Valour F Aminosides DUCIV 12 01 2016 - infectiologie.com · Temps PK t Concentration PD t Temps...

08/04/2016

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Aminosides

Dr.FlorentValour,MD,PhD [email protected]

Maladies infectieuses et tropicalesCentre de Référence inter-régional pourla prise en charge des IOA complexesHospices Civils de Lyon

INSERM U1111– Centre International de Recherche en InfectiologieUniversité Claude Bernard Lyon1

FamilledesaminosidesOrigine Naturelle(bactéries) Semi-synthétique

Streptomyces Actinomyces(mycine) (micine)

Principales - streptomycine - gentamicine - amikacineformulations (TROBICINE®) (GENTALLINE®)(AMIKLIN®)disponibles - tobramycine - netilmicine

(NEBCINE®) (NETROMICINE®)- neomycine - sisomycine - isepamicine- kanamycine (ISEPALLINE®)

Wakslan etSchatzDécouvertestreptomycine(1944)

PrixNobel(1952)

Lesbasespour comprendre

Plan

Conce

ntrati

on

T emp s

PK

Effet

Concent rat i on

PD

Effet

T emps

PK/PD

Pharmacocinétique (PK)(ce que l ’ organi sme fai t au médi cament )

Posologie:

AbsorptionBiodisponibil i téDi ffus ionDemi-v ie sérique MétabolismeÉl imination

Concentrationplasmatique en fonction

du temps

Pharmacodynamie (PD)(ce que l e médi cament fai t à l ’ organi smesoi t l ’ act i on du médi cament sur sa ci bl e)

Concentrationdans les tissus

Concentrationau s ite d’infection Effets antibactériens

Effets secondaires

Action microbiologique

+ =

Bactéricidie

Concentration-dépendante

Efficacité

Tolérance

Pharmacocinétiquedesaminosides

Conce

ntrati

on

T emp s

PK


Posologie:



du temps


Concentrationau s ite d’infection

Absorption – Biodisponibilité

PASD’ABSORPTION ENTERALE

® Voie PARENTERALE UNIQUEMENT


Conce

ntrati

on

T emp s

PK


Posologie:



du temps



Métabolisme, demi-vie, é limination

HYDROsolubles

Faible f ixation protéique (20%)

Volume de distributionfaible

Activité optimale à pH alcalin (≠ abcès)

½ vie moyenne 2h

Elimination rénale sousforme inchangée

Paramètres modifiant la PK- Insuff isance rénale

- Augmentationdupic- Allongement½vie

- Nouveau né- augmentationVDet½vie

- Sujet âgé :fonctionrénale …- Volume de distribution(brûlés,

hématologie, muco, réanimation)

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Conce

ntrati

on

T emp s

PK


Posologie:



du temps



Diffusion tissulaire

ReinRéseau lymphatique

Oreilleinterne

ProstateOs

Distribution compartiment extracellulaire

Sérétions bronchiquesTissusmous

BileHumeuracqueuseSNC,LCR<10%

Pharmacodynamie desaminosides

Conce

ntrati

on

T emp s

PK

Effet

Concent rat i on

PD


Posologie:



du temps



+

Efficacité

Mécanisme d’action

Inhibitiondelasynthèseprotéiquebactérienne

Fixationàlasous-unité30Sduribosome


Conce

ntrati

on

T emp s

PK

Effet

Concent rat i on

PD


Posologie:



du temps



+

Efficacité

Spectreanti-bactérien

Spectre large +++

ESPÈCES NATURELLEMENTRÉSISTANTES

- Streptocoques,entérocoquesRésistance de basniveauSynergie avec béta- lactamineset glycopeptides

- Anaérobiesstricts(Bacteroides,Clostridium …)

- Intracellulaires

- Stenotrophomonas- Burkholderia cepacia- Alcaligenes xyloxidans


Conce

ntrati

on

T emp s

PK

Effet

Concent rat i on

PD


Posologie:



du temps



+

Efficacité

Spectreanti-bactérien

Spectre large +++

Quelques particularités :- CGP: gentamicine ++- BGN : amikacine > genta- Mycobactéries : amikacine,

streptomycine

FOCUS : résistanceauxaminosides

ALTERATION DE LA CIBLE- Résistance acquise- Rare- Mutation chromosomique dusite ribosomal

DEFAUT DE PERMEABILITE DE LA PAROI BACTERIENNE- Résistance naturelle

- Anaérobies- Modif icationLPSdePseudomonas- Résistancedebasniveaudesstreptocoques

- Résistance acquise- Modif icationdesporines- Altérationdutransportactif- Eff luxactif

MODIFICATION ENZYMATIQUE- Résistance acquise- Le plus fréquent- Plasmidique (dif fusion)- Résistance de hautniveau

FOCUS : résistanceauxaminosides

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FOCUS : résistanceauxaminosides FOCUS : résistanceauxaminosides

FOCUS : résistanceauxaminosides FOCUS :aminosidesetBLSE

9 4%87%

10 0%

90%

98% 94%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

10 0%

E.co l i (n =6 1 9 ) K .p neumon iae(n =1 5 5 )

C i trobacter (n =6 ) E. clo acae (n =3 2 ) M .mo rgan i (n =8 ) MOYENNE

BLSE AMK-S

FOCUS :aminosidesetBLSE

(SPILF 2014-2015)

Toxicitédesaminosides

Conce

ntrati

on

T emp s

PK

Effet

Concent rat i on

PD


Posologie:



du temps




Effets secondaires

+

Efficacité

Tolérance

INDEXTHERAPEUTIQUEETROIT

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FOCUS :néphrotoxicité- Epidémiologie

20%des IRA sontmédicamenteuses Kleinknecht etal,Nephrologie19941/3: antibiotiques, 4/5: aminosidesincidence :1-2%,jusqu’à 10-20% Nicolau etal,AAC1995

- Cumulative DUREE DEPENDANT :risque accru si > 7-10joursDOSE DEPENDANT :taux résiduel > 1-2mg/LNOMBRE D’INJECTION / JOUR

- Type d’aminoside : néo > genta, tobra,amk > strepto

- Réversibilité lentesous réserved’arrêtdutraitement

- Mécanisme : nécrose tubulaire

Accumulation duproduitjusqu’à 28joursaprès uneseule dose …doncdébut d’IRA retardé possible

Taux pics et résiduels sonten fait des bonsref lets … de la fonctionrénale plus que de la toxicité

- Age > 75ans- Néphropathie sous- jacente- Diurétiques, IEC, ARA2, AINS- Vancomycine ++- Insuf.cardiaque- Déshydratation- Hypovolémie, choc- Cirrhose sévère

FOCUS :néphrotoxicité

FOCUS :ototoxicité

- Cumulative DUREE DEPENDANT :risque accru si > 7joursDOSE DEPENDANTNOMBRE D’INJECTION / JOUR +++

- Potentialisation par insuffisance rénale (acumulation)

- Mécanisme : toxicité en 2temps - VESTIBULAIRE, réversible- COCHLEAIRE (acouphènes, hypoacousie) , irréversible

- Déterminisme génétique :mutation A1555G(femme, Moyen-Orient et Asie duSudEst)

Actionmicrobiologiquedesaminosides

Conce

ntrati

on

T emp s

PK

Effet

Concent rat i on

PD

Effet

T emps

PK/PD


Posologie:



du temps




Effets secondaires

Action microbiologique

+ =

Bactéricidie

Concentration-dépendante

Efficacité

Tolérance


- Bactéricidieconcentrationdépendante

Craigetal.ScanJInfectDis1991


- BactéricidieconcentrationdépendanteàQUOTIENTINHIBITEUR

8x CMI

Effet thérapeutiquemaximal

Risque de sélection demutantR

(gradient élevé)

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- BactéricidieconcentrationdépendanteàQUOTIENTINHIBITEUR

- Effetpost-antibiotiqueprolongé:fixationirréversiblesurlesribosomes

Intervalle detempsnécessaireauxbactériesinvitropourcroitred’unlog10aprèsretraitdel’ABdumilieu® 0,5à7hpourlesaminosides® Facteursinf luençantl’EPA:concentration,duréedecontact,présencedePNN(diminuéchezsourisneutropéniques)

Fantin etal.JAntimicrobs 1991

Lesaminosides enpratique

Principalesindications

- Chocseptique nondocumenté

- Traitement probabiliste dessituations à risque (corpsétranger,nococomial tardif …)

- Sujet à risque( immunodéprimé, nouveau né…)

- Endocardite infectieuse

- Listérioses

Principalesindications

- Chocseptique nondocumenté

- Traitement probabiliste dessituations à risque (corpsétranger,nococomial tardif …)

- Sujet à risque( immunodéprimé, nouveau né…)

- Endocardite infectieuse

- Listérioses

- Bactériémies ?Traitement probabiliste inadapté = facteur derisque demortalitéBénéf ice de l’aminoside ou del’élargissement duspectre ?

FOCUS :bactériémies…monooubithérapie?

CG+

CID 2009

Pas d’argument formel pourbithérapie systématique sauf bactériémies compliquées


LancetInfect Dis 2004

BGN

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BMJ 2004

Mortalité

Echecclinique

EchecMicrobio

P. aeruginosa OR0.5(0.30-0.79)

Toxicité

BGN


Int JAntimicrob Agents 2013

Pyo


EN PRATIQUE : AMINOSIDE NON SYSTEMATIQUE

- Traitement probabiliste des infection grave /nosocomiale- Sepsis sévère /choc septique- Immunodéprimé- Certaines endocardites (strepto péni- I, staph/valve, entérocoque, Bartonella)

Kumaretal.Crit CareMed2010;38(9):1773–85

Chocseptique

Précautionsd’emploi

ALLERGIE AUXAMINOSIDES (rare)

MYASTHENIE

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES- Utilisation concomitante de polymyxines- Utilisation concomitante de toxine botulique- Autres produitsnéphrotoxiques (glycopeptides, diurétiques …)- Curares, myorelaxants, AG : risque de blocage neuromusculaire / paralysie respiratoire

Précautionsd’emploi

ALLERGIE AUXAMINOSIDES (rare)

MYASTHENIE

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES- Utilisation concomitante de polymyxines- Utilisation concomitante de toxine botulique- Autres produitsnéphrotoxiques (glycopeptides, diurétiques …)- Curares, myorelaxants, AG : risque de blocage neuromusculaire / paralysie respiratoire

UTILISATION UNIQUEMENT SI NECESSAIREGENTAMICINE ++Evaluation fonctionauditive dunouveau-né.

Allaitement : gentamicine possible

Modalitésd’administration

DOSE UNIQUE JOURNALIERE (IV 30min) Gentamicine 3– 8mg/kg/jy comprisendocardite ! Amikacine 15– 30mg/kg/j

- Optimisation des paramètres PK/PD

- QI > 8-10xCMI

- Diffusiontissulaire (plusfortgradient)

- Eff icacité clinique au moins identique

- Toxicité rénale et auditive identique (voire inférieure)

- Limitation durisque de mutants résistants

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IVL 30min IM possible mais àéviter, SCnonrecommandé (??)

TRAITEMENT COURT < 5JOURS … sauf EI, tuberculose

EN ASSOCIATION … sauf exceptions ( IU BLSE)

PRECIPITATION AVEC LES BETA-LACTAMINES


POSOLOGIE ACALCULER SUR LAMASSE MAIGREMolécules hydrosolublesPdscorrigé = Pdsidéal + 0,43x surcharge pondérale







A (N’)UTILISER (QUE) SI NECESSAIREDOSE UNITAIRE IDENTIQUE A CELLE DU SUJET AVEC UNE FONCTIONRENALE NORMALE !!Si plusieurs injection : surveillance TRSurveillance fonctionauditive (audiogrammes)

POSOLOGIE ACALCULER SUR LAMASSE MAIGREMolécules hydrosolublesPdscorrigé = Pdsidéal + 0,43x surcharge pondérale






Dosagesplasmatiques

PIC(Cmax)=EFFICACITÉ� Aréaliser 30minutesaprèslafindelaperfusion� Permet d’adapter ladoseunitaire

RÉSIDUELLE (Cmin)=TOLÉRANCE� Aréaliser à24h,avant l’injection suivante si fonction rénale normale� Permet d’adapter l'intervalle entredeux injections

Durée ≤ 3 joursAucun dosage sauf

- Clairance créatinine < 30 ml/min: résiduelle

- Patient grave: 1er pic

Durée > 5 jours

Résiduelle après 48h puis deux fois/semaine

Dosagesplasmatiques

Durée ≤ 3 joursAucun dosage sauf

- Clairance créatinine < 30 ml/min: résiduelle

- Patient grave: 1er pic

Durée > 5 jours

Résiduelle après 48h puis deux fois/semaine

Pic (mg/L) Résiduelle (mg/L)Genta,Tobra, Netil 30-40 <0.5

Amikacine 60-80 <2.5Si CMI connue,objectif PIC> 8-10xCMI

FOCUS :aminosidestopiques(1):aérosols

MUCOVISCIDOSEBPCO

DDB horsmucoPAVM

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

En association avec BL systémiquePlusfaible toxicitéEff icacité …mais selon méthoded‘administration +++

Prévention (TOBI®)Essais cliniquesEff icacité fonctionnelleRésistance ?

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FOCUS :aminosidestopiques(2):ciments

Prévention

- Méthode de scellement des prothèses- Supériorité ciment ATBvs ciment seul

- Faible posologie- Pic sérique faible (< 1mg/L)

- Toxicité : nonobservée- Réduction de la résistance mécanique ?- Risque d’infection à germe résistants ?

- Diminution de l’incidence des IPA??

FOCUS :aminosidestopiques(2):ciments

Prévention Curatif

- Changement en 2temps : PTG +++, PTH- Aucune étude randomisée- Courtedurée d’eff icacité- Fortes posologies- Toxicité rare mais décrite- Corpsétranger : risque de colonisation ?- Risque de résistance ?

- Méthode de scellement des prothèses- Supériorité ciment ATBvs ciment seul

- Faible posologie- Pic sérique faible (< 1mg/L)

- Toxicité : nonobservée- Réduction de la résistance mécanique ?- Risque d’infection à germe résistants ?

- Diminution de l’incidence des IPA??

Motsclés

® CONCENTRATION DEPENDANT

® SYNERGIE AVEC LESBETA-LACTAMINES /GLYCOPEPTIDES

® IV– DUJ– MASSE MAIGRE

® NEPHROTOXICITE – OTOTOXICITE

® TRAITEMENT COURT

® DOSAGES SERIQUES

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