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Prsent par Jean-Louis Salager, en colaboration avecA. M. Villarreal, C. Fernndez, L. Mrquez, et F. Nielloud *

*Fac. de Pharmacie, Univ. Montpellier 1

13mes Journes de Formulation, Nancy, 04-05 Dcembre 2008Procds et Formulations au Service de la Sant

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Vhicules dematires actives

Vsicules et Liposomes

Nanomulsions

Micromulsions

Nanocapsules

Macromulsions

Nanosphres

Solutions

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Nanocapsule typique

Paroi ( solide)5-10 nm

ici gel

Substance active lintrieur(liquide ou gel)> ici huile

50-500 nm

Phase externe(vhicule)> ici eau

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Comment arriver unenanocapsule ?

2 phases immiscibles

fragment 50-500 nm

paroi 5-10 nm

Eau et huile

Emulsification parforce brute ou parpersuasion

Formation de la paroipar coacervation,prcipitation,polymrisation, etc

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Comportement de phase appropi lquilibreeau/huile/surfactif > Formulation

Formation dune nanomulsion stable partransition de phase (micromulsion - cristal liquide)> Formulation

Polymrisation interfacial entre produits contenusdans eau et huile pour former la paroi > Formulation

Comment arriver unenanocapsule ?

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lquilibre

2

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Formu

lation

ou

Tempr

ature

Relation eau/huile (REH)

Con

cent

ratio

nSu

rfac

tif S

HE

Cs - REH @ Formulation / Temp cst.

Formulation - REH @ Cs cst Formulation - Cs @ REH cst

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Diagrammes de Phase 2D : 3 types

3 variables: 1 Formulation Gnralise HLD 2 Variables de Composition

concentration surfactif et REH

12

23 1

H EREH

12

2

3

HLD

(Tem

p.)

Sc

1 2

H E

S

Tempratureou HLD constant

REH constant

HLD

(Tem

p.)

Sc constant

Cs/REH HLD/Cs HLD/REH

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Il y a plus de 3 variables - Les pseudovariablesde formulation et composition ne sont plus indpendantes

2

2

3 1

H EREH1

2

2

3

HLD

(Tem

p.)

Sc

1 2

O W

S+A

HLD

(Tem

p.)

2 3

Sc/WOR HLD/Sc HLD/WOR

Diagrammes de Phase 2D : cas rels

3 pseudovariables: 1 Formulation ou Temprature 2 Variables de Composition

concentration surfactif et REH

REH constant Sc constantTempratureou HLD constant

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Hors dquilibre

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Ligne dinversion dynamique La frontire entre les rgions dans lesquelleson a un type dmulsion (H/E) ou un autre (E/H)en se dplaant sur la carte [Cs, REH, HLD]ici variation de HLD ou T REH et Cs constants

inversion transitionnelle se produit sur ligne HLD = 0

C+

C-

2

21

H EREH

HLD

(Tem

p.)

Cs constant

E/H

H/E

2

2

HLD

(Tem

p.)

CsREH constant

E/H

H/E

CL

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inversion dynamiqueconcide avec ligne HLD = 0qui nest autre que la PIT oula Temprature-HLB

Inversion transitionnelle par changementdaffinit du surfactif : HLD = Formulationou temprature REH et Cs constants

Formu

lation

ou

tempr

ature

Formu

lation

ou

tempr

ature

HLD = - EON + b S - k ACN - (A) + cT T = 0

HLD = lnS - K ACN - f(A) + - aT T = 0>>> silica gel (gel)

(Siloxane)

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Nanomulsion+

Phase aqueuse

Phase huile+ Surfactifs

+ TEOS+ Filtre

HydrolyseTEOS

HCl / 12 h, pH 2

NaOH/ 24 h, pH 7

CondensationTEOS

Lavage (*)

SchageCaractrisation

(SEM)

HPLC (**)

* Park J. et al. J. Colloid Interface Sci. 266, 107 (2003)** Alvarez-Romn R, Eur. J. Pharmaceutics Biopharmaceutics, 52: 191 (2001)

Dilution produitEmulsification

Analyse filtresdans eau

Schmaoprationnel

6

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Application aux filtres solaires

Photoprotection contre UVA / UVB assure par

des crans physiques (TiO2, ZnO) qui bloquentou rflchissent les UVs

des filtres chimiques qui absorbent une partiedes radiations (molcules aromatiques quisisomrisent)

des antioxydants qui capturent les radicauxlibres (vitamine E, betacarotne, flavonoides etc)

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Protecteur UVA (320-400 nm)

Drivs du dibenzoyl-mthane comme leButyl-methoxy-dibenzoyl-mthane (Parsol 1789)maximum dabsorbance 358 nm

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Protecteurs UVB (280-320 nm)

Ou lacide octyl 2-ciano-3,3,diphnyl-acryliqueou octocrilne maximumdabsorbance 303 nm

Drivs de lacide p-mthoxy-cinamique comme le Ethyl-hexyl-4-methoxy-cinnamate (EHMC =Parsol MCX)maximum dabsorbance 308 nm

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Vhicules usuels pour filtres solaires

Barres solides (cires et esters gras)

Huiles (paraffines, esters gras naturels et synthtiques)

Emulsions H/E = lait (huiles vgtales et esters gras)

Emulsions E/H (polyglycrols et huiles de silicones)

Emulgels contenant 3-5 % dhuile

Nanocapsules (dhuile)

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Nanoencapsulation semble - amliorer la photostabilit des filtres solaires- amliorer la protection- rduire la pntration percutanne- rduire les effets dermiques colatraux

Etudes raliser sur

- Mthodes de fabrication et stabilit du produit

- Influence de la taille des nanogouttes surlefficacit comme filtre des UVs et sur les effetscolatraux

exigent de fabriquer divers vhicules et de lescomparer (gouttes, particules, capsules etc)

7

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Ractifs et valeurs typiques

Phase huile :Mlange triglycride C8/C10 et paraffine liquide pourajuster la polarit et la solubilit du filtre solaire (10-15%)Ttraethyl ortho silicate TEOS 5-10%Filtres aromatiques 5-10%

Eau distille ventuellement sale et pH 7 (60-70%)

Surfactifs: Mlange desters de sorbitane ethoxyls etnon-ethoxyls pour ajuster la formulation (5-10%)

Temprature 20-60C

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Kunieda H., Shinoda K., J. Dispersion Sci. Technology, 3: 233 (1982).

35C 40C 47.8C

50C 51.2C 60C

LC LC LC

LC LCLC

Importance des variables de formulation par exemple Temp

Comportement de phase Eau / C12E5 / Tetradcane

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S

EH

L LLC

Huile + surfactifForme CL qui segonfle deau

LLLC gonflenanogouttes

2 phases

HUILEHUILE

EAUEAU

Chemin dedilution

Inversion + transfert de massechangement de formulation et compositionInfluence du rapport eau/huile sur CL

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Variables qui influencent les rsultats

Formulation (HLB, surfactifs, huile)Temprature 25-60C

Salinit et pH

Concentration de surfactifConcentration de TEOSConditions de dilution (vitesse)Conditions dhydratation

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Aspect typiques des nanomulsionset des nanocapsules

= 130 nm

= 85 nm

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