Vancomycin1. Khiratul Azizi 12110120232. Roza Natulchair 12110120283. Hakimul Arif 12110120294. Irena Kartika 12110120305. Annisa 1211012031

Kelompok 4

Pendahuluan

Vancomycin merupakan antibiotik glikopeptida untuk pengobatan beberapa infeksi gram positif, yang disebabkan oleh organisme yang telah resisten dngan antibiotik lain.

Vancomycin digunakan juga untuk pengobatan organisme gram positif yang peka terhadap vancomycin pada pasien yang alergi terhadap penicilllin.

Vancomycin bersifat bakterisid and mekanisme kerjanya bergantung waktu (time-dependent) atau tidak tergantung konsentrasi (concentration-independent bacterial killing)

Antibiotik dengan mekanisme kerja tergantung waktu membunuh bakteri dengan efektif ketika konsentrasi obat beberapa kali (biasanya tiga sampai lima kali) dari konsentrasi hambat minimum ( MIC )

Mekanisme aksi untuk vankomisin adalah penghambatan sintesis dinding sel yang rentan dengan mengikat ujung terminal D - alanyl - D - alanin prekursor dinding sel.

Banyak strain dari Enterococcus memiliki nilai MIC tinggi untuk vankomisin , dan pada bakteri ini, vankomisin hanya dapat menunjukkan sifat bacteriostatik .

Konsentrasi Terapi dan Toksik

Vankomisin diberikan sebagai infus intravena jangka pendek (1 jam). Efek samping dicatat muncul ketika penggunaan infus dalam jangka yang lebih pendek (30 menit atau kurang) . Reaksi urtikaria atau eritematosa, flushing intens (dikenal sebagai Sindrom "Redman" atau "leher merah“), takikardia, dan hipotensi semuanya telah dilaporkan dan sebagian besar dapat dihindari ketika jangka aktu pemberian infus diperpanjang.

Bahkan dengan waktu infus 1 jam, konsentrasi serum vankomisin menunjukkan fase distribusi sehingga obat dalam darah dan jaringan belum dalam keseimbangan. Karena itu, periode ½ -1 jam digunakan untuk menunggu distribusi selesai sebelum konsentrasi maksimum atau "puncak" diukur.

Karena vankomisin bekerja tergantung waktu pembunuhan, tingkat kesembuhan klinis tidak berhubungan erat dengan konsentrasi serum puncak. Namun, ototoxisitas telah dilaporkan ketika konsentrasi serum vankomisin melebihi 80 mg/mL, sehingga berbagai terapi untuk mencapai Css biasanya dianggap 20-40 mg/mL. Karena vankomisin tidak memasuki sistem saraf pusat dalam jumlah yang cukup ketika diberikan secara intravena, Css dicapai pada 40-60 mg / mL atau administrasi langsung ke dalam cairan tulang belakang otak mungkin diperlukan.

Ototoksisitas terkait Vancomycin biasanya pertama kali disadari dengan timbulnya tinnitus, pusing, atau hilangnya pendengaran pada frekuensi tinggi (>4000 Hz).

Ototoksisitas bisa menjadi permanen jika perubahan dosis tidak segera dilakukan. Pada sebagian laporan dari ototoksisitas yang diinduksi oleh vankomisin, masih belum jelas terjadi pada interval konsentrasi serum berapa, maka hubungan pasti antara konsentrasi puncak dan ototoksisitas masih tidak pasti.

Konsentrasi (predose datau konsentrasi minimum biasanya diperoleh dalam 30 menit setelah pemberian dosis berikutnya) biasanya berkaitan dengan hasil terapi untuk vankomisin karena mekanisme kerjanya yang time-dependent.

Efek bakteriosid optimal ditemukan pada konsentrasi 3-5 kali

Karena rata-rata MIC vankomisin untuk Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis

adalah 1–2 μg/mL, predosis minimum atau Css sekitar 5–10 μg/mL biasanya adekuat untuk mengatasi infeksi.

Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) dengan MIC 1.5–2 μg/mL mungkin membutuhkan Css yang lebih tinggi untuk mencapai penyembuhan klinis. Biasanya konsentrasi yang diberikan antara 5–15 μg/mL.

Vankomisin berpenetrasi buruk pada jaringan paru-paru (rata-rata serum:jaringan = 6:1) dan konsentrasi paru-paru tergantung banyak variabel pada sebagian besar

Berdasarkan penemuan ini dan laporan kegagalan terapi, giudelline pengobatan di rumah sakit terkait pneumonia merekomendasikan Css vankomisin setara dengan 15-20 μg/mL.

Pada Css vankomisin diatas 15 μg/mL dapat menyebabkan meningkatnya resiko nefrotoksisitas. Banyak pasien yang menerima vankomisin dalam keadaan kritis, maka sumber lain dari disfungsi ginjal, seperti hipotensi atau terapi obat llain yang menyebabkan nefrotoksik (seperti aminoglikosida, amfoterisin B, atau imunosupresan), sebaiknya dikesampingkan sebelum diagnosis kerusakan ginjal akibat vankomisin ditemukan pada pasien.

Dibandingkan dengan antibiotik aminoglikosida, vankomisin biasanya dianggap memiliki potensi nefrotoksisitas yang lebih rendah. Berbeda dengan ototoksisitas, vancomycin terkait nefrotoksisitas biasanya reversibel dengan insiden rendah jika antibiotik ditarik atau dosis tepat disesuaikan setelah tes fungsi ginjal berubah.

Dengan pemantauan pasien yang memadai, satu-satunya hasil dari nefrotoksisitas vankomisin mungkin meningkatnya serum kreatinin 0,5-2,0 mg/dL. Namun, jika kerusakan ginjalberkembang menjadi gagal ginjal, jika pasien sakit kritis dapat menyebabkan terjadinya kematian.

Nefrotoksisitas dan ototoksisitas tidak dapat sepenuhnya dihindari saat menggunakan vankomisin dengan menjaga konsentrasi serum dalam rentang yang disarankan. Namun, dengan menyesuaikan rejimen dosis vankomisin sehingga konsentrasi serum berpotensi beracun dihindari, efek samping terkait konsentrasi harus diminimalkan.

Parameter Monitor Klinis Dokter harus selalu mengkonsultasikan grafik

pasien untuk mengkonfirmasi bahwa terapi antibiotik sesuai untuk kultur dan kepekaan mikroba. Antibiogram harus dikonsultasikan secara teratur untuk dicatat perubahan pola resistensi dan konsentrasi hambat minimum untuk patogen. Juga, harus dikonfirmasi bahwa pasien menerima terapi antibiotik lain yang diberi bersamaan yang sesuai, seperti aminoglikosida, bila diperlukan untuk mengobati infeksi.

Pasien dengan infeksi berat biasanya memiliki jumlah sel darah putih dan suhu tubuh yang tinggi. Pengukuran jumlah sel darah putih serial dan suhu tubuh yang berguna untuk menentukan kemanjuran terapi antibiotik.

Jumlah sel darah putih dengan diferensial akan mengidentifikasi jenis sel darah putih yang meningkat. Sejumlah besar neutrofil dan neutrofil imatur, juga dapat diamati pada pasien dengan infeksi bakteri parah. Respon baik terhadap pengobatan antibiotik biasanya ditandai dengan jumlah sel darah putih tinggi menurun menuju kisaran normal, suhu mendekati normal, dan infeksi tertentu tes situs atau prosedur penyelesaian. Misalnya, pada pasien pneumonia dada x-ray harus dilakukan, pada pasien dengan infeksi endokarditis ukuran vegetasi bakteri pada katup jantung harus menurun, atau pada pasien dengan infeksi luka luka harus terjadinya pengurangan radang dengan kurang purulen debit. Dokter juga harus menyadari bahwa pasien immunocompromised dengan infeksi bakteri mungkin tidak terjadi demam atau peningkatan jumlah sel darah putih.

Konsentrasi serum steady state vankomisin harus diukur dalam 3-5 t1/2 . Metode untuk memperkirakan parameter ini diberikan di bagian perhitungan dosis awal bab ini.

Konsentrasi Steady State serum, dalam hubungannya dengan respon klinis, digunakan untuk menyesuaikan dosis antibiotik, jika perlu. Jika dosis disesuaikan, perubahan eliminasi vankomisin atau laboratorium dan pemantauan klinis menunjukkan bahwa infeksi tersebut tidak selesai atau memburuk, dokter harus mempertimbangkan mengecek kembali konsentrasi steady state obat.

Pemantauan Serial konsentrasi kreatinin serum harus digunakan untuk mendeteksi nefrotoksisitas. Idealnya, konsentrasi serum kreatinin dasar diperoleh sebelum terapi vankomisin dimulai dan dilakukan tiga kali seminggu selama pengobatan. Peningkatan tes kreatinin serum pada dua atau lebih kesempatan pengukuran berturut-turut menunjukkan bahwa pemantauan yang lebih intensif dari nilai-nilai kreatinin serum, seperti harian, diperlukan.

Jika pengukuran kreatinin serum meningkat lebih dari 0,5 mg / dL atas nilai dasar (atau> 25-30% lebih awal untuk nilai serum kreatinin> 2 mg / dL) dan penyebab lain dari menurunnya fungsi ginjal telah dikesampingkan (obat nefrotoksik lain atau agen, hipotensi, dll), alternatif untuk terapi vankomisin atau, jika pilihan itu tidak mungkin, pemantauan konsentrasi serum vankomisin intensif harus dimulai untuk memastikan bahwa jumlah yang berlebihan dari vankomisin tidak menumpuk pada pasien.

Dalam pengaturan klinis, Audiometri jarang digunakan untuk

mendeteksi ototoxicity karena sulit untuk mencapai pada pasien

sakit berat. Sebaliknya, tanda-tanda klinis dan gejala

pendengaran (penurunan ketajaman pendengaran di kisaran

percakapan, rasa penuh atau tekanan di telinga, tinnitus) atau

vestibular (kehilangan keseimbangan, sakit kepala, mual,

muntah, vertigo, nystagmus, ataksia) ototoxicity dimonitor pada

interval waktu yang sama seperti penentuan serum kreatinin.

Ketika konsentrasi vankomisin tinggi diperlukan untuk alasan

terapeutik (palung> 15 ug / mL, puncak> 40 ug / mL), penilaian

fungsi ginjal dan pendengaran / fungsi vestibular harus dilakukan

setiap hari. Vankomisin juga dapat menyebabkan gejala alergi

seperti menggigil, demam, ruam kulit, dan reaksi anafilaktoid.

BASIC CLINICAL PHARMACOKINETIC PARAMETERS

Vancomycin hampir seluruhnya dieliminasi dalam bentuk yang tidak berubah di urin primer melalui filtrasi glomerulus (≥90%)

This antibiotic is given by short-term (1 hour) intermittent intravenous infusion.

Administrasi secara Intramuscular sedapat mungkin dihindari karena dapat menyebabkan nekrosis jaringan di tempat suntikan.

Bioavailability secara Oral buruk (<10%) sehingga infeksi sistemik tidak dapat diobati dengan vankomisin yang diberikan secara oral.

Namun, pasien dengan gangguan ginjal yang diberikan vancomycin secara oral, konsentrasinya akan meningkat dan terjadi akumulasi karena inflamasi pada dinding usus meningkatkan bioavailabilitas vancomycin dan disfungsi renal menurunkan clearance dari obat.

Plasma protein binding is ~ 55%. Rekomendasi dosis untuk vancomycin pada pasien dengan

fungsi ginjal normal adalah 30 mg/kg/d denga 2 sampai 4 kali dalam sehari

In normal weight adults, the dose is usually 2 g/d given as 1000 mg every 12 hours.

EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS ON

VANCOMYCIN PHARMACOKINETICS AND DOSING

Nonobese adults with normal renal function (creatinine clearance >80 mL/min) have an average vancomycin half-life of 8 hours (range = 7–9 hours), and the average volume of distribution for vancomycin is 0.7 L/kg (range 0.5–1.0 L/kg) in this population.30,31

Because of the moderate size for volume of distribution, fluid balance (under- or overhydration) is less of an issue with vancomycin compared to the aminoglycoside antibiotics.

Karena Vancomycin dieliminasi melalui filtrasi glomerulus, disfungsi ginjal adalah salah satu penyakit yang dapat mempengaruhi farmakokinetik dari vancomycin.

Luka bakar pada tubuh (> 30%-40% dari luas permukaan tubuh) dapat menyebabkan perubahan besar terhadap farmakokinetik vancomycin.

48 – 72 jam setelah luka bakar, tingkat metabolik basal pada pasien meningkat untuk memperbaiki jaringan.

Kenaikan laju metabolisme basal menyebabkan peningkatan laju filtrasi glomerulus yang meningkatkan clearance vankomisin.

Karena peningkatan klirens obat, rata-rata paruh untuk vankomisin pada pasien luka bakar adalah 4 jam.

Penderita obesitas dengan konsentrasi kreatinin serum yang normal telah meningkatkan clearence vancomycin untuk meningkatkan filtrasi glomerulus vancomycin and are best dosed with vancomycin using total body weight.

Alasan peningkatan clearance obat ini adalah hipertropi pada ginjal yang menghasilkan nilai kreatinin clearance yang lebih besar.

Obesitas tidak menyebabkan perubahan yang cukupsignifikan terhadap volume distribusi dari obat ini .

Volume distribusi tidak berubah secara signifikan karena obesitas

Bayi prematur (usia kehamilan 32 minggu) memiliki jumlah cairan tubuh yang lebih banyak dibandingkan dengan orang dewasa.

Namun, Volume distribusi vankomisin (V = 0,7 L / kg) tidak dipengaruhi oleh jumlah cairan tubuh yang lebih besar seperti halnya antibiotics aminoglikosida.

Ginjal tidak sepenuhnya berkembang padausia dini ini sehingga filtrasi glomerulus dan clearance vancomycin (15 mL/min) menurun.

Pada bayi prematur laju klirens akan menurun, volume distribusi teteap, dan memiliki t ½ yng panjang

Untuk Neonatus ( umur : 40 minngu), memiliki volume distribusi yang sama dengan prematur tetapi laju klirens 2 kali lebih besar dari pada prematur.

½ vancomicyn pada bayi sekitar 7 jamPada umur 3 bulan, vancomicy klirens akan

meningkat (50 ml/min) dengan t ½ 4 jam

The increase in vancomycin clearance continues through 4–8 years of age when clearance equals 130–160 mL/min while volume of distribution remains ~0.7 L/kg so that half-life is 2–3 hours.

At that time, vancomycin clearance and half-life gradually approach adult values as puberty approaches in children (~12–14 years old)

Intravenous doses for infants and children are 60 mg/kg/d given every 6 hours for central nervous system infections, 40–60 mg/kg/d given every 6 hours for severe infections, and 40 mg/kg/d given every 6–8 hours for other infections with a maximum of 1 g/dose.39 Steady-state vancomycin serum concentrations are used to individualize doses.

DRUG INTERACTIONS

Interaksi obat yang paling penting dengan vancomycin adalah farmakodinamiknya bukan farmakokinetiknya di alam.

Pemberian antibiotik aminoglikosida meningkatkan potensi nefrotoksisitas dari vancomycin.

Ketika aminoglikosida dan vankomisin diberikan bersamaan, konsentrasi kreatinin serum harus dipantau setiap hari.

Selain itu, konsentrasi serum aminoglikosida, seperti halnya vankomisin, harus diukur.

Ketika vankomisin diberikan kepada pasien dengan terapi warfarin, Efek hypoprothrombinemic dari antikoagulan yang dapat augmented.

Mekanisme interaksi ini tidak diketahui, tetapi mengakibatkan peningkatan rata-rata 45% dalam waktu protrombin ketika warfarin diberikan.

Pasien yang menerima terapi warfarin yang memerlukan perawatan vankomisin harus melakukan pengukuran rasio waktu protrombin dasar (INR) sebelum antibiotik yang diberikan dan tes INR dilakukan setiap hari sampai dapat dipastikan bahwa Status antikoagulasi stabil

DAFTAR PUSTAKA

Bauer, Larry A. 2008. Applied Clinical Pharmacokinetics Second Edition. Washington : MacGrawHill Medical.