Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1 . NAZIV LIJEKA

Velafax~ XL kapsule 75 mg

Velafax® XL kapsule 150 mg

2 . KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna Velafax~ XL kapsula 75 mg sadržava 75 mg venlafaksina u obliku venlafaksin hidroklorida .

Jedna Velafax~ XL kapsula 150 mg sadržava 150 mg venlafaksina u obliku venlafaksin hidroklorida .

3. FARMACEUTSKIOBLIK

Kapsule s produljenim oslobadanjem, tvrde.

Velafax~ XL kapsule 75 mg su tvrde želatinske kapsule punjene s bijelim do skoro bijelim sferama, s žutom kapicom i bezbojnim prozirnim tijelom kapsule.

Velafax~ XI. kapsule 150 mg su tvrde želatinske kapsule punjene s bijelim do skoro bijelim sferama, sa tamno žutom kapicom i bezbojnim prozirnim tijelom kapsule .

4. KLINIČKI PODACI

4 .1 . Terapijske indikacije

"I'e š ka depresija

Velafax~' Xh kapsule indicirane su za liječenje te ške depresije uključujući i depresiju praćenu anksiozno šću . Svim bolesnicima se mora procijeniti rizik za suicid i moraju se pratiti znakovi mogućeg pogoršanja kliničkog stanja (vidi 4.2 i 4 .4) .

Velafax`~ XL kapsule nakon početnog zadovoljavajućeg učinka indicirane su i za prevenciju relapsa prve epizode depresije kao i za prevenciju ponavljajućeg depresivnog poreme ćaja .

Srednje teški do teški generalizirani anksiozni poreme ćaj

Velafax~` XI, kapsule indicirane su i za liječenje srednje te škog do te škog generaliziranog anksioznog porcmećaja (GAP) . Navedeno stanje karakterizira prije svega stalna i pretjerana briga i anksioznost, u mjeri koja izaziva pote škoće u svakodnevnom funkcioniranju, a traje najmanje 6 mjescci .

Venlafaksin nije namijenjen za liječ enje djece i adolescenata do 18 godina . (vidi 4 .4 . Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi) .

L 9 M P~~

2 ~ °~~- 20 1 ,

Prijedlog Sažetkcr opi.ra .rvojstava 1 ~eka

4.2 Doziranjc i način uporabc

Liječenje Velafax'~ XL kapsulama smije započeti najranije 14 dana nakon prekida terapije s inhibitorima monoaminookisdaze.

Preporuča se Velafax`~ XL kapsule uzimati s hranom. Svaku kapsulu treba progutati cijelu s čašom vode. Kapsulu se ne smije prelamati, gnječiti, žvakati ili stavljati u vodu . Velafax® XL se uzima jednom dnevno, otprilike u isto vrijeme, ujutro ili navečer .

Depresija

Preporučena početna doza i doza održavanje u liječenju depresije je 75 mg jednom dnevno. Za većinu bolesnika ta je doza dostatna .

Ako je nakon odredenog vremena liječenja potreban dodatni klinički učinak, doza se može povećati do 150 mg jednom dnevno. Pri vi šim dozama je veća mogućnost nastanka nuspojava te bi se povećavanje doze moralo učiniti tek nakon kliničke procjene i nakon najmanje 3-4 tjedna liječenja (vidi 4 .4) . Doza održavanja bi trebala biti najniža, a učinkovita doza.

U težih depresivnih bolesnika i u hospitaliziranih bolesnika, dozu je, pod strogim liječničkim nadiorom, moguće povećati do maksimalne preporučene doze Velafax~ kapsula od 225 mg jcdnom dnevno. U bolesnika s te škom depresijom ili hospitaliziranih bolesnika u kojih je potrebna dnevna doza venlafaksina od 300 mg ili više, liječenje treba započeti pod nadzorom specijaliste .

I~ozu treba postepeno smanjivati na najmanju učinkovitu dozu u skladu s bolesnikovim terapijskim odgovorom i podnošljivošću. Da bi se smanjio rizik od predoziranja, bolesnika treba opskrbiti s manjom količinom lijeka (vidi 4.4).

Uobičajeno je da doza za prevenciju relapsa i prevenciju ponavljajućeg depresivnog poremećaja je pribli žno ista dozi primijenjenoj tijekom liječenja početne epizode bolesti . Stanje bolesnika potrebno je redovito pratiti i ocjenjivati kako bi se procijenila dobrobit dugotrajnog liječenja vcnlafaksinom .

Generalizirani anksiozni poremećaj (GAP)

Preporuč ena doza za liječenje generaliziranog anksioznog poremećaja je 75 mg jednom dnevno . fiolesnike treba redovito pratiti, a liječenje treba prekinuti u slučaju da ne postoji kliničko poboljšanje nakon 8 tjedana primjene venlafaksina .

Depresivni bolesnici, koji su liječeni Velafax~ tabletama, mogu prijeći na liječenje Velafax® XL kapulama . Primjerice, ako je bolesnik do sada koristio Velafax~ tablete 37.5 mg dva puta dnevno, može prijeći na liječenje Velafax~ XL kapulama 75 mg jednom dnevno. Pri promjeni liječcnja sa Velafax`~ tableta na Velafax`~ XL kapule potrebno je individualno prilagodavanje dore .

Uobičajeno je da je doza za prevenciju relapsa i prevenciju ponavljajućeg depresivnog poremećaja približno ista dozi primijenjenoj tijekom liječenja početne epizode bolesti. Stanje bolesnika potrebno je redovito pratiti i ocjenjivati kako bi se procijenila dobrobit dugotrajnog liječenja venlafaksinom.

Prijedlog Sažetka opisa svojslava lijeka

13olesnici s povećanim rizikom od suicida (vidi 4.4 i 4.9)

Bolesnike s poveć anim rizikom od suicida potrebno je pažljivo pratiti kako bi se otkrila pojava ili pogoršanje suicidalnih nakana (vidi 4 .4 i 4.9) . Kako bi se smanjio rizik od predoziranja, takvim bolesnicima treba dati ograni čen broj tableta . Najveća količina lijeka koji im treba dati u vrijeme početka terapije, titriranja doze, odnosno dok ne uslijedi kliničko pobolj šanje je količina lijeka potrebna za dvotjedno liječenje.

Bolesnici s oštećenjem bubrega i jetre

Kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (GF>30m1/min) ili s blagim o štećenjem jetre (PT<14sekundi) nije potrebno mijenjati dozu . Kod bolesnika s umjereno te škim oštećenjem bubrega (GF 10-30 ml/min) ili s umjereno teškim o štećenjem jetre (PT 14-18 sekundi) dozu valja smanjiti za 50%. Ta doza se može davati jednom dnevno zbog dužeg poluživota venlafaksina i O-desmetilvenlafaksina (ODV) u tih bolesnika . Nedostatni su podaci o primjeni Velafax~ XL kapsula u bolesnika s te škim o štećenjem bubrega (GF < 10 ml/min) ili bolesnika s teškim oštećenjem jetre (PT > 18 sekundi) .

Starije osobe

U starijih bolesnika preporučuju se uobičajene doze, iako je potreban oprez kao i sa svakom terapijom u liječenju starijih osoba (npr . postoji mogućnost oštećenja bubrega ; vidi preporučene doze kod o štećenja bubrega). Uvijek valja primijeniti najnižu učinkovitu dozu te pažljivo pratiti bolesnika u sluč aju potrebe povećavanja doze .

Djeca/Adolescenti Kontrolirane kliničke studije nisu dokazale učinkovitost venlafaksina u liječenju depresije u djece i adolescenata u dobi do 18 godina stoga se ne preporuča primjena Velafax~ XL kapsula u toj populaciji (vidi 4 .3, 4.8) . Učinkovitost i sigurnost primjene Velafax`~ XL kapsula u djece i adolescenata mladih od 18 godina u ostalim indikacijama jošĠnije utvrdena .

7erapija održavanja Liječnik treba za svakog bolesnika periodički ocijeniti korisnost dugotrajnog liječenja s Velafax® XL kapsulama. Općenito je prihvaćeno da akutna epizoda teške depresije zahtjeva nekoliko mjeseci ili duže neprekidne terapije . Venlafaksin se u kliničkim ispitivanjima pokazao učinkovit tijekom dugotrajne terapije u trajanju do 12 mjeseci . U kliničkim ispitivanjima venlafaksin se pokaaao učinkovit u prevenciji relapsa i prevenciji ponavljajućeg depresivnog poremećaja u bolesnika koji su pokazali povoljan terapijski odgovor na venlafaksin u akutnoj fazi prve epizode depresije . Nema podataka o učinkovitosti liječenja Velafax~ XL kapsulama kraćem od 6 mjeseci u bolesnika s GAP . Bolesnici s dijagnozom GAP pate od tog poreme ćaja više godina, te im može biti potrebo dugotrajno liječenje .

Prekid terapije Treba izbjegavati nagli prekid liječenja venlafaksinom (vidi 4 .4 . i 4.8.) . Kod prekida terapije venlafaksinom u dozi većoj od 75 mg dnevno u trajanju vi še od tjedan dana, preporu ča se

A Lgl~~

2 ~ -09- 20 ODOBR

Pr-r1c dlog Sa~etka opiscr svojstnva lijeka

postepeno smanjenje doze kroz najmanje tjedan dana . Ako su primjenjivane veće doze u trajanju vi še od 6 tjedana, preporu ča se postupno smanjivanje doze u trajanju od najmanje 2 tjedna . U slučaju da pri smanjenju doze nastanu nepodnošljivi simptomi za bolesnika, treba razmotriti povratak na veću dozu i zatim nastaviti smanjivanje doze koje bi trebalo biti sporije.

4.3 . Kontraindikacije

- poznata preosjetljivost na venlafaksin ili bilo koji drugi sastojak lijeka,

- istovremena primjena venlafaksina i inhibitora monoamino-oksidaze (vidi 4 .5),

venlafaksin ne bi trebalo koristiti u bolesnika s visokim rizikom ozbiljnih ventrikularnih aritmija srca (npr. onih s značajnom disfunkcijom lijeve klijetke, NYHA klasa III/IV) ili nekontroliranom hipertenzijom (vidi 4 .4 .),

djeca i adolescenti s depresijom mladi od 18 godina (vidi 4.8).

4 .4 . Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi

1 .Suicid/suicidalne misli

Kod svih bolesnika s depresijom postoji rizik od suicidalnih namjera koje mogu trajati do vremena postizanja značajne remisije bolesti . Obzirom da se klinički učinak antidepresiva očituje tek nakon prvih par tjedana terapije, bolesnike treba u tom periodu pomno nadzirati . Uobičajeno je kliničko iskustvo da je rizik samoozljedivanja najveć i u poč etku bolesti i u ranim fazama oporavka . Nadalje, postoje dokazi da kod malog broja ljudi, antidepresivi mogu poveć ati rizik nastanka suicidalnih misli i samoozljedivanja . Bolesnici koji u anamnezi imaju pokušaj suicida, oni koji imaju visok stupanj suicidalnih ideja prije liječenja i mladi odrasli ljudi imaju već i rizik za pojavu suicidalnih misli/suicida i trebaju se pomno pratiti tijekom liječenja . Postoje dokazi da antidepresivi mogu poveć ati rizik suicidalnih misli i samoozljedivanja u djece i adolescenata .

Ostala psihijatrijska stanja za koja se propisuje venlafaksin takoder mogu biti povezana s povećanim rizikom dogadaja povezanih sa suicidom . Uz to, ta stanja mogu biti prateće bolesti uz depresivne poremećaje . Stoga pri liječenju bolesnika s ostalim psihičkim poreme ćajima treba primijeniti iste mjere opreza kao i pri liječenju bolesnika s depresijom .

Bolesnici koji u anamnezi imaju dogadaje povezane sa suicidom, bolesnici koji prije početka liječenja imaju značajnu sklonost suicidu te mladi odrasli bolesnici imaju povećani rizik za suicidalne misli ili pokušaj suicida, te je stoga tijekom liječenja potreban strogi liječnički nadzor .

"I'akoder, treba upozoriti bolesnike i članove obitelji da posebno prate pojavu suicidalnih ideja i da odmah potraže pomoćĠliječnika ako se one pojave .

2. Simptomi ustezanja nakon prestanka liječenja venlafaksinom

Simptomi ustezanja nakon prestanka uzimanja lijeka su uobičajeni, naročito ako je prekid nastupio naglo (vidi 4.8) . U kliničkim studijama, nuspojave nakon prestanka liječenja su se dogodile kod oko 31% bolesnika liječenih venlafaksinom i oko 17% bolesnika na placebu . Rizik pojave simptoma ustezanja ovise o različitim faktorima, uključujuć i trajanje liječenja, dozu i stopu smanjenja doze .

Naj češće prijavljeni simptomi ustezanja su : vrtoglavica, poremećaji osjeta (parestezije i osjeć aji sli čni elektri čnom šoku), poremećaji sna (nesanica, neobični snovi), nemir, tjeskoba, mučnina i/ili povraćanje, tremor, znojenje, glavobolja, proljev, lupanje srca i emoci onalna nestabilnost .

4

Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka

Uobi čajeno su ti simptomi blagi do umjereni, no ipak, kod nekih bolesnika mogu biti i teški . Obi čno nastaju u prvih nekoliko dana nakon prestanka terapije, ali bilo je rijetkih prijava takvih simptoma i kod bolesnika koji su nehotice propustili dozu lijeka . Najčešće su ti simptomi samoograničavajući i nestaju unutar 2 tjedna, iako kod nekih osoba mogu trajati i duže ( 2-3 mjeseca ili više) . Zato se preporuča da se prilikom prestanka liječenja doza postupno smanjuje kroz nekoliko tjedana ili mjeseci, ovisno o potrebama bolesnika (vidi 4.2).

3 . U bolesnika koji su uzimali antidepresive uključujući i venlafaksin, rijetko je zabilježena pojava manije ili hipomanije . Kao i kod svih antidepresiva, venlafaksin valja s oprezom koristiti u bolesnika koji su u prošlosti bolovali od manije .

4. Liječenje venlafaksinom (osobito započinjanje i prekid liječenja) povezano je s prijavom agresije .

5 . Psihomotorni nemir

Upotreba venlafaksina se povezuje s nastankom psihomotornog nemira koji klinički može biti vrlo sli čan akatiziji koju karakterizira subjektivno neugodan osjećaj uznemirenosti te potreba čestog pomicanja tijela uz nemogućnost mirnog sjedenja i stajanja . Vjerojatnost pojave akatizije veća je u prvim tjednima liječenja. Kod takvih bolesnika bi poveć avanje doze bilo štetno te bi trebalo razmotriti prestanak uporabe venlafaksina .

6 . I3olesnici s bolestima srca

Venlafaksin se mora oprezno koristiti u bolesnika s bolestima srca koje povećavaju rizik od arit~nija (npr . nedavni infarkt miokarda) (vidi 4.3, 4.8). Iz svih kliničkih pokusa isključeni su bolesnici s nedavnim infarktom miokarda i nestabilnom bolesti srca . Medutim bolesnici s drugim od ranije postojećim bolestima srca nisu bili isključeni iz klini čkih pokusa iako njihovi podaci nisu nikada zasebno analizirani niti sistematski evaluirani .

7 . Značajne promjene EKG-a su nadene kod 0,8% bolesnika liječenih venlafaksinom i kod 0,7% bolesnika na placebu. U kliničkim studijama rijetko su nadene značajne promjene u PR, QRS i QZ'c intervalu kod bolesnika liječenih venlafaksinom .

8 . U bolesnika uključenih u kliničke pokuse često je zabilježen i porast arterijskog tlaka koji je bio ovisan o dozi i najč ešće se javljao u bolesnika koji su dobivali dnevnu dozu veću od 200 mg (vidi 4.8) . "rrajni porast arterijskog tlaka može imati štetne posljedice. Zbog toga se preporu ča kontrola tlaka kod bolesnika koji uzimaju venlafaksin . U bolesnika kod kojih se za vrijeme terapije venlafaksinom pojavi trajni porast arterijskog tlaka potrebno je smanjiti dozu lijeka ili prekinuti terapiju . Od ranije postojeću hipertenziju treba kontrolirati prije početka liječenja venlafaksinom (vidi 4 .3) . U postmarketin škom praćenju zabilježeni su slučajevi arterijske hipertenzije koji su zahtijevali hitno liječenje .

9 . Venlafaksin (kao i sve antidepresive) valja uvoditi s oprezom u bolesnika s epilepsijom u anamnezi, a terapiju valja prekinuti kod svakog bolesnika kod kojeg se pojave konvulzije. Venlafaksin trcba izbjegavati kod bolesnika s nestabilnom epilepsijom, a bolesnike s kontroliranom epilepsijom treba pažljivo promatrati (vidi 4 .8) .

10 . Zbog mogućnosti zlouporabe lijekova koji djeluju na središnji živčani sustav (SŽS), liječnik treba pažljivo pratiti bolesnike koji u anamnezi imaju ovisnost o lijekovima . Klinička ispitivanja nisu pokazala psihičku ovisnost o lijeku, povećanje tolerancije ili potrebu za povišenjem doze tijekom vremena u bolesnika liječenim venlafaksinom .

Yryedlog Sa~etka opisa svojstava lijeka

11 . Može se pojaviti ubrzan rad srca, osobito kod primjene visokih doza . U kliničkim istraživanjima prosječna frekvencija srca se pojačavala se za približno 4 otkucaja/minuti kod bolesnika liječenih venlafaksinom . Valja biti oprezan kod bolesnika čije zdravstveno stanje može biti ugroženo povećanom frekvencijom srca .

12 . Dozu venlafaksina treba smanjiti u bolesnika s umjereno te škim do teškim oštećenjem bubrega, te u bolesnika s cirozom jetre (vidi 4.2 . i 4 .5 .) .

13 . Tijekom liječenja venlafaksinom povremeno se može javiti ortostatska hipotenzija . Bolesnike, osobito starije, valja upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice ili nestabilnosti .

14 . Tijekom terapije venlafaksinom kao i s ostalim antidepresivima mogu se pojaviti slučajevi hiponatrijemije i/ili sindroma pretjerane sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH). Takva stanja se obično javljaju u hipovolemičnih bolesnika ili dehidriranih bolesnika te bolesnika na terapiji s diureticima i starijih osoba. Na to treba posumnjati u bolesnika u kojih se javi vrtoglavica, konfuzija ili čak konvulzije tijekom primjene venlafaksina .

15 . Zabilježena je pojava midrijaze pri primjeni venlafaksina, zato bolesnike s povi šenim intraokularnim tlakom ili sa rizikom od glaukoma uskog kuta treba pažljivo pratiti .

16 . U bolesnika koji uzimaju venlafaksin kao i kod primjene svih inhibitora ponovne pohrane serotonina postoji rizik od krvarenja na kož i i sluznicama . Drugi oblici krvarenja (gastrointestinalno krvarenje i krvarenje iz sluz.nica) su takoder prijavljeni . Venlafaksin valja koristiti s oprezom u bolesnika sa sklonošću krvarenju zbog različitih faktora kao što su dob, ncke bolesti ili drugi lijekovi u istovremenoj uporabi .

17 . U placebo kontroliranoj kliničkoj studiji prijavljen je značajan porast serumskog kolesterola u 5 .3% bolesnika liječenih venlafaksinom u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo tijekom najmanje 3 mjeseca . Mjerenja kolesterola u serumu treba redovito provoditi u slučajevima dugotrajne terapije venlafaksinom .

18 . Sigurnost i učinkovitost liječenja venlafaksinom u kombinaciji s lijekovima za gubitak tjelesne težine, uključ ujuć i fentermin, nije utvrdena . Ne preporuča se istovremena uporaba venlafaksina i lijekova za gubitak tjelesne težine . Venlafaksin nije namijenjen za liječenje poveć ane tjelesne težine, a niti u kombinaciji s drugim proizvodima .

19 . Kao i ostali inhibitori ponovne pohrane serotonina, venlafaksin treba oprezno primjenjivati u bolesi~ika koji su na terapiji neurolepticima zbog mogućeg razvoja neuroleptičkog malignog sindroma .

20 . Prijavljeni su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma povezani s istovremeno primjenom SSSRI . Zbog toga se venlafaksin ne bi smio koristiti u kombinaciji s tom skupinom lijekova osim ako to nije klinički opravdano i na savjet specijaliste .

Primjena u djeee i adolescenata u dobi do 18 godina . Venlafaksin se ne bi smio primjenjivati u terapiji djece i adolescenata do 18 godina . Suicidalno pona šanje (pokušaj suicida i suicidalne misli) kao i neprijateljstvo (izražena agresivnost, protivljenje i bijes) uočeno je u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata koji su dobivali antidepresive u odnosu na djecu i adolescente koji su dobivali placebo . Ako se liječnik, u slučaju kliničke potrebe, ipak odluč i za liječenje ovim lijekom, bolesnika je potrebno pomno pratiti u smislu detekcije pojava suicidalnih simptoma . Dosada šnjim kliničkim ispitivanjima nije dokazana djelotvornost i dugotrajna neškodljivost venlafaksina u djece i adolescenata do 18 godina u pogledu rasta, razvoja i sazrij evanj a .

A L ~ lb~

6 ~DOB ~~hJ~~;

2 $ -09-

Pr~~cdlog Sa~etka opisa svqjstavn lijekn

4.5 . Interakcije s ostalim lijekovima ili ostali oblici interakcija

Inhibitori MAO: Ozbiljne nuspojave opisane su u slučajevima uvodenja terapije venlafaksinom ubrzo nakon prestanka uzimanja inhibitora monoaminooksidaze (MAO) ili obrnuto . Opisane nuspojave uključivale su tremor, mioklonus, dijaforezu, mučninu, povraćanje, crvenilo, vrtoglavicu, hipertermiju u obliku sličnom neuroleptičkom malignom sindromu, konvulzije i smrt . lste nuspojave opisane su i kod primjene MAO inhibitora i drugih antidepresiva farmakolo ški sličnih venlafaksinu . Venlafaksin se stoga ne smije davati u kombinaciji s inhibitorima MAO, a interval izmedu prekida terapije s inhibitorima MAO i početka terapije s venlafaksinom treba biti najmanje 14 dana. Terapija inhibitorima MAO može započeti najranije 7 dana nakon prekida terapije venlafaksinom (vidi 4 .3) .

Serotoninski lijekovi : Na temelju mehanizma djelovanja venlafaksina i mogućnosti izazivanja serotoninskog sindroma, preporu ča se oprez kod istovremen primjene s lijekovima koji djeluju na serotoninski sustav (kao što su triptan, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili litij) (vidi 4 .4) .

1 itij : Postoje podaci o interakciji izmedu litija i venlafaksina koja dovodi do povećanja razine litija .

Imipramin/desipramin : Venlafaksin nije utjecao na metabolizam imipramina i njegova metabolita 2-OH-imipramin, iako je ukupna bubrežna eliminacija 2-OH-desipramina bila smanjena, a porast AUC i C,r, đ X desipramina bio pribli žno 35% .

Ilaloperidol: U farmakokinetskoj studiji istovremena primjena venlafaksina sa pojedinačnom oralnom dozom 2 mg haloperidola rezultirala je sa 42% manjim renalnim klirensom, porastom vrijednosti AC1C od 75% i 88% porast C � ,aX haloperidola . Poluvrijeme eliminacija ostalo je nepromijenjeno .

Diazepam: Farmakokinetski profil venlafaksina i O-desmetil venlafaksina nisu značajno promijenjeni pri primjeni diazepama. Venlafaksin nema učinka na farmakokinetski profil diazepama te na psihomotorni ili psihometrijski učinak diazepama.

Klozapin : Pri zajedničkoj primjeni s venlafaksinom, zabilježene su povi šene vrijednosti klozapina koje su izazvale nuspojave koje uključuju konvulzije .

Alkohol: Venlafaksin ne pojač ava psihomotorne poremećaje uzrokovane etanolom . Medutim kao i kod drugih lijekova s djelovanjem na SŽS bolesnike valja savjetovati da izbjegavaju konzumaciju alkohola dok uzimaju venlafaksin.

I:~lektrokonvt~lzina terapija, EK7:~ Nedostatna su klinička iskustva u zajedničkoj primjeni venlafaksina i EKT-a . Kako je zabilježena produžena konvulzivna aktivnost nakon zajedničke primjene EKT-a sa inhibitorima ponovne pohrane serotonina, potreban je oprez.

Lijekovi koji se metaboliziraju sa sustavom enzima citokrom P 450: Najvažniji put metaboliziranja venlafaksina je preko CYP2D6 i CYP3A4. Venlafaksin se primarno metabolizira u aktivni metabolit ODV (O-desmetil venlafaksin) putem CYP2D6 enzima sustava citokroma P450. lako je CYP3A4 u odnosu na CYP2D6 sporedan put metaboliziranja venlafaksina, postoji moguć nost klinički značajnih interakcija izmedu inhibitora CYP3A4 i venlafaksina koje mogu dovesti do porasta venlafaksina u plazmi u bolesnika koji sporo metaboliziraju putem enzima CYP2D6 . Zbog toga potentne inhibitore CYP3A4 (npr . ketokonazol, eritromicin) ili kombinacije

A L9N~

~ ~ -09- ~O~)r O~OB

Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka

lijekova koje inhibiraju CYP3A4 i CYP2D6 treba primjenjivati istovremeno s venlafaksinom samo kada je to čvrsto indicirano .

Učinak venlafaksina na metabolizam drugih lijekova koji se metaboliziraju putem citokroma P450: lstraživanja ukazuju na to da je venlafaksin je relativno slab inhibitor CYP2D6. Venlafaksin nije inhibirao CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Ovo je potvrdeno in vivo istraživanjima sa slijedećim lijekovima : alprazolam (CYP3A4), kofein (CYP1A2), karbamazepin (CYP3A4), i diazepam (CYP3A4 i CYP2C9) .

Cimetidin : Cimetidin inhibira učinak prvog prolaza kroz jetru venlafaksina ali nema značajni učinak na fonnaciju ili eliminaciju ODVa, koji je prisutan u puno većoj količini u sistemskom krvotoku . Smatra se da nije potrebna prilagodba doze tijekom istovremene primjene s cimetidinom . Za starije bolesnike ili bolesnike s poremećenom funkcijom jetre, interakcije mogu potencijalno biti više izražene . Za takve bolesnike indicirano je kliničko praćenje pri istovremenoj primjeni venlafaksina i cimetidina.

Varfarin : U bolesnika koji uzimaju varfarin zajedno s venlafaksinom zabilježen je pojačani antikoagluantni učinak .

Indinavir : Fannakokinetska studija indinavira i venlafaksina pokazala je 28% smanjenje AUC i 36% > smanjenje C �,~X indinavira . Indinavir nije utjecao na farmakokinetiku venlafaksina i ODV. Kliničko značenje navedene interakcije nije poznato .

4.6 . Trudnoća i dojenje

Ne postoje podaci o primjeni venlafaksina tijekom trudnoće . Studije na životinjama nedostatne su u pogledu ocjene učinka venlafaksina na trudnoću, te je stoga moguć i rizik u ljudi nepoznat . Velafax`~ XL ne treba uzimati tijekom trudnoće osim ako je neophodan . Ukoliko se venlafaksin uzima do poroda ili kratko prije poroda treba imati na umu pojavu reakcije ustezanja u novorodenč eta .

Postoje dokazi koji ukazuju da se venlafaksin i njegov metabolit, ODV, izlučuju u majčino mlijeko te stoga treba razmotriti prestanak dojenja ili prestanak uzimanja venlafaksina .

4.7 . Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Pokazalo se da venlafaksin ne utječ e na psihomotorne, kognitivne i složene oblike ponašanja u zdravih dobrovoljaca . Medutim, kao i prilikom terapije s ostalim psihoaktivnim lijekovima, bolesnike treba upozoriti na moguće smanjenje sposobnosti upravljanja vozilima i strojevima .

4.8 . Nuspojave

Vidi tako~ler �Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi ".

Naj češće zamijećene nuspojave venlafaksina koje su se javile češće od placeba u kliničkim ispitivanjima bile su : mučnina, nesanica, suha usta, pospanost, vrtoglavica, opstipacija, znojenje, nervoza, astenija i poremećaj ejakulacije /orgazma . Pojava većine ovih nuspojava ovisila je o dozi i većini se smanjuje intenzitet i učestalost tijekom trajanja terapije, te uglavnom nisu dovodile do prekida terapije .

Niže navedene nuspojave venlafaksina klasificirane su po tjelesnim sustavima i podijeljene na vrlo često (> 1/10), često (<1/10 i >1/100), manje često (<1/100 i >1/1000), rijetko (<1/1000) i vrlo rijetko (>1/10000) .

8

Prijedlog Sa~etka opisa svojstava lijeka

Poremeć aji krvi i limfatičko~ sistema Manje često : ekhimoze, krvarenje u sluznicama. Rijetko : produženo vrijeme krvarenja, hemoragija, trombocitopenija . Vrlo rijetko : krvne diskrazije (uključujuć i agranulocitozu, aplasti čnu anemiju, neutropeniju i pancitopcniju) .

Srčani poremećaji Često : palpitacije Manje često : aritmija (uključujuć i tahikardiju) . Vrlo rijetko: Torsade de Point, produljenje QT intervala, ventrikularna tahikardija i ventrikularna fibrilacija .

Vaskularni~oremeća~i Čcsto : hipertenzija, vazodilatacija . Manje često : ortostatska hipotenzija, sinkopa.

Gastrointestinalni poremeć a~ Vrlo često : opstipacija, mučnina (vidi ispod) . Često : anoreksija, smanjeni apetit, proljev, dispepsija, povraćanje . Rijetko : gastrointestinalno krvarenje. Vrlo rijetko : pankreatitis .

Opć i poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo čcsto : astenija, glavobolja. Često : abdominalna bol, zimica, vrućica. Rijetko : anafilaksija .

Poremeć aii metabolizma i prehrane Često: promjene u razini serumskog kolesterola (posebice kod dugotrajnog liječenja i pri primjeni vi ših doza ; vidi 4.4.), povećanje ili smanjenje tjelesne težine . Manje često : hiponatrijemia uključujuć i sindrom pretjerane sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH ; vidi 4.4.), porast vrijednosti jetrenih enzima . Rijetko : hepatitis . Vrlo rijetko : porast vrijcdnosti prolaktina .

Poremećaji mi šićno koštanog sustava i vezivno tkiva Cesto : artralgija, mialgija . Manje često : spazam mi š i ća Vrlo rijetko : rabdomioliza .

Poremećaji živčanog sustava Vrlo često : vrtoglavica, suha usta, nesanica, nervoza, somnolencija . Često : povećan tonus muskulature, parestezije, tremor. Manje č esto : mioklonus, promijenjen osjet okusa . Rijetko : ataksija, poremećaj u ravnotež i i koordinaciji, ekstrapiramidni poreme ćaji uključujuć i diskineziju, smetnje govora uključujuć i disartriju, distonija, simptomi sli čni neuroleptičkom malignom sindromu, konvulzije, serotoninski sindrom (vidi 4 .4) . Vrlo rijetko : ekstrapiramidalni poremećaj uključujuć i diskineziju i distonija, tardivna diskinezija, psihomotorni nemir/akatizija (vidi 4 .4) .

9

A L 9 1l~~

i 8 -0~- ODOB

Yrijedlog Sažetka opisa svojstava l~eka

Psihijatrijski poremećaji. Često : abnonnalni snovi, uznemirenost, anksioznost, konfuzija . Manje često : apatija, halucinacije, škripanje zubima . Rijetko : manija ili hipomanija (vidi 4 .4) . Vrlo rijetko : delirij (vidi 4.4) .

Bubrežni i mokraćni poremeć aji Često: učestalo mokrenje . Manje često : urinarna retencija .

Poremećaji reprodukcijsko~ sustava i bolesti dojke Vrlo č esto : anorgazmija, erektilna disfunkcija, abnormalna ejakulacija/orgazam . Često : smanjen libido, impotencija, poreme ćaji menstrualnog ciklusa. Manje često : menoragija Rijetko : galaktoreja .

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Često : dispneja, zijevanje . Vrlo rijctko : plućna eozinofilija .

Poremećaji kože i subkutano tkiva Vrlo često : znojenje (uključujuć i noćno znojenje) . Č esto : svrbež , osip . Manje često: angioedem, makulopapularni osip, urtikarija, fotosenzitivne reakcije, alopecija . Rijetko : eritema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom .

Poremećaji sluha i labirinta Često: tinitus .

Očni poremećaji Često : poremećaj vida/akomodacija, midrijaza .

Nuspolave zabiaežene u pediiatrlskim kliničkim studiiama U pedijatrijskim kliničkim studijama koje su ispitivale učinkovitost i neškodljivost venlafaksina za liječenje depresije u djece zabilježene su sljedeće nuspojave s uč estalo šću u najmanje 2% bolesnika i najmanje dvostruko više nego u placeba : abdominalna bol, bol u prsima, tahikardija, anoreksija, gubitak težine, opstipacija, dispepsija, mučnina, ekhimoze, epistaksa, midrijaza, mijalgija, vrtoglavica, emocionalna osjetljivost, tremor, neprijateljsko raspoloženje i suicidalne ideje .

Reakcile ustezctnla

Opisane su pri naglom prekidu terapije, smanjenju doze ili prestanku uzimanja venlafaksina, a uključivale su vrtoglavicu, poremećaje osjeta (uključujuć i parestezije i senzacije povezane s elektro šokom), poremečaje spavanja (uključujuć i nesanicu i abnormalne snove), uznemirenost ili anksioznost, mučninu i/ili povraćanje, tremor, znojenje, glavobolju, proljev, palpitacije i emocionalnu nestabilnost . Dodatni simptomi ustezanja uključuju : hipomaniju, nervozu, konfuziju, umor, pospanost, konvulzije, vrtoglavicu, tinitus, suha usta i anorksiju . Većina

~o

Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijek-a

simptoma koji se javljanju pri prekidu terapije s venlafaksinom nije ozbiljnog karaktera i povlače se sami od sebe . Iako kod nekih bolesnika mogu biti teški i/ili produženi . Stoga se preporu čuje postupno smanjenje doze lijeka kad liječenje vi še nije potrebno (vidi 4.2 . i 4.4.) .

Posebne napomene

U svim premarketinškim studijama kod bolesnika s depresijom, konvulzije su prijavljene kod 0,3% svih bolesnika liječenih venlafaksinom . Svi su se bolesnici oporavili . Nije bilo prijavljenih konvulzija kod bolesnika s depresijom i GAP-om liječenih Velafax®-om XL. Nije bilo prijavljenih konvulzija kod bolesnika s depresijom liječenih placebom. Konvulzije su bile prijavljene kod 0,2% bolesnika s generaliziranim anksioznim poremećajem (GAD) liječenih placebo~n (vidi 4.4) .

Mučnina je najuč estalija u poč etku liječenja, a incidencija se smanjuje tijekom prvih par tjedana . Mučnina nakon primjene venlafaksina je obično blaga ili umjerena te rijetko dovodi od povraćanja i prekida terapije . Pojava mučnine ovisna je o dozi, pogotovo kad se doza povećava ubrzano .

Rever~ihilni porast jetrenih enzima zabilje žen je u malom broju pacijenata liječenih venlalaksinom . Vrijednosti se normaliziraju nakon prekida terapije .

4.9 . Nredoriranjc

Simptomi : promjene elektrokardiograma (npr, produženi QT interval, blok grane, produženi QRS kompleks), sinusna i ventrikularna tahikardija, bradikardija i konvulzije, hipotenzija i promjene razine svijesti . Simptomi predoziranja obično se pojavljuju pri uzimanju venlafaksina s alkoholom i/ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva smrti nakon predoziranja venlafaksinom naj češć e primijenjenog istodobno s alkoholom i/ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS .

l.iječcnje predoziranja : Potrebno je osigurati i održavati prohodnost dišnih putova, te osigurati odgovarajuću oksigenaciju i normalno disanje . Pratiti srčanu funkciju i vitalne znakove, te primijeniti opće simptomatske i suportivne mjere . U obzir dolazi primjena aktivnog ugljena te ispiranje želuca . Ne preporu ča se poticati povraćanje . Za venlafaksin nema specifičnog antidota . U liječenju predoziranja treba razmotriti mogućnost da je uključeno više lijekova (npr . istodobno uzimanje sa SSSR-ima ili ostalim psihoaktivnim lijekovima) .

Hemodijalizom se mogu ukloniti tek male koli čine venlafaksina i ODVa stoga se hemodijaliza ne prcporu ča .

U Velikoj I3ritaniji provedena je retrospektivna analiza u kojoj je odredivana učestalost smrti zbog predoziranja antidcpresivima na milijun izdanih recepata . Prema rezultatima te analize uč estalost smrti zbog predoziranja venlafaksinom veća je nego za SSRI, ali manja nego za tricikličke antidepresive . Ova studija nije rezultate prilagodavala riziku od suicida . Epidemiološko istraživanje provedeno u Velikoj Britaniji na bolesnicima kojima su propisani antidepresivi pokazalo je da se venlafaksin propisuje bolesnicima s većim rizikom od suicida nego SSRI . Te bolesnike potrebno je pažljivo pratiti zbog mogućnosti postojanja ili pogor šanja suicidalnih nakana (vidi 4 .2 i 4.4) .

11

L 9 1~~

% ~ -09- 20~~~ ODO~~; -~,~ ;-

Pra~edlog Sažetka opisa svojstava lijeka

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTA

1~'armakoterapijska skupina :

N06A X16 - Pripravci koji djeluju na živčani sustav ; Psihoanaleptici ; Antidepresivi (Ostali antidepresivi) .

Venlafaksin je strukturno novi antidepresiv, koji kemijski nije srodan tricikličkim, tetracikličkim ili drugim postojećim antidepresivima . To je racemat s dva aktivna enantiomera .

5 .1 . Farmakodinamska svojstva

Smatra se da je mehanizam antidepresivnog djelovanja venlafaksina u ljudi povezan s njegovom mogućnošću da pojač ava neurotransmitersku aktivnost SŽS-a . Pretkliničke studije su pokazale da su venlafaksin i njegov glavni metabolit O-desmetil venlafaksin (ODV) snažni inhibitori ponovne pohrane serotonina (5-hidroksitriptofan, 5-HT), ne što manje snažni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i slabi inhibitori ponovne pohrane dopamina . Studije u životinja su pokazale da triciklički antidepresivi mogu smanjiti beta-adrenergički odgovor nakon oralne administracije . Nasuprot tome, venlafaksini njegov aktivni metabolit smanjuju beta adrenergički odgovbor nakon akutne (jednokratna doza9 i kronične administracije .Venlafaksin kao ni O-desmetil venlafaksin nisu pokazali specifi čni afinitet za muskarinske holinergičke receptore u mozgu štakora, I-li-histaminske receptore ili alfa~-adrenergi čke receptore in vitro . Farmakološko djelovanje na tim receptorima može biti povezano s različitim nuspojavama kod drugih antidepresiva, kao što su antikolinergični, sedativni i kardiovaskularni učinci . Venlafaksin ne posjeduje MAO inhibitornu aktivnost . Studije in vitro su pokazale da venlafaksin virtualno nema afinitet za receptore za opijate, benzodiazepine, fenciklidine (PCP) ili N-metil-d aspartna kiselina (NMDA). On ne posjeduje značajno stimulatornu aktivnost u sisavaca . U studijama na primatima, venlafaksin nije pokazao značajnu sklonost depresiji .

5.2 . Farmakokinetska svojstva

Najmanje 92% se apsorbira nakon jednokratne oralne doze. Nakon primjene Velafax~-a XL, vršna koncentracija venlafaksina u plazmi postiže se za 6.0~1 .5 sati, a aktivnog metabolita ODV za 8.8~2.2 sata . Brzina apsorpcije venlafaksina iz Velafax~ XL kapsule sporija je od brzine eliminacije . Prema tome, prividno poluvrijeme eliminacije venlafaksina nakon primjene Velafax~ XL kapsule (15~6 sati) je u stvari poluvrijeme apsorpcije u odnosu na pravo poluvrijeme eliminacije venlafaksina (5~2 sata) izmjereno nakon primjene tablete s trenutnim oslobadanjem .

Nakon primjene jednakih doza venlafaksina u obliku tablete s trenutnim oslobadanjem te venlafaksina u obliku kapsule s produljenim oslobadanjem bioraspoloživost (AUC, površina ispod krivulje koncentracijalvrijeme) venlafaksina i ODV je bila podjednaka u oba slučaja, a oscilacije koncentracije u plazmi su bile nešto manje nakon primjene Velafax~-a XL, formulacije s produljenim oslobadanjem . Prema tome, Velafax~ XL kapsule omogućuju sporiju apsorpciju ali istog opsega koji se postiže primjenom venlafaksin tableta s trenutnim oslobadanjem .

12

l~ ~, 9 1~ P

~ ~ --as- i~~C~Oi3

Prijcdlog Sa°ctkcr opiscr si~c~jstancr lijeka

Venlafaksin ima znatni učinak prvog prolaza kroz jetru, primarno putem enzima CYP2D6 kojim se metabolizira u ODV. Drugi po značaju metabolit je N-desmetil venlafaksin kataliziran putem CYP3A3/4 i neki drugi manje važni metaboliti . Venlafaksin i njegovi metabolit se izlučuju prvenstveno putem bubrega. Oko 87% doze vcnlafaksina izluči se u urinu unutar 48 sata, u nepromijenjenom obliku te u obliku konjugiranog i nekonjugiranog ODV i ostalih metabolita . Vrijeme poluživota venlafaksina i njegovog aktivnog metabolita O-desmetilvenlafaksina (ODV) je produženo u bolesnika sa oštećenjem bubrega ili jetre.

Primjena Velafax~-a XL s hranom nema učinka niti na apsorpciju venlafaksina niti na njegov metabolizam u ODV .

Farmakokinetika venlafaksina ne razlikuje se značajno obzirom na dob i spol bolesnika . U kliničkim ispitivanjima nije opaženo nakupljanje venlafaksina tijekom kronične primjene u zdravih dobrovoljaca .

I~ormulacija s produljenim oslobadanjem sadrži sfere, koje lijek polagano otpu štaju u probavni trakt . Netopljivi dio tih sfera se izluč uje i može se vidjeti u fecesu .

5.3 . Pretklini čki podaci o neškodljivosti

Venlafaksin nije pokazao kancerogeni potencijal na štakorima i miševima, te se nije pokazao mutagen u testovima in-vitro i in-vivo .

Smanjena %rtilnost je uočena u studiji u kojoj su štakori (mužjaci i ženke) bili izloženi glavnom metabolitu venlafaksina (ODV) u dozi 2-3 puta većoj od humane doze od 225mg/dan.

6. FARMACEU'TSKI PODACI

6.1 . Popis pomoćnih tvari

Velafax~ XL kapsule 75 mg: šećerne sfere, hidroksipropilceluloza, izopropil alkohol, hidroksipropilmetilceluloza, surelease E-7-7050, talk, natrij-lauril sulfat, želatina, boje : sunset yellow (E119), quinoline yellow (E104), titan-dioksid (E171) .

Velafax~ XL kapsule 150 mg : šeć erne sfere, hidroksipropilceluloza, izopropil alkohol, hidroksipropilmetilceluloza, surelease E-7-7050, talk, natrij-lauril sulfat, želatina, boje : sunset yellow (E1 19), quinoline yellow (E104), patent blue (E131), titan-dioksid (E171) .

6 .2 . Inkompatibilnosti

Nije primjcnljivo .

6 .3 . Rok valjanosti

3 godine .

6.4 . Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati pri tempcraturi do 25°C.

Pr°ijedlog Scr?etk-a opisa svojstava lijeka

6.5 . Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika)

28 (2 x 14) kapsula u (PVC /A1 ) blister pakovanju .

6.6 . Upute o uporabi/rukovanju Ne postoje posebne upute o uporabi/rukovanju .

6.7 . lme i adresa proizvodača, odnosno podnositelja zahtjeva

PLIVA HRVATSKA d .o .o . Ulica grada Vukovara 49, 10000 Zagreb, Hrvatska

6.8 . Način i mjesto izdavanja

Na recept, u ljekarnama.

69 . I3roj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj

Datum zadnje revizije SmPC-a : Rujan, 2007

. 9 ;v~'

~ ~ ~~~~i

~~~3C~Bf~E(~~