Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant radioterapija … · radioterapija ir...
Transcript of Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant radioterapija … · radioterapija ir...
KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Giedrė Rutkauskienė
Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant
radioterapija ir palaikomąja chemoterapija
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Kaunas, 2006
Disertacija rengta 2000 – 2005 metais Kauno medicinos universitete
Mokslinis vadovas:
doc. dr. Liutauras Labanauskas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
2
TURINYS
Santrumpos 5
Terminai ir sąvokos 5
1. Įvadas 6Darbo tikslas 7Uždaviniai 7Darbo mokslinis naujumas 7Darbo praktinė reikšmė 8
2. Literatūros apžvalga 102. 1. Klinikinė meduloblastomos išraiška 112. 2. Pacientų, sergančių meduloblastoma, ištyrimas 122. 3. Histologinio tyrimo duomenys 142. 4. Meduloblastomos klasifikacija 152. 5. Meduloblastomos prognostiniai kriterijai ir rizikos grupės 152. 6. Gydymas 182. 7. Chirurginis meduloblastomos gydymas 192. 8. Spindulinis meduloblastomos gydymas 202. 9. Meduloblastomos gydymas chemoterapija 242. 10.Kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymas 262. 11. Standartinės rizikos meduloblastomos gydymas 282. 12. Didelės rizikos meduloblastomos gydymas 292. 13. Meduloblastomos recidyvo gydymas 32
3. Tiriamųjų kontingentas ir darbo metodai 343.1. Darbo apimtis ir tiriamųjų kontingentas 343. 2. Tyrimo metodika 35
3. 2. 1. Pacientų ištyrimas 353. 2. 2. Chirurginis gydymas 363. 2. 3. Pacientų grupės 363. 2. 4. Naujai diagnozuotos meduloblastomos gydymas 373. 2. 5. Pacientų stebėjimas dėl gydymo komplikacijų 383. 2. 6. Meduloblastomos gydymo efektyvumo vertinimas 383. 2. 7. Meduloblastomos recidyvo gydymas 393. 2. 8. Recidyvo gydymo efektyvumo vertinimas 403. 2. 9. Statistinė duomenų analizė 40
4. Tyrimo rezultatai 424. 1. Bendra meduloblastoma sergančių vaikų charakteristika 424. 2. Tiriamųjų pacientų grupių vertinimas 474. 3. Meduloblastomos gydymo rezultatai 524. 3. 1. Meduloblastoma sergančių vaikų grupės ir
vertinimo rodikliai 524. 3. 2. Radiologinio atsako vertinimas 534. 3. 3. Meduloblastomos recidyvas 554. 3. 4. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo analizė 624. 3. 5. Bendro išgyvenimo analizė 664. 3. 6. Mirštamumas tiriamosiose grupėse 70
3
4. 4. Klinikinių požymių įtaka pacientų išgyvenimo rodikliams 714. 5. Gydymo radioterapija ir palaikomąja chemoterapija pašaliniai
reiškiniai 80
5. Rezultatų aptarimas 85
6. Išvados 94
7. Praktinės rekomendacijos 95
8. Bibliografijos sąrašas 96
9. Mokslinių straipsnių disertacijos tema sąrašas 112
Priedai 113
4
SANTRUMPOS:
CNS – centrinė nervų sistema;
IQ – intelekto koeficientas
KT – kompiuterinė tomografija;
MRT – magnetinio rezonanso tyrimas;
OS – 5 (- 4, -3, -2, -1) - penkerių (ketverių ir t.t.) metų bendras išgyvenimas - t.y. pacientų,
išgyvenusių nurodytą laiko tarpą, skaičius (proc.).
PFS-5 (- 4, -3, -2, -1) – penkerių (ketverių ir t.t.) metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas –
t.y. pacientų, išgyvenusių nurodytą laiko tarpą be naviko progresijos, skaičius (proc.).
PI – pasiliautinieji intervalai
SN – standartinis nuokrypis
TERMINAI IR SĄVOKOS:
Alopecija – plaukų slinkimas, plikimas.
Apšvitinimas – paveikimas spinduliavimu.
Chemoterapija – gydymas cheminiais preparatais, slopinančiais navikinio audinio augimą ar
naikinantis jį.
Dispepsija – virškinimo sutrikimas, pasireiškiantis pykinimu, vėmimu, apetito stoka.
Išgyvenimas – tikimybė gyventi tam tikrą laiką
Kraniospinalinė radioterapija – spindulinis gydymas, kurio metu apšvitinamos galvos ir
nugaros smegenys.
Meduloblastoma – smegenėlių navikas, priklausantis primityviųjų neuroektoderminių navikų
grupei.
Mielosupresija [myelo – kaulų čiulpai, supressio – slopinimas] - kraujodaros slopinimas
kaulų čiulpuose.
Neoadjuvantinė chemoterapija – navikų gydymo būdas, naudojant citotoksinius
(antinavikinius) vaistus, skiriant juos prieš spindulinį gydymą.
Palaikomoji chemoterapija – navikų gydymo būdas, naudojant citotoksinius
(antinavikinius) vaistus, skiriant juos po operacinio gydymo ir radioterapijos.
Radioterapija –gydymas spinduliais.
Recidyvas – praėjusios ligos pasikartojimas, atkrytis.
Supratentorinis – lokalizacija galvos smegenyse virš smegenų padangtės.
5
1. ĮVADAS
Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai yra viena didžiausių onkologinių ligų grupė vaikų
amžiuje. Ji sudaro 20 proc. visų vaikų piktybinių susirgimų ir užima antrą vietą pediatrinėje
onkologijoje, pagal dažnį nusileisdama tik leukozei, ir pirmaudama pagal mirtingumą [168, 173].
Meduloblastoma – piktybinis smegenėlių navikas, priklausantis primityviųjų
neuroektoderminių navikų grupei [18]. Šio susirgimo prognozė priklauso nuo eilės klinikinių
požymių, vadinamų prognostiniais kriterijais [91]. Literatūroje yra nagrinėjama daugelio kriterijų
įtaka ligos eigai: paciento amžiaus ir lyties [56, 179, 189], lokalaus naviko dydžio, jo išplitimo
užpakalinėje kaukolės dauboje bei metastazavimo už jos ribų (t.y. T ir M naviko stadijų pagal
Chang’o klasifikaciją) [39, 56, 101, 108, 155], operacijos apimties bei liekamojo naviko dydžio [39,
131, 172, 188]. Nors įvairiuose literatūros šaltiniuose nurodomi skirtingi prognostiniai kriterijai,
įtakojantys ligos eigą, tačiau pagrindiniais iš jų yra laikomi paciento amžius, meduloblastomos
išplitimas už užpakalinės kaukolės daubos ribų (M stadija) ir liekamojo pooperacinio naviko dydis
[139, 189]. Pagal juos vaikai, sergantys meduloblastoma, yra skiriami į dvi - standartinės ir didelės
rizikos grupes, kuriose išeitys, taikant vienodą gydymo metodą, taip pat yra nevienodos [115].
Didelės rizikos grupės pacientų penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) siekia
0 - 30 proc., o standartinės rizikos pacientų grupėje 50 – 75 proc. [1, 8, 40, 130].
Pastaraisiais dešimtmečiais meduloblastomos prognozė ženkliai pagerėjo: vaikų, kuriems
diagnozuotas šis navikas, penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) padidėjo
nuo 30 proc. (1960 metais) iki 90 proc. (2000 metais) [56, 179]. Tam turėjo įtakos pagerėjusi ir
savalaikė radiologinė diagnostika, neurochirurginės technikos ir radioterapijos pažanga [91]. Tačiau
didžiausias vaidmuo čia tenka chemoterapijai, kurios efektyvumas, gydant vaikų meduloblastomą,
intensyviai tiriamas užsienio moksliniuose darbuose [62, 125, 142, 179, 180]. Juose nagrinėjamas
įvairių citotoksinių preparatų ir jų derinių efektyvumas, gydant šį CNS naviką, tiriama, kokiai
pacientų grupei ir kada, prieš ar po radioterapijos, chemoterapija turėtų būti skiriama.
Vis tik, nežiūrint meduloblastomos studijų gausos, vieningos šio naviko gydymo taktikos iki
šiol nėra: nenustatytos optimalios radioterapijos dozės, neaiški chemoterapijos vieta spindulinio
gydymo atžvilgiu, nesurasta efektyviausia chemoterapijos schema didelės rizikos pacientų
gydymui, nėra standartinės rizikos ar mažų vaikų bei recidyvavusios meduloblastomos gydymo
standartų, nėra aprašytos ligos išeitys, taikant vieną ar kitą gydymo taktiką.
Apibendrinus literatūroje skelbiamus meduloblastomos gydymo rezultatus, buvo pastebėta,
kad iš daugelio gydymo schemų efektyviausia yra chemoterapija lomustino ir cisplatinos pagrindu,
skiriama po neurochirurginės operacijos ir spindulinio gydymo [73, 74, 140, 142, 144, 145], todėl
6
gydymas šių citotoksinių vaistų deriniu naudojamas daugelyje klinikinių meduloblastomos studijų
ir gydymo protokolų. Nuo 1999 metų Kauno medicinos universiteto klinikose pradėjus taikyti šią
palaikomosios chemoterapijos schemą meduloblastoma sergančių vaikų gydymui, buvo suplanuotas
klinikinis tyrimas, kuriuo siekiama įvertinti naujo gydymo metodo poveikį pacientų išgyvenimo
rodikliams ir ligos išeitims.
Darbo tikslas
Ištirti vaikų, sergančių meduloblastoma, klinikinių požymių svarbą ligos prognozei bei
nustatyti gydymo pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija efektyvumą ir įtaką
ligonių išgyvenimo rodikliams.
Uždaviniai:
1. Nustatyti vaikų meduloblastomos pagrindinių klinikinių požymių reikšmę ligonių
išgyvenimui;
2. Įvertinus klinikines charakteristikas bei diagnostinius tyrimus, išskirti meduloblastomos
rizikos grupes bei nustatyti šių grupių reikšmę ligos prognozei;
3. Ištirti ligonių, gydytų pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su
palaikomąja chemoterapija, išgyvenimo rodiklius bei palyginti šių dviejų metodų
efektyvumą, gydant skirtingų rizikos grupių pacientus;
4. Nustatyti faktorius, predisponuojančius vaikų meduloblastomos progresiją, bei įvertinti
naviko recidyvo gydymo galimybes;
5. Ištirti pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto gydymo (operacijos, spindulinio ir
chemoterapijos) ankstyvąsias komplikacijas bei įvertinti jų įtaką organizmo funkcijoms.
Darbo mokslinis naujumas
Atliekant šį mokslinį darbą, pirmą kartą Lietuvoje buvo nagrinėjama meduloblastomos –
vieno piktybiškiausių vaikų CNS navikų – problema, išanalizuoti ligos klinikiniai požymiai ir
gydymo rezultatai mūsų šalyje. Išskirtinis dėmesys atkreiptas į prognostinius meduloblastomos
kriterijus, jų įtaką ligos išeitims ir pacientų išgyvenimui. Atsižvelgiant į šiuos kriterijus, pacientai
suskirstyti į rizikos grupes ir, priklausomai nuo šių grupių, buvo planuojamas nevienodas – daugiau
ar mažiau intensyvus – gydymo metodas.
7
Iki 1999 metų Lietuvoje meduloblastoma sergančių vaikų gydymui buvo skiriama tik
neurochirurginė operacija ir spindulinis gydymas. Planuojant šį mokslinį darbą, buvo pradėtas
taikyti naujas, kombinuotas meduloblastomos gydymo metodas, t. y. po pooperacinės
radioterapijos, laikomos šio naviko gydymo standartu, pradėta skirti palaikomoji chemoterapija,
kuria buvo siekiama pagerinti ligos prognozę, sumažinti recidyvo dažnį, ir mirštamumą bei pailginti
ligonių gyvenimo trukmę.
Šio darbo metu atkreiptas dėmesys į radioterapijos dozių įtaką pacientų išgyvenimo
rodikliams, o taip pat į radiologinio atsako formos svarbą, numatant tolimesnę ligos eigą, kas
nebuvo tirta nei vienoje iš ankstesnių meduloblastomos studijų.
Įvertinus naviko recidyvo įtaką meduloblastomos klinikinei eigai, labai svarbus kompleksinis
ligonių tyrimas. Šiame moksliniame darbe buvo ištirti naviko progresiją predisponuojantys
faktoriai, recidyvo dažnis bei gydymo radioterapija ir radioterapija su palaikomąja chemoterapija
efektyvumas, nustačius naviko recidyvą.
Iki šiol literatūroje mažai buvo skiriama dėmesio ankstyvosioms pooperacinės radioterapijos
ir kombinuoto gydymo (operacijos, spindulinio gydymo ir chemoterapijos) komplikacijoms. Šiame
moksliniame darbe buvo atkreiptas dėmesys į ankstyvuosius meduloblastomos gydymo pašalinius
reiškinius, nustatytas jų dažnis bei sunkumas, įvertinta šių poveikių įtaka pacientų organizmo
funkcijoms.
Darbo išvados yra labai svarbios onkologinėje praktikoje, kadangi, atskleisdamos naują
požiūrį į meduloblastomos prognostinius kriterijus, rizikos grupes, šio naviko gydymą bei jo
komplikacijas, leidžia parinkti efektyviausią bei sukeliantį mažiausiai komplikacijų, gydymo
metodą.
Darbo praktinė reikšmė
Šio mokslinio darbo pagrindinis tikslas – pritaikyti gautus rezultatus praktikoje ir pagerinti
pacientų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimą, mažiausiai trikdant jų organizmo funkcijas.
Darbe detaliai išstudijuoti klinikiniai požymiai bei kiti rodikliai: pacientų amžius, lytis,
meduloblastomos išplitimas, operacijos radikalumas, radioterapijos dozės, radiologinis atsakas,
leidžiantys įvertinti riziką pacientui ir pasirinkti geriausią meduloblastomos gydymo būdą.
Naujas Lietuvoje meduloblastomos gydymo metodas – palaikomoji chemoterapija lomustinu,
cisplatina ir vinkristinu, skiriama po chirurginio bei spindulinio gydymo, pagerina ligos išeitis ir
pacientų išgyvenimą, ypač tiems pacientams, kurių prognozė yra nepalanki (t.y. didelės rizikos
pacientams). Net ir ligoniams, kurių prognozė yra geresnė (standartinės rizikos pacientams),
8
kombinuotas gydymas, nežiūrint didesnių komplikacijų, gali pagerinti ligos eigą, ką ir siekėme
įrodyti šio darbo metu.
Kombinuotas meduloblastomos gydymo metodas, nors ir yra efektyvus, tačiau, tuo pat metu
sukelia daugiau komplikacijų, kurios gali sutrikdyti pacientų organizmo funkcijas. Šiame darbe
atlikta pašalinių gydymo reiškinių analizė, padeda laiku juos diagnozuoti bei gydyti, taip išvengiant
neigiamos šių komplikacijų įtakos pacientų organizmo funkcijoms bei sumažinant pacientų
neįgalumą.
Gauti šio darbo rezultatai turi didelę praktinę reikšmę, nes leidžia vaikams, sergantiems
meduloblastoma, skirti efektyvų ir saugų gydymą, prailginantį šių ligonių išgyvenimą ir pagerinantį
ligos prognozę.
9
2. LITERATŪROS APŽVALGA
Centrinės nervų sistemos (CNS) navikai yra viena didžiausių vaikų onkologinių susirgimų
grupė [173]. Ji sudaro apie 20 proc. visų vaikų piktybinių ligų ir pagal dažnį užima antrą vietą
pediatrinėje onkologijoje, nusileisdama tik leukozei, o pagal mirtingumą net pralenkdama pastarąją
[168, 173].
Kiekvienais metais pasaulyje yra nustatoma nuo 2,5 iki 4 naujų CNS navikų atvejų 100.000
vaikų (iš jų 55 – 70 proc. - užpakalinėje kaukolės dauboje), iš kurių 18 – 20 proc. sudaro
meduloblastoma – dažniausias piktybinis vaikų CNS navikas [76, 135]. Sergamumas šia liga,
įvairių užsienio studijų duomenimis, siekia 0,2 - 0,7 naujų atvejų 100.000 vaikų per metus [57, 86,
157]. Ne visose šalyse sergamumas meduloblastoma yra vienodas. Pavyzdžiui, Japonijoje šio
susirgimo atvejų skaičius per metus yra žymiai mažesnis, nei kitose šalyse (čia meduloblastoma
sudaro tik 6 proc. visų vaikų CNS navikų, sergamumas siekia 0,2/100.000), nors bendras vaikų
sergamumas CNS navikais nesiskiria (3,4 / 100.000) [114]. Lietuvoje per 10 metų (1994 – 2003
metais) diagnozuoti 32 nauji vaikų meduloblastomos atvejai, kas sudaro 0,37 naujų atvejų 100.000
vaikų per metus [163, 164].
Daugelis autorių savo darbuose pažymi, kad sergamumas centrinės nervų sistemos navikais
didėja [32, 85, 127, 132], nors kai kurie jų teigia, kad šios piktybinės ligos vaikams pastaraisiais
dešimtmečiais diagnozuojamos rečiau [147, 181]. Sergamumo CNS navikais padidėjimas
greičiausiai yra susijęs su geresne sveikatos apsauga, radiologinės diagnostikos progresu ir naujų
diagnostinių procedūrų įdiegimu į praktiką [132].
Meduloblastoma – centrinės nervų sistemos navikas, priklausantis primityviųjų
neuroektoderminių navikų grupei ir augantis iš smegenėlių (dažniausiai – iš smegenėlių kirmino)
audinio [18].
Meduloblastoma – vaikų ir paauglių susirgimas, suaugusiems žmonėms jis nustatomas
ypatingai retai [84]. Šis navikas yra labai retai diagnozuojamas vaikams iki 1 metų amžiaus,
dažniausiai (apie 75 proc. atvejų) liga pasireiškia nuo 1 iki 9 metų amžiaus [62]. Pacientų amžiaus
pikas 3 – 5 metai [84, 134]. Berniukai ja serga pusantro - du kartus dažniau, nei mergaitės [84, 134].
Meduloblastomos terminas pirmą kartą literatūroje buvo paminėtas 1925 metais gydytojų
Bailey ir Cushing [14]. Jie aprašė 25 pacientus, kuriems buvo nustatytas labai piktybiškas, jautrus
spindulinei terapijai užpakalinės kaukolės daubos navikas [37]. Ilgą laiką meduloblastoma buvo
laikoma atskira susirgimų grupe. Kiek vėliau, 1987 – 1988 metais, Pasaulinės sveikatos
organizacijos (PSO) rekomendacijomis šis navikas buvo priskirtas primityviųjų neuroektoderminių
navikų klasei [88, 161]. Taigi, meduloblastoma – tai užpakalinės kaukolės daubos primityvusis
neuroektoderminis navikas.
10
2. 1. Klinikinė meduloblastomos išraiška
Pirmieji meduloblastomos simptomai yra padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai,
stebimi 70 – 90 proc. pacientų [149, 175]. Jie pasireiškia klasikiniu simptomų deriniu: rytiniais
galvos skausmais, pykinimu, vėmimu bei vangumu, kurie dienos eigoje darosi mažiau intensyvūs
[91, 149, 175].
Didėjant smegenėlių navikui ir jam peraugant aplinkines smegenų struktūras, išryškėja
specifiniai užpakalinės kaukolės daubos pažeidimo simptomai. Progresuojanti smegenėlių ataksija,
stebima 63 proc. pacientų, labiausiai pažeidžia kojų raumenis [91, 137]. Smegenų kamieno
pažeidimas yra nustatomas 20 proc. pacientų [134, 137]. Jam būdingi daugybiniai galvinių nervų
pakenkimo požymiai: dvejinimasis akyse, strabizmas (21 proc.), nistagmas (20 proc.), riboti akių
obuolių judesiai, veidinio nervo parezė, klausos sutrikimai, kaklo raumenų rigidiškumas ar
kreivakaklystė (9 proc.) kombinuotas V (n. trigeminus), VII (n. facialis) ir IX (n.
glossopharyngeus) galvinių nervų branduolių pakenkimas [137, 149, 175]. Pontocerebelinio kampo
struktūrų pažeidimui būdingas klausos susilpnėjimas ir veidinio nervo parezė [91, 137].
Meduloblastomos simptomai priklauso nuo paciento amžiaus. Kūdikiai būna dirglūs, nustoja
valgyti, atsilieka jų psichomotorinė raida. Ryškėjant okliuzinės hidrocefalijos požymiams, atsiranda
“besileidžiančios saulės” simptomas, greičiau nei sveikiems kūdikiams, didėja galvos apimtis,
išplatėja kaukolės siūlės, stebimas didelis, įtemptas ir pulsuojantis momenėlis [9].
Kūdikiams ir mažiems vaikams dažniau pasireiškia nespecifiniai požymiai: vangumas,
sąmonės sutrikimas, traukuliai. Žvairumas – pagrindinis patologinis akių simptomas šioje amžiaus
grupėje [9].
Vyresniems vaikams dažniau stebimi padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai
(pykinimas, vėmimas, galvos skausmai), be to, jiems yra būdingi ir tokie nespecifiniai simptomai,
kaip nuovargis, mokymosi sutrikimai, charakterio ir elgsenos kaita. Nistagmas - pagrindinis
patologinis akių simptomas šiame amžiuje [9].
Ataksija visose amžiaus grupėse nustatoma vienodai dažnai - 50 - 75 proc. pacientų [9, 149].
Meduloblastoma - vienas dažniausiai metastazuojančių CNS navikų. Išplitusi už užpakalinės
kaukolės daubos ribų liga nustatoma 11 – 43 proc. pacientų [18]. Navikas dažnai perauga aplinkines
smegenų struktūras: smegenėlių kojytes, IV smegenų skilvelį, smegenų kamieną, kaklinę stuburo
smegenų dalį; likvoro takais išsisėja į nugaros ar galvos smegenų dangalus [18]. Be to,
meduloblastoma yra linkusi plisti ir hematogeniniu keliu. Metastazių už centrinės nervų sistemos
ribų dažnis siekia nuo 1 iki 7 proc. [18]. Sisteminės metastazės dažniausiai randamos ilguosiuose
11
kauluose (78 proc. visų hematogeninių metastazių), limfmazgiuose (33 proc.), kepenyse bei
plaučiuose (15 proc.) [160].
Meduloblastomos metastazėms nugaros smegenų dangaluose, būdingi šakneliniai nugaros
skausmai, gali būti nustatomos galūnių parezės, dubens organų funkcijos sutrikimai [137, 173].
Lokalūs kaulų skausmai, pakitimai kraujo tyrimuose (pancitopenija) būdingi meduloblastomos
metastazėms kauluose ar kaulų čiulpuose [137, 175].
Pradiniai meduloblastomos klinikiniai požymiai yra nepastovūs, nespecifiniai, simuliuojantys
daugybę įvairių, ypač virškinimo sistemos, ligų, todėl gali trukti ilgą laiką iki nustatant CNS naviko
diagnozę [137, 173, 175]. Laikas nuo pirmųjų simptomų iki meduloblastomos diagnozės nustatymo
paprastai svyruoja nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių [137, 173]. Pastaraisiais dešimtmečiais šis
periodas pastebimai trumpėja, gerėjant gydytojų žinioms apie CNS navikus bei tobulėjant
diagnostinei technikai [9, 91].
2. 2. Pacientų, sergančių meduloblastoma, ištyrimas
Pacientams, kuriems įtariamas užpakalinės kaukolės daubos navikas, yra atliekama eilė
tyrimų, leidžiančių patvirtinti arba paneigti naviko buvimą, patikslinti jo lokalizaciją, nustatyti ligos
stadiją ir rizikos grupę, suplanuoti chirurginę operaciją bei įvertinti jos radikalumą, o vėliau, po
gydymo, stebėti ligos dinamiką [55, 59, 108, 113, 139, 149, 173].
Galvos kompiuterinė tomografija (KT) – pagrindinis tyrimas padedantis patvirtinti ar paneigti
galvos smegenų naviko diagnozę [91, 139, 173]. Nors magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) yra
tikslesnis, tačiau KT naudojama dažniau dėl tyrimo pigumo, trumpumo ir paprastumo [139]. Šiam
diagnostiniam metodui teikiama pirmenybė tais atvejais, kai paciento būklė yra sunki, ir tiriant
mažus vaikus [139]. Galvos smegenų KT tyrimas atliekamas prieš naviko operaciją, bei
ankstyvame pooperaciniame periode (24 val. po operacijos) [113, 139]. Priešoperacinės KT metu
nustatoma naviko lokalizacija, vertinamas aplinkinių galvos smegenų struktūrų peraugimas bei
diagnozuojamas meduloblastomos išplitimas galvos smegenyse virš smegenų padangtės –
supratentorinės metastazes [42, 179]. Pooperacinė KT leidžia įvertinti liekamojo naviko dydį (cm²),
kuris atspindi operacijos radikalumą, nustatyti pooperacines komplikacijas, įvertinti hidrocefalijos
dinamiką [6, 29, 42,179].
Paciento, sergančio meduloblastoma, KT stebimas homogeniškas, izo- ar hiperdensinis (t.y.
vienodo ar didesnio, nei normalus smegenų audinys, tankio), gerai kaupiantis kontrastą 3 – 5 cm
12
skersmens darinys smegenėlių kirmino, IV skilvelio ar smegenėlių pusrutulių srityje, hidrocefalijos
požymiai [55, 113, 139].
Galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimo (MRT) pagalba patikslinama naviko
lokalizacija, jo dydis, gretimų struktūrų, ypač smegenų kamieno, peraugimas ir suplanuojama
operacija [91, 156]. T1 rėžime meduloblastoma matoma, kaip žemo signalo gerai kaupiantis
kontrastą darinys, T2 rėžime – tarpinio tarp baltosios ir pilkosios medžiagos signalo, o FLAIR –
tokio paties, kaip ir pilkoji smegenų medžiaga signalo navikas [23, 59].
Juosmeninė punkcija ir likvoro citologinis tyrimas, kurio metu nustatomos meduloblastomos
ląstelės smegenų skystyje, atliekamas, praėjus 24 val. po operacijos [91, 189]. Jei likvoro
citologiniame tyrime randama navikinių ląstelių, jis turi būti pakartotas po 2 savaičių [91, 139,
189]. Tai padeda atskirti meduloblastomos išplitimą likvoro takais nuo vienkartinio navikinių
ląstelių patekimo į smegenų skystį operacijos metu [91, 139, 189]. Radus atipinių ląstelių likvore,
net ir nesant radiologinių naviko metastazėms būdingų pakitimų, nustatoma M1 meduloblastomos
stadija pagal Chang’o klasifikaciją ir liga vertinama, kaip išplitusi (2.1 lentelė) [29].
Nugaros smegenų MRT turi būti atliekamas visiems meduloblastoma sergantiems pacientams,
siekiant nustatyti naviko išplitimą stuburo kanale [59, 189]. Meduloblastomos metastazės nugaros
smegenyse, atliekant MRT, matomos, kaip pavieniai ar daugybiniai, gerai kaupiantys kontrastą,
smulkūs arba didesni mazgeliai ant minkštojo smegenų dangalo. Kartais gali būti stebimas ir
ištisinis kontrastinės medžiagos kaupimas smegenų dangaluose [59]. Norint patvirtinti ar paneigti
meduloblastomos išplitimą į minkštuosiuos smegenų dangalus, pacientams turi būti atliekami abu,
tiek likvoro citologinis, tiek nugaros smegenų magnetinio rezonanso, tyrimai [55, 59, 61, 113].
Neatlikus bent vieno iš jų, rizika nediagnozuoti stuburo kanale esančių naviko metastazių siekia 14
– 18 proc. [61].
Kadangi meduloblastoma plinta ir hematogeniniu keliu, todėl visiems sergantiesiems būtina
atlikti tyrimus dažniausioms naviko metastazių už CNS ribų vietoms ištirti. Pacientams, kuriems
nustatyta meduloblastomos diagnozė, turi būti atliekama kaulų scintigrafija su radioaktyviu
techneciu, krūtinės ląstos rentgeno ir pilvo organų ultragarsinis tyrimai [137, 160, 175].
Kaulų čiulpų punkcija ar biopsija yra rekomenduojama atlikti tuomet, kai kraujo tyrimuose
randamas kitomis priežastimis nepaaiškinamas vienos arba kelių kraujodaros linijų slopinimas
(anemija, trombocitopenija, leukopenija) [160].
13
2. 3. Histologinio tyrimo duomenys
Makroskopiškai meduloblastoma yra minkštas ir trapus darinys [18]. Mikroskopiškai –
sudarytas iš mažų, apvalių ląstelių su dideliu hiperchromatiniu branduoliu ir mažai diferencijuota
citoplazma, navikas [18, 75, 88, 155]. Histologiniame preparate matomos Homer – Wright rozetės
(į žiedą panašios ląstelių branduolių sankaupos apie jungiamojo audinio ir neutrofilų šerdį), stebima
įvairaus laipsnio glialinė ar neuroblastinė diferenciacija, rodanti, kad ląsteles yra nesubrendę,
galinčios diferencijuotis dviem kryptim [75, 88, 155].
Meduloblastomai, kaip ir kitiems primityviesiems neuroektoderminiams navikams, būdinga
neuroninių ir neuroendokrininių markerių išraiška, ryškiai teigiama reakcija vimentinui, židininė
reakcija sinaptofizinui ir neurofilamentiniams proteinams [35, 75].
Naujausi molekulinės genetikos pasiekimai leidžia naujai įvertinti meduloblastomos
klasifikaciją ir prognozę, išvengti klaidų, pasirenkant gydymo taktiką [22, 53, 54, 70, 71, 79, 83, 90,
94, 99, 150]. Vis daugiau autorių savo straipsniuose šio susirgimo prognozę vertina pagal navikinių
ląstelių histologinį tipą. Teigiama, kad anaplastinis meduloblastomos tipas susijęs su nepalankia
ligos prognoze, tuo tarpu, kai desmoplastinis tipas – su geresne [22, 53, 70, 94]. Vienoje iš studijų
nustatyta, kad anaplazijos laipsnis yra susijęs su blogesne ligos išeitim, siūloma histologinė
meduloblastomos klasifikacija, atsižvelgiant į anaplazijos laipsnį [53]. Didelis neurotropino-3
receptorių trkC kiekis yra geros prognozės kriterijus [83], o HER2 – vieno iš epiderminių augimo
faktorių receptorių, ir MYCC (C-myc) išraiška susijusi su bloga ligos prognoze [71, 79]. Glialinis
fibrilinės rūgšties baltymas (GFAP – glial fibrillary acidic protein) priskiriamas blogiems
prognostiniams rodikliams. Radus šio baltymo navikinėse ląstelėse, meduloblastomos recidyvo
rizika padidėja 6,7 kartus, lyginant su tais pacientais, kuriems jo nerasta [99]. Piktybinių ląstelių
apoptozės laipsnio ir 17 chromosomos delecijos vaidmuo ligos prognozei nėra visai aiškus [54, 90].
Vienoje iš naujausių histologinių meduloblastomos tyrimų Pelc su bendraautoriais įrodė, kad
kaldibindinas–d(28k) – kalcį surišantis baltymas yra patikimiausias didelės meduloblastomos
recidyvo rizikos ir blogos klinikinės išeities rodiklis [150].
Lietuvoje meduloblastomos diagnozei nustatyti dėl tipinės naviko lokalizacijos ir specifinio
histologinio vaizdo, naudojamas tik histologinis naviko tyrimas. Aukščiau minėti citogenetiniai ir
imunohistocheminiai tyrimo metodai šio naviko diagnostikai mūsų šalyje nėra taikomi.
14
2. 4. Meduloblastomos klasifikacija
Meduloblastomos klasifikacija, iki šių dienų naudojama naviko išplitimui įvertinti, buvo
sukurta 1969 metais Chang’o [29]. Pagal šią klasifikaciją vertinamas naviko dydis, jo išplitimas į
gretimas smegenų struktūras (T (tumor) stadija) bei meduloblastomos metastazavimas likvoro ir
hematogeniniu keliu (M (metastasis) stadija) (2. 1 lentelė) [29].
2. 1 lentelė. Meduloblastomos klasifikacija pagal Chang’ą
Stadija Stadijos apibrėžimasT stadija
T 1 Navikas < 3 cm skersmens, randamas vidurio linijoje smegenėlių kirmine, IV skilvelio stoge ar smegenėlių pusrutulyje
T 2 Navikas ≥ 3 cm skersmens, pažeidęs vieną gretimo nervinio audinio struktūrą, dalinai užpildęs IV skilvelį.
T 3a Navikas, peraugęs į dvi greta esančias struktūras ar visiškai užpildęs IV skilvelį, plintantis į Silvijaus vandentiekį, Magendi ar Luscha angą ir sukeliantis vidinę hidrocefaliją.
T 3b Navikas, augantis iš IV skilvelio dugno ar kitos smegenų kamieno vietos ir užpildęs IV skilvelįT 4 Navikas, plintantis per Silvijaus vandentiekį į III skilvelį, vidurines smegenis ar peraugęs
viršutinę kaklinės nugaros smegenų dalį.M stadija
M 0 Nėra subarachnoidinių, nei ekstraneurinių metastaziųM 1 Mikroskopinės naviko metastazės – atipinės ląstelės randamos likvore M 2 Metastazės randamos smegenėlių ir/ar smegenų subarachnoidiniame tarpe, III ir/ar šoniniuose
skilveliuose M 3 Metastazės nugaros smegenų subarachnoidiniame tarpeM 4 Ekstraneurinės metastazės
2. 5. Meduloblastomos prognostiniai kriterijai ir rizikos grupės
Pacientų, sergančių meduloblastoma, ligos baigtis ir išgyvenimo rodikliai yra nevienodi bei
priklauso nuo eilės požymių, vadinamų prognostiniais kriterijais [91]. Per pastaruosius
dešimtmečius užsienio klinikinėse studijose nagrinėta gausybės rodiklių (tiek naviko požymių, tiek
ir su gydymu susijusių faktorių) įtaka ligos prognozei [2, 31, 56, 100, 101, 108, 110, 155, 179, 189].
Meduloblastomos prognostiniais kriterijais buvo siūloma laikyti naviko išplitimą į aplinkines
smegenų struktūras (T stadiją) [39], ligos diseminaciją (M stadiją) [56, 101, 108, 155, 179, 189],
neurochirurginės operacijos apimtį bei likusio po operacijos naviko dydį [2, 31, 100, 179, 189],
paciento amžių [56, 189], lytį [179], netgi gydymo vietą ar ligoninę [39, 110]. Tokia
rekomenduojamų prognostinių kriterijų įvairovė rodo, kad nėra tiksliai nustatyta, kokie rodikliai
turėtų būti naudojami vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimui prognozuoti. Tradiciškai
požymiais, labiausiai įtakojančiais ligos prognozę, laikomi naviko išplitimas už pirminio židinio
ribų (M stadija), paciento amžius ir liekamojo pooperacinio naviko dydis [39, 131, 172, 188, 189].
15
Daugelyje literatūros šaltinių nurodoma, kad mažas paciento amžius susijęs su bloga ligos
prognoze [31, 56, 134, 189]. Ilgą laiką manyta, kad blogesnį kūdikių ir mažų vaikų, sergančių
meduloblastoma, išgyvenimą nulemia tai, kad jiems dažniau, nei vyresniems vaikams, nustatoma
išplitusi meduloblastoma, dažniau randamas smegenų kamieno peraugimas ir dėl to rečiau
atliekama radikali operacija [91]. Be to, mažesnio amžiaus vaikams dėl didelių spindulinių
komplikacijų negalima skirti standartinių radioterapijos dozių [43, 93, 96, 106, 136, 146, 187], kas
taip pat turi neigiamos įtakos meduloblastoma sergančių pacientų prognozei [13, 47, 48, 136, 167,
180]. Tačiau neseniai buvo paskelbti molekulinių ir citogenetinių tyrimų duomenys, rodantys, kad
jaunesnių pacientų navikinio ląstelių chromosominė struktūra skiriasi, nuo vyresnių ligonių, o tuo
pačiu, skiriasi ir biologinės naviko savybės [67, 186].
Paciento amžiaus riba, svarbi meduloblastomos išeitims, įvairiuose straipsniuose svyruoja nuo
2 iki 5 metų [56, 142], tačiau dauguma autorių tvirtina, kad labiausiai skiriasi pacientų iki ir virš
trijų metų prognozė [4, 31, 134, 159, 189]. Literatūroje pavyko rasti vienintelį straipsnį, kuriame
paneigiama paciento amžiaus, kaip prognostinio faktoriaus, vertė. Lefkowitz ir kolegos 1988 metais
paskelbė tyrimo, kuriame buvo įrodyta, kad amžius įtakos ligos prognozei neturi, rezultatus [116].
Vis tik, daugumos autorių nuomone, paciento amžius yra laikomas vienu iš pagrindinių
prognostinių kriterijų ir naudojamas, skirstant meduloblastoma sergančius vaikus į rizikos grupes
[4, 31, 56, 134, 142, 159, 189].
Paciento lytis paprastai neįtakoja meduloblastomos prognozės [25, 31, 116, 142, 189], nors
kai kuriose mokslinėse studijose buvo įrodyta, jog vyriškos lyties pacientų gydymo rezultatai yra
blogesni, nei moteriškos [44, 143, 159]. Daugelyje kitų mokslinių darbų paciento lyties reikšmė
naviko eigai iš vis nėra nagrinėjama. Lieka neaišku, ar paciento lytis turi įtakos gydymo
rezultatams, ar kiti požymiai netiesiogiai nulemia skirtingų lyčių pacientų išgyvenimą [116].
Naviko dydis ir gretimų smegenų struktūrų peraugimas įvardinamas Chang’o klasifikacijos T
stadijomis [29]. Nagrinėjant pacientų, gydytų vien pooperacine radioterapija, išgyvenimo rodiklius,
buvo nustatyta, kad T stadija turi didelę reikšmę šių ligonių prognozei [29, 42]. Tačiau
meduloblastomos gydymui pradėjus skirti palaikomąją chemoterapiją, nuomonės apie T stadijos
svarbą ligos išeitims išsiskyrė [6, 22, 25, 31, 179, 189]. Vienose studijose buvo nustatyta, kad
mažiau pažengusi T stadija sąlygoja geresnį pacientų išgyvenimą [6, 179]. CCG (Children Cancer
Group – Vaikų Vėžio Grupės) studijos duomenimis, ligos prognozė nuo T stadijos priklausė labai
nedaug [22], o kitų tyrimų duomenys šios stadijos įtakos pacientų išgyvenimui nepatvirtino [25, 31,
189]. Manoma, kad naviko dydis užpakalinėje kaukolės dauboje ligos išeitis įtakoja netiesiogiai:
pacientams, kuriems buvo nustatyta pažengusi T stadija, dažniau diagnozuojamos meduloblastomos
16
metastazės, rečiau atliekama radikali operacija, ir būtent šie faktai turi didelę reikšmę ligos
prognozei [189].
Stipriausiai iš visų klinikinių požymių meduloblastoma sergančių pacientų išgyvenimą įtakoja
naviko išplitimas CNS ir už jos ribų (t.y. M stadija) [4, 44, 56, 100, 179]. Pacientų, kuriems
diagnozuotos M0, M1 ir M 2-3 meduloblastomos stadijos PFS - 5 siekė atitinkamai 70 ± 5 proc., 57
± 10 proc. ir 40 ± 8 proc. [189]. Kai kurie autoriai tvirtina, kad meduloblastomos M1 stadija, gali
būti priskiriama geros prognozės rodikliams, kadangi piktybinių ląstelių radimas likvore pacientų
išgyvenimo nepablogina [23, 108].
Chirurginio meduloblastomos pašalinimo reikšmę pacientų išgyvenimo rodikliams pirmą
kartą pabrėžė Packer ir kolegos 1986 metais, įrodę, kad pacientų, kuriems naviko rezekcija radikali,
prognozė yra geresnė [25]. Vėliau šių tyrėjų išvadoms pritarta ir kitose studijose [31, 42, 100, 156].
1996 metais buvo paskelbti tyrimo rezultatai, kurie parodė, kad klinikinę vertę turi ne tiek
rezekcijos apimtis, kiek liekamojo pooperacinio naviko dydis [44]. Šioje studijoje buvo įrodyta, kad
pacientų, kuriems pooperacinis liekamasis navikas didesnis ar lygus 1,5 cm², ligos prognozė yra
statistiškai patikimai blogesnė, nei tų pacientų, kuriems nustatomas mažesnis, nei 1,5 cm²,
liekamasis navikas [179, 189]. Tačiau šio rodiklio įtaka buvo reikšminga tik pacientams virš 3 metų
amžiaus ir tiems, kuriems buvo diagnozuota neišplitusi (M0 stadija) meduloblastoma, t.y. tuomet,
kai nebuvo kitų dviejų blogos prognozės faktorių [189]. Nustatyta, kad vaikams, kuriems
diagnozuota M0 stadijos meduloblastoma, PFS - 5 siekė 78 ± 6 proc., jei liekamasis navikas buvo <
1,5 cm², ir 54 ± 11 proc., jei šis rodiklis buvo didesnis. Pacientams, kuriems buvo nustatyta M1 - 4
stadijos (t.y. išplitusi) meduloblastoma, operacijos radikalumas ir liekamojo naviko dydis jokios
įtakos išgyvenimui neturėjo [189]. Nors studijos rezultatai ir įrodė chirurginės operacijos reikšmę
vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimui, tačiau iš visų prognostinių kriterijų, liekamojo
naviko dydis turėjo mažiausią vertę [189].
Vis tik, chirurginės operacijos radikalumo, kaip ir liekamojo naviko, prognostinė vertė nėra
visiškai įrodyta, kadangi nemaža dalis autorių šių rodiklių įtakos meduloblastomos išeitims
nenustatė [40, 56, 116, 134].
Iš daugelio klinikinių meduloblastomos požymių tik naviko diseminacijos, arba M stadijos,
įtaka pacientų išgyvenimui visiškai įrodyta [4, 44, 56, 100, 179]. Dėl kitų prognostinių kriterijų
vieningos nuomonės straipsnių autoriai neturi [29, 44, 116, 159, 189]. Manoma, kad tokie skirtingi
tyrimų rezultatai gali būti susiję su nedideliu tiriamųjų skaičiumi bei pačių studijų skirtumais
(nevienodais pacientų atrinkimo kriterijais, diagnostinės technikos skirtumais, operacijos,
radioterapijos bei palaikomosios chemoterapijos ypatumais) [189].
17
Siekiant tiksliau įvertinti meduloblastomos prognozę, naudojamas ne vienas, o visas
kompleksas prognostinių kriterijų [115]. Atsižvelgiant į ligonio amžių, pooperacinio liekamojo
naviko dydį bei ligos išplitimą, pacientai, kuriems diagnozuota meduloblastoma, skiriami į rizikos
grupes [72, 139, 189]. Naujausių publikacijų autoriai, skirstant pacientus pagal riziką,
rekomenduoja atsižvelgti ir į biologinius navikinių ląstelių žymenis, pavyzdžiui, ląstelių apoptozę
[90, 141].
Paprastai skiriamos dvi - standartinės ir didelės meduloblastomos rizikos grupės [115].
Standartinės rizikos grupei priklauso ligoniai, kuriems nenustatytas nei vienas iš trijų blogos
prognozės požymių, t.y. vyresni, nei 3 metų amžiaus pacientai, kuriems nenustatytos
meduloblastomos metastazės (M0 stadija pagal Chang’ą), o liekamasis pooperacinis navikas
mažesnis, nei 1,5 cm2 [82, 115]. Taikant standartinę spindulinę terapiją, penkerių metų išgyvenimas
(PFS – 5) šioje grupėje, įvairių autorių duomenimis, siekia 50 – 75 proc. [1, 8, 40, 130].
Didelės rizikos grupei priklauso pacientai, kuriems nustatomas bent vienas iš trijų žemiau
išvardintų kriterijų: mažesnis, nei 3 metai, paciento amžius, išplitusi (M1-M4 stadijos)
meduloblastoma ir liekamojo naviko dydis po operacijos daugiau ar lygus 1,5 cm 2 [82, 115].
Taikant standartinę spindulinę terapiją, penkerių metų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS –
5) šioje pacientų grupėje tesiekia 0 - 30 proc. [1, 8, 40, 130].
Kai kurie autoriai be šių dviejų grupių rekomenduoja išskirti vidutinės rizikos grupę, kuomet
nustatomas tik vienas iš didelės rizikos kriterijų, bei kūdikių ir mažų vaikų grupę, kuriai priskiriami
visi meduloblastoma sergantys vaikai iki 3 metų amžiaus neatsižvelgiant į ligos išplitimą ar
liekamojo naviko dydį [91].
2. 6. Gydymas
Meduloblastomos gydymui, priklausomai nuo rizikos grupės ir paciento amžiaus, taikomas
trijų pagrindinių gydymo metodų: neurochirurginės operacijos, spindulinio gydymo ir
chemoterapijos, derinys [91, 155, 156].
Pastaraisiais dešimtmečiais vaikų, sergančių meduloblastoma, prognozė ženkliai pagerėjo. Per
40 metų pacientų laisvas nuo progresijos išgyvenimas (PFS – 5) nuo 30 proc. (1960 metais) išaugo
iki 90 proc. (2000 metais) [56, 179]. Tam turėjo įtakos pagerėjusi radiologinė diagnostika,
neurochirurgijos bei radioterapijos progresas, tačiau didžiausias vaidmuo atitenka palaikomajai
chemoterapijai, nuo 1985 metų pasaulyje tapusiai standartiniu meduloblastomos gydymo metodu
[91].
18
Nors pasaulyje plačiai vykdomos klinikinės meduloblastomos studijos, tačiau vieningos šio
naviko gydymo strategijos iki šiol nėra [107, 128]. Užsienio šalių mokslininkai nesutaria, kokią,
standartinių, sumažintų dozių, ar hiperfrakcionuotą, radioterapiją geriausia taikyti meduloblastomos
gydymui, koks turėtų būti optimalus spindulinio gydymo ir chemoterapijos santykis, t. y. kada –
prieš radioterapiją ar po jos geriausia skirti citotoksinius medikamentus, ir kokia chemoterapijos
schema šio naviko gydymui yra efektyviausia [62, 125, 142, 179, 180].
2 . 7. Chirurginis meduloblastomos gydymas
Pirmasis meduloblastomos gydymo metodas, taikomas visoms pacientų grupėms, yra
chirurginis naviko pašalinimas [156]. Operuojant naviką, siekiama atstatyti likvoro cirkuliaciją,
maksimaliai pašalinti darinį bei atlikti jo histologinį ištyrimą, be kurio neįmanomas tolimesnis
gydymas [156].
Rezekcijos apimtis - vienas iš trijų prognostinių meduloblastomos kriterijų, naudojamų
rizikos grupei nustatyti [179, 189]. Nors nėra vieningos nuomonės dėl šio kriterijaus reikšmės ligos
prognozei, tačiau visi autoriai sutinka, kad meduloblastomos operacijos metu turi būti siekiama kuo
radikaliau, tačiau nesutrikdant paciento neurologinės būklės, pašalinti naviką [36, 42, 143].
Likvoro cirkuliacijai atstatyti ir intrakranijinės hipertenzijos simptomams panaikinti pakanka
naviko pašalinimo [91, 156], todėl vidinis smegenų skilvelių šuntavimas nėra dažnas ir atliekamas
tik 5 – 8 proc. pacientų [95]. Abejones dėl šuntavimo sustiprina tai, jog kai kuriuose straipsniuose
pabrėžiama, nors ir nedidelė, meduloblastomos diseminacijos per vidinį šuntą rizika [19, 95]
Neurochirurginės komplikacijos, 1980 – 1990 metais siekusios 25 – 40 proc., pastaruoju metu
yra itin retos [2, 34]. Dažniausiai tai - galvinių nervų ir smegenų kamieno pakenkimas, sukeliantis
kvėpavimo ir rijimo sutrikimus [153]. Mutizmas po meduloblastomos pašalinimo operacijos
aprašomas iki 10 proc. pacientų [38]. Operacinis mirtingumas retas vyresniems vaikams, nors
išlieka rimta problema kūdikių tarpe [34]. Dažniausia mirties priežastimi yra kraujavimas į
smegenėles, smegenų kamieno paburkimas arba nepakankama smegenų kraujotaka ir aprūpinimas
deguonimi (išemija) [33].
19
2. 8. Spindulinis meduloblastomos gydymas
Meduloblastoma - vienas jautriausių spindulinei terapijai navikų [129]. Radiobiologiniai
eksperimentai su navikinių ląstelių kultūromis parodė, kad po 2 Gy apšvitinimo išlieka tik 27 proc.
meduloblastomos ląstelių [58].
Priešingai, negu daugelis kitų CNS navikų, meduloblastoma 11 – 43 proc. atvejų pažeidžia
gretimas smegenų struktūras bei yra linkusi plisti likvoro ir hematogeniniu keliu visoje centrinėje
nervų sistemoje ir už jos ribų, todėl vien naviko srities apšvitinimas negali užtikrinti ilgalaikio
gydymo rezultato [1, 8, 40, 130]. Šiuolaikinės meduloblastomos radioterapijos pradžia laikomas
1953 metais gydytojų Paterson ir Farr straipsnis, kuriame buvo skelbiama, kad papildomas galvos ir
nugaros smegenų (t.y. kraniospinalinis) apšvitinimas, pagerina išgyvenimo rodiklius (41 proc. OS –
5), lyginant su tais pacientais, kuriems buvo apšvitinta tik užpakalinė kauklės dauba [148]. Nuo tada
kraniospinalinė radioterapija tapo privalomu meduloblastomos spindulinio gydymo komponentu
[130].
Spindulinė terapija vaikams, sergantiems meduloblastoma, pradedama, praėjus 7 – 10 dienų
po naviko operacijos (pageidautina iki 28 pooperacinės dienos). Priešspindulinio paruošimo metu
ligoniui pagaminamos individualios imobilizavimo priemonės – termoplastinės kaukės, bei
atliekama visos numatomos švitinti zonos kompiuterinė tomografija. Panaudojant KT duomenis,
kuriamas trimatis radioterapijos planas [129].
Meduloblastomos spindulinis gydymas susideda iš dviejų etapų: kraniospinalinio (t.y. galvos
ir nugaros smegenų) bei papildomo užpakalinės kaukolės daubos (t.y. naviko srities) apšvitinimo
[129].
Kraniospinaliniam apšvitinimui skiriama 28 – 30 Gy dozė, nors kai kurie autoriai
rekomenduoja skirti didesnes kraniospinalinės radioterapijos dozę (iki 36 Gy) tiems pacientams,
kuriems nustatyta išplitusi (M1 – M4 stadijos) meduloblastoma [128, 130, 140].
Po kraniospinalinio spindulinio gydymo etapo seka papildomas naviko srities apšvitinimas
[129]. Kadangi meduloblastoma auga infiltratyviai, dažnai (iki 30 proc. atvejų) peraugdama
smegenų kamieną ar smegenėlių pusrutulius, papildomu apšvitinimu siekiama sumažinti lokalių
recidyvų dažnį. Lokaliai naviko kontrolei būtina 58 – 59,6 Gy apšvitinimo dozė [130].
Tolimųjų metastazių sritims papildomai gali būti skiriama iki 45 – 50 Gy radioterapijos dozė
[130].
Aukščiau minėtos radioterapijos dozės užtikrina 50 – 75 proc. penkerių metų laisvą nuo
progresijos išgyvenimą (PFS – 5) standartinės rizikos grupės pacientams [1, 8, 40, 130]. Žymiai
blogesni spindulinio gydymo rezultatai pasiekti didelės rizikos grupės ligoniams. Pastarųjų
gydymui skiriant standartinę radioterapiją, PFS-5 tesiekė 0 - 30 proc. [1, 8, 40, 130]. Ligos
20
prognozė taip pat yra blogesnė vaikams iki 3 metų amžiaus [8, 91, 129, 130]. Nustatyta, kad
jaunesnių pacientų, gydytų standartine spinduline terapija, penkerių metų išgyvenimas buvo du
kartus mažesnis, nei vyresnių [91]. Tai sąlygojo didesnis išplitusios meduloblastomos procentas
šioje amžiaus grupėje bei spindulinio apšvitinimo dozės, kurios dėl didelės spindulinių
komplikacijų rizikos jaunesniems pacientams buvo 15 – 25 proc. mažesnės, nei vyresniems [167].
Nukrypimai nuo radioterapijos dozės, trukmės ar apšvitinimo ploto yra labai svarbūs
meduloblastomos išeitims [28, 133, 180, 149]. Kaip rodo radiobiologinių duomenų analizė, dozės
nukrypimas siekiantis 10 proc. gali būti kliniškai reikšmingas, tiek meduloblastomos progresijai,
tiek ir galimų spindulinių komplikacijų atsiradimui [12, 87].
Nekokybiškas kraniospinalinis apšvitinimas nulemia prastesnius meduloblastomos gydymo
rezultatus, o spindulinio apšvitinimo dozių ir laukų nukrypimas nuo plano tiesiogiai susijęs su
didesne recidyvo rizika [28]. Įrodyta, kad pacientams, kuriems nustatyti 2 svarbūs nuokrypiai nuo
suplanuoto spindulinio gydymo, recidyvo rizika siekė 67 proc. Liga progresavo net 78 proc.
sergančiųjų, jei buvo nustatyti 3 svarbūs nukrypimai nuo radioterapijos plano [27].
Meduloblastomos recidyvas dažniausiai nustatomas tose srityse, kuriose spindulinės terapijos dozės
nebuvo pakankamos [133].
Neigiamą įtaką meduloblastomos gydymo rezultatams turi ne tik sumažintos radioterapijos
dozės, bet ir ilgesniam laikui atidėtas spindulinis gydymas [42, 149]. Vaikų, sergančių
meduloblastoma, gydymo rezultatai buvo dvigubai geresni, radioterapiją pradėjus iškart po
operacijos, nei tų pacientų, kuriems spindulinis gydymas atidėtas mėnesiui [119]. Ligos prognozei
svarbi ne tik radioterapijos pradžia, bet ir trukmė. Pacientų išgyvenimo rodikliai buvo blogesni, jei
spindulinis gydymas truko daugiau, kaip 50 dienų, nei tuo atveju, jei jis buvo pabaigtas laiku [42,
149]. Pabrėžiama, kad dažniausiai spindulinė terapija būdavo užtęsiama dėl kaulų čiulpų slopinimo
- mielosupresijos [149].
Nežiūrint radioterapijos efektyvumo, gydant vaikų meduloblastomą, šis metodas sukelia visą
eilę vėlyvųjų spindulinių komplikacijų: endokrinopatijas, somatinius ir neurologinius pakenkimus,
intelekto vystymosi atsilikimą ir pan. [128]. Šių pašalinių reiškinių sunkumo laipsnis priklauso nuo
radioterapijos dozės bei paciento amžiaus: aukščiau minėtos komplikacijos yra tuo dažnesnės bei
sunkesnės, kuo jaunesniame amžiuje ir kuo didesnėmis dozėmis pacientui skiriamas spindulinis
gydymas [43, 121, 136, 146, 162].
Radioterapijos metu visiems pacientams apšvitinama užpakalinė kaukolės dauba, t.y.
smegenų struktūros, esančios žemiau smegenų padangtės: smegenėlės, smilkininės skiltys, klausos
nervas ir pogumburio liauka, reguliuojanti vidaus sekrecijos liaukų funkciją. Dėl to 70 proc.
pacientų stebimas augimo sulėtėjimas, 20 proc. - skydliaukės bei 15 proc. - kitų vidaus sekrecijos
liaukų veiklos sutrikimai [93].
21
Smegenų pusrutulių apšvitinimas sukelia baltosios medžiagos nekrozę, kuri, savo ruožtu,
sutrikdo informacijos įsisavinimą, pablogina mokymosi kokybę bei sąlygoja intelekto vystymosi
atsilikimą [43, 106, 136, 146]. Literatūroje aprašoma, kad intelekto vystymasis pažeidžiamas net 90
proc. pacientų, gydytų spinduline terapija [43]. Intelekto koeficientas (IQ) vaikams, kuriems buvo
apšvitintos galvos smegenys, atsilieka vidutiniškai po 3,9 balų per metus, lyginant su sveikais
bendraamžiais, o ilgalaikiai intelekto tyrimai parodė, kad šiems vaikams IQ nesiliauja mažėjęs, net
ir praėjus 5 metams po gydymo [96, 187]. Intelekto vystymosi atsilikimas po radioterapijos
tiesiogiai susijęs su paciento amžiumi: statistiškai patikimai mažesnis IQ stebimas vaikams,
kuriems spindulinė terapija buvo taikyta jaunesniame amžiuje [43, 136, 146].
Vaikai, gydyti spinduline terapija, turi didesnę riziką susirgti piktybinėmis ligomis, lyginant
su sveikais vaikais. Paskelbti duomenys, kad iš 88 radioterapija gydytų pacientų, keturiems (t.y. 4,5
proc.) buvo diagnozuoti antriniai navikai: dviems bazalinė nevoidinė karcinoma, vienam
meningeoma ir vienam pacientui - glioblastoma [172].
Siekiant sumažinti pašalinių radioterapijos reiškinių dažnį, atliekamos studijos, kuriose
nagrinėjamas spindulinio gydymo sumažintomis dozėmis bei hiperfrakcionuotos radioterapijos
efektyvumas ir saugumas, gydant meduloblastoma sergančius vaikus. Jaunesniems, nei trijų metų
pacientams, kuriems spindulinės komplikacijos ypač dažnos, radioterapija keičiama kitais gydymo
metodais (chemoterapija), ar bent atidedama iki saugaus amžiaus, tokiu būdu stengiantis išvengti
sunkių spindulinių komplikacijų [13, 45, 62, 122, 167, 180].
Nors skiriant mažesnę kraniospinalinio apšvitinimo dozę, buvo stebimas mažesnis spindulinių
komplikacijų dažnis [13, 45, 136, 180], tačiau pablogėjo ir gydymo rezultatai. Nustatyta, kad
pacientams, kraniospinaliniam apšvitinimui skiriant sumažintą (23,4 Gy) dozę, naviko recidyvo
rizika (31 proc.) buvo dvigubai didesnė, nei vaikams, kuriems skirta standartinė (30 Gy)
radioterapijos dozė (15 proc.) [45]. Kraniospinalinė radioterapijos dozė taip pat turėjo įtakos ir
išgyvenimo rodikliams: PFS – 5 buvo mažesnis (52 proc.), skiriant sumažintos dozės, nei
standartinį CNS apšvitinimą (67 proc.) [180]. Meduloblastomos gydymo sumažinta
kraniospinalinės radioterapijos doze rezultatų nepagerino net ir pooperacinė neoadjuvantinė
chemoterapija vinkristinu, prokarbazinu, metotreksatu, užtikrinusi 55,3 proc. PFS – 5, lyginant su
standartine radioterapija (67,6 proc.) [13]. Taigi, spindulinio gydymo dozės sumažinimas, net ir
skiriant pooperacinę neoadjuvantinę chemoterapiją, nepasiteisino [13].
Intelekto vystymosi atsilikimą nulemia galvos smegenų (supratentorinis) apšvitinimas,
sukeliantis baltosios smegenų medžiagos nekrozę. Siekiant sumažinti šios komplikacijos dažnį,
buvo mėginama išbraukti supratentorinį apšvitinimą iš meduloblastomos spindulinės terapijos
programos, papildomai skiriant pooperacinę chemoterapiją pagal schemą „8 vaistai – 1 dieną“.
Nežiūrint gydymo citotoksiniais medikamentais, 69 proc. ligonių recidyvas išsivystė
22
supratentorinėje (t.y. nespinduliuotoje) zonoje [21]. Ši ir kitos panašios studijos leidžia teigti, kad
šiuo metu kraniospinalinis apšvitinimas standartine doze išlieka privalomu meduloblastomos
gydymo komponentu [21, 77, 167].
Neigiamas poveikis į vaikų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimo rodiklius, pastebėtas ir
skiriant sumažintą užpakalinės kaukolės daubos apšvitinimo dozę. Pacientų, kuriems buvo skirta
mažesnė, nei 50 Gy, naviko srities radioterapijos dozė, OS - 5 buvo 35 proc., lyginant su tais,
kuriems šios dozės buvo didesnės (66 proc.) [167]. Kai kurie autoriai tvirtina, kad ne užpakalinės
kaukolės daubos apšvitinimo dozė, o radioterapijos laukų apimtis, turi didesnę įtaką gydymo
rezultatams [77].
Gydant standartinės rizikos grupės pacientus, spindulinio apšvitinimo dozę galima sumažinti,
nepabloginant meduloblastomos prognozės. Nustatyta, kad skiriant radioterapiją 15 – 25 proc.
mažesne spindulinio apšvitinimo doze su palaikomąja chemoterapija, šios grupės pacientams
pasiektas 79 – 95 proc. PFS – 5, nors ligoniams, atitinkantiems didelės rizikos kriterijus,
radioterapijos dozės sumažinimas, turi neigiamą įtaką ligos eigai, nežiūrint gydymo citotoksiniais
preparatais [47, 48, 136, 167].
Norint sumažinti spindulines komplikacijas mažiems vaikams, yra skiriama pooperacinė
(neoadjuvantinė) chemoterapija, radioterapiją atidedant iki “saugaus amžiaus” [13, 45, 62, 122, 167,
180]. Tačiau net ir tuo atveju ligos išeitys tuo blogesnės, kuo ilgiau atidedama radioterapija, o tai
dar kartą patvirtino spindulinio meduloblastomos gydymo svarbą [167].
Hiperfrakcionuota radioterapija - kitas radioterapijos metodas, kuris, kaip manoma, gali
sumažinti spindulinių komplikacijų dažnį. Tai yra spindulinio gydymo būdas, kurio metu skiriama
didesnė, 72 – 78 Gy apšvitinimo dozė, išdalijant ją mažomis dažnesnėmis frakcijomis, t. y. po 1 –
1,2 Gy du kartus per dieną [63]. Pirmosios studijos hiperfrakcionuotos radioterapijos efektui,
gydant CNS navikus, ištirti buvo atliktos 1991 metais [62], tačiau nagrinėti šio metodo poveikį
pacientams, sergantiems meduloblastoma, pradėta visai neseniai [5, 26, 122, 154]. Šis metodas
pagrįstas hipoteze, kad sveikas smegenų audinys mažiau pažeidžiamas, skiriant nedideles
spindulinio apšvitinimo dozes, negu navikas [6, 41, 103]. Pagal šią hipotezę, hiperfrakcionuota
radioterapija turėtų sukelti mažiau pašalinių reiškinių, silpniau veikdama normalų smegenų audinį,
ir, tuo pačiu, užtikrinti geresnį terapinį poveikį, kadangi navikiniam audiniui tenkanti spindulinio
apšvitinimo dozė yra kur kas didesnė, nei skiriant standartinę radioterapiją [6, 103].
Mokslinių studijų, tiriančių hiperfrakcionuotos radioterapijos įtaką pacientų išgyvenimui,
rezultatai yra nevienareikšmiški. Vieni autoriai tvirtina, kad pacientų, gydytų hiperfrakcionuota
radioterapija, prognozė yra geresnė, nei tų, kuriems buvo skirta standartinė apšvitinimo dozė [26,
23
122]. Kiti teigia, kad šis radioterapijos metodas neefektyvus, gydant pacientus sergančius
meduloblastoma [5, 154].
Tiriant standartinės rizikos pacientų gydymo hiperfrakcionuota spinduline terapija rezultatus,
nustatyta, kad šiuo metodu gydytų pacientų išgyvenimas (78 – 81 proc.) nesiskiria nuo standartine
radioterapija gydytų pacientų [5, 154], nors tolimųjų spindulinių komplikacijų dažnis, skiriant tokią
radioterapiją, buvo mažesnis, o intelekto vystymosi sutrikimų nebuvo stebėta nei vienam iš
tiriamųjų pacientų [26].
Apibendrinant meduloblastomos gydymo radioterapija studijų rezultatus, galima teigti, kad
standartinis (kraniospinalinis ir užpakalinės kaukolės daubos) apšvitinimas užtikrina gerą gydymo
efektą pacientams, kuriems nustatytas neišplitęs ir radikaliai pašalintas navikas, nors didelės rizikos
ligoniams gydymas vien radioterapija nėra pakankamas [1, 8, 26, 40, 130]. Be to, spindulinis
gydymas sukelia eilę komplikacijų, galinčių sutrikdyti pacientų gyvenimo kokybę [43, 136]. Nors
gydymas sumažinta spindulinio apšvitinimo doze, kaip ir hiperfrakcionuota radioterapija, sumažina
pašalinių reiškinių dažnį, tačiau ligos prognozė, taikant šiuos spindulinės terapijos metodus, yra
žymiai blogesnė, nei skiriant standartinį spindulinį gydymą [5].
Lietuvoje meduloblastomos gydymui skiriama standartinė spindulinė terapija tokiomis
pačiomis, kaip rekomenduojama medicininėje literatūroje, kraniospinalinio ir naviko srities
apšvitinimo dozėmis. Hiperfrakcionuota radioterapija, kaip ir spindulinis apšvitinimas
sumažintomis dozėmis, dėl didesnės naviko recidyvo rizikos nėra taikomi.
2. 9. Meduloblastomos gydymas chemoterapija
Nepalanki meduloblastoma sergančių vaikų prognozė, nepakankamas gydymo radioterapija
efektyvumas, ypač skiriant ją didelės rizikos pacientams [8, 129, 130] bei dažnos vėlyvosios
spindulinio gydymo komplikacijos [43, 136] vertė ieškoti naujų efektyvesnių ir saugesnių šio
naviko gydymo metodų.
Gausus kraujagyslių tinklas meduloblastomos audinyje ir didelė besidalijančių ląstelių
frakcija, rodo, jog šis navikas gali būti jautrus chemoterapijai [66]. Meduloblastomos gydymą
citotoksiniais vaistais pateisina tas faktas, kad navikui peraugus IV skilvelį, yra pažeidžiamas
hematoencfalinis barjeras ir dėl to nėra kliūčių citotoksiniams preparatams patekti į navikinį audinį
[91]. Be to, šis navikas linkęs metastazuoti, kas dar labiau įrodo sisteminės chemoterapijos būtinybę
[91, 156].
Chemoterapijos poveikis meduloblastomos ląstelėms buvo nustatytas, tiriant ląstelių modelius
in vitro ir in vivo (laboratoriniuose gyvulėliuose), prieš pradedant citotoksinius preparatus skirti
24
žmonėms II ir III fazės klinikinėse studijose [65, 66, 118, 171]. Tiriant navikinių ląstelių kultūras in
vitro, nustatytas meduloblastomos ląstelių jautrumas nitrozoureos preparatams (lomustinui),
cisplatinai, vinkristinui, metotreksatui, ciklofosfamidui ir eilei kitų citotoksinių medikamentų [118,
171].
Klinikiniai darbai, kurių metu vertinamas chemoterapijos efektyvumas meduloblastoma
sergantiems vaikams, buvo pradėti vykdyti nuo 1975 metų [142]. Nors pirmosios studijos buvo
nerandomizuotos, gydymas pacientams skiriamas neatsižvelgiant į rizikos grupes, tačiau jų
rezultatai įrodė, kad kai kurie citotoksiniai preparatai yra veiksmingi šio susirgimo gydymui, ir davė
pradžią meduloblastomos chemoterapijos erai [107, 125, 179].
Pati efektyviausia ir iki šiol plačiai naudojama palaikomosios chemoterapijos schema
lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, pasiūlyta Packer ir kolegų, buvo pradėta taikyti 1983 – 1988
metais vykdytoje vaikų meduloblastomos studijoje. Apibendrinus šios studijos rezultatus, nustatyta,
kad, skiriant palaikomąją chemoterapiją lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, pagerėjo vaikų,
sergančių meduloblastoma PFS – 5 (87 proc.), lyginant su ankstesniais pacientų, kuriems skirtas
vien spindulinis gydymas, išgyvenimo rodikliais (33 proc.) [142]. Atsižvelgiant į meduloblastomos
prognostinius kriterijus, buvo nustatyta, kad šis gydymo metodas ypač efektyvus pacientams,
kuriems nustatytas išplitęs navikas, nors lokalios meduloblastomos atveju tokios įtakos ligos
prognozei, skiriant palaikomąją chemoterapiją, stebėta nebuvo [142].
Palaikomoji chemoterapija ciklofosfamidu ir vinkristinu, užtikrinusi 81 proc. PFS – 5
pacientams, sergantiems meduloblastoma, [125], o taip pat ir MOPP schema (mechlorethaminas,
vinkristinas, prednizolonas, prokarbazinas), kurią skiriant PFS – 5 buvo 68 proc. [107], reikšmingai
pagerino pacientų išgyvenimo rodiklius, lyginant juos su vaikų, gydytų vien pooperacine
radioterapija, rezultatais.
Tačiau ne visi citotoksiniai vaistai yra efektyvūs meduloblastomos gydymui. Vaikų, sergančių
meduloblastoma, gydymas radioterapija su vinkristinu, prednizolonu bei intratekaliniu (t.y.
švirkščiamu į smegenų skilvelius) metotreksatu buvo neefektyvus. Pacientų išgyvenimo rodikliai,
skiriant tokį gydymą, buvo prastesni, lyginant su standartine radioterapija gydytų ligonių rezultatais
[84]. Be to, nustatyta, kad spindulinės terapijos ir intratekalinio metotreksato kombinacija yra labai
toksiška, sukelianti sunkią komplikaciją – leukoencefalopatiją (t.y. baltosios smegenų medžiagos
pakenkimą) [3].
Chemoterapijos schemos su nitrozoureos preparatais (lomustinu) buvo mažai efektyvios, jei
kartu nebuvo skiriama ir cisplatina. Po standartinės radioterapijos skiriant lomustiną ir vinkristiną
(be cisplatinos), pasiektas toks pats PFS-5, kaip ir vien pooperacine radioterapija gydytiems
vaikams (53 proc. abiejose pacientų grupėse) [179]. Spindulinę terapiją papildžius 8 palaikomosios
chemoterapijos lomustinu, prednizolonu ir vinkristinu kursais, išgyvenimas radioterapijos (52 proc.)
25
ir palaikomosios chemoterapijos pacientų grupėse (57 proc.) statistiškai patikimai nesiskyrė [56].
Palaikomoji pospindulinė chemoterapija prokarbazinu, 6-tioguaninu, dibromducitoliu, lomustinu ir
vinkristinu taip pat nepagerino vaikų, sergančių meduloblastoma, prognozės [155].
Mažai efektyvios buvo ir chemoterapijos schemos cisplatinos pagrindu, neskiriant lomustino
meduloblastomos gydymui. Palaikomoji chemoterapija cisplatina, ifosfamidu ir etopozidu, taikyta
po standartinių dozių radioterapijos, neturėjo teigiamos įtakos pacientų išgyvenimo rodikliams
[170].
Spindulinės terapijos atidėjimas, net ir skiriant agresyvią priešspindulinę chemoterapiją
schema “8 vaistai per 1 dieną” (vinkristinas, hidroksiurea, prokarbazinas, lomustinas, cisplatina,
citarabinas, metilprednizolonas, ciklofosfamidas), sąlygojo blogus vaikų meduloblastomos gydymo
rezultatus [69].
Meduloblastomos studijos, nagrinėjančios chemoterapijos efektyvumą, parodė, kad kai kurių
citotoksinių preparatų (ypač chemoterapijos schemos su lomustinu ir cisplatina) skyrimas yra
veiksmingas, pailginantis laisvą nuo ligos progresijos laikotarpį ir sumažinantis ligos recidyvo
riziką, gydymo metodas, net ir neskirstant pacientų į rizikos grupes [107, 125, 142]. Be to, buvo
atkreiptas dėmesys, kad chemoterapija yra žymiai efektyvesnė pacientams, kuriems nustatytos
naviko metastazės [142, 179]. Pirmųjų nerandomizuotų klinikinių tyrimų pagrindu buvo pradėtos
ilgalaikės multicentrinės randomizuotos studijos, kurios padėjo įvertinti kombinuoto
meduloblastomos gydymo metodo efektyvumą bei surasti veiksmingiausią meduloblastomos
gydymo schemą [7, 64, 105, 120, 151].
Nežiūrint užsienyje vykdomų studijų, Lietuvoje vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymui
iki 1999 metų buvo taikyta tik standartinių dozių pooperacinė radioterapija. Gydymo rezultatai
nebuvo patenkinami, penkerių metų išgyvenimas visų meduloblastoma sergančių vaikų tarpe
tesiekė 16,7 proc. [164].
2. 10. Kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymas
Nors kūdikiams ir mažiems vaikams meduloblastoma diagnozuojama rečiau, nei
vyresniems, tačiau, nežiūrint naujausių gydymo metodų, šios amžiaus grupės ligonių prognozė yra
labai bloga [49, 183]. Pacientų iki trijų metų amžiaus išgyvenimas siekia 30 – 50 proc. neišplitusios
ligos atveju, ir tik kelis procentus, jei randamos meduloblastomos metastazės [49, 68, 104, 183,
187]. Blogesnes ligos išeitis jaunesniems pacientams apsprendžia tai, kad jiems dažniau randama
išplitusi meduloblastoma. Be to, šiems pacientams dėl mažo amžiaus ir su tuo susijusių
komplikacijų rečiau atliekama radikali operacija, jiems negalima taikyti standartinių dozių
26
spindulinės terapijos – pagrindinio meduloblastomos gydymo būdo, ar skirti agresyvią
chemoterapiją [8, 91, 130].
Kūdikiai ir maži vaikai dažniau, nei vyresni, kenčia nuo radioterapijos komplikacijų, ypač
psichomotorinio ir intelekto vystymosi atsilikimo [185]. Siekiant sumažinti pašalinius radioterapijos
reiškinius, vaikams iki 3 metų, segantiems meduloblastoma, spindulinę terapiją siūloma atidėti ar iš
vis jos neskirti, keičiant ją poopracine neoadjuvantine chemoterapija [43, 136, 146].
Pooperacinė neoadjuvantinė chemoterapija MOPP schema (mechlorethaminas, vinkristinas,
prednizolonas ir prokarbazinas) buvo efektyvi kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymui.
Net ir neskiriant radioterapijos, ši citotoksinių medikamentų kombinacija užtikrino 66 proc. PFS - 5
vaikams iki 3 metų amžiaus [16]. Likusiems 34 proc. pacientų, kuriems liga progresavo, buvo
skiriamas spindulinis gydymas standartinėmis apšvitinimo dozėmis. Tiems vaikams, kuriems dėl
naviko progresijos skirta radioterapija, buvo stebėtas didesnis ūgio atsilikimas (žemiau 5
procentilės) bei IQ sumažėjimas (85), lyginant su tais pacientais, kuriems spindulinė terapija taikyta
nebuvo (ūgis tarp 25 ir 95 procentilės ir IQ – 100) [11]. Patenkinamas vaikų iki 3 metų išgyvenimas
buvo nustatytas, skiriant chemoterapiją ciklofosfamidu, vinkristinu, karboplatina, etopozidu su
metotreksatu arba be jo, tačiau tik neišplitusios už užpakalinės kaukolės daubos ribų
meduloblastomos atveju [80, 165].
Kiti citotoksinių medikamentų deriniai, skiriami kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos
gydymui, nebuvo efektyvūs [80, 98, 158, 185]. Spindulinio gydymo atidėjimas ilgesniam laikui,
nežiūrint agresyvios neoadjuvantinės chemoterapijos, nulėmė trumpą ligos remisiją, didelę recidyvo
(dažniausiai užpakalinėje kaukolės dauboje) riziką ir mažą pacientų išgyvenimą, kuris, įvairių
studijų duomenimis, tesiekė 22 – 34 proc. [49, 52, 68, 80, 89, 185, 187]. Žymiai palankesnė ligos
prognozė ir geresnis PFS - 5 buvo nustatyti tiems pacientams, kuriems po chemoterapijos buvo
skirta radioterapija standartine ar sumažinta apšvitinimo doze, nei tuo atveju, jei spindulinis
gydymas iš vis nebuvo skirtas, kas dar kartą įrodė radioterapijos svarbą [98, 158].
Geriausi kūdikių ir mažų vaikų, sergančių meduloblastoma, gydymo rezultatai buvo pasiekti,
skiriant pooperacinę radioterapiją sumažintomis dozėmis su palaikomąja chemoterapija lomustinu,
cisplatina ir vinkristinu. Taip gydant nustatytas 69 proc. PFS - 6 su minimaliu intelekto koeficiento
(IQ) sumažėjimu [74].
Naujausiose kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos studijose yra nagrinėjamas didelių dozių
chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija efektyvumas. Nežiūrint didelių
citotoksinių preparatų dozių, sukeliančių sunkias komplikacijas [73], PFS – 5, skiriant tokį gydymo
metodą, tesiekė 25 – 49 proc., o OS – 5 – 40 – 61 proc. [30, 81, 123, 143].
27
Apibendrinus kūdikių ir mažų vaikų meduloblastomos gydymą, galima pasakyti, kad
radioterapijos atidėjimas ilgesniam laikui, net ir skiriant neoadjuvantinį gydymą citotoksiniais
vaistais, nėra efektyvus, ypač, nustačius išplitusį naviką [80, 98, 158, 185]. Efektyviausias gydymo
metodas šioje pacientų amžiaus grupėje yra sumažintų dozių radioterapija su palaikomąja
chemoterapija lomustinu, vinkristinu ir cisplatina, leidžiantis iki minimumo sumažinti spindulines
komplikacijas [72].
2. 11. Standartinės rizikos meduloblastomos gydymas
Spindulinė terapija – pagrindinis standartinės rizikos meduloblastomos gydymo metodas,
užtikrinantis 50 – 75 proc. PFS - 5 pacientams, kuriems nustatytas lokalus ir radikaliai pašalintas
navikas [1, 8, 40, 130]. Literatūros duomenimis, šios pacientų grupės gydymui po standartinės
radioterapijos skirta palaikomoji chemoterapija nepagerina ligos prognozės, neskaitant papildomų
komplikacijų (mielosupresijos, dispepsijos ir kt.), kurias sukelia citotoksiniai preparatai [20].
Packer ir kolegų studijoje pabrėžiamas abejotinas palaikomosios chemoterapijos lomustinu,
cisplatina ir vinkristinu efektas standartinės rizikos grupės pacientams, nors labiau pažengusių
meduloblastomos stadijų gydymui ši schema buvo efektyvi [142, 144, 145].
Kaip jau buvo minėta, kraniospinalinė radioterapija vaikams sukelia eilę komplikacijų, tokių,
kaip intelekto vystymosi atsilikimas, endokrininės sistemos pakenkimas ir didesnis antrinių navikų
dažnis spindulinio apšvitinimo zonose [45, 96, 128, 187]. Šios komplikacijos pablogina pacientų
gyvenimo kokybę, sukeldamos augimo ir brendimo atsilikimą, pažinimo ir mokymosi problemas
[46, 102], o pašalinių reiškinių išvengti galima tik sumažinus spindulinio apšvitinimo dozes [43,
136, 146]. Bandymai gydyti meduloblastoma sergančius vaikus sumažintomis spindulinės terapijos
doze be papildomo citotoksinių vaistų skyrimo nebuvo sėkmingi [12, 28, 45, 133], ir nors
spindulinės komplikacijos, gydant šiuo metodu, buvo gerokai mažesnės [43, 136, 146], tačiau dėl
didelės naviko recidyvo rizikos tokia radioterapija be palaikomosios chemoterapijos netaikoma net
standartinės rizikos pacientų gydymui [21, 77, 167, 180] .
Siekiant sumažinti radioterapijos komplikacijų dažnį ir, tuo pačiu, nepabloginti gydymo
rezultatų, standartinės meduloblastomos rizikos grupės pacientų gydymui siūloma skirti
radioterapiją sumažinta kraniospinaline doze kartu su neoadjuvantine (priešspinduline) ar
palaikomąja (pospinduline) chemoterapija [13, 17, 74, 117, 138, 176, 177].
Standartinės rizikos pacientų gydymas priešspinduline chemoterapija ir radioterapija
sumažinta kraniospinaline doze nebuvo efektyvus [13, 117, 138]. Neigiamą įtaką tokio gydymo
28
rezultatams turėjo spindulinės terapijos atidėjimas, kadangi, kaip parodė studijų duomenys, ligos
prognozė buvo tuo blogesnė, kuo ilgiau radioterapija buvo atidedama [13]. Tik vienoje studijoje
nustatytas patenkinamas pooperacinės chemoterapijos vinkristinu, etopozidu, karboplatina ir
ciklofosfamidu, skiriant ją prieš standartinių dozių radioterapiją, efektas [176]. Šios studijos
rezultatams įtakos turėjo ne tiek neoadjuvantinės chemoterapijos schema, kiek spindulinės terapijos
parametrai: atkreiptas dėmesys, kad radioterapija šiems pacientams buvo atidėta trumpam laikui, ir
jos dozė buvo ne sumažinta, o standartinė [177].
Taigi, kaip parodė aukščiau minėtos studijos, atidėjus radioterapiją, blogesni rezultatai
pasiekiami, net ir gydant standartinės rizikos grupės pacientus [13, 138]. Tuo tarpu, palaikomoji
chemoterapija, skiriama po spindulinio gydymo sumažinta kraniospinaline doze, geriau, nei kiti
metodai sumažina tolimųjų radioterapijos komplikacijų dažnį, tuo pačiu, nepablogindama ligos
prognozės [17, 74]. Iš visų palaikomosios chemoterapijos schemų, taikytų po kraniospinalinės
radioterapijos sumažinta doze, efektyviausias buvo gydymas lomustinu, cisplatina ir vinkristinu,
užtikrinęs 79 - 86 proc. PFS – 5 su minimaliomis radioterapijos komplikacijomis, tokiomis, kaip
intelekto vystymosi atsilikimas [17, 74]. Panašūs rezultatai pasiekti standartinės rizikos grupės
pacientams skiriant sumažintų dozių radioterapiją su palaikomąja chemoterapija vinkristinu,
cisplatina ir ciklofosfamidu [17].
Lietuvoje standartinės meduloblastomos rizikos pacientų gydymui taikoma tik kraniospinalinė
radioterapija. Pastarosios efektyvumas, gydant šios grupės pacientus, yra kiek mažesnis, nei
skelbiama užsienio studijose – PFS – 5 čia tesiekia 33,3 proc. [164].
Įvertinę standartinės rizikos pacientų, sergančių meduloblastoma, gydymo rezultatus,
nustatėme, kad standartinių dozių spindulinė terapija užtikrina patenkinamą šios grupės pacientų
išgyvenimą [8, 129, 130], ir chemoterapija, skiriama kartu su radioterapija, ligos prognozės
nepagerina [176, 177]. Skiriant gydymą citotoksiniais medikamentais po radioterapijos sumažinta
doze, galima išvengti nepageidaujamų spindulinio gydymo reiškinių, tuo pačiu, nepabloginant ligos
išeičių [17, 74].
2. 12. Didelės rizikos meduloblastomos gydymas
Didelės rizikos meduloblastomos grupės, kuriai priklauso jaunesni, nei 3 metų, vaikai ir
pacientai su išplitusiu ar/ir nevisiškai pašalintu naviku [115], prognozė yra labai bloga, ir vien
gydymas spinduline terapija nepajėgia užtikrinti ilgalaikės ligos remisijos. Literatūros duomenimis,
šių pacientų laisvas nuo progresijos išgyvenimas, jų gydymui skiriant vien radioterapiją, tesiekia 0 -
29
30 proc. [1, 8, 40, 130]. Todėl, skiriant chemoterapiją jų gydymui, siekiama pagerinti ligos
prognozę, sumažinti šių pacientų mirštamumą ir pagerinti išgyvenimo rodiklius [91]. Gydant
didelės rizikos grupės pacientus, naudojamos dvi jau minėtos gydymo taktikos: spindulinė terapija
standartinėmis dozėmis su po ja sekančia palaikomąja chemoterapija [142, 145], arba
neoadjuvantinė chemoterapija, spindulinę terapiją atidedant nuo kelių savaičių iki pusės metų [7,
13, 64, 105, 109, 120, 151].
Skiriant neoadjuvantinę chemoterapiją didelės rizikos pacientams, buvo tikimasi sumažinti
naviko metastazavimo riziką, tuo pačiu pagerinant šios grupės pacientų prognozę [105, 151]. Be to,
naviko atsakas į priešspindulinę chemoterapiją gali būti naudojamas, kaip prognostinis rodiklis,
leidžiantis nuspręsti, kokią, daugiau ar mažiau agresyvią, terapiją taikyti vėlesniame gydymo etape
[7, 64, 120]. Vis tik, kaip ir standartinės, taip ir didelės rizikos grupės pacientams, radioterapijos
atidėjimas ilgesniam laikui, nežiūrint gydymo citotoksiniais medikamentais, yra susijęs su
blogesnėmis meduloblastomos išeitimis [13, 92, 109, 190].
Pradinis neoadjuvantinės chemoterapijos efektas didelės rizikos grupės pacientų gydymui
daugelyje studijų buvo patenkinamas. Skiriant priešspindulinę chemoterapiją cisplatina ir
vinkristinu, 83 proc. pacientų pasiektas pilnas radiologinis atsakas, karboplatina, etopozidu ir
metotreksatu - 78 proc., 57 proc. pacientų - pilnas atsakas stebėtas į chemoterapiją “8-ni vaistai per
1 dieną” ir ciklofosfamidu, 25 proc. - pilnas radiologinis atsakas nustatytas, gydant melfalanu, [7,
64, 105, 120, 151].
Nežiūrint gero pradinio atsako į priešspindulinę chemoterapiją, pastarosios rezultatai nėra
ilgalaikiai. Nors neoadjuvantinė chemoterapija cisplatina ir etopozidu sąlygojo radiologinį atsaką 7
iš 8 pacientų, tačiau visiems pacientams liga progresavo per 8 – 48 mėn. (vidutiniškai per 18 mėn.)
[109]. Pacientams, kuriems buvo diagnozuota išplitusi meduloblastoma, gydymas priešspindulinės
chemoterapijos “8-ni vaistai per 1 dieną” kursais ir 8 tokios pačios chemoterapijos kursais po
standartinės radioterapijos, užtikrino tik 45 proc. PFS – 5 [83]. Neoadjuvantinė chemoterapija
prednizolonu, vinkristinu, prokarbazinu ir metotreksatu ir po jos skiriama radioterapija
standartinėmis dozėmis sąlygojo 56,3 proc. PFS-5 [13]. Panašūs rezultatai (53 proc. PFS-5),
pasiekti, skiriant neoadjuvantinę chemoterapiją etopozidu ir karboplatina, standartine radioterapija
bei palaikomąja 6 mėnesių chemoterapija ciklofosfamidu ir vinkristinu [92, 190].
Didelės rizikos grupės pacientus gydant kitomis neoadjuvantinės chemoterapijos schemomis,
rezultatai buvo dar blogesni. Skiriant priešspindulinę neoadjuvantinę chemoterapiją įvairiomis
citotoksinių medikamentų (cisplatinos, karboplatinos, vinkristino, ciklofosfamido, etopozido,
metotreksato) kombinacijomis, radioterapiją atidedant ilgesniam laikui, tepasiektas 33 - 37 proc.
PFS-5 ir 60 proc. OS-5 [89, 112, 178, 182]. Nustatyta, kad meduloblastomos gydymo rezultatai
30
priklauso nuo radioterapijos pradžios: kuo laikas nuo operacinio gydymo iki spindulinės terapijos
trumpesnis, tuo pacientų išgyvenimo rodikliai buvo geresni [182].
Kaip ir radioterapijos atidėjimas ilgesniam laikui, taip ir spindulinio apšvitinimo dozės
sumažinimas, didelės rizikos grupės pacientams padidino recidyvo riziką ir mirštamumą, nežiūrint
kartu skiriamos palaikomosios chemoterapijos [21, 47, 48, 155, 167]. Taikant spindulinę terapiją
sumažinta kraniospinaline (23 - 25 Gy) doze ir chemoterapija įvairiais citotoksiniais vaistais
(prokarbazinu, 6-tioguaninu, dibromodulcitoliu, lomustinu bei hidroksiurea ir t.t). PFS – 5 tesiekė
21 – 33 proc. [21, 47, 48, 155, 167].
Lyginant klinikinių studijų duomenis, nustatyta, kad efektyviausias didelės rizikos grupės
pacientų, sergančių meduloblastoma, gydymo metodas yra standartinė kraniospinalinė radioterapija
su palaikomąja chemoterapija [91, 142, 145, 156, 190]. Teigiamą šio metodo efektą, gydant
išplitusią meduloblastomą, pirmieji aprašė Packer ir kolegos 1988 metais [142, 145]. Jie įrodė, kad
skiriant chemoterapiją vinkristinu, cisplatina ir lomustinu po standartinės spindulinės terapijos,
stebėtas geresnis PFS – 2 (96 proc.), lyginant su kontroline pacientų, kuriems taikyta tik spindulinė
terapija (59 proc.), grupe. PFS – 5 didelės rizikos pacientų grupėje buvo 83 ± 6 proc.: pacientų,
kuriems buvo nustatytos meduloblastomos metastazės, PFS - 5 buvo prastesnis (67 proc.), lyginant
su tais vaikais, kuriems metastazių nebuvo (90 proc.). Šios studijos rezultatams neigiamos įtakos
neturėjo nei mažesnis pacientų amžius, nei smegenų kamieno pakenkimas, nei didelis liekamasis
pooperacinis navikas ar spindulinės terapijos dozių sumažinimas [142, 145]. Lyginant šią
palaikomosios chemoterapijos schemą su protokolu “8-ni vaistai per 1 dieną”, nustatyta, kad
gydymas lomustinu, cisplatina ir vinkristinu buvo efektyvesnis (PFS-5 atitinkamai - 83 ir 51 proc.)
[190]. Gydymo Packer pasiūlyta schema efektyvumas buvo nagrinėjamas randomizuotame tyrime,
kuriame vienai pacientų grupei buvo skirta neoadjuvantinė chemoterapija ifosfamidu, etopozidu,
metotreksatu, cisplatina ir citarabinu, standartinę spindulinę terapiją atidedant, o kitai - spindulinė
terapija ir po jos palaikomoji terapija 8 lomustino, cisplatinos ir vinkristino kursais. PFS – 5 buvo
62 proc. pirmoje ir 84 proc. - antroje pacientų grupėje [108].
Siekiant dar labiau pagerinti didelės rizikos grupės pacientų prognozę, atliekami tyrimai,
kuriuose vertinamas didelių dozių chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija,
efektyvumas. Šių studijų rezultatai parodė, kad net ir skiriant itin agresyvią ir toksišką
chemoterapiją tebuvo pasiektas 74 proc. PFS - 5, kuris nesiskyrė nuo vien radioterapija ir
palaikomąja chemoterapija gydytų pacientų rezultatų [174].
Lietuvoje iki 1999 metų didelės meduloblastomos rizikos pacientų gydymui buvo skiriama
vien tik standartinių dozių kraniospinalinė radioterapija. Nei vienas šios grupės pacientas, gydomas
spinduline terapija, neišgyveno daugiau, kaip du metus [163, 164].
31
Apibendrinant literatūros duomenis, galima teigti, kad standartinė radioterapija, skiriama iš
karto po operacinio gydymo, su palaikomąja chemoterapija yra efektyviausias didelės rizikos
pacientų gydymo metodas, užtikrinantis 84 - 87 proc. PFS-5 [142, 145]. Priešspindulinės
(neoadjuvantinės) ir didelių dozių chemoterapijos su autologine kaulų čiulpų transplantacija efektas
šiai pacientų grupei nėra įrodytas [13, 92, 109, 174, 190]. Prastesnius pastarųjų dviejų gydymo
metodų rezultatus nulėmė tai, kad radioterapija buvo atidėta ilgesniam laikui [182]. Pašaliniai
neoadjuvantinės chemoterapijos reiškiniai (ypač mielosupresija) šį laiką dar labiau prailgina, ir tai
neigiamai įtakoja ligos prognozę ir pacientų išgyvenimą [182].
2. 13. Meduloblastomos recidyvo gydymas
Nežiūrint šiuolaikinio meduloblastomos gydymo, 30 – 40 proc. pacientų liga recidyvuoja
[91]. Nustačius meduloblastomos recidyvą, radioterapijos galimybės ribotos dėl didelės suminės
spindulinio apšvitinimo dozės ir nervinio audinio nekrozės rizikos [91, 156]. Todėl pagrindinis
progresuojančios meduloblastomos gydymo metodas – intensyvi chemoterapija [10, 50, 51, 52, 60,
73, 78, 152].
Pirmieji vaikų meduloblastomos recidyvo gydymo rezultatai buvo paskelbti 1990 metais
Lefkowitz ir bendraautorių [73]. Pacientams, kuriems diagnozuota progresuojanti meduloblastoma,
buvo skirta chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu. Atsakas stebėtas visiems pacientams:
66 proc. - pilnas atsakas, 33 proc. pacientų - dalinis atsakas. Vis tik, šio gydymo efektas buvo
trumpalaikis - vidutinė pacientų gyvenimo trukmė tesiekė 18,5 mėnesio. Mažos etopozido dozės,
geriamos kasdien, taip pat nebuvo efektyvios naviko recidyvo gydymui [10].
Kadangi įprastų dozių chemoterapija nėra efektyvi meduloblastomos progresijos atveju, todėl
užsienio studijose naviko recidyvui gydyti yra taikoma didelių dozių chemoterapija su autologine
kaulų čiulpų transplantacija [50, 51, 52, 60, 78, 152].
Pirmosios didelių dozių chemoterapijos studijos rezultatai nebuvo patenkinami: gydant
recidyvavusią meduloblastomą tiotepa, etopozidu su autologine kaulų čiulpų transplantacija, efektas
buvo trumpalaikis ir vidutinė gyvenimo trukmė tesiekė 3,5 mėn. [60]. Efektyvus meduloblastomos
recidyvo gydymas buvo chemoterapija tiotepa, karboplatina bei etopozidu su autologine kaulų
čiulpų transplantacija, sąlygojusi 34 proc. PFS – 3 ir 46 proc. OS - 3 [51]. Gydant kitomis
chemoterapijos schemomis tik 33 proc. pacientų išgyveno nuo 27 iki 49 mėnesių. Gyvenimo trukmė
nuo recidyvo nustatymo vidutiniškai siekė 10,5 mėn. [50, 52, 78, 152]. Be kita ko, buvo įrodyta,
kad recidyvo gydymo rezultatai yra tuo geresni, kuo mažesnis recidyvavusio naviko tūris. Todėl
32
nustačius ligos progresiją rekomenduojama atlikti pakartotinę operaciją arba darinio dydį sumažinti
radioterapija ar chemoterapija [15, 51].
Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad skiriant didelių dozių chemoterapiją su autologine
kaulų čiulpų transplantacija, pagerėja pacientų, kuriems nustatyta ligos progresija, išgyvenimo
rodikliai, pailgėja jų gyvenimo trukmė, ypač tiems pacientams, kuriems meduloblastomos recidyvas
buvo lokalus [50, 52, 78, 152]. Tačiau šiuos duomenis vertinti reiktų atsargiai, kadangi nėra atliktos
randomizuotos recidyvo gydymo studijos [50]. Be to, gydymas didelių dozių chemoterapija yra
labai toksiškas, pacientų mirštamumą sąlygoja ne tiek meduloblastomos recidyvas, kiek paties
gydymo komplikacijos [152].
Apžvelgę vaikų meduloblastomos klinikinių tyrimų rezultatus, nustatėme, kad
meduloblastomos gydymas pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija yra efektyvus
šio naviko gydymo metodas [97, 111, 124, 126]. Pacientams, kuriems diagnozuota išplitusi ar
neradikaliai pašalinta meduloblastoma, šis gydymo metodas pailgina išgyvenimą, sumažina naviko
recidyvo riziką bei mirštamumą [142, 145]. Standartinės rizikos pacientams, skiriant chemoterapiją,
galima sumažinti radioterapijos dozes, o kartu ir spindulines komplikacijas bei pagerinti šių
pacientų gyvenimo kokybę [17, 72, 140]. Kūdikiams ir vaikams iki trijų metų amžiaus, kuriems
spindulinis centrinės nervų sistemos apšvitinimas sukelia eilę pavojingų komplikacijų, skiriant
gydymą citotoksiniais medikamentais, spindulinė terapija gali būti atidėta ilgesniam laikui, ar net iš
vis pakeista chemoterapija [16, 98, 158], o nustačius meduloblastomos recidyvą, vienintelis
gydymo metodas - didelių dozių chemoterapija su autologine kaulų čiulpų transplantacija [50, 52,
78, 152].
Iš visų palaikomosios chemoterapijos schemų veiksmingiausias buvo gydymas lomustinu,
cisplatina ir vinkristinu, kuris buvo efektyvus, skiriant jį tiek didelės, tiek ir standartinės rizikos
grupės pacientams, o taip pat kūdikiams ir mažiems vaikams [17, 24, 74, 68, 166, 140, 183]. Net ir
nustačius meduloblastomos recidyvą, tokia chemoterapija prailgino pacientų gyvenimo trukmę [73].
33
3. TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR DARBO METODAI
3. 1. Darbo apimtis ir tiriamųjų kontingentas:
Mokslinė studija buvo atlikta 2000 – 2005 metais Kauno medicinos universiteto klinikų
Vaikų ligų klinikoje. Joje panaudoti pacientų, kuriems 1994 – 2003 metais diagnozuota
meduloblastoma, gydymo rezultatai. Tyrimo metodikai pritarta Kauno regioniniame biomedicininių
tyrimų etikos komitete (protokolo Nr.151).
Per 10 metų laikotarpį (1994 – 2003 metais) KMUK buvo diagnozuoti 32 nauji vaikų
meduloblastomos atvejai, iš kurių šioje klinikinėje studijoje pagal žemiau pateiktus įtraukimo
kriterijus buvo tirti 27 pacientai.
Įtraukimo į mokslinį darbą kriterijai:
1. Vaikai nuo 3 iki 18 metų amžiaus;
2. Naujai diagnozuota bei histologiškai patvirtinta meduloblastoma arba jos recidyvas;
3. Atlikti visi numatyti darbo metodikoje diagnostiniai tyrimai, reikalingi ligos stadijai
nustatyti;
4. Atliktas suplanuotas meduloblastomos gydymas – standartinė spindulinė terapija arba
radioterapija su 8 palaikomosios chemoterapijos kursais.
Šiame moksliniame darbe tirti vaikai ir paaugliai nuo 3 iki 18 metų amžiaus, kuriems Kauno
Medicinos Universiteto Klinikose 1994 – 2003 metais buvo įtarta, operuota ir histologinio tyrimo
metu patvirtinta meduloblastoma.
Jaunesni, nei 3 metų, vaikai į tyrimą neįtraukti, nes radioterapija – pagrindinis
meduloblastomos gydymo metodas - dėl didelių pašalinių poveikių šiems pacientams neskiriamas.
Kadangi vaikams iki trijų metų amžiaus nebuvo galima taikyti visų numatytų gydymo metodų,
todėl lyginti jų išeičių su kitų, vyresnių pacientų, gydymo rezultatais negalėjome, ir toliau šių
pacientų duomenys nebuvo nagrinėjami moksliniame darbe.
Moksliniame darbe nagrinėta šių kriterijų įtaka ligos prognozei:
1. Paciento amžius diagnozės nustatymo metu;
2. Paciento lytis;
3. Naviko užpakalinėje kaukolės dauboje skersmuo (cm) bei aplinkinių smegenų
struktūrų peraugimas (T stadija);
4. Meduloblastomos išplitimas už užpakalinės kaukolės daubos ribų (M stadija);
34
5. Naviko rezekcijos apimtis;
6. Liekamojo pooperacinio naviko dydis (cm²);
7. Radioterapijos (kraniospinalinės ir naviko srities) dozė;
8. Palaikomoji chemoterapija;
9. Radiologinio atsako į gydymą pobūdis.
3. 2. Tyrimo metodika
3. 2. 1. Pacientų ištyrimas
Siekiant nustatyti tikslią naviko lokalizaciją, išplitimą į gretimas galvos smegenų struktūras,
naviko diseminaciją centrinėje nervų sistemoje ir už jos ribų, buvo atliktas detalus pacientų,
sergančių meduloblastoma, ištyrimas. Tiriamiesiems buvo atlikti šie tyrimai:
1. Priešoperacinė galvos smegenų kompiuterinė tomografija (KT) arba/ir magnetinis
rezonanso tyrimas (MRT),
2. Pooperacinė galvos smegenų kompiuterinė tomografija (KT),
3. Liumbalinė punkcija ir citologinis smegenų skysčio ištyrimas,
4. Nugaros smegenų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT),
5. Kaulų scintigrafija su radioaktyviu techneciu,
6. Ultragarsinis pilvo organų tyrimas,
7. Krūtinės organų rentgeno tyrimas.
Visi tyrimai buvo atlikti prieš operaciją arba ankstyvame pooperaciniame periode, prieš
pradedant skirti meduloblastomos gydymą, Kauno medicinos universiteto klinikų radiologinės
diagnostikos ir branduolinės medicinos skyriuose.
Priešoperacinės galvos smegenų KT ar/ir MRT metu buvo vertinama naviko lokalizacija, jo
dydis bei gretimų galvos smegenų struktūrų peraugimas (t.y. Chango klasifikacijos T stadija),
nustatomos meduloblastomos metastazės galvos smegenyse virš smegenų padangtės – tentorium.
Pooperacinė KT visiems pacientams buvo atlikta ankstyvame pooperaciniame periode, kitą
parą po operacijos. Šio tyrimo metu nustatytas liekamojo pooperacinio naviko dydis (cm²).
Naviko diseminacija nugaros smegenyse buvo vertinama, atliekant liumbalinę punkciją (24
val. po operacijos, o radus piktybinių ląstelių likvore, kartojama po 2 sav.) bei nugaros smegenų
MRT. Kaulų scintigrafija su radioaktyviu techneciu, pilvo organų ultragarsinis bei krūtinės ląstos
rentgeno tyrimai buvo atlikti hematogeninėms metastazėms už CNS ribų nustatyti.
Atlikus visus minėtus diagnostinius tyrimus, pacientams nustatyta meduloblastomos stadija (T
ir M) pagal Chang’o klasifikaciją (2. 1 lentelė) bei įvertinta paciento rizikos grupė .
35
3. 2. 2. Chirurginis gydymas
Tiriamieji pacientai operuoti Kauno medicinos universiteto klinikų vaikų neurochirurgijos
skyriuje, praėjus 1 – 3 paroms, po užpakalinės kaukolės daubos naviko nustatymo.
Meduloblastomos rezekcijos apimtis tiriamiesiems buvo nustatyta pagal neurochirurginės
operacijos protokolo įrašus bei pooperacinės KT duomenis.
Operacijos apimties įvertinimas:
1. Radikali – pašalintas visas navikas, pooperacinėje KT nenustatoma liekamojo naviko
požymių.
2. Beveik radikali (arba subtotali) – pašalinta daugiau nei 90 % naviko masės, pooperacinėje
KT matomas liekamasis navikas pooperacinio ploto pakraščiuose;
3. Dalinė rezekcija – pašalinta nuo 10 iki 90 % naviko masės;
4. Biopsija – pašalinta mažiau 10 % naviko masės.
Histologinis operacijos metu pašalinto naviko tyrimas atliekamas Kauno medicinos
universiteto klinikose0 patologinės histologijos laboratorijoje.
3. 2. 3. Pacientų grupės
Visi pacientai, įvertinus ligos išplitimą ir liekamojo naviko dydį, buvo priskirti standartinės
arba didelės rizikos grupei.
Standartinės rizikos grupei buvo priklausė tie pacientai, kuriems nebuvo nustatytos
meduloblastomos metastazės (M0 stadija pagal Chang’ą) ir liekamojo pooperacinio naviko dydis
pooperacinėje KT buvo mažesnis, negu 1,5 cm ².
Didelės rizikos grupei priklausė pacientai, sergantys išplitusia meduloblastoma (M1 – 4
stadija), arba/ir kuriems pooperacinėje KT randamas didesnis negu 1,5 cm ² liekamasis navikas.
Įvertinus riziką pacientui bei atsižvelgiant į planuojamą gydymo metodą, visi pacientai išskirti
į tris tiriamąsias grupes:
1. Standartinės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija (SR) grupė;
2. Didelės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija (DR) grupė;
3. Didelės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija kartu su palaikomąja
chemoterapija (DCh), grupė.
Pirmųjų dviejų pacientų grupių (SR ir DR) gydymui po operacijos buvo skirta spindulinė
terapija standartinėmis dozėmis. Visi standartinės rizikos pacientai buvo gydyti pooperacine
spinduline terapija, kadangi, literatūros duomenimis, šių pacientų ligos prognozė yra patenkinama,
skiriant radioterapiją, ir palaikomosios chemoterapijos skyrimas šių pacientų išgyvenimą pagerina
nedaug. Didelės rizikos pacientams taikytas dvejopas gydymas. Pacientams, kuriems
36
meduloblastoma buvo diagnozuota 1994 – 1998 metais, gydymui buvo skirta operacija ir
radioterapija. Didelės rizikos pacientams, gydytiems 1999 – 2003 metais, po pooperacinės
spindulinės terapijos buvo skiriama palaikomoji chemoterapija.
3. 2. 4. Naujai diagnozuotos meduloblastomos pooperacinis gydymas
Visiems tiriamiesiems pacientams po operacijos buvo skirtas gydymas radioterapija
standartinėmis dozėmis. Spindulinis gydymas pradėtas, praėjus 7 – 10 dienų po operacijos,
histologiškai verifikavus meduloblastomą, nustačius jos išplitimą ir liekamojo naviko dydį, bei
įvertinus riziką pacientui.
Radioterapija tiriamiesiems pacientams buvo atliekama dviem etapais: kraniospinaliniu, kurio
metu apšvitinamos visos galvos bei nugaros smegenys, bei papildomu užpakalinės kaukolės daubos
(naviko ložės) apšvitinimu. Kraniospinaliniam apšvitinimui skirta 30 Gy, o papildomam naviko
srities apšvitinimui – 58 – 60 Gy dozė. Tiriamiesiems ligoniams skirtas standartinis spindulinis
frakcionavimas – t. y. jiems buvo skiriama 1,8 – 2 Gy vienkartinė spindulinė dozė vieną kartą per
dieną, 5 dienas per savaitę. Viso spindulinio gydymo trukmė – 6 savaitės.
Palaikomoji chemoterapija po radioterapijos buvo skirta tik tiems pacientams, kuriems,
įvertinus meduloblastomos išplitimą bei liekamojo pooperacinio naviko dydį, nustatyta didelė
rizika. Ši chemoterapija susidėjo iš dviejų etapų: (1) spindulinio gydymo metu skiriamo vinkristino
ir (2) 8 pospindulinės chemoterapijos kursų trimis citotoksiniais preparatais: lomustinu, cisplatina ir
vinkristinu.
Vinkristinas radioterapijos metu buvo skiriamas nuo pirmos spindulinio gydymo savaitės. Šis
citotoksinis medikamentas buvo švirkščiamas į veną kartą savaitėje visą radioterapijos laikotarpį.
Vienkartinė vinkristino dozė - 1,5 mg/m² (maksimali dozė 2 mg). Spindulinio gydymo metu buvo
suleistos 6 vinkristino injekcijos.
Palaikomoji chemoterapija pradėta, praėjus 4 savaitėms po spindulinės terapijos pabaigos. Jos
metu buvo skiriami aštuoni chemoterapijos kursai trijų citotoksinių preparatų (lomustino,
cisplatinos ir vinkristino) deriniu. Vienam chemoterapijos kursui skirtas lomustinas kapsulėmis 75
mg/m2 1 kurso dieną; cisplatinos infuzija 70 mg/m2 1 kurso dieną bei vinkristinas, švirkščiamas į
veną, 1,5 mg/m2 1, 8 ir 15 chemoterapijos kurso dienomis. Kartu su cisplatinos infuzija skiriamas
didelis (3 l/m²) intraveninio skysčio kiekis su mikroelementais ir manitoliu
Palaikomajai chemoterapijai buvo suplanuoti aštuoni kursai, leidžiami su 6 savaičių intervalu.
Visos palaikomosios chemoterapijos trukmė 52 savaitės. Detalus kombinuoto gydymo protokolas
bei palaikomosios chemoterapijos planas pateikiami 1 ir 2 prieduose.
37
3. 2. 5. Pacientų stebėjimas dėl gydymo komplikacijų
Tiriamieji visą gydymo radioterapija ir palaikomąja chemoterapija laikotarpį buvo reguliariai
stebėti, vertinta jų somatinė ir neurologinė būklė, dispepsijos ir infekcijos požymiai. Kartą savaitėje,
skiriant radioterapiją, ir prieš kiekvieną palaikomosios chemoterapijos kursą meduloblastoma
sergantys vaikai buvo sveriami, jiems atliekami laboratoriniai kraujo, šlapimo ir biocheminiai
tyrimai (kepenų fermentų, kalio, natrio, šlapalo ir kreatinino kiekis kraujyje) kepenų bei inkstų
funkcijai įvertinti. Audiogramos klausos pakenkimams nustatyti tiriamiesiems buvo atliekamos
prieš spindulinį gydymą ir kartojamos prieš kiekvieną chemoterapijos kursą (t.y. kas 1,5 – 2
mėnesius).
Pašaliniai radioterapijos ir chemoterapijos poveikiai vertinami laipsniais nuo I iki IV, pagal
Pasaulinės Sveikatos Organizacijos (PSO) chemoterapijos toksiškumo kriterijus (3 priedas) ir
užrašomi paciento ligos istorijoje.
3. 2. 6. Meduloblastomos gydymo efektyvumo vertinimas
Radiologiniai tyrimai, kuriais vertinamas meduloblastomos gydymo efektyvumas (galvos KT
ir nugaros smegenų MRT) pacientams buvo atliekami, praėjus mėnesiui po spindulinio gydymo
pabaigos (SR ir DR grupėse) arba prieš pirmąjį palaikomosios chemoterapijos kursą (DCh grupėje).
DCh grupės pacientams šie tyrimai kartojami kas 3 mėn. visą palaikomosios chemoterapijos
laikotarpį, atsaku į palaikomąją chemoterapiją laikant didžiausią gydymo efektą, užfiksuotą
radiologinio tyrimo metu.
Pirmaisiais dviem metais po diagnozės nustatymo galvos smegenų KT kartojama kas tris
mėnesius, nugaros smegenų MRT – kas 6 mėnesius. Trečiais – penktais metais po gydymo galvos
smegenų KT atliekama kas 6 mėnesius, nugaros smegenų MRT – kas metai.
Kaulų scintigramos, ultragarsinis pilvo organų tyrimas, krūtinės ląstos rentgenograma
kartojama pirmus 5 metus kas pusmetį tuo atveju, jei minėtuose tyrimuose buvo randami pakitimai.
Atliekant aukščiau minėtus tyrimus buvo vertinamas radiologinis ligos atsakas – t.y. naviko
ar/ir jo metastazių sumažėjimas bei ligos recidyvas ar progresija (naujo navikinio darinio
atsiradimas ar tolimesnis buvusio navikinio darinio augimas)
Rodikliai, naudoti gydymo rezultatų įvertinimui:
- radiologinis atsakas – tai naviko ir jo metastazių sumažėjimas, nustatomas
pacientams, atliekant radiologinius tyrimus.
Pagal naviko sumažėjimo laipsnį nustatėme tris radiologinio atsako formas:
1. Pilnas radiologinis atsakas – radiologiškai nėra nustatoma naviko ar jo metastazių
požymių,
38
2. Dalinis radiologinis atsakas – naviko ar jo metastazių sumažėjimas daugiau kaip 50 proc.,
3. Stabili ligos eiga – naviko ar jo metastazių sumažėjimas mažiau nei 50 proc.
- recidyvo dažnis - pacientų, kuriems atliekant radiologinius tyrimus nustatomas
meduloblastomos recidyvas ar progresija, skaičius (proc.);
- laisvas nuo progresijos laikas - tai periodas, kurį tiriamieji pacientai išgyveno be
ligos progresijos ar recidyvo;
- laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija, įvertinta Kaplan-Meier metodu ir
išreikšta tikimybe išgyventi nurodytą laiko tarpą be naviko recidyvo ar progresijos
(proc.);
- gyvenimo trukmė – periodas nuo diagnozės nustatymo iki paciento mirties;
- bendro išgyvenimo funkcija, įvertinta Kaplan-Meier metodu ir išreikšta tikimybe
išgyventi nurodytą laiko tarpą (proc.);
- mirštamumas - tai mirusių pacientų skaičius (proc.) tiriamoje pacientų grupėje.
3. 2. 7. Meduloblastomos recidyvo gydymas
Meduloblastomos progresija arba recidyvas – buvusio liekamojo naviko ir/ar jo metastazių
padidėjimas arba naujų navikinių darinių atsiradimas.
Nustačius meduloblastomos recidyvą ar ligos progresiją tiriamiesiems pacientams buvo
taikoma trejopa taktika:
1. gydymas neskirtas dėl sunkios paciento būklės ar atsisakius artimiesiems;
2. radioterapija skirta pacientams, kuriems recidyvas diagnozuotas iki 1999 metų;
3. radioterapija su chemoterapija skirta pacientams, kuriems meduloblastomos recidyvas
nustatytas po 1999 metų.
Spindulinis gydymas recidyvo atveju taikytas tik naviko ar didesnių jo metastazių sritims.
Naviko recidyvui užpakalinėje kaukolės dauboje skirta 56 – 60 Gy spindulinio apšvitinimo dozė, o
metastazių CNS sritims - 30 Gy dozė. Dėl didelių suminių radioterapijos dozių, galinčių sukelti
nervinio audinio nekrozę, kraniospinalinis apšvitinimas nustačius meduloblastomos recidyvą,
neskirtas.
Planuojant meduloblastomos recidyvo gydymą radioterapija ir palaikomąja chemoterapija,
radioterapijos metu, kaip ir gydant naujai diagnozuotą meduloblastomą, kartą per savaitę į veną
leidžiamas vinkristinas 1,5 mg/m² (maksimali dozė – 2 mg). Praėjus keturioms savaitėms po
39
radioterapijos pabaigos pradedama palaikomoji chemoterapija trimis citotoksiniais preparatais, kaip
ir aukščiau minėtoje naujai diagnozuotos meduloblastomos gydymo schemoje. Lomustinas 75
mg/m2 geriamas 1 kurso dieną, cisplatina 70 mg/m2 , skiriama ilgalaike infuzija, 1 kurso dieną bei
vinkristinas leidžiamas į veną srove po 1,5 mg/m2 1, 8, 15 kurso dienomis. Palaikomoji
chemoterapija meduloblastomos recidyvo gydymui tęsiama iki 8 kursų su 6 savaičių intervalais
pabaigos, arba iki tolesnės meduloblastomos progresijos.
3. 2. 8. Recidyvo gydymo efektyvumo vertinimas
Pacientų, kuriems skirtas meduloblastomos recidyvo gydymas, stebėjimas dėl gydymo
komplikacijų ir naviko atsako į gydymą buvo toks pats, kaip ir naujai diagnozuotos
meduloblastomos atveju. Pacientams atliekami kraujo ir biocheminiai tyrimai kartą per savaitę
radioterapijos metu bei prieš kiekvieną chemoterapijos kursą, reguliariai stebima jų somatinė ir
neurologinė būklė. Galvos smegenų KT ir nugaros smegenų MRT kartojami kas 3 mėnesius.
Gydymo efektyvumas meduloblastomos recidyvo atveju vertinamas, skaičiuojant radiologinį
atsaką į recidyvo gydymą bei atliekant išgyvenimo nuo recidyvo nustatymo analizę Kaplan – Meier
metodu.
3. 2. 9. Statistinė duomenų analizė
• Duomenys apdoroti SPSS 12.0 (Statistical Package for Social Sciences 12.0 for
Windows), Statistica 5 bei Statistica 6 statistinės analizės programomis.
• Skaičiuoti kiekybinių parametrų (požymių), tokių, kaip laisvo nuo progresijos periodo bei
gyvenimo trukmės, aritmetiniai vidurkiai ir medianos, pateikti su 95 proc.
pasikliautinaisiais intervalais, leidžiančiais įvertinti šių požymių skirtumus tiriamosiose
grupėse su ne mažesniu, nei 0,95, testo galingumu. Tekste vidurkiai pateikti su ± 95 proc.
pasikliautinaisiais intervalais (PI).
• Kadangi tiriamosios imtys nedidelės, todėl, vertinant rezultatų skirtumus pacientų grupėse
naudoti neparametriniai statistiniai metodai, leidžiantys tiksliai įvertinti mažų imčių
duomenis [191]. Kiekybinių požymių (pacientų amžiaus, naviko dydžio, radioterapijos
dozių, laisvo nuo progresijos laiko ir gyvenimo trukmės) skirtumo tarp dviejų grupių
įvertinimui buvo taikytas tikslus Mann-Whitney U testas, o tuo atveju, kai grupių skaičius
viršijo dvi – tikslus Kruskal - Wallis ranginis kriterijus. Daugkartiniams poriniams
palyginimams taikyti Student – Newman – Keuls (SNK) ir Dunn’s testai. Statistinių
hipotezių apie požymių nepriklausomumą tikrinimui buvo taikytas tikslus (mažoms
imtims) arba asimptotinis χ² kriterijus. Pagal šį kriterijų buvo nustatoma tokių rodiklių,
40
kaip meduloblastomos stadijos, radiologinio atsako formos, recidyvo, gydymo
komplikacijų nuo tiriamosios pacientų grupės ar gydymo metodo statistinė
priklausomybė. Neprametriniais kriterijais įvertintų hipotezių tikrinimui buvo pasirinktas
tikslus reikšmingumo lygmuo (p) < 0,05.
• Išgyvenimo funkcijų tikimybių bei radiologinio atsako, recidyvo ir mirštamumo dažnumų
palyginimui tiriamosiose grupėse taikytas tikslus tikimybių palyginimo kriterijus.
• Reikšmingumo lygmuo (p), tikrinant statistines hipotezes, buvo pasirinktas 0,05.
Skirtumo tarp tikimybių (dažnumų) didumo nustatymui, kai primos rūšies klaida (α) lygi
0,05, buvo įvertinama antros rūšies klaida (β) bei testo galingumas (B), kuris
skaičiuojamas 1 - β. Testo galingumas buvo laikomas pakankamu, kai antros rūšies klaida
(β) neviršijo 0,2, o testo galingumas buvo didesnis, nei 0,8.
• Išgyvenimo funkcijoms įvertinti panaudotas Kaplan-Meier metodas, o šių funkcijų
palyginimui buvo taikomi log ranginis, Breslow ir Tarone Ware statistiniai testai (tekste
pateiktas tik vienas iš jų – log ranginis, geriausiai apibendrinantis išgyvenimo funkcijų
skirtumus). Sudaryti išgyvenimo funkcijoms (gyvenimo trukmės vidurkiams bei
medianoms) 95 proc. pasikliautinieji intervalai (PI) leido nustatyti skirtumus tarp
išgyvenimo funkcijų su galingumu 0,95.
• Planuojant mokslinį darbą, reikalingas atvejų skaičius buvo apskaičiuotas Statistica 6.
statistine programa. Nustatyta, kad planuojant 60 proc.išgyvenimo tikimybių ar požymio
dažnumo skirtumą su galingumu 0,8, pakanka 8 atvejų tiriamojoje grupėje.
41
4. TYRIMO REZULTATAI
4. 1. Bendra meduloblastoma sergančių vaikų charakteristika
Kauno medicinos universiteto klinikose per 10 metų laikotarpį (1994 – 2003 metais) nustatyti
32 nauji vaikų meduloblastomos atvejai.
Vaikų, kuriems per tiriamąjį laikotarpį buvo diagnozuotas šis navikas, amžius svyravo nuo 3
mėn. iki 15 metų (78 proc. meduloblastoma sergančių vaikų buvo jaunesni, nei 10 metų), o amžiaus
pikas 4 – 6 metai (28,1 proc. tiriamųjų diagnozė buvo nustatyta šiame amžiuje). Pacientų amžiaus
vidurkis – 88 mėn., t.y. 7 metai ir 4 mėnesiai.
Sergančiųjų meduloblastoma pasiskirstymas pagal amžių pateiktas 1 pav.
0123456789
10
0 - 2 2 - 4 4 - 6 6 - 8 8 - 10 10 - 12 12 - 14 14 - 16
Amžius (metai)
Atv
ejų
skai
čius
1 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal amžių
Įvertinę sergančiųjų lytį, nustatėme, kad meduloblastoma dažniau serga berniukai, nei
mergaitės (2 pav.).
42
75 proc.
25 proc.
Vyr. lytis Mot. lytis
2 pav. Meduloblastoma sergančių pacientų pasiskirstymas pagal lytį
Tarp tiriamųjų buvo 24 (75 proc.) vyriškos lyties ir 8 (25 proc.) - moteriškos lyties pacientai,
berniukų : mergaičių santykis buvo 3 : 1.
Pirmieji meduloblastomos požymiai, dėl kurių tiriamieji pacientai kreipėsi į gydytojus,
pateikti 4. 1 lentelėje.
4. 1 lentelė. Meduloblastomos simptomai Simptomai Atvejų skaičius Procentai
Padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai 32 100Smegenėlių ataksija 10 31,3
Galvinių nervų pakenkimas 3 9,4
Dažniausi nusiskundimai, dėl kurių tiriamieji pacientai kreipėsi į medicinos įstaigą, kaip
matyti lentelėje, buvo padidėjusio intrakranijinio spaudimo požymiai: pykinimas, vėmimas ir
galvos skausmai, nustatyti visiems pacientams. Kiti nusiskundimai buvo nustatyti rečiau: trečdaliui
pacientų buvo stebimi koordinacijos ir pusiausvyros sutrikimai (smegenėlių ataksija), dešimtadaliui
– galvinių nervų pakenkimas, pasireiškęs nistagmu, ribotais akių judesiais, žvairumu ar dvejinimusi
akyse.
Įvertinę tiriamųjų pacientų ligos anamnezę nustatėme, kad laikas nuo pirmųjų simptomų
atsiradimo iki naviko diagnozės nustatymo svyravo nuo 7 dienų iki 6 mėnesių (vidurkis – 38
dienos).
Dažniausia meduloblastomos lokalizacija - smegenėlių kirminas, kur navikas nustatytas 75
proc. pacientų. Kitos lokalizacijos navikas randamas rečiau (4.2 lentelė).
4. 2 lentelė. Meduloblastomos lokalizacija užpakalinėje kaukolės dauboje
43
Lokalizacija Atvejų skaičius ProcentaiSmegenėlių kirminas 24 75
IV skilvelis 4 12,5Smegenėlių pusrutuliai 2 6,25
Smegenėlės ir smegenų kamienas 2 6,25
Kaip jau buvo minėta, užpakalinės kaukolės daubos naviko dydis bei gretimų struktūrų
peraugimas yra įvardijamas T stadijomis pagal Chang’ą. T stadijos tiriamųjų pacientų tarpe
pavaizduotos 4. 3 lentelėje.
4. 3 lentelė. Meduloblastomos T stadijos pagal Chang’o klasifikaciją
Kaip matyti lentelėje, pacientams dažniausiai buvo diagnozuota T3a stadija pagal Chang‘ą
(40,6 proc.). Kitos stadijos randamos rečiau, o T1 ir T4 stadija nenustatyta nei vienam ligoniui.
Naviko skersmuo kompiuterinėje tomografijoje, atliktoje prieš operaciją, svyravo nuo 2 iki 5 cm
(vidurkis – 4,0 ± 0,3 cm).
Meduloblastoma – vienas dažniausiai metastazuojančių CNS navikų. Jos diseminacija už
užpakalinės kaukolės daubos ribų vertinama Chang’o klasifikacijos M stadijomis: M0 stadijai
priskiriama lokali, neišplitusi meduloblastoma, o M1 – 4 – navikas su metastazėmis centrinėje
nervų sistemoje arba už jos ribų (2. 1. lentelė).
Iš 32 vaikų, kuriems 1994 – 2003 metais buvo nustatyta meduloblastomos diagnozė, tik 29
pacientams buvo atlikti visi reikalingi tyrimai ir galima buvo įvertinti meduloblastomos išplitimą
(4.4 lentelė) bei metastazių lokalizaciją (4. 5 lentelė).
4. 4 lentelė. Meduloblastomos diseminacija (M stadija)
Kaip matome lentelėje, daugiau, nei pusei tiriamųjų (51,7 proc.) buvo nustatyta lokali
meduloblastoma (M0 stadija). Naviko diseminacija centrinėje nervų sistemoje buvo randama 14
(48,3 %) pacientų. Trylikai iš jų MRT pagalba nustatytas meduloblastomos išplitimas nugaros
smegenyse (M3 stadija), vienam pacientui meduloblastomos ląstelių buvo rasta citologinio likvoro
tyrimo metu (M1 stadija). Nei vienam ligoniui nebuvo nustatyta supratentorinių metastazių ar ligos
T stadija Atvejų skaičius ProcentaiT 2 9 28,1T 3a 13 40,6T 3b 10 31,3Viso 32 100
M stadija Atvejų skaičius ProcentaiM 0 15 51,7M 1 1 3,5M 3 13 44,8Viso 29 100
44
išplitimo už CNS ribų (M2 ir M4 stadijos). Visiems pacientams, kuriems nustatyta
meduloblastomos diseminacija, metastazės buvo randamos nugaros smegenų dangaluose (4.5
lentelė).
4. 5 lentelė. Meduloblastomos metastazių lokalizacija centrinėje nervų sistemoje Metastazės CNS Atvejų skaičius Procentai
Kaklinėje nugaros smegenų dalyje 3 23,1Krūtininėje nugaros smegenų dalyje 5 38,5
Juosmeninėje nugaros smegenų dalyje 2 15,4Kryžmeninėje nugaros smegenų dalyje 2 15,4
Daugybinės metastazės nugaros smegenų dangaluose 1 7,6Viso 13 100
Dažniausiai naviko metastazės buvo randamos krūtininėje (39 proc.) ir kaklinėje (23 proc.)
nugaros smegenų dalyse, lyginant su kitomis sritimis, kuriose metastazės buvo randamos rečiau (8 –
15 proc.).
Pirmasis ir svarbus ligos prognozei meduloblastomos gydymo metodas yra chirurginė naviko
rezekcija. Kaip minėta darbo metodikoje, naviko operacija pagal apimtis yra skirstoma į radikalią,
subtotalią, dalinę ir biopsiją. Kadangi radikalią nuo subtotalios operacijos atskirti sudėtinga, o
prognozės atžvilgiu jos nesiskiria, tai radikali ir subtotali operacija priskiriamos vienai operacijos
apimties grupei (4. 6 lentelė).
4. 6 lentelė. Naviko pašalinimo operacijos apimtysOperacijos apimtis Atvejų skaičius ProcentaiRadikali ir subtotali 15 46,9
Dalinė 15 46,9Biopsija 2 6,2
Viso 32 100
Kaip matyti lentelėje, radikali/subtotali ir dalinė naviko pašalinimo operacija buvo atliktos
vienodai dažnai – po 47 proc. tiriamųjų. Biopsija atlikta tik dviems pacientams.
Geriausiai rezekcijos apimtį atspindi liekamojo naviko dydis pooperacinėje KT, matuojamas
cm². Tačiau tik 29 iš 32 (90,6 proc.) tiriamųjų pacientų buvo atlikti radiologiniai tyrimai, leidžiantys
įvertinti šį rodiklį. Pooperacinėje KT liekamojo naviko dydis svyravo nuo 0 iki 4 cm² (vidurkis –
0,9 ± 0,2 cm²).
Priimta manyti, kad liekamojo naviko dydis 1,5 cm² yra riba, lemianti ligos prognozę, dėl to į
ją yra atsižvelgiama, skiriant sergančiuosius meduloblastoma į rizikos grupes. Šio darbo
duomenimis, dažniau buvo nustatytas mažesnis, nei 1,5 cm², liekamasis navikas (3 pav.).
45
66%
34%
< 1,5 cm ² > 1,5 cm²
3 pav. Pooperacinio liekamojo naviko dydis
Devyniolikai (66 proc.) tiriamųjų pacientų šis navikas buvo mažesnis, nei 1,5 cm², o kitiems
34 proc. jis buvo didesnis ar lygus 1,5 cm².
Pagal meduloblastomos išplitimą, vertinamą M stadija pagal Chang’ą, bei liekamojo naviko
dydį tiriamieji buvo skiriami į standartinės ir didelės rizikos grupes (4 pav.).
.
19
10
0 5 10 15 20
Atvejų skaičius
Didelės rizikos grupė
Standartinės rizikosgrupė
4 pav. Meduloblastomos rizikos grupės
Iš 29 pacientų, kuriems buvo atlikti visi suplanuoti tyrimai, standartinei rizikos grupei
priskirta 10 (34,5 proc.), didelės rizikos – 19 (65,5 proc.) pacientų. Trims pacientams rizikos grupės
nustatyti negalėjome dėl duomenų trūkumo. Nei vienas iš šių trijų pacientų ir į tolimesnį tyrimą
nebuvo įtrauktas.
46
Iš 32 pacientų, kuriems 1994 – 2003 metais KMUK buvo diagnozuota meduloblastoma, penki
(16 proc.) į tolimesnį tyrimą neįtraukti: du iš jų buvo jaunesni, nei 3 metų amžiaus, dėl ko jiems
negalėjome skirti standartinio meduloblastomos gydymo – radioterapijos; vienas pacientas mirė
netrukus po operacijos, dar dviejų ligonių artimieji atsisakė gydymo.
4. 2. Tiriamųjų pacientų grupių vertinimas
Į mokslinį darbą buvo įtraukti, nuosekliai ištirti, gydyti ir stebėti 27 pacientai, kuriems 1994 –
2003 metais buvo diagnozuota meduloblastoma. Pagal prognostinius kriterijus (meduloblastomos
išplitimą, liekamojo pooperacinio naviko dydį) ir taikytą gydymą, tiriamuosius išskyrėme į tris
grupes:
1. SR - standartinės rizikos pacientai (t.y. pacientai, kuriems nustatyta lokali, be metastazių
(M 0 stadijos) meduloblastoma ir liekamojo naviko dydis pooperacinėje KT mažesnis,
negu 1,5 cm²), kurių gydymui po naviko pašalinimo operacijos skirta radioterapija;
2. DR - didelės rizikos pacientai (t.y. pacientai, kuriems nustatyta išplitusi ir/ar neradikaliai
pašalinta meduloblastoma, kai liekamasis navikas didesnis arba lygus 1,5 cm²), kurių
gydymui po naviko pašalinimo operacijos skirta radioterapija;
3. DCh - didelės rizikos pacientai, kurių gydymui po naviko rezekcijos skirtas spindulinis
gydymas su palaikomąja chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu.
Kiekvienai tiriamųjų grupei priskirta po 9 pacientus.
Prieš pradėdami nagrinėti gydymo rezultatus, įvertinome pacientų charakteristikas atskirose
grupėse bei lyginome šias grupes tarpusavyje pagal klinikinius kriterijus, galinčius turėti įtakos
ligos išeitims. Tuo buvo siekiama įsitikinti, jog jokia kita priežastis, be gydymo metodo, neįtakoja
pacientų išgyvenimo.
Pacientų amžius, vienas iš ryškiausių kriterijų, turinčių įtakos pacientų išgyvenimui, todėl
buvo svarbu nustatyti, šio požymio skirtumus tiriamųjų pacientų grupėse (4. 7 lentelė).
4. 7 lentelė. Pacientų amžius tiriamosiose grupėseAmžiaus rodikliai SR DR DCh
Pacientų amžius (min.-max.), mėn. 36 - 139 36 - 173 54 - 178Amžiaus vidurkis (± SN), mėn. 81±10 94±18 108±14
Visų tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 94 ± 14 mėn. (t.y. 7 m. ir 10 mėn.). Nors didžiausias
amžiaus vidurkis buvo nustatytas DCh grupėje, tačiau pagal tikslų Kruskal – Wallis testą statistiškai
patikimo skirtumo pagal amžių tarp grupių nenustatyta (p>0,05).
47
Iš 27 tiriamųjų pacientų 22 (t.y. 81,5 proc.) buvo vyriškos lyties. Pacientų pasiskirstymas
pagal lytį tiriamosiose grupėse pateiktas 4. 8 lentelėje.
4. 8 lentelė. Tiriamųjų pacientų pasiskirstymas pagal lytį tiriamosiose grupėseLytis SR DR DCh
Berniukai, n 9 7 6Mergaitės, n - 2 3
Kaip matyti lentelėje, visose trijose grupėse berniukų buvo daugiau, tačiau daugiausiai jų
buvo SR grupėje, kur jie sudarė 100 proc. Pagal tikslų χ ² kriterijų statistinės priklausomybės tarp
pacientų lyties ir tiriamosios grupės nustatyta nebuvo (p>0,05).
Meduloblastomos dydis ir išplitimas į gretimas struktūras (T stadija) gali įtakoti ligos išeitis,
todėl, siekdami išvengti šio rodiklio įtakos gydymo rezultatams, vertinome T stadijų pasiskirstymą
trijose tiriamosiose grupėse (4. 9 lentelė).
4. 9 lentelė. Meduloblastomos T stadija tiriamųjų pacientų grupėse
T stadija SR DR DCh
n proc. n proc. n proc.
T2 4 44,4 1 11,1 3 33,3T 3a 4 44,4 3 33,3 4 44,4T 3b 1 11,1 5 55,6 2 22,2
Tiriamiesiems pacientams dažniausiai diagnozuota T3a meduloblastomos stadija – 11
pacientų (40,7 proc.). T2 ir T3b stadijos nustatytos vienodai dažnai – po 8 atvejus kiekviena (29,6
proc.). Kaip matome lentelėje, T2 stadija dažniausiai nustatyta standartinės rizikos pacientų grupėje,
o T3b dažniausiai buvo randama didelės rizikos pacientų grupėse, bet statistinės priklausomybės
tarp tiriamosios grupės ir T stadijos nenustatėme (p>0,05; tikslus χ² testas).
Naviko skersmuo priešoperacinėje KT svyravo nuo 2 iki 5 cm (vidurkis - 4,0 ± 0,3 cm). SR
grupėje jis buvo 3,89 ± 0,2 cm, DR – 4 ± 0,3 cm ir DCh - 4,2 ± 0,2 cm. Pagal tikslų Kruskal –
Wallis kriterijų statistinio naviko dydžio skirtumo tiriamosiose grupėse nenustatėme (p>0,05).
Meduloblastomos diseminacija (M stadija pagal Chang’o klasifikaciją) yra vienas iš trijų
rodiklių, pagal kuriuos pacientai skiriami į rizikos grupes, todėl nustatytas akivaizdus ryšys tarp M
stadijos ir tiriamųjų pacientų grupių (4. 10 lentelė).
48
4. 10 lentelė. Meduloblastomos M stadija tiriamųjų pacientų grupėse
M stadijaSR DR DCh
n proc. n proc. n proc. M 0 9 100 2 22,2 2 22,2M 1 - - - - 1 11,1M 3 - - 7 77,8 6 66,7
Nediseminuota (M0 stadijos) meduloblastoma buvo diagnozuota 40,7 proc. tiriamųjų, o
naviko metastazės - 49,3 proc. pacientų. Visiems SR grupės pacientams buvo nustatyta M0 stadija.
Abiejose didelės rizikos (DR ir DCh) grupėse naviko diseminacija (M1 – M3 stadija) buvo
nustatyta vienodai dažnai: 7 iš 9 pacientų (77,8 proc.) kiekvienoje didelės rizikos grupėje.
Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatytas M stadijos skirtumas tarp standartinės
(SR) ir didelės rizikos (DR ir DCh) grupių (p<0,001), kuris buvo numatytas, skirstant tiriamuosius į
rizikos grupes, o didelės rizikos (DR ir DCh) grupėse išplitusi meduloblastoma nustatyta vienodai
dažnai (p>0,05).
Radikali ar beveik radikali (subtotali) operacija atlikta daugiau, kaip pusei (51,9 proc.)
tiriamųjų. Likusiems navikas pašalintas dalinai. Operacijos apimtis ir liekamojo naviko dydis
pooperacinėje KT standartinės rizikos (SR) grupėje skyrėsi, lyginant su didelės rizikos grupėmis,
kadangi į juos, kaip ir į M stadiją, buvo atsižvelgta, skiriant pacientus į šias grupes (4. 11 ir 4. 12
lentelės).
4. 11 lentelė. Operacijos apimtis tiriamųjų pacientų grupėse
Operacijos apimtisSR DR DCh
n proc. n proc. n proc.
Radikali/subtotali 9 100 3 33,3 3 33,3Dalinė/biopsija - 6 66,7 6 66,7
Visiems standartinės rizikos grupėje pacientams (SR) buvo atlikta radikali naviko rezekcija.
Tarp didelės rizikos pacientų tik trečdaliui – t.y. po tris ligonius kiekvienoje (DR ir DCh) grupėje -
navikas pašalintas visiškai.
Panašūs rezultatai gauti, tiriant liekamojo naviko dydžio vidurkį (5 pav.) ir pacientų, kuriems
randamas mažesnis ar didesnis, nei 1,5 cm², liekamasis navikas skaičių tiriamosiose grupėse.
49
0,16
1,5
1
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
cm2
SR DR DCh
5 pav. Liekamojo naviko dydžio vidurkiai tiriamosiose grupėse
Tiriamiesiems pacientams liekamojo naviko dydis pooperacinėje kompiuterinėje
tomografijoje buvo nuo 0 iki 4 cm² (vidurkis 0,86 ± 0,3 cm²). Standartinės rizikos (SR) grupės
pacientams liekamojo naviko dydžio vidurkis buvo 0,16 ± 0,06 cm² (min. - 0, max. - 1,4 cm²). DR
ir DCh grupėse naviko dydžio vidurkiai pooperacinėje kompiuterinėje tomografijoje atitinkamai
buvo 1,5 ± 0,5 ir 1,0 ± 0,4 cm².
Dviems trečdaliams (66,7 proc.) tiriamųjų pacientų buvo nustatytas mažesnis, nei 1,5 cm²
liekamasis navikas. Pacientų pasiskirstymas pagal liekamojo naviko dydį tiriamosiose grupėse
pavaizduotas 4. 12 lentelėje.
4. 12 lentelė. Liekamojo naviko dydžiai tiriamosiose grupėse
Liekamasis navikasSR DR DCh
n proc. n proc. n proc.
Liekamasis navikas < 1,5 cm² 9 100 4 44,4 5 55,6Liekamasis navikas ≥1,5 cm ² - 5 55,6 4 44,4
Nei vienam standartinės rizikos grupės pacientui nenustatytas didesnis, nei 1,5 cm² liekamasis
navikas. Tuo tarpu, didelės rizikos grupėje, didesnis nei 1,5 cm² pooperacinis navikas nustatytas
daugiau nei pusei (55,6 proc.) DR ir 44,4 proc. DCh pacientų.
Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų, operacijos apimtis ir liekamojo naviko dydis
statistiškai patikimai skyrėsi tarp standartinės (SR) ir didelės rizikos (DR ir DCh) grupės pacientų
(p<0,001). Šis skirtumas paaiškinamas tuo, kad liekamojo naviko dydis, o netiesiogiai, ir rezekcijos
50
apimtis, buvo kriterijai, pagal kuriuos sergantieji meduloblastoma skiriami į grupes. Abiejose
didelės rizikos (DR ir DCh) grupėse, nei operacijos apimtis, nei liekamojo naviko dydis statistiškai
patikimai nesiskyrė (p>0,05).
Spinduliniam meduloblastomos gydymui šios studijos pacientams suplanuotas 30 Gy
kraniospinalinis ir 58 – 60 Gy papildomas naviko srities apšvitinimas. Nors radioterapija
sumažintomis dozėmis nebuvo planuojama nei vienai pacientų grupei, kai kuriems iš jų dėl
pašalinių poveikių buvo skirtos mažesnės spindulinio gydymo dozės. Siekdami nustatyti
radioterapijos skirtumus tiriamosiose grupėse, galinčius įtakoti gydymo rezultatus, vertinome
kraniospinalinio (4. 13 lentelė) ir naviko srities apšvitinimo dozes (4. 14 lentelė) kiekvienoje iš šių
grupių.
4. 13 lentelė. Kraniospinalinio apšvitinimo dozė tiriamųjų pacientų grupėse
Radioterapijos dozės SR DR DCh
Radioterapijos dozės, Gy (min. – max.) 20 - 30 20 - 30 23 - 30Dozių vidurkis (± SN), Gy 26,4±3,3 23,5±3,3 29±0,8
Kraniospinalinio apšvitinimo dozė tiriamųjų tarpe svyravo nuo 20 iki 30 Gy (vidurkis - 26,3 ±
3,0 Gy). Šios dozės vidurkis buvo didžiausias DCh ir mažiausias DR grupėje, tačiau pagal Kruskal
– Wallis testą statistiškai patikimo kraniospinalinės dozės skirtumo tiriamosiose grupėse
nenustatėme (p>0,05).
Naviko srities radioterapijos dozė tiriamiesiems pacientams buvo nuo 45 iki 60 Gy (vidurkis –
56 ± 1,2 Gy). Mažiausiai nuo spindulinio gydymo plano buvo nukrypta DCh grupėje, čia vidutinė
radioterapijos dozė naviko sričiai buvo didesnė, už kitų dviejų grupių (4. 14 lentelė).
4. 14 lentelė. Naviko srities radioterapijos dozė tiriamųjų pacientų grupėse
Radioterapijos dozės SR DR DCh
Radioterapijos dozės (min. – max.), Gy 50 - 60 45 - 60 56 - 60Dozių vidurkiai (± SN), Gy 56,4 ±1 55 ±1,6 58,6 ±0,7
Pagal tikslų Kruskal – Wallis testą statistiškai patikimo naviko srities apšvitinimo dozės
skirtumo nustatyta nebuvo (p>0,05).
Įvertinę klinikinius rodiklius, diagnostinių tyrimų duomenis bei radioterapijos dozes,
nenustatėme nei vieno iš šių požymių statistiškai patikimo skirtumo, galinčio įtakoti gydymo
51
rezultatus tiriamosiose grupėse. Stebėtas tik meduloblastomos diseminacijos (M stadijos) ir
liekamojo naviko dydžio skirtumas tarp standartinės ir didelės rizikos pacientų grupių, kadangi į
šiuos požymius buvo atsižvelgta, skirstant tiriamuosius į grupes. Tačiau nei M stadija, nei
liekamojo naviko dydis dviejose didelės rizikos (DR ir DCh) pacientų grupėse statistiškai patikimai
nesiskyrė (p>0,05).
4. 3. Meduloblastomos gydymo rezultatai
4. 3. 1. Meduloblastoma sergančių vaikų grupės ir vertinimo rodikliai
Meduloblastoma sergantys vaikai, įtraukti į mokslinį tyrimą, suskirstyti į jau minėtas tris
grupes – SR, DR ir DCh.
Lyginant šių trijų tiriamųjų grupių gydymo rodiklius, buvo siekiama nustatyti klinikinių
požymių įtaką ligos prognozei, radioterapijos veiksmingumą standartinės bei didelės rizikos
pacientų gydymui, įvertinti ir palyginti pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto gydymo
(operacijos radioterapijos ir palaikomosios chemoterapijos) efektyvumą, gydant vaikų
meduloblastomą.
Vertinimo rodikliai, naudoti gydymo rezultatų įvertinimui, detaliau apibūdinti darbo
metodikoje. Tai:
1. Radiologinis atsakas;
2. Recidyvo dažnis;
3. Laisvas nuo progresijos laikas;
4. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija;
5. Gyvenimo trukmė;
6. Bendro išgyvenimo funkcija;
7. Mirštamumas.
4. 3. 2. Radiologinio atsako vertinimas
Radiologinis atsakas į skiriamą gydymą bei jo forma yra svarbūs vertinimo kriterijai,
atspindintys pradinį gydymo efektą. Jie vertinami, atliekant KT ir/ar MRT praėjus 4 savaitėms po
spindulinio gydymo pabaigos arba reguliariai juos kartojant per visą chemoterapijos kursą, atsaku
laikant didžiausią pasiektą gydymo efektą (6 pav.)
52
174
33
Pilnas atsakas Dalinis atsakas Stabili ligos eiga Atsako nebuvo
6 pav. Radiologinio atsako formos tiriamiesiems pacientams
Šio tyrimo metu radiologinis atsakas stebėtas 24 (88,9 proc.) iš visų 27 tiriamųjų pacientų.
Pilnas atsakas nustatytas 17 (70,6 proc.), dalinis – 4 (16,7 proc.), stabili ligos eiga – 3 (12,5 proc.)
pacientams.
Radiologinio atsako bei jo formos skirtumai trijose tiriamųjų pacientų grupėse pavaizduoti
4. 15 lentelėje.
4. 15 lentelė. Radiologinio atsako dažnis ir formos tiriamosiose grupėse
Radiologinio atsako dažnis ir forma
SR DR DCh
n proc. n proc. n proc.
Radiologinis atsakas, viso: 9 100 6 66,7 9 100Iš jų:
Pilnas atsakas 6 66,7 2 22,2 9 100Dalinis atsakas 1 11,1 3 33,3 - -
Stabili ligos eiga 2 22,2 1 11,1 - -Atsakas nestebėtas - - 3 33,3 - -
Kaip matyti lentelėje, radiologinis atsakas nustatytas visiems SR ir DCh grupės pacientams.
DR grupėje radiologinis atsakas nustatytas tik 66,7 proc. (t.y. 6 iš 9 pacientų). Radiologinio atsako
dažnis šiose trijose tiriamųjų pacientų grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05), tačiau
nagrinėdami atsako į gydymą formas trijose tiriamosiose grupėse, pagal tikslų χ² testą nustatėme
statistinę priklausomybę tarp radiologinio atsako formos ir tiriamųjų pacientų grupės (p<0,01)
(4. 16 lentelė).
4. 16 lentelė. Porinė radiologinio atsako ir tiriamųjų grupių dažnių lentelė
53
Atsako forma pacientų grupėse Pilnas atsakas Dalinis atsakasStabili ligos
eiga
Atsakas
nestebėtas
SR
n 6 1 2 -Proc. 66,7 11,1 22,2 -
Koreguotos liekanos 0,3 -0,4 1,3 -1,3
DR n 2 1 3 3Proc. 22,2 11,1 33,3 33,4
Koreguotos liekanos -3,1 1,9 0,0 2,6
DChn 9 - - -
Proc. 100 - - -Koreguotos liekanos 2,8 -1,5 -1,3 -1,3
Pagal koreguotas liekanas matyti, kad priklausomybę tarp tiriamosios pacientų grupės ir
radiologinio atsako apsprendžia tai, jog DCh grupėje pilnas radiologinis atsakas į naviko gydymą
buvo nustatytas dažniau, o DR grupėje pilnas atsakas stebėtas rečiau, nei būtų tuo atveju, jei šie
požymiai būtų nepriklausomi.
Vertindami radiologinio atsako formas tiriamosiose grupėse pagal tikslų tikimybių
palyginimo kriterijų, nustatėme, kad DR grupėje pilnas radiologinis atsakas nustatytas 78 proc.
rečiau (t.y. 2 iš 9 pacientų), nei DCh (9 iš 9) grupėje (p<0,01, antros rūšies klaida β<0,05, testo
galingumas B=0,95). Tuo tarpu, radiologinio atsako dažnis DCh ir SR bei SR ir DR grupėse
statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05).
4. 3. 3. Meduloblastomos recidyvas
Šio tyrimo metu meduloblastomos recidyvas nustatytas 16 iš 27 (59,3 proc.) tiriamųjų
pacientų. Išskirtos dvi pagrindinės recidyvo formos: lokalus - meduloblastomos recidyvas ar
progresija užpakalinėje kaukolės dauboje, ir išplitęs – recidyvas su išsisėjimu centrinėje nervų
sistemoje ir už jos ribų (4. 17 lentelė).
4. 17 lentelė. Recidyvo formos Recidyvo forma Pacientų skaičius ProcentaiLokalus recidyvas 5 31,2Išplitęs recidyvas
Iš jų:
Recidyvas su išplitimu CNS
Recidyvas su išplitimu už CNS ribų
11
9
2
68,8
81,8
18,2
Lokalus meduloblastomos recidyvas užpakalinėje kaukolės dauboje sudarė apie trečdalį (35,2
proc.) visų recidyvo atvejų. Dviems trečdaliais (68,8 proc.) atvejų recidyvas buvo išplitęs už
užpakalinės kaukolės ribų. Dažniausiai naviko metastazės buvo nustatomos CNS ir dviems
pacientams – už CNS ribų (ilguosiuose kauluose).
54
Meduloblastomos recidyvo dažnis trijose tiriamosiose grupėse pavaizduotas 7 pav.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9A
tvej
ų sk
aiči
us
SR DR DCh
7 pav. Recidyvo dažnis tiriamųjų pacientų grupėse
DR grupėje recidyvas buvo nustatytas dažniausiai - 9 iš 9 pacientų. Navikas recidyvavo 6
(66,7 proc.) SR ir tik vienam DCh grupės pacientui (11,1 proc.). Pagal tikslų χ ² kriterijų nustatyta
statistinė priklausomybė tarp recidyvo dažnio ir šių tiriamųjų grupių (p<0,0001) (4. 18 lentelė).
4. 18 lentelė. Recidyvo dažnis tiriamosiose grupėse
Recidyvo dažnis pacientų grupėse Recidyvo nėra Recidyvas
SR
n 3 6Proc. 33,3 66,7
Koreguotos liekanos -0,6 0,6
DR
n 0 9Proc. - 100
Koreguotos liekanos -3,0 3,0
DChn 8 1
Proc. 88,9 11,1Koreguotos liekanos 3,6 -3,6
Pagal koreguotas liekanas matyti, kad DCh grupėje meduloblastomos recidyvas buvo
nustatytas rečiau, o DR grupėje – dažniau, nei tuo atveju, jei šie požymiai būtų nepriklausomi.
Lygindami recidyvo dažnį tiriamosiose grupėse pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų,
nustatėme, kad šis rodiklis nesiskyrė tarp SR ir DR grupių (p>0,05), nors recidyvas statistiškai
patikimai buvo retesnis DCh, nei kitose dviejose tiriamųjų pacientų grupėse. Šioje grupėje
55
meduloblastomos recidyvo rizika buvo 55,5 proc. mažesnė, nei SR (p<0,05, β<0,2, testo
galingumas B=0,8) ir 88,9 proc. – nei DR grupėje (p<0,001, β<0,01, testo galingumas B=0,99).
Meduloblastomos recidyvo formos pateiktos 4. 19 lentelėje.
4. 19 lentelė. Recidyvo formos trijose tiriamųjų grupėse
Meduloblastomos recidyvo formos
SR DR DChn proc. n proc. n proc.
Lokalus naviko recidyvas 1 11,1 5 55,6 -Išplitęs naviko recidyvas 5 55,5 4 44,4 1 11,1
Metastazės CNS 5 55,5 2 22,2 1 11,1Metastazės už CNS ribų - 2 22,2 -
Meduloblastomos recidyvas užpakalinėje kaukolės dauboje dažniau randamas DR (55,6
proc.), nei kitose dviejose grupėse, tuo tarpu, kai SR grupėje dažniau nustatytas išplitęs už pirminio
židinio ribų naviko recidyvas. Vis tik, recidyvo formos tiriamosiose grupėse statistiškai patikimai
nesiskyrė ir pagal tikslų χ² kriterijų statistinė priklausomybė tarp tiriamųjų grupių ir recidyvo
formos nebuvo nustatyta (p>0,05).
Naginėjant meduloblastomos progresijos priklausomybę nuo įvairių klinikinių požymių, buvo
siekiama įvertinti predisponuojančius faktorius, turinčius įtakos naviko recidyvo išsivystymui.
Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatyta, kad vienintelis faktorius, turėjęs įtakos
recidyvo atsiradimui, buvo gydymo metodas. Recidyvas diagnozuotas net 15 (83,3 proc.) pacientų,
kurių gydymui buvo skirta pooperacinė radioterapija, ir tik vienam (11,1 proc.), gydytam
pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija. Taigi, ligos progresijos tikimybė buvo
72,2 proc. mažesnė, skiriant palaikomąją chemoterapiją. (p<0,001). Esant pirmos rūšies klaidai
0,05, antros rūšies klaida neviršija 0,01 (testo galingumas B=0,99).
Tuo tarpu, pacientų rizikos grupė, operacijos apimtis, meduloblastomos stadija, paciento
amžius bei radioterapijos dozės recidyvo atsiradimui įtakos neturėjo (p>0,05).
Recidyvo dažnis priklausė ir nuo radiologinio atsako formos. Ištyrėme, kad meduloblastoma
recidyvavo 6 iš 17 (35,3 proc.) pacientų, kuriems buvo nustatytas pilnas radiologinis atsakas, ir
visiems 7 (100 proc.) vaikams, kuriems buvo randamas nepilnas atsakas arba stabili ligos eiga, t.y.
recidyvo tikimybė yra 64,7 proc.didesnė, jei nustatomas nepilnas radiologinis atsakas (p<0,01,
β<0,1; B = 0,9).
4. 3. 3. 1. Meduloblastomos recidyvo gydymas
Meduloblastomos recidyvo gydymas buvo skirtas 11 iš 16 pacientų, kuriems buvo nustatyta
ligos progresija: 5 pacientams taikyta lokali radioterapija užpakalinės kaukolės daubos ir/ar
metastazių sritims (radioterapijos grupė) ir 6 - radioterapija su palaikomąja chemoterapija
56
lomustinu, cisplatina ir vinkristinu (chemoterapijos grupė). Recidyvo gydymas nebuvo taikytas 5 iš
16 ligos progresijos atvejų. (4. 20 lentelė).
4. 20 lentelė. Recidyvo gydymo grupės Recidyvo gydymo taktika Pacientų skaičius Procentai
Gydymas neskirtas 5 31,25Skirta lokali radioterapija 5 31,25
Radioterapija ir palaikomoji chemoterapija 6 37,5
Nagrinėjant meduloblastomos recidyvo gydymo efektyvumą, buvo vertinamas radiologinis
atsakas į gydymą, skaičiuojama gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo ir atliekama išgyvenimo
funkcijų analizė Kaplan-Meier metodu.
Radiologinis atsakas į recidyvo gydymą ir jo formos buvo vertintos taip pat, kaip ir naujai
diagnozuotos meduloblastomos atveju. Šį rodiklį nagrinėjome tik tiems vienuolikai pacientų,
kuriems buvo skirtas meduloblastomos recidyvo gydymas.
Radiologinis atsakas stebėtas tik 4 iš 11 (36,4 proc.) pacientų, kuriems buvo taikytas vienas ar
kitas recidyvo gydymo metodas. Pilnas atsakas nebuvo nustatytas nei vienam pacientui. Dviems
pacientams stebėtas dalinis atsakas (18,2 proc.) ir dviems – stabili ligos eiga (18,2 proc.). Atsakas į
recidyvo gydymą bei jo formos, priklausomai nuo gydymo metodo, pavaizduoti 4. 21 lentelėje.
4. 21 lentelė. Radiologinis atsakas į recidyvo gydymą
Atsako į recidyvo gydymą forma Radioterapijos gr. Chemoterapijos gr.n proc. n proc.
Atsako nebuvo 4 80 3 50Radiologinis atsakas, viso: 1 20 3 50
Dalinis atsakas - - 2 33Stabili ligos eiga 1 20 1 17
Nors chemoterapijos grupėje radiologinis atsakas į recidyvo gydymą buvo dažnesnis (50
proc.), tačiau nei atsako dažnis, nei jo forma statistiškai patikimai nuo recidyvo gydymo metodo
nesiskyrė (p > 0,05).
Pacientų, kuriems buvo diagnozuotas meduloblastomos recidyvas, išgyvenimo ir rizikos
funkcijos nagrinėtos Kaplan-Meier metodu ir pavaizduotos grafiškai (8 ir 9 pav.).
57
2520151050
Gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
8 pav. Išgyvenimo funkcija, nustačius meduloblastomos recidyvą
20151050
Gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo (mėn.)
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Kum
ulia
cinė
rizi
ka
9 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija, nustačius naviko recidyvą
Visų pacientų, kuriems buvo nustatyta meduloblastomos progresija, gyvenimo trukmės nuo
recidyvo nustatymo vidurkis - 8,8 ± 3,3 mėn. Šio rodiklio mediana (t.y. laikas, per kurį mirė pusė
visų pacientų) buvo 6 ± 1,9 mėn. Kaip matyti Kaplan – Meier kreivėse (8 ir 9 pav.), daugiau kaip
pusė tiriamųjų, mirė per 6 mėnesius nuo naviko progresijos. Metus išgyveno tik kiek mažiau, nei
trečdalis (31,3 proc.) pacientų. Visi pacientai, kuriems meduloblastoma recidyvavo, mirė per dvejus
58
metus nuo recidyvo nustatymo. Tikimybė išgyventi 6 mėn., nustačius ligos progresiją, buvo 56,3 ±
12,4 proc., metus – 31,3 ± 11,6 proc. ir 2 metus – 0 proc..
Norėdami įvertinti aukščiau minėtų gydymo metodų efektyvumą ligos progresijos atveju,
analizavome gyvenimo trukmės nuo recidyvo nustatymo vidurkį ir medianą trijose recidyvo
gydymo grupėse (4. 22 lentelė).
4. 22 lentelė. Pacientų išgyvenimo rodikliai meduloblastomos recidyvo atveju
Gydymo
metodas
Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.
Reikšmė SP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
riba Reikšmė SP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaNetaikyta 5,0 1,4 2,2 7,8 4,0 1,1 1,9 6,1
Radioterapija 4,4 1,3 1,8 7,0 4,0 1,1 1,9 6,1Chemoterapija 15,5 2,2 11,2 19,8 16,0 1,2 13,7 18,3Visi pacientai 8,8 1,7 5,5 12,0 6,0 0,9 4,1 7,9
Kaip matyti lentelėje, didžiausias gyvenimo trukmės nuo recidyvo nustatymo vidurkis (15,5 ±
4,3) bei mediana (16 ± 2,3 mėn.) buvo chemoterapijos grupėje.
Lyginant gyvenimo trukmę nuo recidyvo nustatymo pagal tikslų Mann-Whitney U kriterijų,
nustatyta, kad ji buvo ilgesnė, skiriant adjuvantinę chemoterapiją (p<0,01), nei kitose dviejose
grupėse. Pacientų, kuriems recidyvo metu gydymas nebuvo taikytas, gyvenimo trukmės vidurkiai
statistiškai patikimai nesiskyrė nuo tų, kuriems skirta radioterapija (p>0,05).
Kumuliacinės išgyvenimo ir rizikos funkcijos, priklausomai nuo recidyvo gydymo metodo,
pavaizduotos Kaplan-Meier kreivėmis (10 ir 11 pav.).
2520151050
Gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
radioterapijanetaikyta
Radioterapija iradjuvantnėchemoterapija
Recidyvo gydymotipas
59
10 pav. Išgyvenimo funkcija, nustačius meduloblastomos recidyvą
20151050
Gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo (mėn.)
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Kum
ulia
cinė
rizi
ka
radioterapijanetaikyta
radioterapija iradjuvantinėchemoterapija
Recidyvo gydymotipas
11 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija, nustačius meduloblastomos recidyvą
Kaplan-Meier kreivėse matyti, kad pacientų, kuriems gelbstinti terapija neskirta ar skirtas
vien spindulinis gydymas, tikimybė išgyventi 6 mėnesius siekė tik 20 ± 17,9 proc., o metus – 0
proc. Tuo tarpu, recidyvo chemoterapijos grupėje tikimybė išgyventi 6 mėn. nuo recidyvo
nustatymo siekė 100 proc., metus - 83,3 ± 15,2 proc., o pusantrų metų - 33,3 ± 19,2 proc. Nei vienas
šios grupės pacientas neišgyveno daugiau, kaip 2 metus.
Pacientų, kuriems nustatytas meduloblastomos recidyvas, išgyvenimo funkcijų palyginimai
pateikti 4. 23 lentelėje.
4. 23 lentelė. Poriniai išgyvenimo funkcijų palyginimai (log ranginis testas)
Gydymo metodas
Netaikytas Radioterapija Chemoterapijaχ ² p χ ² p χ ² p
Netaikytas - - 0,255 0,614 8,453 0,004Radioterapija 0,255 0,614 - - 9,128 0,003Chemoterapija 8,453 0,004 9,128 0,003 - -
Meduloblastomos recidyvo chemoterapijos grupėje pacientų išgyvenimo funkcija statistiškai
patikimai skyrėsi nuo tiriamųjų, gydytų vien radioterapija ar negydytų visai (p<0,01; β<0,1). Tuo
tarpu, taikant radioterapiją ar visai neskyrus gydymo, statistiškai patikimo skirtumo tarp išgyvenimo
funkcijų nebuvo nustatyta (p>0,05).
Pacientų mirštamumas meduloblastomos recidyvo atveju buvo 100 proc., nepriklausomai nuo
ligos progresijos gydymo.
60
4. 3. 4. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo analizė
Atliekant laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijų analizę, nustatomi tokie rodikliai, kaip
laisvo nuo progresijos laiko – periodo, kurį tiriamieji pacientai išgyveno be ligos recidyvo ar
progresijos - vidurkis ir mediana ir laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė – tikimybė (proc.)
išgyventi nurodytą laiką be recidyvo ar ligos progresijos. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo
rodiklius nustatėme visiems tiriamiesiems pacientams kartu ir atskirai kiekvienai tiriamajai grupei,
lygindami jų rezultatus tarpusavyje.
Visų tiriamųjų pacientų laisvo nuo progresijos laiko vidurkis buvo 29,9 ± 9,5 mėn. Šio
rodiklio mediana – t.y. laikas per kurį ligos recidyvas buvo nustatytas pusei pacientų - 17 ± 9,7
mėn. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo ir kumuliacinės rizikos funkcija pavaizduota Kaplan –
Meier kreivėmis (12 ir 13 pav.).
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejai
Išgyvenamumofunkcija
12 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija
61
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cinė
rizi
kaCenzūruoti atvejaiRizika
13 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija
Iš Kaplan-Meier kreivių matyti, kad meduloblastomos recidyvo rizika didėja pirmaisiais
dviem metais, praėjus šiam periodui, nebuvo nustatytas nei vienas naujas ligos recidyvo atvejis. Iš
visų tiriamųjų pacientų pirmus metus be recidyvo išgyveno mažiau nei du trečdaliai, o per du metus
– tik trečdalis sergančiųjų. Vienerių metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė siekė 63 ±
9,1 proc., o dvejų ir daugiau metų – 37,2 ± 9,9 proc.
Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai tiriamųjų pacientų grupėse pateikti 4. 24
lentelėje.
4. 24 lentelė. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai tiriamosiose grupėse
Pacientų
Grupė
Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.
Reikšmė SP95 proc. PI
Apatinė
riba
Viršutinė
ribaReikšmė SP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaSR 28,9 7,5 14,1 43,7 20,0 8,9 2,5 37,5DR 7,4 1,7 4,1 10,8 7,0 2,9 1,2 12,8DCh 54,6 5,0 44,8 64,5 - - - -
Visi pacientai 29,1 4,9 19,5 38,7 17,0 4,6 7,9 26,1
Lentelėje matome, kad didžiausias laisvo nuo progresijos laiko vidurkis buvo DCh grupėje
(54,6 ± 9,8 mėn.). Laisvo nuo progresijos laiko mediana nustatyta tik SR (20 ± 17,5 mėn.) ir DR (7
± 5,8 mėn.) grupėse, o DCh grupėje per stebėjimo laikotarpį recidyvas nustatytas mažiau, nei pusei
sergančiųjų, todėl šioje pacientų grupėje laisvo nuo progresijos laiko mediana nebuvo pasiekta.
62
Pagal tikslų Mann-Whitney U kriterijų nustatėme, kad laisvas nuo progresijos laikas
statistiškai patikimai skyrėsi visose trijose tiriamųjų grupėse: DR - DCh (p<0,01), SR – DR
(p<0,01) ir SR - DCh (p<0,05).
Kaplan-Meier kreivėse perteikta trijų tiriamųjų pacientų grupių laisvo nuo progresijos
išgyvenimo funkcijų bei kumuliacinės rizikos analizė (14 ir 15 pav.).
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh
Pacientų grupės
14 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija tiriamosiose grupėse
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Kum
ulia
cinė
rizi
ka SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh
Pacientų grupės
15 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija tiriamosiose grupėse
63
Kaip matyti Kaplan-Meier kreivėse, laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė per
pirmuosius metus DR grupėje siekė 22,2 ± 13,9 proc., SR – 66,7 ± 15,7 proc. ir DCh – 100 proc., o
per pirmus du ir daugiau metų – DR – 0 proc. , SR – 33,3 ± 15,7 proc. ir DCh grupėje – 88,9 ± 11,7
proc.
Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijos skirtumai tiriamosiose grupėse pavaizduoti 4. 25
lentelėje.
4. 25 lentelė. Poriniai išgyvenimo funkcijų palyginimai (log ranginis testas)
Tiriamoji grupė
SR DR DChχ ² p χ ² p χ ² p
SR - - 7,894 0,005 4,471 0,034DR 7,894 0,005 - - 17,420 0,000DCh 4,471 0,034 17,420 0,000 - -
Atliekant laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijų analizę, nustatytas statistiškai patikimas
laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijų skirtumas visose trijose tiriamųjų pacientų grupėse – SR
ir DR (p<0,01; β<0,2), DR ir DCh (p<0,0001; β<0,15). Laisvo nuo progresijos išgyvenimo
funkcijos statistiškai patikimai skyrėsi taip pat ir SR ir DCh grupėse (p<0,05), tačiau šiam testui
trūksta statistinės galios (β>0,2)
4. 3. 5. Bendro išgyvenimo analizė
Atliekant bendro išgyvenimo funkcijos analizę, apskaičiuojami pacientų išgyvenimo nuo
diagnozės nustatymo iki mirties rodikliai. Šios analizės metu nustatomi gyvenimo trukmės – laiko
nuo meduloblastomos diagnozės nustatymo iki mirties - vidurkis ir mediana bei bendro išgyvenimo
tikimybė – t.y. tikimybė (proc.) išgyventi nurodytą laiko tarpą. Bendro išgyvenimo rodiklius
nustatėme visiems tiriamiesiems pacientams kartu ir atskirai kiekvienai tiriamajai grupei, lygindami
šias grupes tarpusavyje.
Bendro išgyvenimo funkcija ir kumuliacinė rizika pavaizduota Kaplan-Meier kreivėmis (16 ir
17 pav.).
64
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejai
Išgyvenamumofunkcija
16 pav. Bendro išgyvenimo funkcija tiriamosiose grupėse
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cinė
rizi
ka
Cenzūruoti atvejaiRizika
17 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija tiriamosiose grupėse
Iš Kaplan-Meier kreivių matyti, kad per pirmus metus mirė mažiau, nei ketvirtadalis, o per
pirmus du metus – daugiau nei pusė visų tiriamųjų pacientų. Visos pacientų, sergančių
meduloblastoma, mirtys įvyko per 3,5 metų nuo diagnozės nustatymo. Praėjus šiam periodui,
nemirė nei vienas tiriamasis pacientas. Vienerių metų bendro išgyvenimo tikimybė siekė – 77,8 ± 8,
dviejų – 51,9 ± 9,6, trejų – 39,2 ± 9,7, o ketverių ir daugiau – 33,6 ± 9,8 proc.
65
Visų tiriamųjų pacientų gyvenimo trukmės vidurkis buvo 32,1 ± 8,2 mėn., o mediana - 25 ±
7,7 mėn. Bendro išgyvenimo analizės rodikliai trijose tiriamosiose pacientų grupėse pateikti 4. 26
lentelėje.
4. 26 lentelė. Bendro išgyvenimo rodikliai tiriamųjų pacientų grupėse
Pacientų
grupė
Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.
Reikš-
mėSP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaReikšmė SP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaSR 37,2 6,2 25,1 49,3 36,0 16,4 3,8 68,1DR 14,3 2,5 9,5 19,2 14,0 7,5 0 28,6DCh 48,4 7,1 34,4 62,4 - - - -
Visi pacientai 32,1 4,2 23,9 40,3 25,0 3,9 17,3 32,7
Trumpiausia gyvenimo trukmė nustatyta DR grupės pacientams – 14,3 ± 4,8 mėn., o ilgiausia
– DCh (48,4 ± 14,0 mėn.). Gyvenimo trukmės mediana SR (36 ± 32,8 mėn.) ir DR (14 ± 14 mėn.)
grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė, o DCh grupėje gyvenimo trukmės mediana
neapskaičiuojama, kadangi tiriamuoju laikotarpiu daugiau kaip pusė pacientų liko gyvi.
Lygindami laisvą nuo progresijos laiką pagal tikslų Mann-Whitney U kriterijų trijose
tiriamosiose grupėse, nustatėme, kad šis rodiklis statistiškai patikimai skyrėsi SR – DR (p<0,01),
DR - DCh (p<0,01), tačiau lyginant gyvenimo trukmę SR ir DCh grupėse, statistinio skirtumo
nebuvo nustatyta (p>0,05).
Bendro išgyvenimo funkcijos analizė ir kumuliacinė rizika trijose tiriamųjų pacientų grupėse
nustatyta Kaplan – Meier metodu ir pavaizduota Kaplan – Meier kreivėmis (18 ir 19 pav.).
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh
Pacientų grupės
66
18 pav. Bendro išgyvenimo funkcija tiriamosiose grupėse
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Kum
ulia
cinė
rizi
ka SR-cenzūruotiDCh-cenzūruotiSRDRDCh
Pacientų grupės
19 pav. Kumuliacinės rizikos funkcija tiriamosiose grupėse
Kaplan-Meier kreivėse matyti, kad bendro išgyvenimo tikimybė DR grupėje buvo mažiausia:
ji siekė 55,6 ± 15,7 proc. per pirmuosius ir tik 11,1 ± 10,5 proc. per dvejus metus nuo
meduloblastomos diagnozės nustatymo. SR ir DCh grupių pacientams vienerių metų bendro
išgyvenimo tikimybė siekė 88,9 ± 10,5, dviejų metų – 77,8 ± 13,9 proc. DCh bei 66,7 ± 15,7 proc.
SR grupėje. Vėliau šis rodiklis SR ir DCh grupėse išsiskiria: SR grupėje bendro išgyvenimo
tikimybė mažėja iki 33,3 ± 15,7 proc., o DCh grupėje jis išlieka pastovus (77,8 ± 13,9 proc.).
Bendro išgyvenimo palyginimai trijose tiriamųjų pacientų grupėse pateikti porinėje
palyginimų 4. 27 lentelėje.
4. 27 lentelė. Poriniai bendro išgyvenimo palyginimai tiriamųjų pacientų grupėse
Tiriamoji grupė SR DR DChχ ² P χ ² p χ ² p
SR - - 8,505 0,004 1,255 0,263DR 8,505 0,004 - - 10,511 0,001DCh 1,255 0,263 10,511 0,001 - -
Atlikus bendro išgyvenimo analizę, nustatyta, jog bendro išgyvenimo funkcija statistiškai
patikimai skiriasi DR ir kitose dviejose – SR ir DCh (p<0,01; β<0,15) – grupėse. Tuo tarpu, SR ir
DCh grupėse pacientų išgyvenimo funkcija statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05).
67
4. 3. 6. Mirštamumas tiriamosiose grupėse
Nežiūrint naujausių gydymo metodų, meduloblastoma sergančių pacientų mirštamumas yra
didelis, ypač recidyvavusios ligos atveju. Mūsų tiriamųjų pacientų tarpe šis rodiklis siekė 63 proc.
Visi pacientai, išskyrus vieną, mirė progresavus meduloblastomai. Vienas DCh grupės pacientas
mirė nuo aspiracinės pneumonijos, nenustačius ligos progresijos radiologiniuose tyrimuose.
Akivaizdus mirštamumo skirtumas stebėtas trijose tiriamųjų pacientų grupėse (20 pav.).
22,2
100
66,7
0 20 40 60 80 100
Atvejų skaičius (proc.)
DCh
DR
SR
20 pav. Mirštamumas tiriamosiose grupėse
Didžiausias mirštamumas buvo DR grupėje, kurioje mirė visi 9 pacientai. SR grupėje mirė 6
iš 9, o DCh grupėje – 2 iš 9 pacientų. Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatyta, kad
pacientų mirštamumas buvo 77,8 proc. mažesnis DCh grupėje, lyginant ją su DR grupe (p<0,001;
β<0,01). Lyginant SR su DR ir SR su DCh grupėmis, tokio ligonių mirštamumo skirtumo nustatyta
nebuvo (p>0,05).
4. 4. Klinikinių požymių įtaka pacientų išgyvenimo rodikliams
Didelę įtaką pacientų išgyvenimui turi ne tik pasiriktas gydymo metodas, bet ir klinikiniai
požymiai, vadinami prognostiniais kriterijais. Norėdami įvertinti prognostinių kriterijų reikšmę
meduloblastomos prognozei ir gydymo rezultatams, šiame darbe tyrėme paciento charakteristikų
(amžiaus, lyties), klinikinių ligos požymių (naviko skersmens, T ir M stadijų pagal Chang‘ą) bei su
gydymu susijusių rodiklių (operacijos apimties, liekamojo pooperacinio naviko dydžio,
radioterapijos dozių, palaikomosios chemoterapijos bei radiologinio atsako formų) įtaką pacientų
68
išgyvenimui. Tuo tikslu buvo skaičiuojamas laisvas nuo progresijos laikas ir gyvenimo trukmė bei
atlikta išgyvenimo funkcijų analizė Kaplan-Meier metodu.
Norėdami įvertinti pacientų amžiaus įtaką tiriamųjų išgyvenimo rodikliams, nagrinėjome
keturias pacientų (3 - 5, 5 - 7, 7 - 10 ir virš 10 metų) amžiaus, grupes. Trumpiausias laisvas nuo
progresijos periodas ir gyvenimo trukmė nustatyta jaunesnių vaikų (nuo 3 iki 5 metų) grupėje –
atitinkamai 22,4 ± 5 ir 30,1±6,8 mėn. Nors vyresniems vaikams šie rodikliai buvo didesni, tačiau
statistiškai patikimo skirtumo laisvo nuo progresijos laiko, gyvenimo trukmės ir išgyvenimo
funkcijų skirtingose pacientų amžiaus grupėse nenustatėme (p>0,05).
Paciento lytis įtakos išgyvenimo rodikliams neturėjo. Nagrinėjant berniukų ir mergaičių
išgyvenimo funkcijas, statistiškai patikimo jų skirtumo šiose dviejose grupėse nustatyta nebuvo
(p>0,05). Mergaičių laisvo nuo progresijos laiko vidurkis buvo 21,6 ± 11,8 mėn., o berniukų - 32,2
± 10,5 mėn. Gyvenimo trukmės vidurkis nustatytas mergaitėms - 24,3 ± 9,1 mėn. ir berniukams
31,5 ± 8,7 mėn.
Pirminio naviko dydis nei laisvo nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo rodiklių neįtakojo
(p>0,05). Nagrinėdami laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijas pacientams, kuriems
buvo diagnozuotos T2, T3a ir T3b meduloblastomos stadijos, statistiškai patikimo šių funkcijų
skirtumo, priklausomai nuo T stadijos, nenustatėme (p>0,05).
Vertindami laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijas pagal meduloblastomos
išplitimą, neatsižvelgdami į gydymo metodą, nenustatėme šių rodiklių skirtumo tarp pacientų,
kuriems buvo diagnozuota lokali (M0) ir išplitusi (M1-M3) meduloblastoma (p>0,05). Tačiau
išgyvenimo funkcijų analizę atlikę pacientams, gydytiems tik spinduline terapija, nustatėme, kad
laisvas nuo progresijos laikas (26,7 ± 14,0 mėn.) ir gyvenimo trukmė (36,2 ± 10,6 mėn.) buvo
statistiškai patikimai ilgesni M0, nei M1-3 stadijos pacientams (laisvo nuo progresijos laiko
vidurkis – 7,5 ± 3,4 mėn. ir gyvenimo trukmė - 12,8 ± 4,4 mėn.) (p<0,01). Be to, išgyvenimo
funkcijos lokalios ir diseminuotos ligos atveju taip pat skyrėsi. Dviejų ir daugiau metų laisvo nuo
progresijos išgyvenimo tikimybė pacientams, kuriems buvo diagnozuota M0 meduloblastomos
stadija buvo 30 ± 10,4 proc., ir 0 proc. pacientams, kuriems buvo diagnozuota M1 – 3 stadija
(p<0,01; β<0,2). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė neišplitusios ligos atveju
buvo 60 ± 15,5 proc., o diseminuotos – 0 proc. (p<0,001; β<0,15). Laisvo nuo progresijos ir bendro
išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan – Meier kreivėmis. (21 ir 22 pav.).
69
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejaiM 0 stadijaM 1 - 4 stadija
Meduloblasotmosdiseminacija
21 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija, priklausomai nuo M stadijos
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejaiM 0 stadijaM 1 - 4 stadija
Meduloblastomosdiseminacija
22 pav. Bendro išgyvenimo funkcija, priklausomai nuo M stadijos
Vertindami operacijos radikalumo bei liekamojo pooperacinio naviko dydžio įtaką ligos
išeitims, išgyvenimo funkcijų analizę atlikome pacientams, kuriems buvo atlikta radikali ir
neradikali (dalinė/biopsija) operacija, o taip pat tiriamiesiems, kuriems nustatytas < 1,5 cm² ir ≥ 1,5
cm² liekamasis navikas, kadangi būtent šis liekamojo pooperacinio naviko dydis turi daugiausiai
reikšmės ligos prognozei). Tačiau laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos,
70
priklausomai nuo operacijos apimties ar liekamojo naviko dydžio, statistiškai patikimai nesiskyrė,
ne tik visiems, bet ir M0 stadijos ar gydytiems vien radioterapija, pacientams (p>0,05).
Nuokrypis nuo radioterapijos dozių gali turėti įtakos meduloblastomos gydymo rezultatams.
Siekdami įvertinti spindulinės terapijos reikšmę meduloblastomos prognozei, nagrinėjome pacientų,
gydytų standartinėmis ir sumažintomis naviko srities bei kraniospinalinėmis radioterapijos dozėmis,
išgyvenimo rodiklius.
Kraniospinalinio apšvitinimo dozė statistiškai patikimai įtakojo vaikų, sergančių
meduloblastoma, ligos išeitis. Pacientų, kuriems buvo skirta standartinė (30 Gy) apšvitinimo dozė,
laisvas nuo progresijos laikas (36,1 ± 10,6 mėn.) ir gyvenimo trukmė (40,4 ± 9,0 mėn.) buvo
ilgesni, nei tiems tiriamiesiems, kuriems kraniospinalinio apšvitinimo dozė buvo sumažinta
(atitinkamai 7,8 ± 3,5 ir 13,7 ± 5,0 mėn.). Pagal Mann – Whitney U testą, laisvas nuo progresijos
laikas (p<0,001) ir gyvenimo trukmė (p<0,01) statistiškai patikimai skyrėsi, priklausomai nuo CNS
apšvitinimo dozės.
Atlikę išgyvenimo funkcijų analizę Kaplan – Meier metodu, nustatėme, kad tiek laisvo nuo
progresijos, tiek ir bendro išgyvenimo funkcijos skyrėsi standartine ir sumažintų dozių
kraniospinaline radioterapija gydytiems pacientams. Dviejų ir daugiau metų laisvo nuo progresijos
išgyvenimo tikimybė vaikams, kuriems buvo skirta standartinė (30 Gy) spindulinio apšvitinimo
dozė buvo 50 ± 11,4 proc., ir 0 proc. pacientams, kuriems buvo skirta sumažinta radioterapijos dozė
(p <0,01; β<0,15). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė, skiriant 30 Gy nugaros ir
galvos smegenų apšvitinimui, buvo 65 ± 10,7 proc., o mažiau, nei 30 Gy – 14,3 ± 6,2 proc. (p<0,01;
β<0,2). Laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan – Meier
kreivėmis (23 ir 24 pav.).
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejaiCenzūruoti atvejai>=30 Gy<30 Gy
Kraniospinalinėsradioterapijos dozės
71
23 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo kraniospinalinės
radioterapijos dozės
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejai>=30 Gy<30 Gy
Kraniospinalinėsradioterapijos dozės
24 pav. Bendro išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo kraniospinalinės dozės
Radioterapijos dozė, skirta naviko srities apšvitinimui, įtakos pacientų išgyvenimui neturėjo.
Nors skiriant sumažintą (<58 Gy) užpakalinės kaukolės daubos apšvitinimo dozę, nustatytas
trumpesnis laisvas nuo progresijos laikas (22 ± 10,4 mėn.), bei gyvenimo trukmė (27,4 ± 9,8 mėn.),
nei skiriant 58 – 60 Gy užpakalinei kaukolės daubai (atitinkamai 36 ± 14,8 ir 35 ± 12,6 mėn.),
tačiau nei vieno šių rodiklių skirtumas nebuvo statistiškai patikimas (p>0,05).
Norėdami įvertinti gydymo metodo įtaką visų pacientų išgyvenimui, neišskiriant jų pagal
rizikos grupes, atlikome radiologinio atsako, recidyvo, mirštamumo ir išgyvenimo funkcijų analizes
tiriamųjų, gydytų vien radioterapija ir radioterapija su palaikomąja chemoterapija, grupėse. Pagal
tikslų tikimybių palyginimo kriterijų buvo nustatyta, kad radiologinis atsakas, recidyvo dažnis ir
pacientų mirštamumas skyrėsi, priklausomai nuo taikyto gydymo metodo (4. 28 lentelė).
4. 28 lentelė. Vertinimo rodikliai, priklausomai nuo gydymo metodo
Rodiklis
Radioterapija
(n - 18)
Chemoterapija
(n – 9)n proc. n proc.
p β
Radiologinio atsako dažnis 15 83,3 9 100 0,25 -Pilnas radiologinis atsakas 8 44,4 9 100 0,005 0,07Dalinis radiologinis atsakas 3 16,7 - 0,27 -
Stabili ligos eiga 4 22,2 - 0,17 -
72
Recidyvo dažnis 15 83,3 1 11,1 0,0005 0,05Mirštamumas 15 83,3 2 22,2 0,004 0,1
Pagal tikslų tikimybių palyginimo kriterijų nustatyta, kad pilnas radiologinis atsakas (p<0,01;
β<0,1), recidyvo dažnis (p<0,001; β<0,05) ir mirštamumas (p<0,01; β<0,1) statistiškai patikimai
skyrėsi radioterapijos ir chemoterapijos grupėse su didesniu, nei 0,8 galingumu, nors atsako dažnio
skirtumo skirtingo gydymo metodo grupėse nustatyta nebuvo (p>0,05).
Laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo rodikliai radioterapijos ir palaikomosios
chemoterapijos grupėse taip pat skyrėsi (4. 29 ir 4. 30 lentelės).
4. 29 lentelė. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo gydymo
metodo
Gydymo
metodas
Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.
Reikšmė SP95 proc. PI
Apatinė
riba
Viršutinė
ribaReikšmė SP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaRadioterapija 18,2 4,6 9,1 27,2 8,0 1,1 5,9 10,1Chemoterapija 54,6 5,0 44,8 64,5 - - - -Visi pacientai 29,1 4,9 19,5 38,7 17,0 4,6 7,9 26,1
Meduloblastomos gydymui skiriant radioterapiją ir palaikomąją chemoterapiją, buvo
nustatytas didesnis laisvo nuo progresijos laiko vidurkis (54,6 ± 9,8 mėn.), nei radioterapijos
grupėje (18,2 ± 9,1 mėn.). Mediana – laikas per kurį mirė pusė pacientų, radioterapijos grupėje
buvo 8 ± 2,1 mėn., chemoterapijos grupėje šis rodiklis nebuvo pasiektas, kadangi daugiau, nei pusė
šiuo metodu gydytų pacientų išgyveno. Laisvas nuo progresijos laikas pagal tikslų Mann-Whitney
U kriterijų šiose dviejose pacientų gydymo grupėse statistiškai patikimai skyrėsi (p<0,01).
4. 30 lentelė. Bendro išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo gydymo metodo
Gydymo
metodas
Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.
Reikšmė SP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaReikšmė SP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaRadioterapija 25,8 4,3 17,4 34,1 18,0 4,2 9,7 26,3Chemoterapija 48,4 7,1 34,4 62,4 - - - -Visi pacientai 32,1 4,2 23,9 40,3 25,0 3,9 17,3 32,7
Gydymo metodas turėjo įtakos ir gyvenimo trukmei, kuri buvo statistiškai patikimai ilgesnė
palaikomąja chemoterapija gydytiems pacientams (p<0,05), o šio rodiklio mediana palaikomosios
chemoterapijos grupėje nebuvo pasiekta.
Atlikę išgyvenimo funkcijų analizę Kaplan – Meier metodu, nustatėme, kad tiek laisvo nuo
progresijos, tiek ir bendro išgyvenimo funkcijos skyrėsi, priklausomai nuo meduloblastomos
gydymo metodo. Dviejų ir daugiau metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė pacientams,
73
gydytiems vien pooperacine radioterapija, buvo 16,7 ± 6,8 proc., ir 88,9 ± 10,5 proc. tiems
pacientams, kuriems po pooperacinės radioterapijos buvo skirta adjuvantinė chemoterapija (p
<0,001; β<0,01). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė, skiriant gydymą vien
spinduline terapija buvo 33,3 ± 6,7 proc., o taikant kombinuotą gydymo metodą - 77,8 ± 13,9 proc.
(p<0,01; β<0,2). Laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan –
Meier kreivėmis (25 ir 26 pav.).
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejaiCenzūruoti atvejaiRadioterapija
Adjuvantinėchemoterapija
Gydymo taktika
25 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo gydymo metodo
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejaiCenzūruoti atvejaiRadioterapija
Adjuvantinėchemoterapija
Gydymo taktika
26 pav. Bendro išgyvenimo funkcijos, priklausomai nuo gydymo metodo
74
Vertindami radiologinio atsako įtaką meduloblastomos prognozei, atlikome laisvo nuo
progresijos ir bendro išgyvenimo analizę pacientams, kuriems buvo nustatytas pilnas, ir nepilnas
(dalinis ar stabili ligos eiga) atsakas į gydymą (4. 31, 4. 32 lentelės).
4. 31 lentelė. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo radiologinio
atsako formos
Radiologinis
atsakas
Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.
Reikš-
mėSP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
riba
Reikš-
mėSP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaPilnas 42,3 5,8 31,0 53,6 - - - -
Nepilnas 10,6 2,3 6,1 15,1 8,0 0,4 7,2 8,8Visi pacientai 32,3 5,1 22,3 42,4 20,0 4,7 10,7 23,3
Lentelėje matyti, kad laisvas nuo progresijos laikas ir jo mediana buvo ilgesni pacientams,
kuriems nustatytas pilnas radiologinis atsakas, lyginant su pacientais, kuriems šis atsakas buvo
dalinis, ar vertintas, kaip stabili ligos eiga (tikslus Mann – Whitney U testas, p<0,01).
4. 32 lentelė. Bendro išgyvenimo rodikliai, priklausomai nuo radiologinio atsako
Radiologinis
atsakas
Vidurkiai, mėn. Mediana, mėn.
Reikš-
mėSP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
riba
Reikš-
mėSP
95 proc. PIApatinė
riba
Viršutinė
ribaPilnas 42,1 5,1 32,1 52,0 - - - -
Nepilnas 19,9 4,6 10,9 28,8 16,0 2,6 10,9 21,1Visi pacientai 35,2 4,3 26,9 43,6 27,0 9,2 9,0 45,0
Gyvenimo trukmė buvo statistiškai patikimai ilgesnė pilno radiologinio atsako grupėje
(p<0,01), o gyvenimo trukmės mediana šiems pacientams nebuvo pasiekta per visą stebėjimo laiką.
Išgyvenimo funkcijos taip pat skyrėsi, priklausomai nuo radiologinio atsako formos. Dviejų ir
daugiau metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė pacientams, kuriems buvo stebėtas pilnas
atsakas, buvo 63 ± 12 proc., ir 0 proc. pacientams, kuriems stebėtas dalinis atsakas ar stabili ligos
eiga (p <0,001; β<0,1). Dviejų ir daugiau metų bendro išgyvenimo tikimybė, nustačius pilną atsaką,
buvo 64,7 ± 11,6 proc., o dalinį ar stabilią ligos eigą – 16,7 ± 5,5 proc. (p<0,01; β<0,2). Laisvo nuo
progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijos pavaizduotos Kaplan – Meier kreivėmis (27 ir 28 pav.).
75
6050403020100
Laisvas nuo progresijos periodas (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejai
Dalinis atsakas irstabili ligos eiga
Pilnas atsakasRadiologinis atsakas
27 pav. Laisvo nuo progresijos išgyvenimo analizė, priklausomai nuo radiologinio atsako
formos
6050403020100
Gyvenimo trukmė (mėn.)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Kum
ulia
cini
s iš
gyve
nim
as
Cenzūruoti atvejai
Dalinis atsakas,stabili ligos eiga
Pilnas atsakasRadiologinis atsakas
28 pav. Bendro išgyvenimo funkcija, priklausomai nuo radiologinio atsako formos
Įvertinę įvairių klinikinių požymių įtaką meduloblastomos išeitims, nustatėme, kad iš šių
rodiklių tik meduloblastomos išplitimas už užpakalinės kaukolės daubos ribų statistiškai patikimai
ir su pakankamu galingumu, didesniu, nei 0,8, įtakojo tiriamųjų pacientų, gydytų radioterapija,
išgyvenimą. Su gydymo metodu susijusių požymių įtaka ligos išeitims buvo didesnė: vertinimo
76
rodikliams turėjo įtakos ir kraniospinalinio apšvitinimo dozė, ir palaikomosios chemoterapijos
skyrimas, ir radiologinio atsako forma.
4. 5. Gydymo radioterapija ir palaikomąja chemoterapija pašaliniai reiškiniai
Nagrinėjant gydymo pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su palaikomąja
chemoterapija rezultatus, svarbu įvertinti ne tik naujo gydymo metodo efektyvumą, bet ir jo
pašalinius reiškinius.
Dvidešimt trims tiriamiesiems pacientams buvo taikytas gydymas standartine spinduline
terapija (18 – naujai diagnozavus naviką ir 5 – meduloblastomos recidyvo gydymui). Penkiolika
pacientų buvo gydyti pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija lomustinu, cisplatina
ir vinkristinu (9 iš jų naujai diagnozuoto naviko ir 6 – meduloblastomos recidyvo gydymui).
Pašalinių reiškinių dažnis buvo vertintas pacientams atskirai radioterapijos (23 atvejams) ir
kombinuoto gydymo metu (15 atvejų). Gydymo komplikacijų sunkumas vertintas laipsniais nuo I
iki IV pagal PSO rekomendacijas (4. 33 lentelė).
4. 33 lentelė. Radioterapijos ir kombinuoto gydymo pašaliniai reiškiniai
Pašaliniai reiškiniai Radioterapija
(n – 23)
Kombinuotas gydymas
(n – 15)n proc. n proc.
p β
Alopecija 23 100 15 100 1,0 -Mielosupresija 18 78,3 15 100 0,06 -
Dispepsija 15 65,2 15 100 0,01 0,15Svorio sumažėjimas 11 47,8 14 93,3 0,004 0,2Polinkis infekcijoms 5 21,7 7 46,7 0,1 -
Odos pakenkimas 1 4,3 - 0,67 -Klausos pakenkimas - 4 26,7 0,01 0,23
Nervų sist. pakenkimas - 3 20 0,05 0,4Kepenų pakenkimas - 1 6,7 0,27 -
Dažniausias pašalinis reiškinys, stebimas spindulinio gydymo metu, buvo nuplikimas. Kaulų
čiulpų slopinimas stebėtas 78,3 proc. radioterapija gydytų pacientų, dispepsijos požymiai, svorio
sumažėjimas, padidėjęs polinkis infekcijoms nustatyti rečiau. Vienam pacientui stebėtas radiacinis
odos pakenkimas. Visiems pacientams kombinuoto gydymo metu buvo stebima alopecija
(nuplikimas), mielosupresija ir dispepsijos požymiai. Daugeliui pacientų stebėtas kūno svorio
sumažėjimas, kiti pašaliniai reiškiniai nustatyti rečiau.
Kaip matome 4. 33 lentelėje, kurioje pateiktos skirtingų gydymo metodų komplikacijos ir jų
palyginimas, tik dispepsijos požymiai ir kūno svorio sumažėjimas kombinuoto gydymo metu buvo
statistiškai patikimai dažnesni, nei skiriant radioterapiją (p<0,05; β<0,2). Klausos ir nervų sistemos
77
pakenkimo dažnumas taip pat skyrėsi (p<0,05), tačiau jų skirtumo didumui nustatyti trūko
statistinės galios (β>0,2).
Kraujodaros slopinimas kaulų čiulpuose (mielosupresija) yra viena dažniausių ir
pavojingiausių gydymo komplikacijų. Mielosupresijos dažnis ir laipsnis radioterapijos ir
kombinuoto gydymo metu pateiktas 4. 34 lentelėje.
4. 34 lentelė. Mielosupresija radioterapijos ir kombinuoto gydymo metu Mielosupresijos laipsnis Nebuvo I º II º III º
Radioterapija
n 5 7 6 5Procentai 21,7 30,4 26,2 21,7
Koreguotos liekanos 1,3 2,5 -0,2 -2,6
Kombinuotas
gydymas
n 0 0 5 10Procentai - - 33,3 66,7
Koreguotos liekanos -1,3 -2,5 0,2 2,6Mielosupresija stebėta 78,3 proc. pooperacine radioterapija gydytų pacientų. Trečdaliui (30,4
proc.) tiriamųjų kaulų čiulpų slopinimas buvo nežymus (I°). Nei vienam iš šių pacientų dėl
mielosupresijos nereikėjo skirti papildomo gydymo, tačiau daliai pacientų dėl šios komplikacijos
buvo sumažintos radioterapijos dozės, kas galėjo įtakoti gydymo radioterapija rezultatus.
Kombinuoto gydymo metu mielosupresija buvo dažnesnė (100 proc.), bei gilesnė. Visiems
pacientams buvo nustatytas vidutinio arba sunkaus (II – III°) laipsnio kraujodaros slopinimas, kurio
gydymui 5 (33,3 proc.) pacientams skirti granuliocitų kolonijas stimuliuojantys faktoriai ir 4 (26,7
proc.) - eritrocitų masės transfuzijos. Pagal tikslų χ ² kriterijų nustatyta mielosupresijos laipsnio
priklausomybė nuo gydymo metodo (p<0,01), apspręsta tuo, kad radioterapijos metu dažniau buvo
lengva (I°), o kombinuoto – sunki (III °) mielosupresija.
Kadangi mielosupresija skiriama į laipsnius pagal leukocitų, hemoglobino ir trombocitų kiekį
periferiniame kraujo tyrime, apskaičiavome ir šių kraujo rodiklių skirtumus radioterapijos ir
kombinuoto gydymo metu (4. 35 lentelė).
4. 35 lentelė. Kraujo rodikliai radioterapijos ir kombinuoto gydymo metuRodiklis Radioterapija Kombinuotas gydymas
Leukocitai, x109/l 2,92±1,1 1,62±0,95Hemoglobinas, g/l 110,1±17,3 81,3±9,5
Trombocitai, x109/l 177±38 83,5±28,5
Visi kraujo rodikliai, pagal tikslų Mann Whitney U testą, buvo statistiškai patikimai didesni
spindulinio, nei kombinuoto gydymo metu (p<0,0001).
Alopecija (nuplikimas) stebėtas visiems pacientams ir kombinuoto gydymo, ir radioterapijos
metu, tačiau radioterapijos metu stebėtas lokalus nuplikimas spindulinio apšvitinimo zonose (II°, o
radioterapijos su palaikomąja chemoterapija metu - visiškas nuplikimas (IIIº) (p<0,0001).
78
Dispepsijos požymiai: apetito sumažėjimas, pykinimas ir vėmimas, buvo dažnas, nors ir
lengvai gydomas vėmimą slopinančiais vaistais, pašalinis efektas (4. 36 lentelė).
4. 36 lentelė. Dispepsijos požymiai radioterapijos ir kombinuoto gydymo metu
Dispepsijos laipsnis Nebuvo I º II º III º
Radioterapija
n 8 10 5 0Procentai 34,8 43,5 21,7 -
Koreguotos liekanos 2,5 2,4 -1,8 -3,0
Kombinuotas
gydymas
n 0 1 8 6Procentai - 6,7 53,3 40,0
Koreguotos liekanos -2,5 -2,4 1,8 3,0Dispepsijos požymiai buvo dažnesni kombinuoto gydymo (100 proc.), nei pooperacinės
radioterapijos (66,7 proc.) metu. Pagal tikslų χ ² kriterijų buvo nustatyta statistinė priklausomybė
tarp dispepsijos laipsnio ir gydymo metodo (p<0,05), kurią nulėmė tai, kad radioterapijos metu
dažniau buvo lengva (I°), o kombinuoto gydymo metu – sunki (III°) dispepsija, nei būtų tuo atveju,
jei šie požymiai būtų nepriklausomi.
Svorio pakitimai buvo nustatomi, reguliariai sveriant pacientą radioterapijos metu bei prieš
kiekvieną palaikomosios chemoterapijos kursą. Šios komplikacijos dažnis taikant skirtingus
gydymo metodus grupėse pateiktas 4. 37 lentelėje.
4. 37 lentelė. Svorio sumažėjimas radioterapijos ir kombinuoto gydymo metuSvorio sumažėjimo laipsnis Nebuvo I º II º III º
Radioterapija
n 12 10 1 0Procentai 52,2 43,5 4,3 -
Koreguotos liekanos 2,7 -0,5 -2,1 -1,1
Kombinuotas
gydymas
n 0 1 8 6Procentai - 6,7 55,3 40
Koreguotos liekanos -2,7 0,5 2,1 1,1
Pagal koreguotas liekanas nustatyta statistinė priklausomybė tarp gydymo metodo ir svorio
kritimo, pasireiškusi tuo, kad radioterapijos metu pacientų kūno masė dažniau buvo stabili, o
kombinuoto gydymo metu dažniau stebėtas svorio sumažėjimas, nei būtų tuo atveju, jei šie
požymiai būtų nepriklausomi.
Infekcijų dažnis, taikant du skirtingus meduloblastomos gydymo metodus, statistiškai
patikimas nesiskyrė (p>0,05). Retų pašalinių poveikių dažnis ir sunkumo laipsniai pagal tikslų χ²
kriterijų, priklausomai nuo gydymo metodo, pateikti 4. 38 lentelėje.
4. 38 lentelė. Retos komplikacijos radioterapijos ir kombinuoto gydymo metu
79
KomplikacijosRadioterapija Kombinuotas gydymas
n proc. n proc.p
Poveikis odai (IIIº) 1 4,3 - >0,05Neurotoksiškumas - 3 20,0
Iº - 2 13,3IIº - 1 6,7 <0,05
Poveikis į klausą - 4 26,7IIº - 2 13,3IIIº - 2 13,3 <0,05
Kepenų pakenkimas (IIº) - 1 6,7 >0,05Sunkus (III º) odos pakenkimas radioterapijos metu stebėtas vienam pacientui. Vienam
pacientui, skiriant palaikomąją chemoterapiją, nustatytas kepenų pakenkimas. Tačiau statistinės šios
komplikacijos ir gydymo metodo priklausomybės nebuvo nustatyta (p>0,05).
Taikant kombinuotą gydymą penktadaliui pacientų stebėtas periferinės nervų sistemos
pakenkimas, pasireiškęs jutimo sutrikimais ir galūnių parezėmis. Keturiems iš kombinuotu metodu
gydytų pacientų nustatytas klausos pakenkimas, dviems iš jų buvo reikalinga korekcija klausos
aparatu. Taikant spindulinį gydymą, nestebėtas nei nervų sistemos, nei klausos pakenkimas. Pagal
tikslų χ ² kriterijų, nustatėme statistinę priklausomybę tarp klausos ir nervų sistemos pakenkimo bei
gydymo metodo (p<0,05).
Ištyrę ankstyvųjų šalutinių gydymo reiškinių dažnį, nustatėme, kad daugelis komplikacijų
(kraujodaros slopinimas, nuplikimas, dispepsijos požymiai, svorio sumažėjimas ir kt.) buvo
dažnesni ir sunkesni kombinuoto meduloblastomos gydymo metu, nors tik nervų sistemos
pakenkimas ir klausos susilpnėjimas ryškiau ir ilgam laikui sutrikdė pacientų organizmo funkcijas.
80
5. REZULTATŲ APTARIMAS
Meduloblastoma yra antras pagal dažnį vaikų centrinės nervų sistemos navikas, sudarantis
apie 20 proc. visų piktybinių CNS susirgimų šiame amžiuje [76, 135]. Nežiūrint to, sergamumas šia
piktybine liga vaikų tarpe yra palyginti nedidelis ir sudaro 0,2 – 0,7 naujų atvejų 100.000 vaikų iki
18 metų amžiaus per metus [57, 86, 114, 157]. Lietuvos statistikos departamento duomenimis
Lietuvoje vaikų iki 18 metų skaičius 1994 – 2003 metais svyravo nuo 700 iki 880 tūkst. Įvertinus
per dešimt metų nustatytų meduloblastomos atvejų skaičių (32 pacientai) ir gyventojų struktūrą
pagal amžių, vaikų sergamumas šia liga Lietuvoje sudaro 0,37 naujų atvejų 100 000 vaikų (0 – 18
metų) per metus [163, 164] ir atitinka sergamumą meduloblastoma pasaulyje. Taigi, nedidelis
tiriamųjų pacientų skaičius yra susijęs su ligos retumu.
Vaikų meduloblastoma, nežiūrint jos retumo, kelia daug problemų, daugiausiai dėl blogos
prognozės ir didelio pacientų mirštamumo [1, 8, 130], kurie labai priklauso nuo eilės klinikinių
požymių, tokių, kaip paciento amžius bei lytis, ligos stadijos, liekamojo pooperacinio naviko dydis
[2, 31, 56, 100, 101, 108, 110, 155], dar vadinamų prognostiniais kriterijais ar rizikos faktoriais.
Kadangi tikslus požymių, lemiančių ligos eigą, nustatymas padeda prognozuoti pacientų
išgyvenimą ir parinkti tinkamą meduloblastomos gydymo metodą, vienas iš šio darbo metu keliamų
uždavinių buvo nustatyti klinikinių faktorių reikšmę tiriamųjų pacientų gydymo rezultatams.
Paciento amžius yra laikomas vienu svarbiausių meduloblastomos prognostinių kriterijų [31,
56, 134, 189]. Vis tik, kai kurių autorių nuomone, amžius mažai įtakoja ligos prognozę [116], be to
nėra tiksliai nustatyta amžiaus riba, reikšminga ligonių išgyvenimui [142]. Siekdami patikslinti,
kiek paciento amžius įtakojo mūsų darbo rezultatus, tyrėme išgyvenimo rodiklius skirtingose
ligonių amžiaus grupėse. Šios analizės metu nustatėme, kad nors laisvo nuo progresijos laiko ir
gyvenimo trukmės vidurkiai yra mažesni 3 – 5 metų pacientams, nei vyresniems ligoniams, tačiau
statistiškai patikimo išgyvenimo rodiklių skirtumo tarp amžiaus grupių nustatyta nebuvo (p>0,05).
Nors mūsų rezultatai ir nepatvirtino pacientų amžiaus įtakos ligos prognozėms, tačiau tai
neprieštarauja literatūroje skelbiamai nuomonei, kadangi mūsų tyrimo metu tirti tik vyresni nei trejų
metų vaikai, o būtent šis amžius, kaip parodė dauguma studijų, yra svarbus pacientų išgyvenimui
[31, 56, 134, 189].
Literatūroje nėra aiškios nuomonės apie lyties įtaką ligos prognozei [25, 44, 116, 143, 159],
todėl siekėme nustatyti šio požymio vertę, prognozuojant ligos išeitis. Nustatėme, kad nei laisvo
nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo funkcijos statistiškai patikimai nesiskyrė tarp vyriškos ir
moteriškos lyties pacientų (p>0,05). Taigi, mūsų rezultatai patvirtina autorių, teigiančių, kad lytis
išgyvenimui įtakos neturi, duomenis [25, 116]
81
Literatūros šaltiniuose neradome vieningos nuomonės dėl naviko dydžio ir gretimų struktūrų
peraugimo, išreikšto Chang’o klasifikacijos T stadijomis, reikšmės pacientų išgyvenimui [6, 25, 31,
179, 189,]. Išnagrinėję meduloblastoma sergančių vaikų išgyvenimo rodiklių skirtumus pagal T
stadijas, nustatėme, kad šis klinikinis požymis nei laisvo nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo
funkcijų statistiškai patikimai neįtakojo (p>0,05), kas patvirtino dalies autorių, teigiančių, jog ligos
prognozė nuo T stadijos nepriklauso, nuomonę [25, 31, 189].
Meduloblastomos, kaip vieno labiausiai metastazuojančių galvos smegenų naviko,
diseminacija, išreiškiama M stadijomis, labiausiai iš visų naginėtų požymių įtakoja ligos prognozę
ir pacientų išgyvenimą [4, 25, 44, 56, 100, 179, 189]. Nors dėl M stadijos prognostinės vertės visi
autoriai turi vieningą nuomonę, tačiau nėra aišku, kaip M stadijos įtaka ligos prognozėms priklauso
nuo gydymo metodo [100, 142, 144, 145, 179, 189]. Siekdami įsitikinti M stadijos įtaka ligos
prognozei, vertinome naviko diseminacijos reikšmę pacientų išgyvenimo rodikliams.
Atlikę išgyvenimo analizę, atsižvelgiant į M stadiją, nustatėme, kad šis požymis statistiškai
patikimai įtakoja tiriamųjų pacientų, kuriems skirtas gydymas pooperacine radioterapija,
išgyvenimą: vaikams, kuriems buvo nustatyta išplitusi meduloblastoma (M1 – M3 stadija), tiek
laisvas nuo progresijos laikas (7,5 ± 3,4 mėn.) (p<0,01), tiek ir gyvenimo trukmė (12,8 ± 4,4 mėn.)
(p<0,001) buvo statistiškai patikimai trumpesni, o laisvo nuo progresijos ir bendro išgyvenimo
funkcijos blogesnės (p<0,01; β <0,2) nei neišplitusios meduloblastomos (M0 stadija) atveju. Tačiau,
ištyrę M stadijos įtaką visų, ir gydytų pooperacine radioterapija ir radioterapija su palaikomąja
chemoterapija, pacientų išgyvenimo rodikliams, nepriklausomai nuo gydymo metodo, nustatėme,
kad nei vienas iš šių rodiklių nuo M stadijos statistiškai patikimai nepriklausė. (p>0,05). Kadangi
pacientams, kuriems nustatyta diseminuota meduloblastoma, buvo skirtas nevienodas gydymo
metodas (vieniems – pooperacinė radioterapija, o kitiems – pooperacinė radioterapija su
palaikomąja chemoterapija), tai manome, kad tokį išgyvenimo rodiklių nuo M stadijos skirtumą
sąlygojo teigiama palaikomosios chemoterapijos įtaka. Šios išvados neprieštarauja literatūros
duomenims, teigiantiems, jog naviko išplitimas yra reikšmingas prognostinis faktorius tik
pacientams, gydytiems vienodu metodu [4, 44, 56, 100, 179].
Nors liekamojo naviko dydis, o netiesiogiai ir operacijos apimtis, tradiciškai laikomi
patikimais meduloblastomos rizikos faktoriais, tačiau autorių nuomonės dėl šių rodiklių reikšmės
išsiskyrė [1, 25, 31, 40, 42, 56, 100, 116, 134, 179, 189]. Kadangi operacijos radikalumo svarba
ligos prognozėms nėra nustatyta, šiame darbe vertinome rodiklių, atspindinčių operacijos
radikalumą (t.y. rezekcijos apimties ir liekamojo pooperacinio naviko) įtaką pacientų išgyvenimui.
Mūsų tiriamiems pacientams nei vieno iš minėtų rodiklių reikšmės ligos išeitims nenustatėme
(p>0,05). Kadangi šią analizę galėjo įtakoti skirtinga M stadija ir palaikomosios chemoterapijos
skyrimas, išgyvenimo analizė pagal operacijos apimtį ir liekamojo naviko dydį buvo atlikta
82
pacientams, kuriems diagnozuota M0 stadijos meduloblastoma, gydytiems vien pooperacine
radioterapija, tačiau net ir šiems ligoniams nei operacijos apimties, nei liekamojo naviko dydžio
įtaka ligos prognozei nebuvo nustatyta (p>0,05), priešingai literatūroje vyraujančiai nuomonei [1,
25, 31, 42, 100, 179, 189].
Įvertinę klinikinių požymių (paciento amžiaus ir lyties, meduloblastomos stadijų, operacijos
radikalumo) reikšmę ligos eigai, nustatėme, kad vienintelis kriterijus, statistiškai patikimai su
galingumu ne mažesniu, nei 0,8, įtakojęs pacientų išgyvenimo funkcijas buvo meduloblastomos
išplitimas (M stadija) radioterapija gydytiems pacientams (p<0,01; β<0,2). Kiti klinikiniai
požymiai, net ir liekamojo pooperacinio naviko dydis, kuris yra laikomas vienu iš svarbiausių
prognostinių kriterijų, meduloblastomos išeitims poveikio neturėjo.
Norint tiksliau įvertinti pacientų, sergančių meduloblastoma, išgyvenimą būtinas
kompleksinis svarbiausių prognostinių faktorių (M stadijos ir liekamojo pooperacinio naviko)
įvertinimas, o tai įmanoma padaryti sugrupavus ligonius į rizikos grupes [72, 139, 189].
Mūsų mokslinio darbo metu tiriamieji pacientai pagal pasaulyje priimtus prognostinius
faktorius, atitiko standartinės ir didelės rizikos kriterijus. Atsižvelgiant į riziką pacientui ir skiriamą
gydymo metodą, pacientus išskyrėme į tris tiriamąsias grupes – SR, DR ir DCh.
Siekdami nustatyti ir palyginti gydymo pooperacine radioterapija efektyvumą standartinės ir
didelės rizikos pacientams, vertinimo rodiklių skirtumus nagrinėjome atskirai DR ir SR tiriamosiose
grupėse, kadangi šių dviejų grupių pacientai buvo gydyti vienodu gydymo metodu: pooperacine
radioterapija. DCh grupės pacientams buvo skiriamas kitoks, t. y. kombinuotas, gydymo metodas,
todėl, vertinant rizikos grupės įtaką ligos prognozei, į šią pacientų grupę nebuvo atsižvelgta.
Ištyrę ir palyginę SR ir DR grupių pacientų gydymo rezultatus, įrodėme, kad nors radiologinis
atsakas, recidyvo dažnis ir mirštamumas SR ir DR grupėse statistiškai nesiskyrė (p>0,05), tačiau
standartinės rizikos pacientų, gydytų pooperacine radioterapija, išgyvenimo funkcijos buvo
statistiškai patikimai geresnės, nei didelės rizikos ligoniams. SR grupės pacientų laisvas nuo
progresijos laikas buvo statistiškai patikimai ilgesnis (28,9 ± 14,8 mėn.), nei DR grupėje (7,4 ± 3,3
mėn.) (p<0,05), taip pat, kaip ir laisvo nuo progresijos išgyvenimo funkcija, kuri standartinės
rizikos pacientams buvo geresnė (p<0,01; β<0,2).Rizikos kriterijai turėjo įtakos ir bendro
išgyvenimo funkcijai. Vidutinė gyvenimo trukmė standartinės rizikos pacientams buvo statistiškai
patikimai ilgesnė (37,2 ± 12,1), negu didelės rizikos pacientų tarpe (14,3 ± 4,8 mėn.) (p<0,01).
Statistiškai patikimas skirtumas stebėtas ir atlikus bendro išgyvenimo funkcijų analizę SR ir DR
pacientų grupėse (p<0,01; β<0,15).
Ištyrę SR ir DR grupių pacientų gydymo efektyvumą, nustatėme, kad meduloblastomos
prognozė statistiškai reikšmingai priklauso nuo rizikos kriterijų ir pacientų grupavimas pagal šiuos
požymius turi būti naudojamas praktikoje. Lyginant šio darbo rezultatus su analogiškais užsienio
83
studijų duomenimis, pateiktais literatūroje, matyti, kad mūsų tiriamųjų pacientų išgyvenimas buvo
kur kas blogesnis [1, 8, 40, 130]. Nėra visai aišku, kas sąlygojo tokį mūsų rezultatų ir literatūros
duomenų skirtumą, kadangi ir operacinis gydymas, ir radioterapijos dozė atitiko literatūros
rekomendacijas [128, 130, 140]. Manome, kad neigiamos įtakos radioterapija gydytų pacientų
išgyvenimui galėjo turėti spindulinio gydymo dozės sumažinimas, kadangi daliai pacientų dėl
pašalinių reiškinių radioterapijos dozės buvo sumažintos 10 – 25 proc.
Nuokrypis nuo spindulinio gydymo plano, o ypač spindulinės terapijos dozės sumažinimas,
apsprendžia blogesnius gydymo rezultatus [28, 54, 77, 133, 136, 149, 167, 180]. Nors radioterapijos
kokybės svarba pacientų išgyvenimui neabejoja nei vienas iš autorių, tačiau nėra iki galo aišku, kuri
spindulinio gydymo dozė – kraniospinalinė ar naviko srities - labiausiai įtakoja ligos prognozę [54,
77, 136, 167, 180].
Norėdami įvertinti radioterapijos dozės įtaką meduloblastomos prognozei, atlikome laisvo
nuo progresijos ir bendro išgyvenimo funkcijų analizę pacientams, gydytiems standartine ir
sumažinta pooperacinio spindulinio apšvitinimo doze. Naviko srities spindulinės terapijos dozės
įtaka ligos išeitims mūsų darbo metu nebuvo nustatyta. Ištyrę pacientų, gydytų standartine (58 - 60
Gy) ir sumažinta (mažiau 58 Gy) naviko srities apšvitinimo doze, išgyvenimo funkcijas, nustatėme,
kad nei laisvo nuo progresijos, nei bendro išgyvenimo rodikliai statistiškai patikimai nesiskyrė
(p>0,05). Priešingai, sumažinta kraniospinalinės radioterapijos dozė (<30 Gy) sąlygojo trumpesnį
laisvą nuo progresijos laiką (7,9 ± 3,2 mėn.) ir gyvenimo trukmę (13,7 ± 5,0 mėn.), lyginant su
standartine (30 Gy) kraniospinalinės radioterapijos doze gydytų pacientų rodikliais (laisvo nuo
progresijos laikas – 33,7 ± 10,7 ir gyvenimo trukmė - 37,9 ± 9,8 mėn.) (p<0,01). Tiek laisvo nuo
progresijos, tiek ir bendro išgyvenimo funkcijos statistiškai patikimai skyrėsi, priklausomai nuo
kraniospinalinės radioterapijos dozės (p<0,01, β<0,2).
Šiame darbe buvo įrodyta tik kraniospinalinės radioterapijos dozės įtaka pacientų
išgyvenimui, kas patvirtina autorių, teigiančių, kad kraniospinalinė radioterapijos dozė labiausiai
įtakoja ligos prognozę, nuomonę [54, 136, 180]
Meduloblastomos prognozė, jos gydymui skiriant vien pooperacinę radioterapiją, yra bloga,
ypač didelės rizikos pacientams [8, 129, 130]. Nors palaikomoji chemoterapija ir pagerina vaikų,
sergančių šiuo naviku, išgyvenimą, tačiau įvairių meduloblastomos chemoterapijos studijų
rezultatai yra skiriasi, priklausomai nuo taikytos gydymo schemos [74, 107, 125, 142, 144, 145,
179].
Literatūroje įrodyta, kad palaikomoji chemoterapija yra efektyvi meduloblastomos gydymui,
net ir neatsižvelgiant į riziką pacientui [107, 125, 142, 179]. Todėl norėdami įvertinti palaikomosios
chemoterapijos lomustinu, cisplatina ir vinkristinu efektą, pirmiausia išnagrinėjome šios gydymo
schemos įtaką visiems pacientams, nepriklausomai nuo rizikos grupių ar prognostinių kriterijų.
84
Ištyrę pacientų, gydytų pooperacine radioterapija ir kombinuotu gydymo metodu, vertinimo
rodiklius, nustatėme, kad gydymas citotoksiniais preparatais užtikrina ir geresnį pradinį atsaką, ir
ilgalaikę ligos kontrolę, net ir neatsižvelgiant į rizikos kriterijus. Palaikomąja chemoterapija
gydytiems vaikams buvo dažnesnis pilnas radiologinis atsakas (p<0,01; β<0,1), mažesnis recidyvo
dažnis (p<0,001; β<0,05) ir mirštamumas (p<0,01; β<0,1), lyginant su vien spinduline terapija
gydytais pacientais. Laisvas nuo progresijos laikas (54,6 ± 9,8 mėn.) ir gyvenimo trukmė (48,4 ±
14,0 mėn.) pacientams, kuriems skirta pooperacinė radioterapija ir palaikomoji chemoterapija, buvo
statistiškai patikimai ilgesnė, nei gydytiems vien radioterapija (atitinkamai - 18,2 ± 9,1 ir 25,8 ± 8,4
mėn.) (p<0,05). Laisvo nuo progresijos (p<0,001; β<0,01), ir bendro išgyvenimo (p<0,01; β<0,2)
funkcijos statistiškai patikimai skyrėsi, priklausomai nuo taikyto gydymo būdo. Gydant
tiriamuosius pooperacine radioterapija, penkerių metų laisvo nuo progresijos išgyvenimo tikimybė
siekė 16,7 ± 6,8 proc., o papildomai skiriant palaikomąją chemoterapiją ši tikimybė išaugo iki 88,9
± 10,5 proc. ir atitiko literatūroje pateikiamus užsienio studijų rezultatus [74, 142, 144, 145].
Palaikomoji chemoterapija ypač efektyvi didelės rizikos pacientų gydymui [7, 64, 91, 120,
142, 145, 156]. Siekdami įvertinti gydymo pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija
efektyvumą išplitusios ir/ar neradikaliai pašalintos meduloblastomos atveju, skaičiavome ir
lyginome didelės rizikos pacientų gydymo pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su
palaikomąja chemoterapija (t..y. DR ir DCh) rezultatus. Kadangi SR grupės pacientai neatitiko
didelės rizikos kriterijų, tai jų duomenys šiame etape nebuvo nagrinėjami.
Tiriant meduloblastomos gydymo skirtingais metodais efektyvumą didelės rizikos
pacientams, nustatyta, kad pilnas radiologinis atsakas buvo 78 proc. dažnesnis (p<0,01; β<0,05), o
recidyvas (p<0,001; β<0,01) ir mirštamumas (p<0,001; β<0,01) retesni, jei po operacinio ir
spindulinio gydymo buvo papildomai skiriama palaikomoji chemoterapija. Tuo tarpu, vien
pooperacinė radioterapija, skiriama didelės rizikos ligonių gydymui, neužtikrino nei gero
radiologinio atsako, nei ilgalaikės ligos kontrolės, nes ligos recidyvas nustatytas visiems DR grupės
pacientams. Mirštamumas šioje grupėje siekė 100 proc. Laisvas nuo progresijos laikas ir gyvenimo
trukmė buvo statistiškai patikimai ilgesni DCh grupėje ( atitinkamai 54,6 ± 9,8 mėn. ir 48,4 ± 14,0
mėn.), lyginant su DR grupe (7,4 ± 3,3 mėn. ir 14,3 ± 4,8 mėn.) (p<0,01). Statistiškai patikimai
skyrėsi ir išgyvenimo funkcijos šiose dviejose pacientų grupėse: tikimybė išgyventi penkerius
metus be ligos progresijos DCh grupėje siekė 88,9 ± 11,7 proc., o DR grupėje - 0 proc. (p<0,0001;
β<0,01).
Literatūros duomenimis, standartinės rizikos pacientų gydymui pooperacinė radioterapija yra
pakankamai efektyvi, ir palaikomosios chemoterapijos skyrimas šios pacientų grupės gydymo
rezultatus pagerina nedaug [142, 144, 145]. Kadangi mūsų darbo metu standartinės rizikos pacientų
išgyvenimo funkcijos nebuvo patenkinamos (penkerių metų laisvo nuo progresijos ir bendro
85
išgyvenimo tikimybė tesiekė 33 ± 15,7 proc.), norėjome įsitikinti gydymo pooperacine radioterapija
su palaikomąja chemoterapija efektyvumu ir šiems, sąlyginai mažos rizikos grupės, pacientams. Šio
darbo metu pacientai, kuriems diagnozuota neišplitusi ir radikaliai pašalinta meduloblastoma, buvo
gydyti tik pooperacine radioterapija, todėl tiesiogiai palyginti pooperacinės radioterapijos ir
kombinuoto gydymo efektyvumo, gydant standartinės rizikos pacientus, negalėjome.
Netiesiogiai vertindami standartinės rizikos ligonių gydymo pooperacine radioterapija (SR)
rezultatus su didelės rizikos kriterijus atitinkančių pacientų, gydytų pooperacine radioterapija su
palaikomąja chemoterapija (DCh) grupės duomenimis, nustatėme, kad palaikomoji chemoterapija,
skiriama po pooperacinės radioterapijos, pagerino pacientų išgyvenimo rodiklius net labiau
pažengusios stadijos ir neradikaliai išoperuotos meduloblastomos atveju. Nežiūrint gero pradinio
radiologinio atsako, kuris statistiškai patikimai nesiskyrė SR ir DCh pacientų grupėse (p>0,05),
recidyvo dažnis (p<0,05; β<0,2) buvo 55 proc. didesnis standartinės rizikos pacientams, gydytiems
vien radioterapija. Laisvas nuo progresijos laikas DCh grupėje (54,6 ± 9,8 mėn.) buvo statistiškai
patikimai ilgesnis, negu SR (28,9 ± 14,8 mėn.) (p<0,05), ir nors laisvo nuo progresijos išgyvenimo
tikimybė buvo geresnė DCh grupėje (p<0,05), tačiau šio skirtumo įvertinimui neužteko statistinio
galingumo (β>0,2). Priešingai, gyvenimo trukmė, kaip ir bendro išgyvenimo funkcija, SR ir DCh
grupėse statistiškai patikimai nesiskyrė (p>0,05). Manome, kad tokį laisvo nuo progresijos ir bendro
išgyvenimo funkcijų skirtumą, lyginant dvi minėtas pacientų grupes, nulėmė tai, kad DCh grupėje
vienas pacientas mirė nenustačius ligos recidyvo, kas padidino šios grupės mirštamumą ir
sutrumpino bendrą gyvenimo trukmę.
Ištyrę gydymo pooperacine radioterapija ir pooperacine radioterapija su palaikomąja
chemoterapija efektyvumą tiriamųjų pacientų grupėse, nustatėme, kad pooperacinis spindulinis
gydymas neužtikrina ilgalaikės ligos kontrolės nei didelės, nei standartinės rizikos grupės
pacientams. Ligonių, gydytų šiuo metodu, išgyvenimas SR ir DR grupėse yra daug blogesnis, nei
pateikiama literatūroje [1, 8, 40, 130]. Papildomas palaikomosios chemoterapijos skyrimas
statistiškai patikimai pagerino didelės rizikos pacientų (DCh) išgyvenimą, lyginant su gydymu
pooperacine radioterapija (DR). Didelės rizikos pacientams skiriant kombinuotą gydymą (DCh)
pasiekti geresni rezultatai, netgi lyginant juos su mažiau pažengusios meduloblastomos gydymo
pooperacine radioterapija (SR) rezultatais. Įvertinus šiuos duomenis, galime teigti, kad
meduloblastomos gydymas pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija yra efektyvus
visiems pacientams ir gali būti sėkmingai taikomas tiek didelės, tiek ir standartinės rizikos pacientų
gydymui.
Mokslinio darbo metu buvo iškelta hipotezė, kad radiologinis atsakas į gydymą gali būti
laikomas prognostiniu tolimesnės ligos eigos rodikliu. Iki šiol radiologinio atsako reikšmė ligos
prognozei nebuvo nagrinėta ir tokie duomenys literatūros šaltiniuose nepateikiami. Įvertinę
86
radiologinio atsako formos (pilno ir nepilno: t.y. dalinio ir stabilios ligos eigos) įtaką pacientų
išgyvenimui, nustatėme, kad pacientų, kuriems diagnozuotas pilnas radiologinis atsakas, laisvas nuo
progresijos laikas (42,3 ± 11,3 mėn.) ir gyvenimo trukmė (42,1 ± 10 mėn.) buvo statistiškai
patikimai ilgesni, nei dalinio atsako ir stabilios ligos eigos atveju (atitinkamai 10,6 ± 4,5 mėn. ir
19,9 ± 10,0 mėn.) (p<0,01). Atlikę išgyvenimo analizę, nustatėme, kad radiologinio atsako forma
turėjo įtakos tiek laisvam nuo progresijos (p<0,001; β<0,1), tiek ir bendram išgyvenimui (p<0,01;
β<0,15): abi šios išgyvenimo funkcijos buvo statistiškai patikimai geresnės, jei pacientui nustatytas
pilnas atsakas.
Nežiūrint agresyvaus meduloblastomos gydymo, 30 – 40 proc. pacientų navikas progresuoja
[91]. Mūsų tyrimo metu recidyvas nustatytas net 59,3 proc. tiriamųjų. Visi naviko recidyvai buvo
nustatyti per pirmuosius du metus nuo diagnozės nustatymo, kaip ir skelbiama literatūroje [50, 52,
78, 152].
Recidyvavus meduloblastomai, ligos prognozė yra labai bloga, o mirštamumas siekia 100
proc., todėl recidyvo atsiradimą predisponuojančių faktorių įvardinimas gali sumažinti naviko
progresijos riziką, pagerinti pacientų išgyvenimą bei sumažinti mirštamumą. Šio darbo metu
nustatėme, kad svarbiausias faktorius, įtakojantis recidyvo atsiradimą, yra gydymo metodas, o
tiksliau – palaikomosios chemoterapijos skyrimas. Nustatėme, kad naviko recidyvo tikimybė yra
72,2 proc. mažesnė, tiems pacientams, kuriems skirtas gydymas pooperacine radioterapija su
palaikomąja chemoterapija (p<0,001; β<0,01).
Recidyvo rizikai įvertinti labai svarbios yra radiologinio atsako į gydymą formos. Šio tyrimo
metu nustatėme, kad pacientams, kuriems stebėtas pilnas atsakas, skiriant meduloblastomos
gydymą, recidyvo tikimybė buvo 64,7 proc. mažesnė, nei dalinio radiologinio atsako ar stabilios
ligos atveju (p<0,01; β<0,1).
Nustačius meduloblastomos recidyvą, kaip jau minėta, buvo laikomasi trejopos taktikos:
gydymas neskiriamas, skiriama radioterapija, arba radioterapija ir palaikomąja chemoterapija
lomustinu, cisplatina ir vinkristinu, kaip ir naujai diagnozuotos meduloblastomos atveju.
Lygindami šių trijų meduloblastomos recidyvo gydymo grupių rodiklius, nustatėme, kad
lokali radioterapija, skiriama recidyvavusios meduloblastomos gydymui, nebuvo efektyvi: pacientų,
kuriems meduloblastomos progresijai gydyti taikytas šis metodas, išgyvenimo rodikliai nesiskyrė
nuo tų pacientų, kuriems gydymas iš vis nebuvo skirtas (p>0,05).
Meduloblastomos recidyvo gydymui po radioterapijos paskyrus palaikomąją chemoterapiją,
gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo buvo statistiškai patikimai ilgesnė (15,5 ± 4,3 mėn.),
lyginant su radioterapija gydytais pacientais, ar tais, kuriems recidyvo gydymas visai neskirtas
(atitinkamai - 4,4 ± 2,6 ir 5 ± 2,8 mėn.) (p<0,01; β<0,2). Vis tik, palaikomosios chemoterapijos
efektyvumas, gydant meduloblastomos recidyvą, buvo laikinas, kadangi visi pacientai, kuriems
87
nustatyta ligos progresija, mirė per 2 metus, kas atitinka ir literatūros duomenis [116]. Kadangi,
meduloblastomos recidyvo atveju mirštamumas siekė 100 proc., nepriklausomai nuo gydymo
metodo, vienintelis būdas pagerinti pacientų išgyvenimą yra išvengti naviko progresijos. To galima
pasiekti, skiriant radioterapiją su palaikomąja chemoterapija ligos pradžioje, kadangi šis gydymo
metodas, kaip jau buvo minėta, statistiškai patikimai (p<0,001; β<0,01) sumažina recidyvo riziką, o
tuo pačiu ir mirštamumą.
Vertinant naujo gydymo metodo efektyvumą, svarbu nustatyti ne tik šio metodo poveikį
pacientų išgyvenimui ir ligos eigai, bet ir pašalinius reiškinius, kurie gali sutrikdyti paciento
organizmo funkcijas ar kelti pavojų jo gyvybei. Literatūroje yra nemažai nagrinėjamos vėlyvosios
meduloblastomos gydymo (dažniausiai – radioterapijos) komplikacijos: intelekto vystymosi
atsilikimas, vidaus sekrecijos liaukų funkcijos sutrikimus ir kt. [43, 121, 136, 146, 162]. Tačiau apie
ankstyvuosius pašalinius meduloblastomos gydymo reiškinius duomenų randama nedaug.
Norėdami nustatyti skirtingų gydymo metodų komplikacijas ir jų poveikį pacientų organizmo
funkcijoms, nagrinėjome radioterapija ir kombinuotu metodu (spinduline ir chemoterapija)
gydytiems pacientams nustatytų pašalinių reiškinių dažnį ir sunkumą.
Vertinant meduloblastomos gydymo pašalinius reiškinius, nustatyta, kad dažniausia ir
radioterapijos, ir kombinuoto gydymo komplikacija, nustatyta 100 proc. pacientų buvo alopecija
(nuplikimas), kuri buvo laikina ir, nekreipiant dėmesio į psichologinius aspektus, neturinti įtakos
paciento gyvybinėms funkcijoms. Nors alopecijos dažnis, taikant šiuos du gydymo metodus ir
nesiskyrė (p>0,05), tačiau spindulinio gydymo metu buvo stebimas plaukų slinkimas tik
radioterapijos zonose (židininis), kombinuoto gydymo – visiškas nuplikimas.
Kraujodaros slopinimas kaulų čiulpuose (mielosupresija) – viena dažniausių ir radioterapijos,
ir kombinuoto gydymo komplikacijų, nustatyta didžiajai daliai tiriamųjų. Tačiau kombinuoto
gydymo metu dažniau buvo nustatyta sunki (III °) mielosupresija (67 proc.), tuo tarpu, kai
radioterapijos metu kraujodaros slopinimas buvo lengvas (I°) (33 proc.). Leukocitų, hemoglobino ir
trombocitų kiekis, skiriant radioterapiją, mažiau nukrypo nuo normos, nei kombinuoto gydymo
metu (p<0,0001).
Nežiūrint mielosupresijos dažnumo, šis pašalinis reiškinys nesutrikdė pacientų organizmo
funkcijų. Kai kurie iš pacientų skundėsi nežymiu nuovargiu ir silpnumu, sąlygotu mažakraujystės,
tačiau šie simptomai nebuvo ryškūs. Vis tik, ši komplikacija įtakojo gydymo kokybę: pablogėjus
kraujo tyrimų rodikliams, daliai pacientų buvo sumažintos spindulinio apšvitinimo ir citotoksinių
preparatų dozės, atidedamas eilinis chemoterapijos kursas, o tai galėjo turėti neigiamos įtakos
gydymo rezultatams. Be to, dėl šios komplikacijos pacientams buvo atliekamos kraujo komponentų
transfuzijos, skiriamas brangus gydymas granuliocitų kolonijas stimuliuojančiais faktoriais, pailgėjo
šių pacientų buvimo stacionare laikas (ypač palaikomosios chemoterapijos metu).
88
Trečia pagal dažnį gydymo komplikacija – dispepsija. Jos požymiai - pykinimas, vėmimas,
apetito stoka – buvo stebimi visiems pacientams kombinuoto ir dviems trečdaliams (67 proc.) –
spindulinio gydymo metu. Šis nepageidaujamas reiškinys buvo ne tik dažnesnis, bet ir stipriau
išreikštas pacientams, gydytiems kombinuotu gydymo metodu (p<0,001). Skiriant gydymą šiuo
metodu, dažniau buvo nustatyta vidutinė (II °) – 53 proc. ir sunki (III °) – 40 proc. dispepsija, kai
tuo tarpu, trečdaliui radioterapija gydytų pacientų ši komplikacija nebuvo stebėta visai, o 44 proc. ji
buvo lengva (I °).
Kūno masės sumažėjimas, lyginant su svoriu prieš gydymą, buvo dažnesnis kombinuoto
gydymo metu (p<0,05). Radioterapijos metu pusei pacientų svoris liko stabilus, o papildomai
skiriant palaikomąją chemoterapiją, tik vieno paciento svoris nepakito.
Labiausiai pacientų organizmo funkcijas sutrikdė nervų sistemos pakenkimas, pasireiškęs
galūnių parezėmis ir kontraktūromis, ir klausos pakenkimas, nustatyti kombinuoto gydymo metu.
Trims (20 proc.) pacientams šio gydymo metu nustatytas nervų sistemos pakenkimas, vienam –
sunkus, su galūnių kontraktūromis. Klausa buvo pakenkta 4 (26,7 proc.) pacientų, dviems iš jų
reikėjo korekcijos klausos aparatais. Radioterapija gydytiems pacientams nei viena iš šių dviejų
komplikacijų nebuvo diagnozuota (p<0,05).
Kitų komplikacijų – polinkio infekcijoms, odos pažeidimo ir kepenų funkcijos sutrikimo –
dažnis statistiškai patikimai nesiskyrė, taikant skirtingus gydymo metodus.
Įvertinę pašalinius pooperacinės radioterapijos ir kombinuoto meduloblastomos gydymo
reiškinius, nustatėme, kad tokių gydymo komplikacijų, kaip alopecijos, mielosupresijos,
dispepsijos, kūno svorio sumažėjimo, neurotoksiškumo ir poveikio klausai, dažnis bei sunkumo
laipsnis statistiškai patikimai didesnis buvo skiriant kombinuotą gydymo metodą (p<0,05).
Dauguma šių pašalinių poveikių buvo laikini, gerai koreguojami specialiais medikamentais ar
kraujo komponentų transfuzijomis ir nesukeliantys ryškesnio organizmo funkcijų pablogėjimo.
Tačiau nervų sistemos bei klausos pakenkimas, kurie buvo pastovūs, reikalaujantys ilgalaikės
reabilitacijos ir korekcijos specialiais įtvarais ar klausos aparatais, stipriai sutrikdė pacientų
organizmo funkcijas ir sukėlė jų neįgalumą.
Apibendrindami mokslinio darbo rezultatus, galime teigti, kad pooperacinė radioterapija su
palaikomąja chemoterapija yra labai efektyvus, tiek standartinės, tiek ir didelės rizikos grupės
pacientų gydymo metodas. Šis gydymo būdas yra saugus, kadangi ankstyvosios komplikacijos, nors
ir dažnesnės kombinuoto gydymo metu, nebuvo pavojingos pacientų gyvybei ir sveikatai. Dauguma
jų buvo laikinos, o klausos ir nervų sistemos pakenkimo galima išvengti, atidžiai stebint ligonius,
laiku pastebint šiuos pašalinius reiškinius ir koreguojant gydymą.
89
6. IŠVADOS:
1. Klinikiniai požymiai ir rodikliai, statistiškai patikimai įtakojantys pacientų, sergančių
meduloblastoma, išgyvenimą, yra naviko išplitimas už pirminio židinio ribų (M stadija),
pooperacine radioterapija gydytiems pacientams (p<0,01; β<0,2), radiologinio atsako
forma (p<0,01; β<0,15) ir kraniospinalinės radioterapijos dozės (p<0,01; β<0,2);
2. Vaikų, sergančių meduloblastoma, sugrupavimas pagal rizikos kriterijus turi didelę
reikšmę meduloblastomos prognozės įvertinimui, kadangi laisvas nuo progresijos laikas ir
gyvenimo trukmė buvo statistiškai patikimai ilgesni standartinės, negu didelės rizikos
pacientams (p<0,01);
3. Palaikomoji chemoterapija skiriama po meduloblastomos operacijos ir radioterapijos,
buvo efektyvesnė, nei pooperacinis spindulinis gydymas, visų, o ypač didelės rizikos
pacientų gydymui: šis gydymo metodas statistiškai patikimai pagerino radiologinį atsaką
(p<0,01; β<0,1), sumažino recidyvo riziką (p<0,001; β<0,05) ir mirštamumą (p<0,01;
β<0,1) bei prailgino laisvą nuo progresijos laiką ir gyvenimo trukmę (p<0,05);
4. Didelės rizikos pacientams skiriant pooperacinę radioterapiją su palaikomąja
chemoterapija, pasiekti geresni gydymo rezultatai: mažesnis recidyvo dažnis (p<0,05;
β<0,2), ilgesnis laisvas nuo progresijos laikas (p<0,05), netgi lyginant juos su standartinės
rizikos pacientų, gydytų vien pooperacine radioterapija, grupe.
5. Statistiškai patikimai recidyvo riziką sumažina ligos pradžioje skirtas gydymas
pooperacine radioterapija su palaikomąja chemoterapija (p<0,001; β<0,01).
6. Meduloblastomos recidyvo gydymui skiriant radioterapiją su palaikomąja chemoterapija,
gyvenimo trukmė nuo recidyvo nustatymo buvo statistiškai patikimai ilgesnė, nei
radioterapija gydytiems pacientams (p<0,01), tačiau šis recidyvo gydymo metodo
efektyvumas buvo laikinas ir pacientų mirštamumo nesumažino.
7. Meduloblastomos kombinuoto gydymo sukelti pašaliniai reiškiniai, tokie, kaip dispepsija,
mielosupresija, kūno svorio sumažėjimas, buvo statistiškai patikimai dažnesni ir sunkesni,
nei pooperacinės radioterapijos metu (p<0,05), bet pacientų organizmo funkcijas ryškiau
sutrikdė tik nervų sistemos ir klausos pakenkimas, nustatytas kombinuoto gydymo metu.
90
7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Atlikę šį mokslinį darbą, bei įvertinę jo rezultatus, galime pateikti šias vaikų
meduloblastomos gydymo rekomendacijas.
Visiems vaikams, kuriems diagnozuota ir histologiškai patvirtinta meduloblastoma, būtinas
detalus ištyrimas (liumbalinė punkcija, stuburo smegenų MRT, kaulų scintigrafija, krūtinės ląstos
rentgeno ir pilvo organų ultragarsinis tyrimas) dėl galimų metastazių CNS ar už jos ribų, kadangi
ligos išplitimas – pagrindinis faktorius, įtakojantis ligos išeitis. Pooperacinė KT ar MRT,
vertinančios liekamojo naviko dydį, taip pat svarbios ir turi būti atliekamos, nors šio tyrimo metu
operacijos apimties svarba gydymo rezultatams ir nebuvo įrodyta.
Pacientams, kuriems nustatyta išplitusi už pirminio židinio ir neradikaliai pašalinta
meduloblastoma (t.y. didelės rizikos grupės ligoniams), rekomenduojama po operacinio ir
spindulinio gydymo skirti palaikomąją chemoterapiją vinkristinu, lomustinu ir cisplatina, kadangi
gydymas vien pooperacine radioterapija šiems pacientams neefektyvus.
Įvertinę nepatenkinamus meduloblastomos gydymo radioterapija rezultatus standartinės
rizikos pacientų grupėje, rekomenduojame palaikomąją chemoterapiją ta pačia schema skirti net ir
šių, santykinai geros prognozės, ligonių gydymui.
Spindulinis gydymas be palaikomosios chemoterapijos meduloblastomos recidyvo gydymui
neefektyvus, o kadangi ir chemoterapija lomustinu, cisplatina ir vinkristinu taip pat neužtikrina
ilgalaikės ligos kontrolės naviko progresijos atveju, todėl didelių dozių chemoterapija su autologine
kaulų čiulpų transplantacija turėtų būti skiriama šių pacientų gydymui.
Pagal šio darbo rezultatus bus kuriamas vaikų meduloblastomos diagnostikos ir gydymo
protokolas, naudojamas visų šiuo naviku sergančių pacientų gydymui.
Atliekant mokslinį darbą “Vaikų meduloblastomos klinikinės eigos ypatumai, gydant
radioterapija ir palaikomąja chemoterapija”, buvo paliestos tik kelios šios ligos gydymo problemos.
Siekiant detaliau išnagrinėti vaikų meduloblastomą, reikalingos multicentrinės ilgalaikės studijos,
kuriose būtų tiriama ir standartinės, ir didelės rizikos grupių gydymas chemoterapija, vertinami
gydymo sumažintomis radioterapijos dozėmis rezultatai bei tolimosios gydymo pasekmės.
91
8. BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS
1. Agerlin N; Gjerris F; Brincker H; Haase J; Laursen H; Moller KA; Ovesen N; Reske-
Nielsen E; Schmidt K. Childhood medulloblastoma in Denmark 1960-1984. A population-
based retrospective study. Childs Nerv Syst 1999 Jan;15(1):29-36
2. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM, Deutsch M, Finlay J, Hammond D. Current
neurosurgical treatment of medulloblastomas in children. A report from the Children's
Cancer Study Group. Pediatr Neurosci 1989;15:276-82.
3. Allen J, Rosen G, Mehta B, Horten B, (1980) Leucoencephalopathy following hight-dose
IV methotrexate chemotherapy with leucovorin rescue. Cancer treat Rep 64: 1261-1274.
4. Allen JC, Bloom J, Ertel I, Ewans A, Hammon D, Jones H, Levin V, Jenkin D, Sposto R,
Wara W Brain tumors in children: current cooperative and intitutionaly chemotherapy
trials in newly diagnozed and reccurent disease. Semin Oncol 13: 110-122, 1985
5. Allen JC, Donahue B, DaRosso R, et al: Hyperfractionated craniospinal radiotherapy and
adjuvant chemotherapy for children with newly diagnosed medulloblastoma and other
primitive neuroectodermal tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:1155--1161, 1996
6. Allen JC, Donahue B, DaRosso R, Nirenberg A. Hyperfractionated craniospinal
radiotherapy and adjuvant chemotherapy for children with newly diagnosed
medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1996;36:1155-61.
7. Allen JC, Helson L, Jereb B et al. Preradiation chemotherapy for newly-diagnosed
childhood brain tumors. A modified phase II trial. Cancer 1983;52:2001–2006
8. Allen, J. C., Donahue, B., DaRosso, R., Nirenberg, A.: Hyperfractionated craniospinal
radiotherapy and adjuvant chemotherapy for children with newly diagnosed
medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1996;36(5):1155-61
9. Alston RD, Newton R, Kelsey A, Newbould MJ, Birch JM, Lawson B, McNally RJ.
Childhood medulloblastoma in northwest England 1954 to 1997: incidence and survival.
Dev Med Child Neurol. 2003 May;45(5):308-14.
10. Ashley DM, Meier L, Kerby T et al: Responce or recurrent medulloblastoma to low-dose
oral etoposide. J Clin Oncol 14:1922-1927, 1996
11. Ater JL, van Eys J, Woo SY, Moore B 3rd, Copeland DR, Bruner J MOPP chemotherapy
without irradiation as primary postsurgical therapy for brain tumors in infants and young
children. J Neurooncol; 32(3):243-52 1997
92
12. Back M, Ahern V, Berry M, Borg M, Sexton M, Cameron F, Stevens G, Allison R, Childs
J, Barton M Importance of radiation time and dose factors on outcome for childhood
medulloblastoma. Australas Radiol. 2005 Aug;49(4):298-303
13. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S et al. Prospective randomised trial of chemotherapy
given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. International Society of
Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO):
SIOP II. Med Ped Oncology 1995;25:166–178
14. Bailey P, Cushing H:Medulloblastoma cerebelli:a common type of midcerebellar glioma
of childhood. Arch Neurol Psychiatr 14: 192-244, 1925
15. Balter-Seri J, Mor C, Shuper A, Zaizov R, Cohen IJ Cure of recurrent medulloblastoma:
the contribution of surgical resection at relapse. Cancer; 79(6):1241-7 1997
16. Baram TZ, van Eys JV, Dowell RE, et al. Survival and neurologic outcome of infants with
medulloblastoma treated with surgery and MOPP chemotherapy; a preliminary report.
Cancer 1987;60:173-177
17. Barker JL, Ellenbogen RG, Geyer JR. Concurrent chemotherapy and reduced-dose cranial
spinal irradiation followed by conformal posterior fossa tumor bed boost for average-risk
medulloblastoma: efficacy and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Mar
15;58(4):1161-1164
18. Becker LE, Giangaspero F, Rorke LB, et al. Embrional tumors. In: Kleihues P, Cavenee
WK, eds. World Health Organization Classification of tumors, Pathology and Genetics of
Tumors of the Nervous System. Lyon, France: IARC Press, 2000: 123-148.
19. Berger MS, Baumeister B, Geyer JR, Milstein J, Kanev PM, LeRoux PD. The risks of
metastases from shunting in children with primary central nervous system tumors. J
Neurosurg 1991; 74:872-7.
20. Bergman I, Jakacki RI, Heller G, Finlay J Treatment of standard risk medulloblastoma
with craniospinal irradiation, carboplatin, and vincristine. Med Pediatr Oncol; 29(6):563-7
1997
21. Bouffet,E.; Bernard,J.L.; Frappaz,D. et al: M4 protocol for cerebellar medulloblastoma:
supratentorial radiotherapy may not be avoided. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:79-85,
1992.
22. Brown HG, Kepner JL, Perlman EJ, et al. "Large cell/anaplastic" medulloblastomas: a
Pediatric Oncology Group Study. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:857-65
23. Buhring U, Strayle-Batra M, Freudenstein D, Scheel-Walter HG, Kuker W MRI features
of primary, secondary and metastatic medulloblastoma. Eur Radiol; 12(6):1342-8
2002 UI
93
24. Calaminus G, Janssen G, Lenard HG, Bock WJ, Reifenberger G, Schmitt G, Gobel U
Combined therapy of medulloblastoma: review of 46 patients treated in a single
institution, Neuroediatrics 29(2): 102 – 107, 1998
25. Caputy AJ, McCullogh DC, Manz HJ, Patterson K, Hamock MK A review of the factors
influencing the prognosis of medulloblastoma. The importance of cell differentiation. J
Neurosurg 66: 80 – 87, 1987
26. Carrie C, Alapetite,C.; Mere,P.; Aimard,L. et al. Quality control of radiotherapeutic
treatment of medulloblastoma in a multicentric study: the contribution of radiotherapy
technique to tumour relapse. The French Medulloblastoma Group. Radiother.Oncol 24:77-
81, 1992.
27. Carrie C, Hoffstetter S; Gomez F; Moncho V; Doz F; Alapetite C; Murraciole X; Maire
JP; Benhassel M; Chapet S; Quetin P; Kolodie H; Lagrange JL; Cuillere JC; Habrand JL
Impact of targeting deviations on outcome in medulloblastoma: study of the French
Society of Pediatric Oncology (SFOP). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Sep
1;45(2):435-9
28. Carrie C, Muracciole X, Gomez F, Habrand JL, Benhassel M, Mege M, Mahe M, Quetin
P, Maire JP, Soum F, Baron MH, Clavere P, Chapet S, Gaci Z, Kolodie H, Maingon P,
Vie B, Bernier V, Alapetite C, Hoffstetter S, Grill J, Lafay F Conformal radiotherapy,
reduced boost volume, hyperfractionated radiotherapy, and online quality control in
standard-risk medulloblastoma without chemotherapy: Results of the French M-SFOP 98
protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 May 28
29. Chang CH, Housepian EM, Herbert C Jr: An operative staging system and a megavoltage
radioterapeutic technique for cerebellar medullobalstoma. Radiology 93: 1351-1359,
1969.
30. Chi SN, Gardner SL, Levy AS, Knopp EA, Miller DC, Wisoff JH, Weiner HL, Finlay JL.
Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose
methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated
medulloblastoma. J Clin Oncol.2004 Dec 15;22(24):4881-7
31. Choux M, Lena G, Hassoun J Prognosis and long-term follow-up in patients with
medulloblastoma. Clin Neurosurg 30: 246-277, 1983
32. Clausen N, Garwicz S, Glomstein A, Jonmundsson G, Kruss S, Yssing M. (1990)
Medulloblastoma in Nordic children, part I. Incidence and mortality. Acta Paediatr Scand
Suppl 371.
94
33. Clerico A, Sordi A, Ragni G, Festa A, Cappelli C, Maini CL. Brief report: transient
mutism following posterior fossa surgery studied by single photon emission computed
tomography (SPECT). Med Pediatr Oncol 2002;38:445-8.
34. Cochrane DD, Gustavsson B, Poskitt KP, Steinbok P, Kestle JR. The surgical and natural
morbidity of aggressive resection for posterior fossa tumors in childhood. Pediatr
Neurosurg 1994; 20:19-29.
35. Coffin CM, Braun JT, Wick MR et al. A clinicopathologic and immunohistochemical
analysis of 53 cases of medulloblastoma with emphasis on synaptophysin expression.
Mod Pathol 1990;3:163-170
36. Cohen BH, Packer RJ: Chemotherapy for medulloblastoma and primitive
neuroectodermal tumors. J Neurooncol 29:55--68, 1996
37. Cushing H:Experiences with the cerebellar medulloblastoma: A critical review. Acta
Pathol Microbiol Scand 7: 1 - 86, 1930
38. Dailey AT, McKhann GM 2nd, Berger MS. The pathophysiology of oral pharyngeal
apraxia and mutism following posterior fossa tumor resection in children. J Neurosurg
1995;83:467-75.
39. Danjoux CE, Jenkin RD, McLaughlin J, Grimard L, Gaspar LE, Dar AR, Fisher B,
Whitton AC, Kraus V, Springer CD, et al. Childhood medulloblastoma in Ontario, 1977-
1987: population-based results. Med Pediatr Oncol; 26(1):1-9 1996
40. David KM, Casey AT, Hayward RD, Harkness WF, Phipps K, Wade AM
Medulloblastoma: is the 5-year survival rate improving? A review of 80 cases from a
single institution. J Neurosurg; 86(1):13-21 1997
41. Deborah R. Gold, M.D., Roger J. Packer, M.D., and Bruce H. Cohen, M.D. Treatment
strategies for medulloblastoma andprimitive neuroectodermal tumors. Neurosurg Focus 7
(2):Article 1, 1999
42. Del Charco JO, Bolek TW, McCollough WM, et al: Medulloblastoma: time-dose
relationship based on a 30-year review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:147--154, 1998
43. Dennis, M., Spiegler, B. J., Hetherington, C. R., Greenberg, M. L.: Neuropsychological
sequelae of the treatment of children with medulloblastoma. J Neurooncol 1996;29(1):91-
101.
44. Deutsch M Medulloblastoma: staging and treatment outcome Int J Radiat Oncol Biol Phys
14: 1103-1107, 1988
45. Deutsch M, Thomas PRM, Krischer J, et al: Results of a prospective randomized trial
comparing standard dose neuraxis irradiation (3,600 cGy/20) with reduced neuraxis
irradiation (2,340 cGy/13) in patients with low-stage medulloblastoma. A combined
95
Children's Cancer Group-Pediatric Oncology Group Study. Pediatr Neurosurg 24:167--
177, 1996
46. Donahue B (1992)Short- and long- term complications of radiation terapy for pediatric
brain tumors. Pediatr Neurosurg 18:207-217
47. Duffner PK, Cohen ME, Thomas P: Late effects of treatment on the intelligence of
children with posterior fossa tumors. Cancer 51:233--237, 1983
48. Duffner PK, Cohen ME: The long-term effects of central nervous system therapy on
children with brain tumors. Neurol Clin 9:479--495, 1991
49. Duffner PK, Horowitz ME, Kricher JP et al. Posoperative chemotherapy and delayed
radiation in children less than 3 years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med
1993;328:1725-1731
50. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A et al: High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with
autologous stem-cell rescue for patients with reccurent medulloblastoma. J Clin Onco
16:222-228, 1998
51. Dunkel IJ, Finlay JL: High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue for
patients with medulloblastoma. J Neurooncol 29:69-74, 1996
52. Dupuis-Girod S, Hartmann O, Benhamou E et al. Will high-dose chemotherapy followed
by autologous bone marrow transplantation supplant cranio-spinal irradiation in young
children treated for medulloblastoma? J Neurooncol 1996;27:87–98
53. Eberhart CG, Cohen KJ, Tihan T, Goldthwaite PT, Burger PC. Medulloblastomas with
systemic metastases: evaluation of tumor histopathology and clinical behavior in 23
patients. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:198-204.
54. Emadian SM, McDonald JD, Gerken SC, et al: Correlation of chromosome 17p loss with
clinical outcome in medulloblastoma. Clin Cancer Res 2:1559--1564, 1996
55. Erdem E, Zimmermann RA, Haselgrove JC, et al.: Diffusion - weigted imaging and fluid
attenuated inversion recovery imaging in the evaluation of primitive neuroectodermal
tumors. Neuroradiology 2001; 43:927-933
56. Evans A, Jenkin D, Sposto R, Ortega J, Wilson C, Wara W, Ertel I, Kramer S, Chang C,
Leikin S, Hammond G (1990) The treatment of medulloblastoma: results of prospective of
radiation therapy with and without CCNU, vincristine and prednisone. J Nuerosurg 72:
572-582.
57. Farinotti M, Ferrarini M, Solari A, Filippini G, Incidence and survivalof childhood CNS
tumours iun region of Lombardy, Italy. Brain 1998, Aug 121 (Pt 8) 1429 – 36.
96
58. Fertil B, Malaise EP: Intrinsic radiosensitivity of human cell lines is correlated with
radioresponsivenes of human tumors: Analysis of 101 published survival curves. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 11:1699-1707, 1985.
59. Figeroa RE, el Grammal T, Brooks BS et al.:MR findings on primitive neuroectodermal
tumors. J Comput Assist Tomogr 1989:13:773-778
60. Finlay JL, Goldman S, Wong MC et al. Pilot study of high-dose thiotepa and etoposide
with autologous bone marrow rescue in children and young adults with reccurent CNS
tumors. The Children’s Cancer Group. J Clin Oncol 14:2495-2503,1996
61. Fouladi M, Gajjar A, Boyett JM, Walter AW, Thompson SJ, Merchant TE, Jenkins JJ,
Langston JW, Liu A, Kun LE, Heideman RL. Comparison of CSF cytology and spinal
magnetic resonance imaging in the detection of leptomeningeal disease in pediatric
medulloblastoma or primitive neuroectodermal tumor. J Clin Oncol 1999
Oct;17(10):3234-7
62. Freeman CR, Krischer J, Sanford RA, et al: Hyperfractionated radiation therapy in brain
stem tumors. Results of treatment at the 7020 cGy dose level of Pediatric Oncology Group
study #8495. Cancer 68:474--481, 1991
63. Freeman CR, Lehnert S: Radiotherapy dose-fractionation schedules. Hyperfractionation
and accelerated treatment regimens. Neurol Clin 9:351--362, 1991
64. Friedman HS, Schold SC Jr, Mahaley MS et al. Phase II treatment of medulloblastoma
and pineoblastoma with melphalan: clinical therapy based on experimental models of
human medulloblastoma. J Clin Oncol 1989;7:904–911
65. Friedman HS, Schold SC Jr, Mahaley MS Jr, et al: Phase II treatment of medulloblastoma
and pineoblastoma with melphalan: clinical therapy based on experimental models of
human medulloblastoma. J Clin Oncol 7:904--911, 1989
66. Friedman HS, Schold SC Jr: Rational approaches to the chemotherapy of
medulloblastoma. Neurol Clin 3:843--853, 1985
67. Geyer JR, Patterson K, Boyett J, et al: Ploidy of primitive neuroectodermal tumors of the
CNS (PNET) in infants treated with chemotherapy: Report from the Children’s Cancer
Group (CCG), Med Pediatr Oncol 25: 268, 1995
68. Geyer JR, Zeltzer PM, Boyett JM, et al. Survival of infants with primitive
neuroectodermal tumors or malignant ependymomas of the CNS treated with eight drugs
in 1 day: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1994; 12:1607-15.
69. Gentet JC, Bouffet E, Doz F, et al: Preirradiation chemotherapy including "eight drugs in
1 day" regimen and high-dose methotrexate in childhood medulloblastoma: results of the
M7 French Cooperative Study. J Neurosurg 82:608--614, 1995
97
70. Giangaspero F, Perilongo G, Fondelli MP, et al. Medulloblastoma with extensive
nodularity: a variant with favorable prognosis. J Neurosurg 1999;91:971-7.
71. Gilbertson RJ, Pearson AD, Perry RH et al. Prognostic significance of the c-erbB-2
oncogene product in childhood medulloblastoma. Br J Cancer 1995: 71: 473-477
72. Giordana MT, Schiffer P, Schiffer D Prognostic factors in medulloblastoma Childs Nerv
Syst; 14(6):256-62 1998
73. Gold DR, Packer RJ, Cohen BH Treatment strategies for medulloblastoma and primitive
neuroectodermal tumors. Neurosurg focus 7(2) Article 1, 1999
74. Goldwein JW, Radcliffe J, Johnson J, Moshang T, Packer RJ, Sutton LN, Rorke LB,
D’Angio GJ (1996) Updated results of a pilot study of low-dose craniospinal irradiation
plus chemotherapy for children under five with cerebellar medulloblastoma. Int J Radiat
Oncology Biol Phys 34:899-904
75. Gould VE, Jansson DS, Molenaar WM, et al.: Primitive neuroectodermal tumors of the
central nervous system. Patterns of expression of neuroendocrine markers, and all classes
of intermediate filament proteins. Lab Invest 1990; 62: 498-509
76. Goussia AC ,et al.: Cytogenetic and molecular genetic abnormalities in primitive
neuroectodermal tumors of the central nervous system. Anticancer Res 2000, 20: 65- 73
77. Grabenbauer GG, Beck JD, Erhardt J, Segenschmiedt MH, Seyer I, Thierauf P, Sauer R
Postoperative radiotherapy of medulloblastoma. Impact of radiation quality on treatment
outcome, Am J Clin Oncol 19(1) 1996 73 – 7, 1996 Feb.
78. Graham ML, Herdon JE II, Casey JR et al: High-dose chemotherapy with autologous
stem-cell rescue in patients with recurrent and high-risk pediatric brain tumors. J Clin
Oncol 15:1814-1823, 1997
79. Gratzer MA, Hogarty MD, Janss AJ et al. MYC messenger RNA expression predicts
survival outcome in childhood primitive neuroectodermal tumor/medulloblastoma. Clin
Cancer Res 2001; 7: 2425-2433
80. Grill J, Sainte-Rose C, Jouvet A, Gentet JC, Lejars O, Frappaz D, Doz F, Rialland X,
Pichon F, Bertozzi AI, Chastagner P, Couanet D, Habrand JL, Raquin MA, Le Deley MC,
Kalifa C; French Society of Paediatric Oncology. Treatment of medulloblastoma with
postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children. Lancet
Oncol. 2005 Aug;6(8):573-80
81. Grodman M, Gardner I, Dunkel, W. Mason, K. Dhodapkar Outcome of children less than
3 years old diagnosed with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on
Head Start I and II protocols Proc Am Soc Clin Oncol 22: page 804, 2003
98
82. Grotzer MA Current outcome predictor in childhood primitve neuroectodermal tumors J
Pediatr Neurol 2003; 1(2): 75 – 82
83. Grotzer MA, Janss AJ, Fung K et al. TrkC expression predicts good clinical outcome in
primitive neuroectodermal brain tumors. J Clin Oncol 2000; 18:1027-1035
84. Gurney JG, Bunin GR. CNS and miscellaneous intracranial and intraspinal neoplasm. In:
Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF et al., eds. Cancer incidence and survival among
children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. NIH Pub No 99-4649.
Bethesda: National Cancer Institute, 1999:51-64.
85. Gurney JG, Kadan-Lotick N. (2000) Brain and other central nervous system tumours:
rates, trends and epidemiology. Curr Opin Oncol 13: 160–6.
86. Gurney JG, Wall DA, Jukich PJ, et al. The contribution of nonmalignant tumors to CNS
tumor incidence rates among children in tile United States. Cancer Causes Control (in
press).
87. Halperin EC: Impact of radiation technique upon outcome of treatment for
medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:233-239, 1996.
88. Hart MN, Earle KM: Primitive neuroectodermal tumors of the brain in children. Cancer
32: 890 - 897, 1973
89. Hartsell WF, Gajjar A, Heideman RL, et al: Patterns of failure in children with
medulloblastoma: effect of preirradiation chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys
39:15--24, 1997
90. Haslam RH, Lamborn KR, Becker LE, et al: Tumor cell apoptosis present at diagnosis
may predict treatment outcome for patients with medulloblastoma. J Pediatr Hematol
Oncol 20:520--527, 1998
91. Heideman R, Packer RJ, Albright LA, Freeman CR, Rorke LB.: Tumors of central
nervous system. In Principles and Practice of pediatric Oncology, Pizzo PA, Poplack DG,
editors, 1997, Lippincott-Raven, Philadelphia, p. 638-652
92. Heideman RL, Kovnar EH, Kellie SJ, Douglass EC, Gajjar AJ, Walter AW, Langston JW,
Jenkins JJ, Li Y, Greenwald C, Sanford RA, Kun LE, (1995) Preirradiation chemotherapy
with carboplatin and etopozide in newly diagnosed embrional pediatric CNS tumors. J
Clin Oncol 13:2247-2254
93. Heikens J, Michiels EM, Behrendt H, Endert E, Bakker PJ, Fliers E. Long-term neuro-
endocrine sequelae after treatment for childhood medulloblastoma. Eur J Cancer;
34(10):1592-7 1998.
99
94. Helton KJ, Gajjar A, Hill DA, Boop FA, Kun LE, Langston JW. Medulloblastoma
metastatic to the suprasellar region at diagnosis: a report of six cases with
clinicopathologic correlation. Pediatr Neurosurg 2002;37:111-7.
95. Hoffman HJ, Hendrick EB, Humphreys RP. Metastasis via ventriculoperitoneal shunt in
patients with medulloblastoma. J Neurosurg 1976;44:562-6.
96. Hoppe-Hirsch E, Renier D, Lellouch-Tubiana A, Sainte-Rose C, Pierre-Kahn A, Hirsch
JF. Medulloblastoma in childhood: progressive intellectual deterioration. Childs Nerv Syst
1990;6: 60-5.
97. Hughes EN, Shillito J, Salan SE, Loeffler JS, Cassady JR, Tarbell NJ Medulloblastoma at
the joint center for radiation therapy between 1968 and 1984. Cancer 61: 1992 – 1998,
1988.
98. Jakacki RI, Feldman H, Jamison C, Boaz JC, Luerssen TG, Timmerman R. A pilot study
of preirradiation chemotherapy and 1800 cGy craniospinal irradiation in young children
with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Oct 1;60(2):531-6
99. Janss AJ, Yachnis AT, Silber JH, et al: Glial differentiation predicts poor clinical outcome
in primitive neuroectodermal brain tumors. Ann Neurol 39:481--489, 1996
100.Jenkin D, Goddart K, Armstrong D, Becker L, Berry M, Chan H, Doherty M, Greenberg
M, Hendrick B, Hoffman H et al.: Poterior fossa medulloblastoma in childhood: treatment
results and a proposal for a new staging system. Int J Radiat Biol Phys 19: 265-274, 1990
101.Jenkin D; Shabanah MA; Shail EA; Gray A; Hassounah M; Khafaga Y; Kofide A;
Mustafa M; Schultz H. Prognostic factors for medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2000 Jun 1;47(3):573-84
102.Johnson DL, McCabe MA, Nicolson HS, Joseph AL, Getson %, Byrne J, Brasseux C,
Packer RJ, Reaman G (1994) Quality of long term survival in young children with
medulloblastoma. J Neurosurg 80:1004-1010
103.Juozaitytė E, Jaruševičius L Nestandartiniai dozės frakcionavimo būdai
neuroonkologijoje. Non – standart methods of radiotherapy fractionation in
neurooncology. Lietuvos radiologų darbai 1991, p. 101-102
104.Kalifa C, Raquin M, Bouffet E, et al. Chemotherapy without irradiation in
medulloblastoma patients younger than three: A prospective study by the SFOP. Proc
ASCO 1995;14:438.
105.Kellie SJ, Wong CK, Pozza LD, Waters KD, Lockwood L, Mauger DC, White L,
Activity of postoperative carboplatin, etoposide, and high-dose methotrexate in pediatric
CNS embryonal tumors: results of a phase II study in newly diagnosed children. Med
Pediatr Oncol; 39(3):168-74 2002
100
106.Kiltie AE, Lashford LS, Gattamaneni HR Survival and late effects in medulloblastoma
patients treated with craniospinal irradiation under three years old.Med Pediatr Oncol;
28(5):348-54 1997
107.Kircher JP, Ragab AH, Kun L, Kim TH, Laurent JP, Boyett JM, Cornell CJ, Link M,
Luthy AR, Camitta B (1991). Nitrogen mustard, vincristine, procarbazine and
prednisolone as adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Nuerosurg
74:905-909.
108.Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann B et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy
before radiotherapy: results of the German prospective randomized trial HIT’91. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2000: 46: 269-279.
109.Kovnar EH, Kellie SJ, Horowitz ME, Sanford RA, Langston JW, Mulhern RK, et al.
Preirradiation cisplatin and etoposide in the treatment of high-risk medulloblastoma and
other malignant embryonal tumors of the central nervous system: a phase II study J Clin
Oncol 1990; 8, 330-336
110.Kramer S, Meadows AT, Pastore G, et al: Influence of place of treatment on diagnosis,
treatment and survival in three pediatric solid tumors. J Clin Oncol 2: 917 – 923, 1984.
111.Kuhl J, Modern treatment strategies in medulloblastoma Child’s Nerv Syst. 1998 Jan-
Feb; 14 (1-2): 2-5.
112.Kuhl J, Muller HL, Berthold F, Kortmann RD, Deinlein R, Maab F, Graf N, et al (1998)
Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors:
results of the German pilot trial HIT’88-89. Klin Padiatr 210:227-233
113.Kumar R, Achari G, Banerjee D, et al.: Uncommon presentation of medulloblastoma.
Childs Nerv Syst 2001; 17: 538-542
114.Kuratsu J, Uchio Y. Epidemiological study of primary intracranial tumors in childhood.
A population – based survey in Kumamoto Prefecture, Japan. Pediatr Neurosurg 1996
Nov; 25 (5) 240 – 6
115.Laurent JP: A classification system for primitive neuroectodermal tumors
(medulloblastoma) of the posterior fossa. Cancer 1985, 56: 1807-1809
116.Lefkovitz IB, Packer RJ, Ryan SG, Shah N, Alavi J, Rorke LB, Sutton LN, Schut L Late
recurrence of primitive neuroectodermal tumour/ medulloblastoma. Cancer 62: 826 –
830, 1988.
117.Levin VA, Rodriguez LA, Edwards MSB et al. Treatment of medulloblastoma with
procarbazine, hydroxyurea, and reduced radiation doses to whole brain and spine. J
Neurosurg 1988;68:383–387
101
118.Lewandowicz GM, Harding B, Harkness W, Hayward R, Thomas DG, Darling JL
Chemosensitivity in childhood brain tumours in vitro: evidence of differential sensitivity
to lomustine (CCNU) and vincristine. J Hematol Oncol 20:125--130, 1998
119.Liu Y, Zhu Y, Gao L, Xu G, Yi J, Liu X, Li Y. Radiation treatment for medulloblastoma:
a review of 64 cases at a single institute. Jpn J Clin Oncol. 2005 Mar;35(3):111-5.
120.Loeffler JS, Kretschmar CS, Sallan SE et al. Pre-irradiation chemotherapy for infants and
poor prognosis children with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1988;15:177–181
121.Lusting RH, Rose SR, Burghen GA, et al: Hypothalamic obesity caused by cranial insult
in children: altered glucose and insulin dynamics reversal by somatostatin agonist. J
Pediatr 135: 162-8, 1999
122.Marymont MH, Geohas J, Tomita T, et al: Hyperfractionated craniospinal radiation in
medulloblastoma. Pediatr Neurosurg 24:178--184, 1996
123.Mason WP, Grovas A, Halpern S, Dunkel IJ, Garvin J, Heller G, Rosenblum M, Gardner
S, Lyden D, Sands S, Puccetti D, Lindsley K, Merchant TE, O'Malley B, Bayer L,
Petriccione MM, Allen J, Finlay JL Intensive chemotherapy and bone marrow rescue for
young children with newly diagnosed malignant brain tumors. J Clin Oncol 1998
Jan;16(1):210-21
124.Mazzola CA, Pollack IF Medulloblastoma Current Treatment Options in Neurology 5:
189 – 198, 2004.
125.McIntosch S, Chen M, Sartain PA et al. Adjuvant chemotherapy for medulloblastoma.
Cancer 1985;56:1316–1319
126.McLean TW Medulloblastomas and Central Nervous System Primitive Neuroectodermal
Tumors; Current Treatment Options in Oncology 2003, 4: 499 – 508
127.McNally RJQ, Cairns DP, Eden OB, Alexander FE, Taylor GM, Kelsey AM, Birch JM.
(2002) An infectious aetiology for childhood brain tumours? Evidence from space-time
clustering and seasonality analyses. Br J Cancer 86: 1070–7.
128.Merchant TE, Pritchard DL, Vargo JA, Sontag MR Radiation Therapy for the Treatment
of Childhood Medulloblastoma Electromedica 2001; 69 (1): 61 – 71
129.Merchant TE, Pritchard LD, Vargo JA, Sontag MR: Radiation therapy of childhood
medulloblastoma: The rationale for current techniques, strategies, and dose-volume
considerations. Electromedica 1: 69, 2001
130.Merchant, T. E., Wang, M.-H., Haida, T., Lindsley, K. L., Finlay, J. L., Dunkel, I. J.,
Rosenblum, M. K., Leibel, S. A.: Medulloblastoma: longterm results for patients treated
102
with definitive radiation therapy during the computed tomography era. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 36:29-35, 1996.
131.Michiels EM, Heikens J, Jansen MJ, Oldenburger F, Voute T.Are clinical parameters
valuable prognostic factors in childhood primitive neuroectodermal tumors? A
multivariate analysis of 105 cases. Radiother Oncol. 2000 Mar;54(3):229-38.
132.Miltenburg D, Louw DF, Sutherland GR. Epidemiology of Childhood Brain Tumors Can.
J. Neurol. Sci. 1996; 23: 118-122
133.Miralbell R, Bleher A, Huguenin P, Ries G, Kann R, Mirimanoff RO, Notter M, Nouet P,
Bieri S, Thum P, Toussi H Pediatric medulloblastoma: radiation treatment technique and
patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys; 37(3):523-9 1997
134.Modha A, Vassilyadi M, George A, Kuehn S, Hsu E, Ventureyra EC. Medulloblastoma
in children--the Ottawa experience. Childs Nerv Syst. 2000 Jun;16(6):341-50.
135.Morris JH:The nervous system. In Robbins Pathologic Basis of Disease. Edited by Cotran
RS, Kumar V, Collins T. Philadelphia: WB Saunders Company; 1999: 1419-1420
136.Mulhern RK, Kepner JL, Thomas PR, et al: Neuropsychologic functioning of survivors of
childhood medulloblastoma randomized to receive conventional or reduced-dose
craniospinal irradiation: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 16:1723--1728,
1998
137.O’Brien Donnacha F, Allcut David, Claird J, Kennedy M, Marks JC, Roberts Gareth A.
Posterior fossa tumours in chilhood: evaluation of presenting clinical features. IMJ 2001
February vol. 94 No 2
138.Oyharcabal – Bourden V, Kalifa C, Gentet JC, Frappaz D, Edan C, Chastagner P, Sariban
E, Pagnier A, Babin A, Pichon F, Neuenschwander S, Vinchon M, Bours D, Mosseri V,
Le Gales C, Ruchoux M, Carrie C, Doz F. Standard-risk medulloblastoma treated by
adjuvant chemotherapy followed by reduced-dose craniospinal radiation therapy: a French
Society of Pediatric Oncology Study J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4726-34.
139.Packer RJ, Cogen P, Vezina G, et al: Medulloblastoma: clinical et biological aspects.
Neurooncol 1999; 1: 232-250,
140.Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, Vezina LG et al. Treatment of children with
medulloblastoma with reduced dose craniospinal radiation therapy and adjuvant
chemotherapy: A Children Cancer Group Study. J Clin Oncol, 1999 Jul 17(7): 2127 – 36
141.Packer RJ, Rood BR, MacDonald TJ. Medulloblastoma: present concepts of stratification
into risk groups. Pediatr Neurosurg. 2003 Jul;39(2):60-7.
103
142.Packer RJ, Siegel KR, Sutton LN, Evans AE, D’Angio G, Rorke LB, Bunin GR, Schut L.
Efficacy of adjuvant chemotherapy for patients with poor-risk medulloblastoma Neuro-
oncology program, Childrens hospital of Philadelphia. Ann Neurol 24: 503 – 508, 1988
143.Packer RJ, Sutton LN, D'Angio G, et al: Management of children with primitive
neuroectodermal tumors of the posterior fossa/medulloblastoma. Pediatr Neurosci
12:272--282, 1985/86
144.Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, Lange B, Goldwein J, Nicholson HS, Mulne L,
Boyett J, D’ Angio G, Wechler-Jentzsch K, et al Outome for children with
medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU, and vincristine
chemotherapy. Journal of Neurosurgery 81(5): 690-698, 1994
145.Packer RJ, Sutton LN, Goldwein JW, et al: Improved survival with the use of adjuvant
chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg 74:433--440, 1991
146.Palmer, S. L., Glass, J. O., Reddick, W. E., Goloubeva, O., Gajjar, A., Merchant, T. E.,
Mulhern, R. K.: Patterns of cognitive functioning among survivors of pediatric
medulloblastoma: A longitudinal analysis. In press.
147.Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ, Masuyer E, Michaelis J, Neglia J, Qureshi S,
Stiller CA. (eds) (1998) International Incidence of Childhood Cancer, vol II. IARC
Scientific Publications no. 144. Lyon: International Agency for Research on Cancer.
148.Paterson E, Farr RF: Cerebellar medulloblastoma treatment of irradiation of whole central
nervous system. Acta Radiol 39: 323-336, 1954.
149.Paulino AC, Wen BC, Mayr NA, et al. Protracted radiotherapy treatment duration in
medulloblastoma. Am J Clin Oncol 2003; 26:55-9.
150.Pelc K, Vincent S, Ruchoux MM, et al. Calbindin-d(28k): a marker of recurrence for
medulloblastomas. Cancer 2002;95: 410-9.
151.Pendergrass TW, Milstein JM, Geyer JR, et al (1987) Eight drugs in one day
chemotherapy for brain tumors: experience in 107 children and rationale for preradiation
chemotherapy. J Clin Oncol 5:1221-1231
152.Perez-Martinez A, Lassaletta A, Gonzalez-Vicent M, Sevilla J, Diaz MA, Madero L.
High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue for children with high risk and
recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors. J
Neurooncol. 2005 Jan;71(1):33-8
153.Pollack IF, Polinko P, Albright AL, Towbin R, Fitz C. Mutism and pseudobulbar
symptoms after resection of posterior fossa tumors in children: incidence and
pathophysiology. Neurosurgery 1995;37:885-94.
104
154.Prados MD, Edwards MSB, Chang SM, et al: Hyperfractionated craniospinal radiation
therapy for primitive neuroectodermal tumors: results of a Phase II study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 43:279--285, 1999
155.Prados MD, Wara W, Edwards MS, Ater J, Rabbit J, Lamborn K, Davis R, Levin VA
Treatment of high-risk medulloblastoma and other primitive neuroectodermal tumors with
reduced dose craniospinal radiation therapy and multi-agent nitrosourea-based
chemotherapy. Pediatr Neurosurg; 25(4):174-81 1996
156.Raimondi AJ: Pediatric Neurosurgery. Philadelphia, 1987, p. 256-257.
157.Ries LAG. Kosary CL, Hankey BF, et al., editors. SEER cancer statistics review, 1973-
1995. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 1998
158.Rivera-Luna R, Lopez E, Rivera-Marquez H et al. Survival of children under 3 years old
with medulloblastoma: a study from the Mexican Cooperative Group for Childhood
Malignancies (AMOHP), Child’s Nervous System 18: 38 – 42, 2002 Feb,
159.Roberts RO, Lynch CF, Jones MP, Hart MN. (1991) Medulloblastoma: a population-
based study of 532 cases. J Neuropathol Exp Neurol 50: 134–44.
160.Rochkind S, Blatt I, M Sadeh and Y Goldhammer. Extracranial metastases of
medulloblastoma in adults: literature review. Journal of Neurology, Neurosurgery, and
Psychiatry, 1991, Vol 54, 80-86.
161.Rorke LB, Gilles FH, Davis RL, et al: Revision of the World Health Organization
classification of brain tumors for childhood brain tumors. Cancer 56: 1869 - 1886, 1985
162.Rose SR, Lusting RH, Pitukcheewanont P, Broome DC, et al: Diagnosis of hidden central
hypothyroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 84: 4472-9,
1999
163.Rutkauskiene G, Labanauskas L Treatment of patients of high-risk group of
medulloblastoma with the adjuvant lomustine, cisplatin, and vincristine chemotherapy.
Medicina 2005, t. 41, Nr. 12. p. 1026 - 1034
164.Rutkauskiene G, Labanauskas L, Jarusevicius L The results of the treatment of childhood
medulloblastoma with radiotherapy at Kaunas University of Medicine Hospital in 1994 –
2000. Medicina 2006, t. 42, Nr. 1. p. 22 – 32,
165.Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Graf
N, Emser A, Pietsch T, Wolff JE, Kortmann RD, Kuehl J. Treatment of early childhood
medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone N Engl J Med. 2005 Mar
10;352(10):978-86.
166.Sachivko NV, Konoplia NE, Petrovich SV, Sharak EV Role of adjuvant chemotherapy in
the treatment of medulloblastoma in children Vopr Oncol 2002; 48 (3): 318 – 21
105
167.Saran FH, Driever PH, Thilmann C, Mose S, Wilson P, Sharpe G, Adamietz IA, Bottcher
HD Survival of very young children with medulloblastoma (primitive neuroectodermal
tumor of the posterior fossa) treated with craniospinal irradiation Int J Radiat Oncol Biol
Phys; 42(5):959-67 1998
168.Sardinas, N., Marcos R., Pestana, EM, Vargas, J, Chi-Ramirez, D (1999) Tumors of the
posterior fossa in children. Rev Neurol 28: 1153-1158;
169.Sarkar C, Pramanik P, Karak AK, et al. Are childhood and adult medulloblastomas
different? A comparative study of clinicopathological features, proliferation index and
apoptotic index. J Neurooncol 2002;59:49-61.
170.Sawamura Y, Ikeda J, Ishii N, et al: Combined irradiation and chemotherapy using
ifosfamide, cisplatin, and etoposide for children with medulloblastoma/posterior fossa
primitive neuroectodermal tumor--results of a pilot study. Neurol Med Chir 36:632--638,
1996
171.Schuster JM, Friedman HS, Bigner DD: Therapeutic analysis of in vitro and in vivo brain
tumor models. Neurol Clin 9:375--382, 1991
172.Stavrou T, Bromley CM, Nicholson HS, Byrne J, Packer RJ, Goldstein AM, Reaman GH.
Prognostic factors and secondary malignancies in childhood medulloblastoma. J Pediatr
Hematol Oncol. 2001 Oct;23(7):431-6.
173.Stevenson KL, Pediatric brain tumors, J Neuroscience 1: 10-20, 2004
174.Strother D, Ashley D, Kellie SJ, et al. Feasibility of four consecutive high-dose
chemotherapy cycles with stem-cell rescue for paterns with newly diagnosed
medulloblastoma or supratentorial PNET after craniospinal radiotherapy: results of
collaborative study. J Clin Oncol 2001; 19 (10):2696 – 704,
175.Sutton L, Shut L: Cerebellar tumors. In: McLaurin R, Shut L, Venes J, Epstein F (eds)
Paediatric Neurosurgery: Surgery of the Developing Nervous System. WB Saunders,
Philadelphia pp 338-346, 1989
176.Taylor RE, Bailey CC, Robinson K, Weston CL, Ellison D, Ironside J, Lucraft H,
Gilbertson R, Tait DM, Walker DA, Pizer BL, Imeson J, Lashford LS; Results of a
randomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapy alone for
nonmetastatic medulloblastoma: The International Society of Paediatric Oncology/United
Kingdom Children's Cancer Study Group PNET-3 Study. J Clin Oncol. 2003 Apr
15;21(8):1581-91
177.Taylor RE, Bailey CC, Robinson KJ, Weston CL, Ellison D, Ironside J, Lucraft H,
Gilbertson R, Tait DM, Saran F, Walker DA, Pizer BL, Lashford LS Impact of
radiotherapy parameters on outcome in the International Society of Paediatric
106
Oncology/United Kingdom Children's Cancer Study Group PNET-3 study of
preradiotherapy chemotherapy for M0-M1 medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2004 Mar 15;58(4):1184-94.
178.Taylor RE, Bailey CC, Robinson KJ, Weston CL, Walker DA, Ellison D, Ironside J,
Pizer BL, Lashford LS. Outcome for patients with metastatic (M2-3) medulloblastoma
treated with SIOP/UKCCSG PNET-3 chemotherapy. Eur J Cancer. 2005 Mar;41(5):727-
34.
179.Tait DM, Thorton-Jones H, Bloom HJ, et al: Adjuvant chemotherapy for
medulloblastoma: the first multi-centre control trial of the International Society of
Paediatric Oncology (SIOP I). Eur J Cancer 26: 464 – 469, 1990
180.Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, Boyett JM, Krischer J, Aronin P, Albright L, Allen
JC, Packer RJ, Linggood R, Mulhern R, Stehbens JA, Langston J, Stanley P, Duffner P,
Rorke L, Cherlow J, Friedman HS, Finlay JL, Vietti TJ, Kun LE. Low-stage
medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard-dose with reduced-dose
neuraxis irradiation. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):3004-11
181.Thorne RN, Pearson ADJ, Nicoll JAR, Coakham HB, Oakhill A, Mott MG, Foreman NK.
(1994) Decline in incidence of medulloblastoma in children. Cancer 74: 3240–4.
182.Tornesello A, Mastrangelo S, Piciacchia D, Bembo V, Colosimo C, Di Rocco C,
Mastrangelo R Progressive disease in children with medulloblastoma/PNET during
preradiation chemotherapy Neurooncol 1999; 45 (2): 135-40.
183.van Eys J, Cangir A, Coody D, Smith B. MOPP regimen as primary chemotherapy for
brain tumors in infants. J Neurooncol 1985;3:237-44.
184.Van Eys J, Chen T, Moore T, Cheek W, Sexauer C, Starling C (1981) Adjuvant
chemotherapy for medulloblastoma and ependymoma using IV vincristine, intrathecal
methotrexate and intrathecal hidrocortizone: a Southwest Oncology group Study. Cancer
Treat Rep 65:681-684
185.Walter AW; Mulhern RK; Gajjar A; Heideman RL; Reardon D; Sanford RA; Xiong X;
Kun LE Survival and neurodevelopmental outcome of young children with
medulloblastoma at St Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol 1999
Dec;17(12):3720-8
186.Weil MD, Lamborn K, Edwards MS, Wara WM Influence of a child's sex on
medulloblastoma outcome. JAMA; 279(18):1474-6 1998.
187.White L, Kellie 5, Gray F, et al. Postoperative chemotherapy in children less than 4 years
of age with malignant brain tumors. Promising initial response to a VATOPEC-based
107
regimen: A study of the Australian and New Zealand Children's Cancer Study Group
(ANZCCSG). J Pediatr Hematol Oncol 1998:20:125-30.
188.Wolff JE; Huettermann U; Ritter J; Straeter R; Palm D; Ruebe C; Kraehling KH; Jurgens
H Medulloblastoma: experience of a single institution Klin Padiatr 1998 Jul-
Aug;210(4):234-8
189.Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL et al. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual
tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusion from the
Children’s Cancer Group 921 randomized phase III study. J Clin Oncol 1999; 17: 832 –
845
190.Zelzer P, Boyett J, Finlay JL et al. Tumor staging at diagnosis and therapy type for PNET
determine survival. Report from the Children’s Cancer Group CCG-921. Med Pediatr
Oncol 1995;25:238–245
191.Siegel S, Castellan NJ,Jr (1988) Nonparametric statistics for the Behavioral Sciences.
McGraw-Hill Book Company.
108
9. MOKSLINIŲ STRAIPSNIŲ DISERTACIJOS TEMA SĄRAŠAS
1. Rutkauskiene G, Labanauskas L Treatment of patients of high-risk group of
medulloblastoma with the adjuvant lomustine, cisplatin, and vincristine chemotherapy.
Medicina 2005, t. 41, Nr. 12. p. 1026 – 1034
2. Rutkauskiene G, Labanauskas L, Jarusevicius L The results of the treatment of childhood
medulloblastoma with radiotherapy at Kaunas University of Medicine Hospital in 1994 –
2000. Medicina 2006, t. 42, Nr. 1. p. 22 – 32
109
PRIEDAI1 priedas. Kombinuoto meduloblastomos gydymo ir stebėjimo planas
Operacija
1-2
KT,
MRT
Radioterapija
6 60 Gy naviko sričiai
30 Gy kraniospinalinė RT
VCR 1k/sav 6 injekcijos
KT,4 MRT
CCNU,6 CP,
VCR
Truk
mė
sava
itėm
is
CCNU,6 CP,
VCR
KT,MRT
6 CCNU,CP,
VCR
CCNU,6 CP,
VCR
KT,MRT
6 CCNU,CP,
VCR
CCNU,6 CP,
VCR
KT,MRT
6 CCNU,CP,
VCR
CCNU,6 CP,
VCR
110
CCNU (lomustinas) 75 mg/m 1 dieną per os, CP - Cisplatina 70 mg/m 1 dieną lašiniu būdu į veną su hiperhidratacija ir manitoliu, VCR – vinkristinas 1,5 mg/m (max-2 mg) 1,8, 15 dienomis į veną srove
111
2 priedas. Palaikomoji chemoterapija
Vardas, pavardė ______________________________________________________
Gimimo data______________________
Ūgis: __________ svoris: ___________ kūno paviršiaus plotas: ____________
Bloko numeris: _________
Cisplatina 70 mg/m2
CCNU 75mg/m2per os
Vinkristinas Vinkristinas Vinkristinas 1,5 mg/m2 iv 1,5 mg/m2 iv 1,5 mg/m2
__________ ___________ ____________1diena 8 diena 15 diena
Infuzija: 1200 ml/m2 per 12 val = ____________ml(5% Gliukozės tirpalas : NaCl 0,9 % = 1 : 1+ KCl 7,45 % 2,0 ml / 100ml = ____________ml+ magnio 20 % 1,2 ml / 100 ml ____________ml+Ca gliukonato 10 % 2,6 ml / 100 ml = ____________ml+ Manito 20 % 10 ml / 100 ml = ____________ml
CCNU 75 mg /m2 per os = _____________ mg
Vincristin 1,5 mg /m2 iv bolus(max. 2 mg) = _____________mg
Cisplatin 70 mg / m2 = ___________ mg
NaCl 0,9 % 70 ml / m2 per 6 val Pradžia 6 h po 1 infuzijos (paralelinės infuzijos) Manitas 20 % 40 ml / m2 į v. bolusu =
___________ ml
Infuzija: 2400 ml/m2 per 24 val = __________ml(5% Gliukozės tirpalas : NaCl 0,9 % = 1 : 1)+ KCl 7,45 % 2,0 ml / 100ml = __________ml+ magnio 20 % 1,2 ml / 100 ml = __________ml+Ca gliukonato 10 % 2,6 ml / 100 ml = __________ml
112
3 priedas. Toksiškumo kriterijai (PSO klasifikacija)
Kraujo tyrimaiLaipsnis 0 1 2 3 4
Hemoglobinas (g/l) Amžiausnorma > 100 80 - 100 65 - 79 < 65
Leukocitai (x10 9/l) > 4,0 3,0 – 3,9 2,0 – 2,9 1,0 – 1,9 < 1,0Granuliocitai (x 10 9/l) > 2,0 1,5 – 1,9 1,0 – 1,4 0,5 – 0,9 < 0,5Trombocitai (x 10 9/l) > 100 75 - 99 50 – 74,9 25 – 49,9 < 25
KlausaLaipsnis 0 1 2 3 4
Klausospajėgumas N
Asimptominis klausos
netekimas
Nedidelė hiperakuzija
Stiprus pažeidimas,
klausos aparato korekcija
Nekoreguo-jamas kurtumas
Audiometrija Nėra pažeidimo < 15 bB< 2kHz
16 – 30 dB< 2 kHz
31 – 60 dB< 2 kHz
60 dB< 2 kHz
NeurologijaLaipsnis 0 1 2 3 4
Centrinis Nėra Praeinantiletargija
Mieguistumas,dezorientacija
Mieguistumas, dezorientacija, haliucinacijos
Koma, traukuliai
Periferinis Nėra Parestezijos
Lengvos paresezijos,
nedidelis silpnumas
Neatsistatančios parestezijos, motorikos sutrikimas
Paralyžius
Infekcijos / KarščiavimasLaipsnis 0 1 2 3 4
Infekcijos Nėra Lengvos Vidutinės, a/b nereikalingi
Didelio 0
reikalingi a/b i/v
pavojingas sepsis,
hipotonijaKarščiavimas.
(0C) Nėra 37,1-38 38,1 - 40 > 40, < 24 h >40, > 24 h
InkstaiLaipsnis 0 1 2 3 4
Kreatininas N < 1,5 x N 1,5-3 x N 3,1-6 x N > 6 x N
Proteinurija (g/l) Nėra <3 3 - 10 > 10 Nefrotinissindromas
Hematurija Nėra Mikroskopinė Makroskopinė, be cilindrų
Makroskopinė,su cilindrais
Reikalinga transfuzija
Kretinino klirensas(ml/min)
> 90 60 - 89 40 - 59 20 - 39 <19
113
Pykinimas / vėmimasLaipsnis 0 1 2 3 4
Pykinimas Nėra Maitinimas pakankamas
Maitinimas sumažintas Nevalgo -
Vėmimas (per 24 val.) 0 1 2 - 5 6 - 10
>10, reikalingas parenterinismaitinimas
Bendriniai simptomaiLaipsnis 0 1 2 3 4Svorio
kritimas < 5 % 5 – 9,9 % 10 – 19,9 % > 20 % -
Alopecija Nėra Minimali, nepastebima Ryški, ribota Pilna, grįžtama Pilna,
negrįžtama
Gleivinės / virškinamasis traktasLaipsnis 0 1 2 3 4
Stomatitas, mukozitas Nėra Erozijos,
eritema
Skausmingoserozijos ir eritema,
gali pats valgyti
Plačios opos, eritema, tik
skystas maistas
Enterinis ar parenterinis maitinimas reikalingas
Diarėja (k/dieną) Nėra 2 - 3 4 – 6 arba naktinis
tuštinimasis7 - 9 arba išmatų
nelaikymas
>10 su krauju, reikalingi
parenteriniai skysčiai
Obstipacija Nėra Nedidelė Ryški Subileus Ileus > 96 val.
OdaLaipsnis 0 1 2 3 4
Odos pakenkimas Nėra Eritema
Pleiskanojimas,niežulys, vaskulitas
Šlapia deskvamacija,
išopėjimas
Eksfoliacinis dermatitas,
nekrozė
KepenysLaipsnis 0 1 2 3 4
Bilirubinas <1,25 x N 1,26-2,5xN 2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x NALT/AST N <2,5 x N 2,6-5 x N 5,1-20 x N > 20 x N
PlaučiaiLaipsnis 0 1 2 3 4
Kvėpavimo sutrikimai Nėra
Nėra simptomų, patologinis kvėpavimo.
testas
Dusulys po didelio krūvio
Dusulys po normalaus
krūvio
Dusulys ramybėje
ŠirdisLaipsnis 0 1 2 3 4
Kardiomiopatija NėraAsimtominė, IF
sumažėja < 20 % N
Asimtominė, IF sumažėja > 20 %
N
Kompen-suojama vaistais
Refrakterinis širdiesnepa-
kankamumasKS/išmetimo
frakcija > 30 % 21 – 30 % 21 – 25 % 16 – 20 % < 16 %
114
4 priedas. Palaikomosios terapijos korekcija:
Kraujo tyrimas prieš bloko pradžią
Leukocitai < 2000/ mcl arba Atidėti mažiausiai 1 savaiteiNeutrofilai < 500 /mcl arba iki bus pasiekta apatinė normos ribaTrombocitai < 100 000/mcl
Kraujo tyrimas po bloko
Leukocitai < 500 /mcl arba CCNU sekančiame bloke Neutrofilai < 50 /mcl ir sepsis sumažinti iki 50 mg/m2
Pakartotinas kritimas, Cisplatina sekančiame blokenežiūrint į profilaktiką G-CSF sumažinti iki 50 mg/ m2
Trombocitai < 30 000/mcl ir CCNU sekančiame blokereikalinga substitucija sumažinti iki 50 mg/m2
Pakartotinas kritimas CCNU daugiau neduoti Trombocitų/leukocitų kritimas CCNU sekančiame bloke neduotiužtęsiantis terapiją daugiau 2 savaičių o paskui CCNU sumažinti iki 50 mg/m2
Pakartotinas kritimas CCNU nebeduoti
VCR neurotoksiškumas
Traukuliai per VCR infuziją VCR neduoti tame cikle, o paskui VCR sumažinti iki 1 mg/m2 Po pertraukos – 100 % dozėsAstenija, Raumenų silpnumas, dideli pilvo skausmai VCR iš bloko išbraukti
Inkstų funkcija prieš bloko pradžią
Kreatininas > 1,2 mg/dl arba 1 sav pertraukaKreatinino klirensas Radionuklidinis inkstų funkcijos < 80 ml/ min x 1,73 m3 ištyrimas Glomerulų filtracija Cisplatina keičiama į Karboplatiną > 60 ml/min x 1,73 m2 400 mg/m2
Glomerulų filtracija < 60 ml/min Platinos preparatų neskirti
Klausos pakenkimas:Klausos sutrikimas 1-3 kHz 16-30 db Cisplatina keičiama į karboplatiną 4-8 kHz > 40 db 400 mg/m2 1 – kHz > 30 db Platinos preparatų neskirti
Kūno svorio sumažėjimas > 10 % , CCNU mažinti iki 50 mg/m2lyginant su svoriu po spindulinės terapijosTolimesnis svorio kritimas Nuo CCNU atsisakyti
115
116