Valideren conform GMP resultaten zal opleveren -...

R. Lange, Meander MC, Amersfoort

NVKFAZ valideren sept/nov 2011 1

ValiderenValideren conform GMPconform GMP

Rogier Lange, ziekenhuisapotheker

Meander Medisch Centrum, Amersfoort

Valideren NVKFAZ sept/nov 2011 2

Definitie validerenDefinitie valideren

� Verzamelen en beoordelen van gegevens om voldoende zekerheid te verkrijgen dat een werkwijze steeds de bedoelde resultaten zal opleveren

� Validatie is het leveren van het bewijs, overeenkomstig de uitgangspunten van een goede manier van produceren, dat een procedure, proces, apparaat, materiaal, activiteit of systeem werkelijk tot de verwachte resultaten leidt.


Definitie valideren FDADefinitie valideren FDA

� Establishing documented evidence

whick provides a high degree of

assurance that a specific process

will consistently produce a product

meeting its predetermined

specifications and quality attributes


V A L I D A T EV A L I D A T E

� V ery

� A rduous

� L engthy

� I nvolved and

� D etailed

� A ttempt to

� T est

� E verything


Valideren is NIET:Valideren is NIET:

� een experiment uitvoeren

� een proces ontwerpen

� een proces ontwikkelen

� een proces optimaliseren

� de procesgrenzen bepalen

� een werkinstructie opstellen


Waarom valideren?Waarom valideren?




Voorkomen van rampenVoorkomen van rampen


Fatale casussen geneesmiddelen (1)Fatale casussen geneesmiddelen (1)

Fatalities Associated with Ingestion of Diethylene Glycol-Contaminated Glycerin Used to Manufacture Acetaminophen Syrup -- Haiti, November 1995-June 1996

From November 1995 through June 1996,

acute anuric renal failure was diagnosed in 86 children

(aged 3 months-13 years) in Haiti; most (85%) children were aged less than or

equal to 5 years. On June 14, 1996, a joint investigation was initiated by the Ministry of Health of Haiti, the University General Hospital in Port-au-Prince,

the Pan American Health Organization/World Health Organization, the

Caribbean Epidemiology Center, and CDC. This report summarizes the

preliminary findings of this ongoing investigation, which indicate that this

outbreak was associated with diethylene glycol (DEG)-contaminated glycerin

used to manufacture acetaminophen syrup.

Most cases were characterized by a nonspecific febrile prodromal illness

followed within 2 weeks by anuric renal failure, pancreatitis, hepatitis, and

neurologic dysfunction progressing to coma. Ten children were transferred to

medical centers in the United States for intensive care and dialysis; nine are

still living.

Of the 76 children who remained in Haiti, only one is

known to have survived.

Histopathology of kidney tissue from four patients indicated acute tubular

necrosis with regeneration consistent with a toxic exposure.


Fatale casussen geneesmiddelen (2)Fatale casussen geneesmiddelen (2)


Casus calcium ampullenCasus calcium ampullen

� Robinson et al, N Z J Surg 1986:4 gevallen totale occlusie CVC’st.g.v. productiefout calcium ampullen

� Calciumchloride gebruikt i.p.v. calciumgluconaat

� Meer kans op neerslagvorming met fosfaat in parenterale voeding


Casus nietCasus niet--gesteriliseerde infusengesteriliseerde infusen

� VU-ziekenhuis (1997): 5 kinderen met koorts t.g.v. niet-gesteriliseerde infusen

� Niet-gesteriliseerde partij afgeleverd door:– niet goed functionerende apparatuur

– gebrekkige communicatie

– falende controles


Valideren in kader van GMPValideren in kader van GMP

� Principe GMP:

– aantoonbare, ingebouwde kwaliteit

– garanderen patiëntveiligheid

� Voortdurend en systematisch verbeteren

� Zonder validatie geen procesbeheersing!




GMP: grote massa papier (?)GMP: grote massa papier (?)


Valideren = opbouwenValideren = opbouwen


Valideren = dichttimmerenValideren = dichttimmeren


(Gewenste) eindresultaat(Gewenste) eindresultaat


TerminologieTerminologie

� Kalibratie: – nagaan of systeem of instrument voldoet aan de

specificaties of eisen en zo nodig aanpassen (justeren)

� Kwalificatie: – bewijs leveren van blijvende geschiktheid voor

doel/functie (apparatuur, personen)

� Validatie: – bewijs leveren van voorspelbaar juiste uitkomst

(processen, methoden)

� Verificatie: – nagaan of gevalideerde methode ‘werkt’


Persoonlijke kwalificatiePersoonlijke kwalificatie

� Medewerkers moet bevoegd en bekwaam zijn

� Goed inwerkprogramma

� Kwalificatie en herkwalificatie

� Voorbeelden: bouillon-examen, ogentest en schouwtest

� Daarnaast: (getrapt) toezicht




Casus methadoncapsulesCasus methadoncapsules

� Bij IB methadon capsules grondstofpotten methadon HCl en vulstof verwisseld

� Fatale overdosering

� Bereiding door stagiair

� Geen toezicht door apotheker


Casus Casus betametasonbetametason inj.pdrinj.pdr..

� VS (2001): 3 doden door meningitis t.g.v. i.th. toediening van niet steriele betamethason (poeder voor inj.)

� Niet-steriele vials gebruikt door niet goed ingewerkte medewerkers

� Geen terminale sterilisatie, dus aseptische productie


VMP (validatie VMP (validatie mastermaster plan)plan)

� Aangeven hoe validaties binnen de apotheek worden uitgevoerd

� Aangeven welke elementen onder het validatieprogramma vallen

� Vastleggen van taken en verantwoordelijkheden van de bij de validaties betrokken medewerkers

� Prioritering op basis van risico-analyseen planning van de activiteiten


OrganisatieOrganisatie

� Valideren is multidisciplinair

� Validatiestuurgroep

� Validatiewerkgroepen

� Vastleggen verantwoordelijkheden

� Waarborgen investering tijd

� Ontwerpen modeldocumenten

� Documentatie en archivering


ValidatietrajectValidatietraject: : VV--modelmodel

Gebruiker

specificatieUS

Functionelespecificatie

FS

Uitvoerings

kwalificatiePQ

Operationelekwalificatie

OQ

Installatie

kwalificatieIQ

Bouw apparaat&

Installatie

Ontwerpkwalificatie

DQ


ActieplanActieplan

inventarisatie van te valideren items

bepalen van het validatieplan voor ieder van de items

stellen van prioriteiten en schrijven planningsschema

schrijven van de betreffende validatieprocedures

uitvoeren van de validatie

evalueren en rapporteren van de validatieresultaten

controleren en bijhouden van de validatievoortgang

opstellen van een monitoringprogrammaop basis van de verkregen resultaten

opstellen van een hervalidatieprogramma




PrioriteringPrioritering validatiesvalidaties

1

"Apparatuur"

4

Productie of

analyse app.?

7

In gebruik< 2 jaar?

Nee

Ja

5

Kritisch

ondersteunendapp.?

6

Retrospectieve

validatieprior. 7 en 8

Nee

8

Retrospectievevalidatie

prior. 5 en 6

Ja

Ja

Nee

Nee

Ja Zie 4.2

e.v.

Zie 4.2.6

Zie 4.2.6

Zie 4.2.5

2

Nieuw?

9

Simultane

validatieprior. 3 en 4

3

Prospectievevalidatie

prior. 1 en 2


PrioriteringPrioritering validatiesvalidaties

8Ondersteunende apparatuur (> 2 jaar in gebruik)

7Ondersteunende apparatuur (< 2 jaar in gebruik)

6Kritisch ondersteunende apparatuur (> 2 jaar in gebruik)

5Productie/analyse apparatuur langer dan 2 jaar in gebruik

4Recente kritisch ondersteunende apparatuur (< 2 jaar in gebruik)

3Recente productie/analyse apparatuur (< 2 jaar in gebruik)

2Nieuwe kritisch ondersteunende apparatuur

1Nieuwe productie/analyse apparatuur

prioriteitClassificatie apparatuur


RisicoanalyseRisicoanalyse

� Failure Mode and Effect Analysis(FMEA)

� RPN = risk priority number =ernst x frequentie x detectiekans

� Score voor elke factor (1 tot 5)

� RPN �� prioritering


Casus Casus risicorisico--analyseanalyse

� Risico: WFI heeft te hoge uitgangscontaminatie

– ernst: 2

– kans op optreden: 1

– kans op niet-detectie: 3

– RPN = 2 x 1 x 3 = 6


Casus Casus risicorisico--analyseanalyse

� Risico: verkeerd beladen sterilisator

– ernst: 5

– kans op optreden: 2

– kans op niet-detectie: 3

– RPN = 5 x 2 x 3 = 30


ApparatuurcategorieApparatuurcategorieëën labn lab

� Categorie A (geen meetfunctie)– geen kwalificatie vereist, visuele controle

voldoet– roerder, vortex, centrifuge

� Categorie B (meetfunctie)– kalibratie en eenvoudige kwalificatie– balans, pH-meter, titrator, waterbad,

smeltpuntapparaat

� Categorie C (complexe apparatuur)– volledige validatie vereist– AAS, HPLC, MS, GLC, IR, UV/VIS




Uitbesteden of zelf doen?Uitbesteden of zelf doen?


Ontwerpkwalificatie (DQ = OK)Ontwerpkwalificatie (DQ = OK)DQ

1

Beschrijving

van de behoefte

2

Selectie van detechniek

3

Beschrijving

gewenstgebruik

4

Eerste selectievan leverancier

5

Keuze van het

"apparaat"

6

Definitieve

keuze

leverancier

8Goedkeuring

?

9

Bestelling"apparaat"

7

Vastlegging van de

definitieve specificatie

IQ

Nee

ja


Ontwerpkwalificatie / URSOntwerpkwalificatie / URS

� Begin van achteren: bij het PQ plan

� Specificeer de kaders (regelgeving)

� Formuleer eisenpakket in toetsbare uitspraken

� Toets kwaliteitssysteem leverancier

� Documentatie, training, service


Functionele specificaties (FS)Functionele specificaties (FS)

� Uitgewerkte eisen in meetbare grootheden:– Capaciteiten (volume, stroomsnelheid, etc.)

– Meetbereiken

– Warmtelast

– Vloerbelasting

– Verbruik aan stroom, stoom, (koel-) water, perslucht

– Luchtdruk

� N.B. Alles afgeleid van URS en toetsbaar bij OQ!


Ontwerp, bestekOntwerp, bestek

� Detailtekeningen

� Materiaaltypen (soort rvs, kunststoffen, etc.)

� Merk en type van diverse componenten (afsluiters, meetinstrumenten, etc.)

� Procedures voor inbreng in de ruimte en eindmontage

� Afwerking en kleuren

� Demarcatieplan

� Opleveringsplan


Casus: alcoholpomp met Casus: alcoholpomp met ‘‘RVSRVS’’ pomphuispomphuis……




Installatiekwalificatie (IQ = IK)Installatiekwalificatie (IQ = IK)IQ

1

Controleer eisen(opstellings)

locatie

2

Vergelijking

ontvangen

apparaat metbestelopdracht

3

Installeer het

apparaat(hardware)

4

Zet het apparaat

aan

5

Software

aanwezig

?

7

Maak lijst vanapparatuur,

handleidingen,

Voorschriften

8

Maak eeninstallatie-

rapport

OQ

6.5Maak overzicht

van alle

geïnstalleerdesoftware

6.4

Configureer

randappara-

tuur

6.3

Maak een

back-up

6.2

Verifieer deinstallatie

6.1

Installeer de

software

Nee

Ja


Installatiekwalificatie (IQ = IK)Installatiekwalificatie (IQ = IK)

� Bij grote installaties/machines: FAT en SAT� Tekeningen / P&ID schema’s (as built!)� Documentatie van de componenten� Plaatsingsinstructie� Bedieningsinstructies� Kalibratievoorschriften� Schoonmaakinstructies � Onderhoudsprocedures� Demontage / montagevoorschriften� (Reserve-) onderdelenlijst� Conformiteitsverklaring / garantieverklaring� Verificaties van componenten� Typenummer, versienummer, serienummer� Materiaalcontrole (lassen, kwaliteit rvs, kunststofsoorten,

gladheid, etc.)


Operationele kwalificatie (OQ = BK)Operationele kwalificatie (OQ = BK)OQ

1

Definieer de te

testen functies

2

Definieer de

testen enacceptatie

criteria

3

Documentgoedgekeurd

?

5

Voer de testen

uit

7

QAgoedkeuring

?

PQ

8

VT bepaalt

verdere acties

6

Rapporteer deresultaten

4

Herdefinieer de

testen encriteria

Ja

Ja

Nee

Nee


Bedrijfskwalificatie (BK = OQ)Bedrijfskwalificatie (BK = OQ)

� Kalibreren: alle meetinstrumenten en sensoren

� Testen: veiligheid (noodstop, alarmen), data-opslag

� Inwerken personeel: lokale werkinstructies

� Capaciteiten (bijv. vulnauwkeurigheid, temperatuurbereik, etc.)

� Functietesten afzonderlijke componenten

� ‘Challenging’: worst case condities opsporen, bijv. ondergrens persluchtdruk, bovengrens omgevingstemperatuur, etc.

� Aanpassen onderhoudsplan naar lokale vereisten

� Herhalen na grote reparaties of aanpassingen!


Prestatiekwalificatie (PQ = PK)Prestatiekwalificatie (PQ = PK)

� Testen o.b.v. URS

� (Periodiek) testen met feitelijk product onder normale bedrijfsomstandigheden

� Kritische parameters en acceptatiecriteria

� Kalibratieprocedure en planning

� Acties bij afwijking van de criteria

� Logboeken

� Preventief onderhoud (planning)

� Vrijgifte apparatuur en statusaanduiding


Simultane validatieSimultane validatieSimultane

validatie

1

Beperkte DQ

2

Beperkte IQ

3

Bepaal de

functies diemoeten worden

getest

4

Bepaal detesten en

acceptatie-criteria

7

Voer testen uit

9

Goedkeuring

QA?

PQ

8

Rapportage

10

QA bepaalt

vervolg acties

Nee

5

Documentgoedgekeurd

QA?

Nee

Ja

6

Herdefinieer

testen enaccept. criteria




Retrospectieve validatieRetrospectieve validatieRetrospectieve

validatie

1

Data-

analyse

2

Zijn de

kalibraties

OK?

4

Is het

systeem

gekwalifi-

ceerd

?3

Voer

correctieve

kalibraties uit

5

Kwalificeer

het systeem

6

Zijn alle

operationele

parameters

aantoon-

baar?7

Voer bepaalde

delen van PQ

uit

8

Vastlegging

in overzichts-

rapport

9

Goedge-

keurd

QA?

Vrijgifte

10

QA bepaalt

verdere acties

NeeNee

Nee

Ja

Nee

Ja Ja


RapportageRapportage

� Lijst met af te handelen zaken die de beoordeling niet in de weg staan (bijvoorbeeld correcties / aanvullingen documenten)

� Deviatielijst met afwijkingen van de eis:– Geplande testuitvoer niet mogelijk: herzie testprocedure

– Test niet goed uitgevoerd: herhaal test

– Test goed uitgevoerd, uitkomst niet conform: beoordelen!

– Bij wijzigingen: change control!

� Conclusie en adviezen


Piramide van datakwaliteitPiramide van datakwaliteit


MethodevalidatieMethodevalidatie

� Juistheid (precision)

� Nauwkeurigheid (accuracy)

� Sensitiviteit

� Specificiteit

� Recovery

� Meetbereik

� Lineariteit

� Herhaalbaarheid


ProcesvalidatieProcesvalidatie

� Stapsgewijze beschrijving proces

� Bepaling kritische stappen en tests

– zo mogelijk: onderbouwde ‘bracketing’

� Gebruikte apparatuur en kwalificatiestatus

� Eindproduct specificaties / vrijgiftecriteria

� Toegepaste analytische methoden (gevalideerd)

� In proces controles (met goedkeuringscriteria)

� Bemonsteringsplan

� Registratie van de beoordeelde resultaten


ProcesvalidatieProcesvalidatie

� Prospectief

– b.v. drie batches produceren

– moeten voldoen aan specificaties en vrijgifte-eisen

� Gelijktijdig

� Retrospectief




ValidatiestrategieValidatiestrategie


Kwalificatie en Kwalificatie en procesvalidatieprocesvalidatie


SchoonmaakvalidatieSchoonmaakvalidatie

� Ruimten en werkbladen– hoe, hoe vaak, waarmee, uitbesteden?

– monitoring, veegproeven

� Apparatuur– visuele controle, analyse spoelwater,

veegproeven

– validatie: modelstoffen, worst case-benadering

– hoeveelheid geneesmiddel in volgend product:• max 0,1% dosis / max. 10 ppm / geen zichtbaar residu

� Analysemethoden valideren!


LevensloopbeheerLevensloopbeheer

� OOS-procedure

� CAPA-systeem

� Klachtenprocedure

� Change control-procedure

� Hervalidaties / herkwalificaties

� Procesmonitoring

� (A) PQR

� Buiten gebruikstelling


Casus aanpassing voorschriftCasus aanpassing voorschrift

� Opschaling bereiding zetpillen morfine HCl 5 mg

� Chargegrootte was 100 stuks

� Nu variabel: 100-500 stuks

� Tot 200 stuks spuitflesmethode

� Vanaf 200 stuks met zetpilgietapparaat


ChangeChange controlcontrol: casus: casus

� Sterke H2S lucht bij openen PP-container in kader eindanalyse

� Procesanalyse gehele keten (WFI, apparatuur, grondstoffen, proces)

� Uiteindelijke boosdoener: rubber membraan in aanprikpoort

� Vluchtige sulfiden kunnen diffunderen in infusievloeistof en daar H2S vormen




PPPP--containercontainer


QualityQuality byby design (FDA)design (FDA)


IshikawaIshikawa (visgraat) diagram(visgraat) diagram


IshikawaIshikawa (visgraat) diagram(visgraat) diagram


Annex 1 EU GMP Annex 1 EU GMP (1 maart 2009)(1 maart 2009)

� 127 aandachtspunten


InIn--procescontrolesprocescontroles

� Wanneer een ipc?

– geen garantie kwaliteit product als controle niet (correct) is uitgevoerd

– stap nog bij eindanalyse traceerbaar?

� Kwalitatief (alfanumeriek) of kwantitatief (numeriek)

� M.b.t. product of proces




ValidatieValidatie softwaresoftware

� Foutloze software bestaat niet ��validatie onmogelijk (!?)

� Met kennis van valideren en inzicht in processen kan goede indruk worden verkregen van kwaliteit software (functionaliteit en veiligheid)


Wettelijke eisenWettelijke eisen

� EU-GMP: Annex 11: Computerisedsystems

� FDA: 21 CFR Part 211 en Part 11 cGMP


GAMPGAMP

� Collectieve interpretatie FDA en EU door farmaceutische industrie

� Van toepassing op alle systemen die van invloed zijn op patiëntveiligheid:

– Productie-ondersteunende systemen

– Laboratorium-ondersteunende systemen

– Medicatiebegeleidingssystemen

– DocumentatiesystemenValideren NVKFAZ sept/nov 2011 64

GAMP 5 (2008)GAMP 5 (2008)

� Duidelijke specificaties

� Risico-analyse en –management

� Schaalbare aanpak gebaseerd op:

– innovatie

– complexiteit

– patiëntrisico

– productkwaliteit

– data-integriteit


Gradaties softwareGradaties software

� Categorie:

1. Operating system

2. [Firmware]

3. Standaard software

4. Configureerbare software

5. Vrij programmeerbare software (maatwerk)

� Validatie-aanpak:

1. Noteer versienummer

2. [niet meer in GAMP 5]

3. Valideer applicatie

4. Valideer applicatie, audit leverancier

5. Valideer applicatie, audit leverancier, source code review


LabLab--systemensystemen

� Good Practice Guide Validation of Laboratory Computerized Systems

� 7 categorieën i.p.v. 4 (A t/m G)

� Cat.4 opgesplitst in 3 categorieën (D-F)

� Voorbeelden: A: centrifuge, B: balans, pH-meter, C: pipetteermachine; D: spectrofotometer, E: HPLC, F: LIMS, G: maatwerk, spreadsheets




TraceabilityTraceability MatrixMatrix

� Gebruiker verantwoordelijk

� Kan opgesteld worden door

leverancier

� Traceerbaarheid URS-items in gehele

validatietraject en alle documenten


RisicoRisico--analyseanalyse

� GAMP 5 - Appendix 3

� Relevantie, risico

� Kans op optreden

� Kans op (niet-)detectie

� Prioritering

� Maatregelen: validatie, certificaten, audit, change control

� RA regelmatig herhalen


Annex 11 / PI 011Annex 11 / PI 011--33

� GMP moet, GAMP mag

� Audit trail: goed beveiligd bestand, waar alle kritische stappen in worden vastgelegd met time-stamp

� Originele waarde moet vastgelegd blijven

� Veel aandacht voor beveiliging en bevoegdhedenbeheer

� Gelijkwaardigheid elektronische en papieren versie


Valkuilen validerenValkuilen valideren

� Te snel gaan valideren

� Geen acceptatiecriteria vooraf

� Te weinig tijd/middelen, slechte planning

� Slecht documenteren, slechte rapportage

� Geen hervalidatieprogramma


OverpeinzingOverpeinzing

� Hoe komt het toch dat we altijd tijd hebben om fouten te corrigeren, maar nooit de tijd nemen

om het direct goed te doen?


LiteratuurLiteratuur

� Europese GMP– Annex 11 - Computerised Systems

– Annex 15 - Kwalificatie en validatie

– Annex 20 - Quality Risk Management

� PIC/S documenten– PI 006-3 Recommendation on Validation Master Plan,

Installation and Operational Qualification, Non-SterileProcess Validation, Cleaning Validation

– PI 011-3 Good Practices for Computerised Systems in Regulated "GxP" Environments

� Qualification of Analytical Instruments for Use in the Pharmaceutical Industry: A Scientific Approach. AAPS PharmSciTech 2004;5(1),art.22




EinddoelEinddoel


Vragen?Vragen?


Huiswerkvragen en Huiswerkvragen en --opdrachtenopdrachten

1. Valideren kost veel tijd. Wat levert het op?

2. Welke apparaten/systemen zijn gevalideerd en welke niet?

3. Welke software is gevalideerd en hoe?


Huiswerkvragen en Huiswerkvragen en --opdrachtenopdrachten

4. Noem enkele schoonmaakvalidatieswaar het lab bij betrokken is.

5. Noem enkele verrassingen die uit validatie naar voren gekomen zijn.

6. Welke vormen van persoonlijke kwalificatie zijn er in de apotheek?


Casus GMP (1)Casus GMP (1)

� Een waterige oplossing van een niet-stabiele waterige oplossing staat gereed voor filtratie en aansluitende aseptische afvulling.

� Kort voor dat je wilt beginnen ontstaat stroomstoring en het luchtbehandelingssysteem van de clean rooms en de LAF-kasten vallen daardoor uit.

� Op het moment dat de stroom uitvalt is geen personeel aanwezig in de clean room.

� Na een uur is de stroomstoring verholpen.

� Wat doe je, ga je afvullen of niet?


GMPGMP--casuscasus (2)(2)

� Beslissen of er wordt afgevuld of niet.

� Corrigerende en preventieve maatregelen (Corrective And Preventive Action, CAPA)





� Beslissing over doorgaan productie– Is de stabiliteit van de oplossing voldoende?

– Is in de specificaties van de clean room iets opgenomen over hersteltijd?

– Zijn er mensen naar binnen gegaan na de stroomstoring?

– Is de drukgradiënt inmiddels voldoende?

– Zijn de overige klimaatcondities, zoals temperatuur, vochtigheid, etc., acceptabel?

– Voldoet de ruimte aan deeltjesclassificatie?



� Root cause analysis– Graafwerkzaamheden?– Onderhoudswerkzaamheden?– Kortsluiting?

� Voorkómen– Schema van leidingen– Procedures– Elektrische veiligheid apparatuur

� Verhelpen (noodaggregaat)� Indien nodig specificaties opstellen


OpdrachtOpdracht 11

– Enige tijd geleden is besloten dat de tweedelige cleanroomkledingvervangen zal worden door ééndelige pakken. De kleding is uitgezocht en besteld. Geef een overzicht van de acties die je gaat ondernemen.


OpdrachtOpdracht 22

– Een van de onderdelen van het productieproces van een aseptisch product is het wassen van de flacons. Tijdens een inspectie maakt een inspecteur de opmerking dat hij/zij het nodig vindt dat deze machine naast huishoudelijk vuil ook endotoxines moet verwijderen. Wat doe je, ga je dit uitvoeren of heb je argumenten om hier niet aan mee te werken.

– De betreffende inspecteur laat zich niet overtuigen en je bent gedwongen om aan te tonen dat endotoxines effectief worden verwijderd.


Opdracht 3Opdracht 3

– Tijdens routinecontrole van een NaCl-oplossing in mini-plasco’s (kleine plastic zakjes) blijkt deze een kleine absorptie bij 254 nm te hebben. Is dit verontrustend en zo ja, welke maatregelen neem je.

– Welke maatregelen neem je als fabrikant van de mini-plasco’s nadat de klant bovenstaande klacht heeft ingediend?

– Wie is bij de fabrikant verantwoordelijk voor het vrijgeven van de batch?


Opdracht 4Opdracht 4

– Het steriliteitsonderzoek duurt tenminste veertien dagen. Om tijd te winnen wil marketing dat de vrijgifte van een product dat voor een klinische studie zal worden gebruikt, wordt gedaan op grond van parametrische vrijgifte. Wat wordt daar onder verstaan en kun je instemmen met dit voorstel.

– Het steriliteitsonderzoek wordt gedaan met twee media die bij verschillende temperaturen worden geïncubeerd (waarom?) Een van de twee media moet geïncubeerd worden bij 22,5°C ±2,5˚C. Het blijkt echter dat op twee verschillende dagen gedurende een paar uur de temperatuur van de broedstoof 25,6˚C is geweest. Er wordt geen groei geconstateerd. Wie heeft de uiteindelijke verantwoordelijkheid voor de beslissing en wat zou je in zijn geval doen.




OpdrachtOpdracht 55

– Jouw bedrijf heeft een recall moeten uitvoeren omdat een product met deeltjes verontreinigd bleek te zijn. Zoals gebruikelijk wordt een onderzoek ingesteld en de inspectie wordt gewaarschuwd. Uit het onderzoek komen o.a. de volgende bevindingen:

– De monitoring van de ruimte wordt gedaan door het productiepersoneel

– Wegens ruimte gebrek op het analytisch lab wordt de controle op deeltjes gedaan in een van de productieafdelingen

– De houdbaarheidsdatum van het membraan filter dat gebruikt is was op het moment van productie verlopen

– Wat doe je?

Valideren conform GMP resultaten zal opleveren -...

Documents

Transcript of Valideren conform GMP resultaten zal opleveren -...