Valorando aspectos básicos, toxicidad y eventos, con las ... · La inflamación persistente en...
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Valorando aspectos básicos, toxicidad y eventos, con las opciones
terapéuticas disponibles, tiene sentido hablar de simplificación?
Vicente Estrada
Hospital Clínico San Carlos
Universidad Complutense
Madrid
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Por supuesto
Número de comprimidos o de tomas
No estoy de acuerdo (todavía)
Número de fármacos Especialmente en determinadas situaciones clínicas
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La inflamación crónica/activación inmune junto con nivel de CD4 son la clave
• La infección por VIH es una enfermedad con un acusado componente inflamatorio
• Algunas comorbilidades (enfermedad cardiovascular) se asocian con la persistente inflamación
• Controlar la viremia plasmática no es sinónimo de controlar la inflamación
• Debemos empezar a identificar el TAR como terapia no sólo antirretroviral, sino además antiinflamatoria
• El mecanismo antiinflamatorio principal del TAR es el control estricto de la replicación viral
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HAART, highly active antiretroviral therapy; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor Cohen CJ. J Manag Care Pharm 2006;12(7)(suppl S-b):S6–S11
Typical virologic and immunologic responses over the three antiretroviral treatment eras
The three antiretroviral treatment eras: Monotherapy with a single NRTI, dual NRTI therapy and HAART
150
100
50
0
Years Monotherapy
1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
CD
4+ c
ell c
ou
nt
(cells/
mm
3)
Pla
sm
a H
IV
-1 R
NA
(lo
g1
0 c
op
ies/
mL)
Two-drug treatment
HAART
–0.5
–1.0
–1.5
–2.0
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La inflamación persistente en pacientes VIH se asocia a diferentes comorbilidades
• Enfermedad cardiovascular (1-3)
• Osteoporosis (4)
• Anemia (5)
• Fragilidad (6)
• Eventos no-sida (7)
• Mortalidad (8)
(1) McKibben RA, et al. J Infect Dis 2015; 211:1219; (2) Burdo TH, et al. J Infect Dis 2011; 204:1227: 36; (3) Nordell AD, et al. J Am Heart Assoc 2014; 3:e000844; (4) Hileman CO, et al. AIDS 2014; 28:1759; (5) Borges AH, et al. AIDS 2014; 28:1791; (6) Erlandson KM, et al. J Infect Dis 2013; 208:249; (7) Tien PC, et al. JAIDS 2010; 55:316; (8) Tenorio AR, et al. J Infect Dis 2014; 210:1248.
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Inflammation and Mortality in HIV-infected Adults: Analysis of the FRAM Study Cohort
Tien PC et al. JAIDS 2010; 55:316
* Multivariable-adjusted model controls for demographics, smoking, non-HDL cholesterol, hepatitis C virus infection, waist circumference, lean mass, CD4 count, and total duration of ART
OR: 2.7 (CI95% 1.46-4.52)*
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Plasma Soluble CD163 Level Independently Predicts All-Cause Mortality in HIV-1–Infected Individuals
Knudsen TB, et al; JID 2016;214:1198
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Arterial inflammation in patients with HIV
Subramanian S, et al JAMA 2012; 308:379
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Effects of HIV viral proteins on the development of atherosclerosis
Nou E, et al. AIDS 2016
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Suboptimal cART Adherence is Associated with Higher Levels of Inflammation Despite HIV Suppression
Castillo-Mancilla JR et al; CID 2016
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Differential Reduction in Monocyte Activation and Vascular Inflammation With Integrase Inhibitor–Based
Initial Antiretroviral Therapy
Hileman CO, et al. JID 2015:212
No differences in sCD163, sTNFr, IL-6, hsCRP levels between arms Increased INSTI levels in the gut? Clinical traslation?
Randomized, double-blinded trial in antiretroviral therapy (ART)–naive HIV-infected adults Comparison of the efficacy of EVG/c/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF (Gilead 102)
Random sample of patients achieving an HIV1 RNA load of <50 copies/mL by week 48
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Consideraciones sobre biterapia
• La doble terapia es experimental
• Su única indicación aprobada por las guías es en el supuesto de evitar toxicidades
• TAF/FTC y ABC/3TC poseen una mínima toxicidad
• La razón de la “simplificación” no debe ser el ahorro a corto plazo
• El presupuesto de farmacia no es un efecto adverso
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Situaciones clínicas en las que se podría plantear “simplificar” el tratamiento
(pero no se debería hacer)
• Tratamiento de inicio
• Pacientes con supresión viral
– Nadir de CD4 bajos
– Inflamación persistente
– Comorbilidades de base inflamatoria
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¿Cuál es la razón para simplificar el tratamiento de inicio?
• Los ensayos clínicos actuales muestran tasas de respuesta >90%
• Efectos adversos relacionados con el tratamiento <1%
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Virological suppression rates over time
Data from multiple studies published from 2004–2015 Not all regimens have been compared head-to-head in a clinical trial
59 67 68
71 76 76 77 78 78
80 82 82 82 83 84 84
86 86 86 87 88 88 89 89 90
92 92 93
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
ASSERT EFV (n=192)
HEAT LPV/r (n=345)
HEAT LPV/r (n=343)
ASSERT EFV (n=193)
ABT 730 LPV/r bid (n=331)
CASTLE LPV/r (n=443)
ABT 730 LPV/r qd (n=333)
CASTLE ATV + RTV (n=440)
ARTEMIS LPV/r (n=346)
GS 934 EFV (n=244)
STARTMRK EFV (n=282)
STaR EFV (n=392)
ECHO/THRIVE EFV (n=546)
ECHO/THRIVE RPV (n=550)
ARTEMIS DRV + RTV (n=343)
GS-102 ATRIPLA (n=352)
STARTMRK RAL (n=281)
SPRING-2 DTG (n=169)
STaR RPV (n=394)
GS-103 ATV + RTV (n=355)
SINGLE DTG (n=414)
GS-102 STRIBILD (n=348)
SPRING-2 DTG (n=242)
GS-111 STRIBILD (n=435)
GS-103 STRIBILD (n=353)
GS-104 STRIBILD (n=432)
GS-111 GENVOYA (n=431)
GS-104 GENVOYA (n=435)
Proportion With HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (%)
NRTI
backbone
FTC/TDF
ABC/3TC
FTC/TAF
Registrational Treatment-Naïve Clinical Trials: Historical Data
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Virologic Outcome at Weeks 48, 96, and 1441,2
• At Week 144, E/C/F/TAF was superior to E/C/F/TDF in efficacy difference at both <50 copies/mL: 4.2% (95% CI 0.6%, 7.8%; p=0.02) and <20 copies/mL: 5.4% (95% CI 1.5%, 9.2%; p=0.01)
2
1
*By FDA snapshot analysis (12% noninferiority margin of TAF to TDF). CI, confidence interval. 1. Sax P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;67:52–8; 2. Sax P, et al. Lancet 2015;385:2606–15.
HIV-1 RNA <50 Copies/mL
Virologic Success No Virologic Data Virologic Failure
E/C/F/TAF (n=866)
E/C/F/TDF (n=867)
Wk
HIV
-1 R
NA
<5
0 C
op
ies/
mL,
%
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Results: Week 144 Safety Summary
• AEs leading to D/C in the E/C/F/TAF group primarily happened early, whereas in the E/C/F/TDF group, AEs leading to D/C continued to accumulate, with a significant difference in total number of events at Week 144
2
2
Participants, n (%)
E/C/F/TAF
n=866
E/C/F/TDF
n=867 p-Value†
Any AE 817 (94.3) 833 (96.1) —
Grade 3 or 4 AE 140 (16.2) 137 (15.8) —
Serious AE 121 (14.0) 124 (14.3) —
Death 4 (0.5)† 5 (0.6)‡ —
AE-related D/C
Week 48 8 (0.9) 13 (1.5) 0.38
Week 96 10 (1.2) 20 (2.3) 0.10
Week 144 11 (1.3) 29 (3.3) 0.01
*Safety analysis set included all participants who received ≥1 dose; †Calculated using Fisher’s exact test to compare treatment
groups; ‡Stroke (n=2), alcohol intoxication (n=1), suicide (n=1); ‡Alcohol and drug intoxication (n=1), myocardial infarction
(n=2), cardiac arrest (n=1), unknown (n=1). D/C, discontinuation.
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¿Qué necesidad hay?
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Virologic Outcome by Prior Treatment Regimens at Week 96
E/C/F/TAF was statistically superior in efficacy to a TDF-based regimen at Week 96
Study 109: Suppressed Adults Switched from a TDF-containing regimen to E/C/F/TAF
93 90 92 96
89 86 88 93
0
20
40
60
80
100
All Prior Regimens
Pati
ents
wit
h H
IV-1
RN
A <
50
c/m
L, %
p <0.001
Overall Endpoint FTC/TDF + 3rd Agent E/C/F/TAF
890 959
425 477
227 251
108 125
293 306
142 153
370 402
175 199
-1.1—9.3 -3.0—11.1 -1.7—7.6 0.4—7.0 95% CI =
DeJesus E, et al. ASM 2016. Boston MA. #087LB 25
Prior EFV/FTC/TDF Prior Boosted ATV + FTC/TDF
Prior E/C/F/TDF
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Alternativas a la triple terapia
• Monoterapia con IP o con DTG – Descartadas por menor eficacia clínica
• Biterapias con 3TC + segundo agente (DRV/C + 3TC)
• Biterapias INSTI + NNRTI (DTG + RPV) – Prometedoras, pero sin datos de inflamación ni
experiencia clínica suficiente
• Otras biterapias han fracasado – RAL+ ATV/r
– DRV/R + MVC
– DRV/R + RAL
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Estrategias de “simplificación”
• ¿Todo esto para quitar ABC o TDF?
– ABC no es tóxico si RCV es bajo
– TAF es mejor que TDF
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En estas circunstancias el Dr. Sanz “simplificaría” el tratamiento de sus pacientes
• Pacientes sin tratamiento previo
– Paciente naive con 350.000 copias
– Linfocitos CD4 100/mm3
• Paciente con comorbilidades como:
– Neoplasia anal o displasia grave
– Enfermedad Cardiovascular
– Deterioro cognitivo progresivo
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Situaciones en las que no “simplificaría” el tratamiento
• Carga viral detectable
• Nadir de CD4 bajos (<350/μL)
• Inmunodeficiencia (<350 CD4 linfocitos)
• Cociente CD4/CD8 bajo (<0,3)
• Estados inflamatorios persistentes – Obesidad
– Estilos de vida tóxicos (tabaco, alcohol, drogas)
• Enfermedades de patogenia inflamatoria – Enfermedad cardiovascular
– Neoplasias
– Esteatosis/síndrome metabólico
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Inmunodeficiencia e Inflamación/activación inmune
• El grado de deterioro inmunológico puede modular la inflamación crónica en pacientes en TAR
CD4 Nadir mas bajo
Inflamación crónica
Comorbilidades
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Nadir de Linfocitos CD4
Inflamación persistente
Comorbilidades
Reservorio linfoide
Traslocación bacteriana
HIV en células mieloides tisulares CMV
VHC
Estilo de vida
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Nadir de Linfocitos CD4
Inflamación persistente
Comorbilidades
Reservorio linfoide
Traslocación bacteriana
HIV en células mieloides tisulares CMV
VHC
Estilo de vida
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Impact of nadir CD4+ T-cell count on the root drivers of immune activation in treated HIV infection
and their disease manifestations
Hunt, P, et al CID 2016
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Conclusiones
• La triple terapia basada en INSTI, NNRTI o IP es el estándar de tratamiento
• La experiencia clínica y la evidencia científica sustentan su uso preferente
• La simplificación del número de pastillas y tomas es un objetivo razonable
• La simplificación del número de fármacos es experimental
• Está contraindicada en pacientes con persistente inflamación crónica y activación inmune
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