USO DA IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA NA DOENÇA HEMOLÍTICA ISOIMUNE PELO Rh E ABO

DISCUSSÃO CLÍNICAPaulo R. Margotto

Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF

A maior causa da doença hemolítica isoimune no recém-nascido (RN) é causada pela isoimunização pelo Rh e ABO.

Ela pode se apresentar com anemia e hidropsia no feto ou com anemia e icterícia no RN.

A complicação mais temível é a ocorrência de encefalopatia e o principal objetivo do manuseio da hiperbirrubinemia neonatal é evitar que ela

ocorra. A imunoglobulina intravenosa é uma solução concentrada,

purificada de imunoglobulinas derivadas do combinado da população de doadores.

É indicada como terapia de substituição para pacientes com doenças com imunodeficiência primária e em selecionadas doenças com

imunodeficiência secundária que são caracterizadas pela ausência ou deficiente produção de anticorpos, mas também é útil para

trombocitopenia isoimune grave e icterícia hemolítica isoimune em recém-nascidos.

Uso da imunoglobulina intravenosa na hiperbilirrubinemia neonatal

• Recentemente, a imunoglobulina intravenosa surgiu como uma modalidade terapêutica em recém-nascidos com doença hemolítica fetal e isoimune neonatal. Como atua a imunoglobulina intravenosa

• A imunoglobulina atua modulando a expressão e função dos receptores Fc nas células reticuloendoteliais, ocupando estes receptores e assim, prevenindo a lise das hemácias revestidas com anticorpos.

Diferenças entre doença hemolítica isoimune Rh e ABO

• Os anticorpos de ambas as condições têm afinidade diferentes para os seus antígenos respectivos e levam a gravidades variáveis de hemólise.

• Doença hemolítica com incompatibilidade Rh ocorre apenas após sensibilização prévia, normalmente aumenta em gravidade com cada gravidez e pode causar grave doença hemolítica que pode até mesmo exigir transfusão intrauterina.

• Ao contrário, a doença ABO é leve, ocorre devido a anticorpos que ocorrem naturalmente e não necessita de sensibilização prévia.

Resultados do estudos• Poucos ensaios randomizados e controlados tem demonstrado a

sua eficácia na diminuição da necessidade de exsanguineotransfusão, mas este ensaios tinham moderado a alto risco de viés, além de não levar em conta a patogênese diferencia da incompatibilidade Rh e ABO.

• A maioria destes estudos foram realizados antes da era atual da fototerapia de alta intensidade (fototerapia >30µw/cm2/nm). A metanálise atualizada (analisando uma ferramenta da Cochrane de análise de viés) recente de Luous D et al (2014) revisou sistematicamente a eficácia e segurança da imunoglobulina intravenosa na doença hemolítica neonatal Rh e ABO, relatando que a eficácia da imunoglobulina intravenosa não é conclusiva em doença hemolítica do recém-nascido com incompatibilidade Rh (não reduziu as taxas de exsanguineotransfusão quando usada de forma profilática) nos em estudos com baixo risco de viés, indicando nenhum benefício, não sendo claro o seu papel na incompatibilidade ABO (todos os estudos tinham altos níveis de viés).

• Beken S et al (2014) não demonstraram, com o uso de imunoglobulina intravenosa versos fototerapia de alta intensidade, diminuição da fototerapia e nem a duração da hospitalização em crianças com doença hemolítica ABO.

• Cuidadoso acompanhamento de crianças com doença hemolítica ABO e fototerapia LED (alta intensidade) diminuiu a morbidade.

• Imunoglobulina intravenosa não demonstrou prevenir a hemólise na doença hemolítica ABO.

Apresentação: Luiza Mota,Wellber NogueiraApresentação: Luiza Mota,Wellber NogueiraCoordenação: Paulo R. MargottoCoordenação: Paulo R. Margotto

Internato-6ª Série-Faculdade de Medicina da Universidade Católica de BrasíliaInternato-6ª Série-Faculdade de Medicina da Universidade Católica de BrasíliaBrasília, 30 de junho de 2015Brasília, 30 de junho de 2015www.paulomargotto.com.br

Imunoglobulina intravenosa na doença hemolítica isoimune: atualização da revisãosistemática e metanálise

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014; 99:F325–F331

- Questões de estudo

1.Qual é a eficácia e segurança de IVIg em recém-nascidos com incompatibilidade de Rh?2.Qual é a eficácia e segurança de IVIg em recém-nascidos com incompatibilidade ABO?

Para a isoimunização pelo Rh:• Estudos com alto risco de viés, mostraram

diminuição significativa de ET com o uso da IVIg na doença hemolítica pelo Rh:

RR: 0.23, com IC a 95% de 0.13 a0.40

Número necessário para 3 (IC a 05%; 95% CI:1 a 9)

(Figura 2)

• Estudos com baixo risco de viés, não mostraram diminuição significativa de ET com o uso da IVIg na doença hemolítica pelo Rh:

RR 0.82; IC a 95%: 0.53 a 1.26,

(Figura 2)

Desfechos Primários: ET

• Todos os estudos tiveram alto risco de viés e a metanálise mostrou significante redução do risco de exsanguineotransfusão

RR 0.31; IC a 95% de 0.18 to 0.55,Número necessário para tratamento: 6; IC a

95% de 4 to 10) (Figura 2).

Para a isoimunização pelo ABO

Desfechos Primários: ET

IVIg profilática na doença Rh

Análise por subgrupo, apenas disponíveis para Hemolítica pelo Rh

DISCUSSÃO• Esta metanálise atualizada identificou que

entre os estudos que tinham baixo risco de viés, IVIg não foi eficaz na redução da necessidade para ET em neonatos com incompatibilidade Rh.

• No entanto, estudos com alto risco de viés, foi visto benefício de IVIG, identificando redução da ET na doença hemolítica Rh e ABO.

•Intravenous Immunoglobulin G Treatment in ABO Hemolytic Disease of the Newborn, is it Myth or Real?

Beken S, Hirfanoglu I, Turkyilmaz C, Altuntas N, Unal S, Turan O, Onal E, Ergenekon E, Koc E, Atalay Y.Indian J Hematol Blood Transfus. 2014 Mar;30(1):12-5. Artigo

Integral!(Imunoglobulina intravenosa para o tratamento da doença hemolítica ABO do recém-

nascido, é mito ou real?)

• Neste estudo, a imunoglobulina (1g/kg) foi iniciada juntamente com o fototerapia em recém-nascidos a termo (71 RN) com anemia ou alta

contagem de reticulócitos ou hemólise grave. Anemia foi descrita como nível de hemoglobina abaixo de 14 g / dl; alta contagem de reticulócitos (acima de 7% no primeiro dia, acima de 3% e entre a segundo e quarto dia de vida e,

acima de 1%, com 7 dias de vida; e grave hemólise foi diagnosticado em esfregaço periférico como esferócitos, policromasia e aumento do número de

glóbulos vermelhos nucleados. Em 46 RN foi iniciada somente fototerapia, sendo suspenso de acordo com os níveis de bilirrubina recomendados pela

Academia Americana de Pediatria

A terapia com a imunoglobulina endovenosa não diminuiu, nem fototerapia e nem a duração da hospitalização em crianças com

doença hemolítica ABO. Cuidadoso acompanhamento de crianças com doença hemolítica ABO e fototerapia LED( alta

intensidade:>30µW/cm2/nm) diminui a morbidade. Imunoglobulina endovenosa não demonstrou prevenir a hemólise na doença

hemolítica ABO.

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Efeitos adversos• Entre os eventos adversos após o uso da imunoglobulina

intravenosa incluem: reações pirogênicas, sobrecarga de volume(taquicardia transitória e hipertensão), hipoglicemia, hipotensão, hemólise aguda, insuficiência renal (secundária ao dano tubular induzida pela sacarose usada na preparação), trombose venosa profunda (devido á hiperviscosidade da solução),enterocolite necrosante e apnéia.

• Quanto ao risco da enterocolite necrosante: foi relatada nos estudos do uso da imunoglobulina intravenosa em outras condições no RN, como a trombocitopenia isoimune. Figueras-Aloy et al (2014) relataram a sua ocorrência numa taxa de 6%, com 40% necessitando de cirurgia, com 2 mortes, usando-a na doença hemolítica. O processo fisiopatológico e a apresentação clínica da enterocolite nesta situação é atribuída á hipoxia-isquemia intestinal, como resultado da trombose, diferindo do padrão da enterocolite necrosante do recém-nascido pré-termo (esta atualmente tem a ver com a alteração da microbiota intestinal).

• Como é administrada nos primeiros dias de vida, o seu efeito trombótico pode também aumentar a hipercoagulabilidade fisiológica do recém-nascido após o nascimento.

• Necrotizing enterocolitis in a term neonate following intravenous immunoglobulin therapy.Krishnan L, Pathare A.Indian J Pediatr. 2011 Jun;78(6):743-4. RN a termo com incompatibilidade ABO com Coombs positivo, recebeu 1g/kg de IVIg (infusão em 4 horas) com 23 horas devido ao desenvolvimento de grave hiperbilirrubinemia (14,6mg% com 18 horas de vida sendo iniciado fototerapia tripla); 5 horas após, quadro grave de enterocolite necrosante (pneumatose, perfuração intestinal), falecendo com 50 horas após falha de múltiplos órgãos. Os autores sugerem que ao usar, deve ser feito com muito atenção.

• Apnea as a complication of intravenous immunoglobulin therapy in a neonate.• Kumar A, Kapoor R, Basu S. Indian J Pediatr. 2014 Dec;81(12):1415. RN de 35 semanas 5 dias;

isoimunização pelo Rh com Coombs direto positivo, 2 exsanguineotransfusões e IVIg após a segunda, quando apresentou apnéia, necessitando de ventilação por pressão positiva, sendo suspenso a droga (coincidência?); ao retornar a droga, novamente apnéia, necessitando e ventilação positiva,sendo a droga então descartada. Esta complicação nunca tinha sido descrita, havendo necessidade de muita atenção ao usar IVIg.

• Should intravenous immunoglobulin be used in infants with isoimmune haemolytic disease due to ABO incompatibility? Keir AK, Dunn M, Callum J. J Paediatr Child Health. 2013 Dec;49(12):1072-8. Na incompatibilidade ABO, o uso deve ser individualizado, após consulta ao especialista, consentimento dos pais. A relação risco-benefício deve ser comunicada aos pais quando se discute o uso potencial da IVIg. Se for tomada a decisão de dar IVIg, o bebê devem ser cuidadosamente monitorizados para enterocolite necrosante, trombose e hemólise mediada por IVIG

Mais informações....

Consulta ao Dr. Jeffrey Maisels(Estados Unidos)

Dear Prof. Maisels, I will know of your opinion regarding the use of immunoglobulin in the treatment of

neonatal hyperbilirubinemia (isoimmunization by Rh and ABO). Despite the revision of Cochane and guidance of  American  Academy of Pediatrics, we are finding many discrepancies in the literature. We

must continue using or only in patients under criteria (which would). IS THERE NEW RECOMENDATION OF MANAGEMENT

OF NEONATAL HYPERBILIRUBINEMIA? Sincerely, Paulo R. Margotto, Brasília, BRAZIL (em1/7/2015)

• Caro Prof. Maisels, gostaria da sua opinião a respeito do uso de imunoglobulina no tratamento da hiperbilirrubinemia neonatal (isoimunização pelo Rh e ABO). A despeito da revisão da Cochrane e Diretrizes da Academia Americana de Pediatria, estamos encontrando controvérsias na literatura. Deveríamos continuar a usar ou somente em pacientes sob critérios? Há uma nova recomendação do manuseio da hiperbilirrubinemia neonatal?

Resposta Dear Dr Margotto,

Currently the American Academy of pediatrics is working on developing a new hyperbilirubinemia guideline but it will be

several months if not more than a year before this is published. The use of IVIg in isoimmune hemolytic disease remains

controversial although the most recent randomized controlled trials suggest that it is not effective. Nevertheless many units continue to use this drug. I am sorry that I cannot be any more

definitive about this issue. Sincerely, Jeffrey Maisels(em 2/7/2015)

Atualmente a Academia Americana de Pediatria está trabalhando no desenvolvimento de novas diretrizes para a hiperbilirrubinemia, mas pode demorar meses a 1 ano até a publicação. O uso da IVIg (imunoglobulina) na doença hemolítica permanece controversa, embora recente ensaio randomizado e controlado sugere que não seja efetiva. No entanto, muitas Unidades continuam a usar esta droga. Desculpe por não ser mais definitivo sobre esta questão. Atenciosamente, Jeffrey Maisels

Portanto... Devido aos riscos potenciais do uso da imunoglobulina endovenosa e resultados questionáveis, devemos usá-la em casos

selecionados (e discutidos!), até que estudos randomizados e controlados tragam mais esclarecimentos sobre o

tema.

Paulo R. Margotto

Critérios para a sua administração• Devido as incertezas dos benefícios e riscos relatados que

podem ser comprometedores com a vida, a sua administração deveria ser reservada para casos selecionados, até que surjam futuros estudos. A administração deve ser acompanhada com rigorosa monitorização para enterocolite necrosante, alterações hemodinâmicas, trombose e hemólise.

Doença hemolítica Rh como ABO com Coomb direto positivo:

• Considerar o uso se bilirrubina total 2-3mg% abaixo do nível que indica a exsanguineotransfusão no recém-

nascido que se encontra sob fototerapia intensiva

REFERÊNCIAS• 1)

Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of newborn: an updated systematic review and meta-analysis. Louis D, More K, Oberoi S, Shah PS. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014 Jul;99(4):F325-31.

• 2 Intravenous immunoglobulin and necrotizing enterocolitis in newborns with hemolytic disease. Figueras-Aloy J, Rodríguez-Miguélez JM, Iriondo-Sanz M, Salvia-Roiges MD, Botet-Mussons F, Carbonell-Estrany X. Pediatrics. 2010 Jan;125(1):139-44.

• 3) Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates. Alcock GS, Liley H. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD003313. Review.

• 4) Intravenous Immunoglobulin G Treatment in ABO Hemolytic Disease of the Newborn, is it Myth or Real? Beken S, Hirfanoglu I, Turkyilmaz C, Altuntas N, Unal S, Turan O, Onal E, Ergenekon E, Koc E, Atalay Y. Indian J Hematol Blood Transfus. 2014 Mar;30(1):12-5.Artigo Integral.

• 4) Necrotizing enterocolitis in a term neonate following intravenous immunoglobulin therapy.Krishnan L, Pathare A.Indian J Pediatr. 2011 Jun;78(6):743-4

• 5) Apnea as a complication of intravenous immunoglobulin therapy in a neonate. Kumar A, Kapoor R, Basu S. Indian J Pediatr. 2014 Dec;81(12):1415

• 6) Should intravenous immunoglobulin be used in infants with isoimmune haemolytic disease due to ABO incompatibility? Keir AK, Dunn M, Callum J. J Paediatr Child Health. 2013 Dec;49(12):1072-8

• 7) Jeffrey Maisels (Comunicação pessoal em 2/7/2015)• Brasília, 14 de setembro de 2015

Imunoglobulina intravenosa na doença hemolítica isoimune: atualização da revisão sistemática e metanáliseAutor(es): Louis D et al. Apresentação: Luiza Mota,Wellber Nogueira, Paulo R. Margotto