbataceptTOC = TocilizumabRTX = Rituximab



Rheumatoide Arthritis : Biological-Auswahl

ETA Etanercept

IFX Infliximab (+MTX)

ADA Adalimumab

GOL Golimumab (+MTX)

CER Certolizumab

ABA Abatacept (+MTX)

TOC Tocilizumab

RTX Rituximab (+MTX)

[ANA Anakinra (+MTX)]

Grün : als erstes Biological nach MTX erlaubtFett : als primäres DMARD erlaubt

Rot : erst nach TNFa erlaubt(+MTX) : nur zus. mit MTX erlaubt

Jahr = EU-Zulassung für RAZulassungsdatum braun : Biosimilar-Kandidat

2009

2000 (USA 1998)

2002

2006/1998

1999 Crohn, 2000 RA(USA 1999)

2003

2009

2009

2007



DMARDs - Jahrestherapiekosten

csDMARDs boDMARDs tsDMARDsbsDMARDs

Bis 150,-(Resochin)

Bis 1120.-(MTX s.c.)

Apremilast 17.700.-Tofacitinib 11.400.-

(Tofacitinib – Xeljanz [JAK];

Apremilast – Otezla [PDE])

16.400,- (RTX)bis 22.700,- (ADA)

IFX : Inflectra 15.100.-Remsima 17.300.-Remicade 21.500,-

Preise errechnet nach A.T.I. Arzneimittelinformation, Berlin, und IFAP Arzneimitteldatenbank, Martinsried. - RTX = Rituximab. ADA = Adalimumab. IFX = Infliximab.

Jahr = EU-Zulassung; *Jahr = US-Zulassung.JAK = JAK-Kinase-Hemmer. PDE = Phosphodiesterase-Hemmer.



Der Wert

Lohnt sich diese Behandlung ?

Signifkante Besserung von • DAS-28• Radiologische Destruktion• Funktion

• AU-Zeiten (1997-2012) : 39 % → 26 % / 1 Jahr • AU-Dauer (1997-2012) : 71 Tage → 28 Tage• Erwerbsquote ♀ (1997-2012) : 37 % → 52 %• Erwerbsquote ♂ (1997-2012) : 47 % → 60 %

[LIT 9 : Versorgungsforschung in der Rheumatologie, Aktueller Stand. Zink, A.; Z Rheumatol 2014; 73:115–122]



Daten & FragenWieviel % der RA-Patienten erhalten Biologicals ?• 2012/13 Deutschland :

→ 88 % haben DMARDs 9→ 16 % bei FA 9,10, 33 % in Amb., im Mittel 12 % haben Biologicals 9,11

→ 42 % der „schwer kranken“ RA-Patienten haben ein Biological 7

Was kostet das ?• 1,75 Mia. für 6 Biologicals 2014 (ADA>ETA>IFX>GOL>TOC>CER) 13

• 18 % der Arzneimittelausgaben gesetzlicher Kassen für Biologicals 13

• 30 Mio. in Rheinland-Pfalz für die Biologicals ADA/ETA/IFX 14

• Weltweit 2012 : 20 Mia. US-$ für ADA/ETA/IFX 15

[LIT 7, 9-11, 13-15]



Daten & Fragen

Mit welchem Biological wird meist begonnen ?• TNFα-Hemmer 81 % (ADA>ETA>IFX); ansteigend : TOC

Wie oft und bei wem wird das Biological gewechselt ?

• Nach 3 Jahren bei 30 bis 40 %

• Vor allem bei Pat. mit später begonnener Therapie, längerer laufender und schwererer RA

[LIT 16 : RABBIT - [http://www.biologika-register.de]



Daten & FragenGibt es eine Vorhersagemöglichkeit …

• welcher Patient auf ein Biological besonders gut anspricht

• bei welchem Patienten ein Biological beendet werden kann

→ Personalisierte Medizin / Biomarker

Biomarker, einzeln oder kombiniert, bei DMARDs, zB :• RF / CCP deutlich positiv → eher Biological-Indikation, auch für Rituximab• CCP deutlich positiv → eher häufiger Rezidive (33 vs. 13 %)• Anti-CarP (carbamylierte Proteine) positiv → Früh-Indikation für Biological• … ein Algorithmus…, der zwölf solcher Marker umfasst: Serum-Amyloid A, Interleukin 6, Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor Typ I,

vaskulärer Endothelwachstumsfaktor A, Matrix-Metallopeptidase 1 und 3, Knorpel-Glykoprotein 39, epidermaler Wachstumsfaktor, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül 1, Leptin, Resistin und C-reaktives Protein. Der Algorithmus produziert daraus einen Summenwert (Multiple Biomarker Disease Activity-Score; MBDA-Score) zwischen 1 und 100.

[LIT 17 : Development of a multi-biomarker disease activity test for rheumatoid arthritis. Centola M et al., PLoS One. 2013; 8(4): e60635]



Daten & FragenWie lange ist die Therapie erforderlich ?

• Primärtherapie Early RA : evtl. nur 12-24 Monatedann csDMARD / MTX (BeSt-Studie in Holland*)

• Später begonnene Therapie : langzeitig

Wie beende / deeskaliere ich die Biological-Therapie ?• Absetzen, Intervall verlängern, Dosis reduzieren

Ist ein Biological-Wiedereinstieg möglich ?• Ja, beachte aber allergische Reaktionen

[LIT 18 : BeSt practice: the success of early-targeted treatment in RA … (Behandel Strategieën … seit 2002, > 10 Jahre Beobachtungsdauer)]



Daten & Fragen

Nebenwirkungen der Biologicals ?

• Infekte : 50 % häufiger, öfter atypisch, heftiger (RABBIT 2,8 → 3,6 %)

Pre-Check auf Tbc, Hepatitis B / C und HIV.PML* : 1:30.000, v.a. bei Leukopenie

• Sepsis : RiFa : Niere, Herz : Komorbiditäten.

• Herzinfarkt : Risiko wird gesenkt (korreliert mit dem Ausmaß

der Entzündung [CrP !], nicht mit dem Gelenkbefall)

• Herzinsuffizienz : Risiko steigt bei Vorschädigung


* PML _ progressive multifokale Leukenzephalopathie



Daten & Fragen

Nebenwirkungen der Biologicals ?

• NPL neu : nicht gehäuft (aber : Melanom – 0,18 – 0,3 % ?)

• NPL Rezidiv : beachte 10-Jahres-Zeitraum, ggf. RTX

• Probleme perioperativ ? − Mabs : 2 HWZ vorher absetzen = 4 Wochen− ETA : 9 Tage, RTX : 6 Monate

• Schwangerschaft : für TNFα (wohl) unbedenklich

• Tod : wird verzögert, auch bzgl. Herzinfarkt und Lymphom




Biosimilars - Ausgangslage

• Der Rheuma-Biological-Markt in D umfaßt > 2 Mia. €

• Der Patentschutz für ETA, IFX, ADA und RTX fällt

• Preisunterschiede Original / Generikum o Generika-Kosten für „normale“ Pharmaka bis -73 %o Bei den ersten Biosimilars (2006/07 STH, EPO) bis -20 %

• 09/2013 wurde ein IFX-Biosimilar zugelassen (CT-P13/Celltrion; hier : die ‘‘Bioidenticals‘‘ Inflectra, Remsima)

o Tagestherapiekosten 44 / 47 € versus 58,50 € Original (-25 %)



Biosimilars - Definition

EMA * : „A similar biological or 'biosimilar' medicine is a biological

medicine that is similar to another biological medicine that has

already been authorised for use.”

WHO (zit. in 15) : Similarity is ‘the absence of a relevant difference in

the parameter of interest”

“The company needs to carry out studies to show that the medicine:

− is similar to the reference medicine;

− does not have any meaningful differences from the reference

medicine in terms of quality, safety or efficacy.” 15

* European Medicines Agency - www.ema.europa.eu.

[LIT 15 : The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Dörner, T. et al., Ann Rheum Dis 2013;72:322–328]



Biosimilars – Aspekte zur Zulassung• Rheumatol. Biosimilars als Antikörper (‘Mabs‘) oder Fusionsproteine

(‘Cepts‘) sind große Moleküle → ~140-150 kD (EPO : 34 kD) oder ~1300 AS (IFNα : 165 AS).

• Die Analyse des Originators ist komplex.

• Relevant : Aminosäuresequenz*, Glykosilierung, Faltung*→ Pharmakokinetik / Pharmakodynamik→ Affinität zum Antigen→ Immunogenität

• Schon div. Chargen der Originatoren (reference biologicals) haben

Variabilitäten der Struktur. Die Abweichung davon sollte gering sein.

* muß identisch sein ![LIT 19 : Biosimilars versus Erstanbieterbiologika. Windisch, J. Z Rheumatol 2015. 74: 672-681]



Biosimilars - ZulassungWas muß der EMA vom Hersteller vorgelegt werden ?

• Physiko-chemische und biologische Charakterisierung insbes. bzgl.

Struktur, Funktion und Immunogenität *• Vorstudien / Präklinik : Toxikologie, Tierversuche (eingeschränkt)

• Phase I-Studien : Pharmakokinetik / -dynamik *

• Phase III-Studien : Wirksamkeit bei 1-2 Indikationen * → Extrapolation

• Planung der Postmarketing surveillance

Guidelines der EMA sichern die Kontrolle der Vorgaben.

* Vergleich zum Original → Dokumentation der Bioäquivalenz* European Medicines Agency - www.ema.europa.eu.



Biosimilars - FragenIst bei der Verordnung ein „Aut idem“ möglich ? • Ein „ähnlicher“ ist kein „gleicher“ Wirkstoff → kein „Aut idem“

Sind Bioidenticals - „Remsima ↔ Inflectra“ austauschbar ?• austauschbar gemäß Anlage 1 des Rahmenvertrags zur

Arzneimittelversorgung nach § 129 Abs. 2 SGB V

Wirksame Präparate, die die EMA-Standards nicht erfüllen ?• Biocopies / Intended Copies dürfen in der EU nicht vermarktet werden.

Absehbare Stellung der Biosimilars in der Rheumapraxis ?• Werden die Originatoren bei Neueinstellungen verdrängen,

sofern der Preis und die Qualität (v.a. bzgl. Verträglichkeit) stimmen.



Literatur-Zusammenfassung1. 20. Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN): Management of Early RA. Edinburgh: Royal College of Physicians of Edinburgh, 2000.

2. Gesundheitsberichtserstattung des Bundes; Wiesbaden; Stand August 2014. [http://www.gbe-bund.de]

3. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Smolen JS et a., Ann Rhem Dis. 2010; 69(4):631-637.

4. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013update. Smolen JS et al., Ann Rheum Dis 2014;73:3 492-509.

5. Handlungsempfehlungen zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis 2012: adaptierte EULAR Empfehlungen undaktualisierter Therapiealgorithmus. S1-Leitlinie der Dt. Gesellschaft für Rheumatologie. AWMF-Register Nr. 060/004, 2012 [http://www.awmf.org]

6. Interdisziplinäre (S3-) Leitlinie Management der frühen rheumatoiden Arthritis. AWMF-Register Nr. 060/002, 2011 [http://www.awmf.org]

7. Wie leitliniengerecht ist die rheumatologische Versorgung. Zink, A. et al., Z Rheumatol 2010; 69: 318–326.

8. Rheumatoide Arthritis : Die Hemmung der Januskinase als neues Therapieprinzip. Heinzl S., Dt. Ärzteblatt 2012; 109: 1389.

9. Versorgungsforschung in der Rheumatologie, Aktueller Stand. Zink, A., Z Rheumatol 2014; 73:115–122.

10. Rheumapraxis Mainz 2014 : Report über 718 Biological-Patienten seit 2000 (nicht publiziert)

11. BARMER GEK Arzneimittelreport 2013. Auswertungsergebnisse der BARMER GEK Arzneimitteldaten aus den Jahren 2011 bis 2012. Glaeske G, Schicktanz C. Juni 2013.

12. BARMER GEK Arzneimittelreport 2014. Auswertungsergebnisse der BARMER GEK Arzneimitteldaten aus den Jahren 2012 bis 2013. Glaeske G, Schicktanz C. Juni 2013.

13. Arzneiverordnungsreport 2015 der AOK. Schwabe/Paffrath (Hrsg.): Springer 2015.

14. GKV-Arzneimittel-Schnellinformation für die KV Rheinland-Pfalz (GAMSI) Januar bis Juni 2015.

15. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Dörner, T. et al., Ann Rheum Dis 2013;72:322–328.

16. RABBIT (Rheumatoide Arthritis: Beobachtung der Biologika-Therapie). Träger : Deutsches Rheumaforschungszentrum (DRFZ) seit 2001. [http://www.biologika-register.de]

17. Development of a multi-biomarker disease activity test for rheumatoid arthritis. Centola M et al., PLoS One. 2013; 8(4): e60635

18. BeSt practice: the success of early-targeted treatment in rheumatoid arthritis. Van den Broek M et al., Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (Suppl. 69): S35-S38.

19. Biosimilars versus Erstanbieterbiologika. Windisch, J., Z Rheumatol 2015; 74: 672-681.

20. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Smolen et al., Ann Rheum Dis 2014;73: 3–5.

Versorgung rheumatisch-entzündlicher Erkrankungen heute ... · Versorgung...

Documents

Transcript of Versorgung rheumatisch-entzündlicher Erkrankungen heute ... · Versorgung...