Update della Fibrosi Cistica: una fragilità età indipendente · Integratori alimentari Lassativi...

Update della Fibrosi Cistica:

una fragilità età indipendente

Dott. Vincenzo Carnovale

Università degli Studi di Napoli “Federico II”CRR Fibrosi Cistica dell’Adulto

61° CONGRESSO NAZIONALE SIGG Centro Congressi Stazione Marittima, Napoli

30 Novembre – 3 Dicembre 2016

1:25

FIBROSI CISTICA

• Malattia genetica autosomica recessiva

più frequente della razza bianca;

• Mutazione del gene CFTR (Cystic

Fibrosis Transmembrane Regulator)

indentificato nel 1989 sul braccio lungo

del cromosoma 7, che codifica per una

proteina di membrana ubiquitaria;

• Multiorgano;

• Cronica e progressiva;

• Diagnosticata attraverso test del sudore

ed indagine genetica;

• ≈ 2000 mutazioni note;

• Incidenza di 1:2500 nati vivi;

• Frequenza di portatori 1:25 individui.

Vita di una normale proteina-canale CFTR

In condizioni normali, la proteina CFTR viene sintetizzata e, quindi, ripiegata e trasportata

verso la superficie cellulare (trafficking) dove funziona da canale per il trasporto di Cl–e di altri

ioni1-3

1. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005;352:1992-2001. 2. MacDonald KD, et al. Pediatr Drugs. 2007; 9:1-10 3. Lommatzsch ST, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2009;30:531-8

Trascrizione genica

Traduzione& maturazionedelle proteine

Trafficking delle proteine

Espressionesulla superficie

1

2

3

4

DNA

mRNA

Reticolo endoplasmatico

Golgi

CFTR

5 Classi di Mutazioni CFTR

I

Ridotta

produzione (G542X)

II

Alterata

maturazione (F508del)

III

Alterata

regolazione (G551D)

IV

Alterata

conduttanza (R347P)

V

Ridotta

quantità (3949+10KbC>T)

La classificazione delle mutazioni della proteina CFTR non è predittiva

del fenotipo clinico.

2009 mutazioni note

Le mutazioni del gene CFTR provocano i difetti della proteina-canale

CFTR che riducono il trasporto di Cl–

e di altri ioni

1. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005;352:1992-2001.

Mutazioni che riducono la FUNZIONE delle proteine CFTR sulla superficie cellulare(inclusi Gating e Conduttanza)

Mutazioni che riducono

la QUANTITA' di proteine

CFTR funzionali che

raggiungono la

superficie cellulare

Interessamento multiorgano in FC

Knowles M.R., NEJM 2002

Il fenotipo FC dipende da diversi fattori

Genotipo CFTRGeni modificatoriAmbienteTerapieFattori Iatrogeni

Anziano

Fragile

Dipendenza

funzionale

Stato

nutrizionale

Comorbilità

Polifarmaco-

terapia

Disabilità

Ospedalizzazione

Stato sociale

critico

Adulto

FC

POLIFARMACOTERAPIA

Anziano "fragile" Adulto FC0

25

50

75

100 p=0.34 (ns)

pz.

co

n

farm

aci

>

6(%

)

COMORBILITA'


25

50

75

100 p=0.31 (ns)

pz.

co

n p

ato

log

ie >

6(%

)

Prevalenza di

comorbilità e

polifarmacoterapia

Carnovale et al Orizzonti FC 2003

BMI < 21


10

20

30

40

50 p=0.75 (ns)

pz.

co

n B

MI

< 2

1 (

%)

Ospedalizzazioni

Anziano "fragile" Adulto FC0.0

2.5

5.0

7.5

p=0.08 (ns)

n.

di

osp

ed

ali

zzazio

ni

Prevalenza di ridotto

indice di massa

corporea (BMI <21)

ed ospedalizzazioni


DISABILITA' (IADL)


25

50

75

100 p=0.65 (ns)

pz.

co

n n

. d

i fu

nzio

ni

pers

e >

6 (

%)

DISABILITA' (BADL)


25

50

75

100p=0.11 (ns)

pz.

co

n n

. d

i fu

nzio

ni

pers

e >

4 (

%)

Prevalenza di

disabilità nelle

attività di base

(BADL) e

strumentali (IADL)

della vita quotidiana


Monopatologia

AdultoFC

Polipatologia

Disabilità

Polipatologia

Specialista d’organo

Internista Geriatra

TERAPIA QUOTIDIANA!

MucoliticiAerosolterapiaFisioterapia respiratoriaAntinfiammatoriTerapia antibiotica aerosolica

POLIFARMACOTERAPIA

Solubilizzanti sali biliariVit K

Estratti Pancreatici suiniMucolitici pancreaticiTerapia insulinica

Vitamine liposolubiliIntegratori alimentariLassativi osmotici

BioargininaBifosfonatiVit DCalcio

Vit A - Vit E

ETÀ MEDIA DI SOPRAVVIVENZA

CF Foundation, 2014

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

Età

(a

nn

i)

Anni

41,5 anni

Perchè è aumentata la sopravvivenza?

• Nutrizione

• Antibiotici

• Tecniche di FKT

• Centri di cura

• Trapianto

Età media di sopravvivenza:ruolo della nutrizione

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

Età

(an

ni)

Anni

Pancreatic

Enzymes

Enteric-coated

Microspheres

Noted effects of

acid environment

Enteral and parenteral

nutrition

Vitamine ed Integratori

Pipeline CF Foundation

Età media di sopravvivenza:ruolo degli antibiotici

Penicillin

Chloroamphenicol

Quinolones

Gentamicin

Cephalosporins

Tobramycin

Carbapenems

Tobramycin nebulized

Macrolides

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

Età

(an

ni)

Anni

Tobramicina in

polvere

Colimicina in

polvere

Aztreonam lisina

Antibiotici per Aerosol


Età media di sopravvivenza:ruolo della FKT respiratoria

Clapping

Postural Drainage

Positive Expiratory Pressure

Physical Training

Intrapulmonary Percussive Ventilation

Active cycle

of Breathing

Autogenic

Drainage

Flutter oscillating PEP

Modified AD

High PEP

High Frequency

Chest Compression

Ipertonic solution 7%

DNAse

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

Età

(an

ni)

Anni

Fisioterapia


Perchè aumenterà ancora la

sopravvivenza?

• Nutrizione

• Antibiotici

• Tecniche di FKT

• Centri di cura

• Trapianto

FARMACI MODULATORI DELLA

CFTR

VX-770 (IVACAFTOR) in CF patients carrying G551D (class III) mutation

Modulatori della CFTR


Kalydeco®

Kalydeco® (Ivacaftor) è un potenziatore della proteina CFTR

attualmente approvato in Nord America (per pazienti di età ≥ 2 anni), in

Europa (per pazienti età ≥ 6 anni) che presentano, su almeno uno dei

due alleli, una mutazione gating (G551D, G178R, S549N, S549R,

G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D).

Ivacaftor aumenta il trasporto di ioni cloruro

nei canali CFTR

• Ivacaftor aumenta la secrezione di cloro mediata da CFTR in cellule G551D/F508delHBE, da ~5% ad un massimo di ~50% nelle cellule non-CF HBE

Aumento del trasporto di cloro

Dati in archivio

* Trasporto transepiteliale di cloro in colture di celluleHBE isolate da un paziente con FC portatore dellamutazione G551D.

*

Ivacaftor aumenta significativamente il trasporto di cloro mediato da CFTR

Ivacaftor

Van Goor F, et al. PNAS 2009;106:18825-30

Tra

sp

ort

o d

i clo

ro (

No

rma

le, %

)

Trasporto di cloro*

Ivacaftor aumenta il battito ciliare

• Si ritiene che la disidratazione della superficie delle vie aeree nel polmone affetto da FC contribuiscaall'incapacità delle ciglia di estendersi e di battere normalmente, impedendo loro di fornire la forzamotrice per il trasporto del muco1

• E' stato dimostrato che Ivacaftor aumenta la frequenza del battito ciliare quando è aggiunto incolture G551D/F508del CFTR HBE2

Adattato da PNAS 2009

Controllo

Ivacaftor

1. Matsui H, et al. Cell. 1998;95:1005-15. 2. Van Goor F, et al. PNAS. 2009;106:18825-30 3. Dati in archivio

Tracciati del battito ciliare2

Battito ciliareall'interno di ASL

ASL

Ivacaftor

ASL

Controllo

ASL più basso conridotto battito ciliare

L'altezza di ASL può influire sul battito ciliare*

* Le rappresentazioni delle ciglia sono state aggiunte sopra l'immagine di ASL

Inte

nsi

tà

,

Variazione assoluta media rispetto al basale

del cloro nel sudore

Effetto del trattamento fino alla Settimana 24

– 47,9 mmol/lP<0,0001


– 48,1 mmol/l P<0,0001

Stime basate su modello. Punti e IC al 95% non aggiustati (grezzi) Principale endpoint secondario in verde

Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.

Giorno 15 Settimana 8 Settimana 16 Settimana 24 Settimana 32 Settimana 40 Settimana 48

-60

-55

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

Placebo

Ivacaftor

Va

ria

zio

ne d

ella

co

nce

ntr

azio

ne d

i clo

ro n

el su

do

re

mm

ol/l (m

ed

ia, IC

al 9

5%

)

Miglioramento rapido e costante del <FEV1 %

del predetto fino alla settimana 48

Stime basate su modello. Punti e IC al 95% non aggiustati (grezzi) Endpoint primario in verde

Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.


-5

0

5

10

15Placebo

Ivacaftor


+10,6%

P<0,0001


+10,5% P<0,0001

Va

ria

zio

ne a

sso

luta

de

l FE

V1

% d

el p

red

ett

o

(me

dia

, IC

al 9

5%

)

Incremento ponderale

(Variazione rispetto al basale)

1. Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72.


-1

0

1

2

3

4

5

Effetto del trattamento

alla Settimana 24

+2,8 kg

P<0,0001

Effetto del trattamento alla Settimana 48

+2,7 kgP = 0,0001

Placebo

Ivacaftor

Va

ria

zio

ne d

el p

eso

co

rpo

reo

kg (

me

dia

, IC

al 9

5%

)

Criteri di Fuchs

Esacerbazione polmonare

Criteri di Fuchs1

• Aumento di tosse

• Aumento di dispnea (senza componente di reattività delle vie aeree)

• Aumento di produzione/cambiamento di aspetto dell'escreato

• Nuova comparsa/aumento di emottisi

• Temperatura 38°C

• Perdita di appetito o di peso (non spiegata con le alterazioni dell'alvo)

• Malessere/affaticabilità/letargia

• Nuovo riscontro all'esame toracico

• Nuovo infiltrato alla radiografia toracica

• Declino della funzione polmonare, FVC o FEV percentuale del predetto >10% rispetto alla precedente misurazione

• Dolore/dolorabilità sinusale

Criteri di Fuchs modificati2

• Aumento di produzione dell‘escreato

• Nuova o aumentata tosse con produzione disangue

• Aumento di tosse

• Aumento di dispnea sotto sforzo

• Malessere/affaticabilità/letargia

• Anoressia o perdita di peso

• Febbre

• Dolore/dolorabilità sinusale

• Variazioni della secrezione sinusale

• Nuovi riscontri all'esame toracico

• Declino della FEV >10% dalla precedentemisurazione

• Alterazioni radiografiche indicative di infezionepolmonare

I pazienti con ≥4 dei seguenti segni clinici soddisfano la definizione di esacerbazione

polmonare:

1. Fuchs H, et al. N Engl J Med. 1994;331:637-42. 2. Ramsey B, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72 (Suppl)3. Ramsey N, et al. N Engl J Med. 1999;340:23-30

Evoluzione della insufficienza

respiratoria in CF

0

20

40

60

80

100

Età

FEV1

(% predetto)

• Esacerbazioni acute con parziale reversibilità

• Declino funzionale cronico

Un maggior numero di pazienti trattati con Ivacaftor erano liberi da

esacerbazioni fino alle settimane 24 e 48 vs placebo1,2

0,78

0,51

0,67

0,41

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 24

Hazard Ratio: 0.45 ( 0.28, 0.73) P=0.0012

PLACEBO VX-770Event-Free Rate At Week 48 0.41 0.67

PLACEBO VX-770Event-Free Rate At Week 48

Placebo

Ivacaftor

Per

cen

tual

e d

i so

gget

ti li

be

ri d

a ev

enti

Settimana

Criteri di Fuchs modificati

Ivacaftor + terapie prescritte per FC (N=83)

1. Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-72. 2. Ivacaftor, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

60% di riduzione del rischio di esacerbazione

55% di riduzione del rischio di esacerbazione

8 16 32 40 48

Placebo + terapie prescritte per FC (N=78)

FEV1 = volume espiratorio forzato in 1 secondo; ES = errore standard.a Le variazioni medie (grezze) osservate rispetto al basale del FEV1 percentuale del predetto in STRIVE o ENVISION sono tracciate per ogni punto temporale. Negli

studi STRIVE ed ENVISION sono misurate le variazioni rispetto al basale (misurazione più recente prima della prima dose).

• La risposta ad ivacaftor è stata mantenuta fino a 144 settimane di trattamento nei pazienti adulti/adolescenti che avevano

ricevuto ivacaftor durante il precedente studio

• Negli adulti/adolescenti che avevano ricevuto il placebo durante il precedente studio randomizzato e controllato (RCT),

sono stati rilevati miglioramenti del FEV1 percentuale del predetto comparabili, per ordine di grandezza, a quelli osservati

nei pazienti trattati con ivacaftor per 48 settimane durante il precedente studio

• Gli effetti del trattamento si sono mantenuti durante le 96 settimane di PERSIST

Va

ria

zio

ne

as

so

luta

de

l F

EV

1p

erc

en

tua

le d

el

pre

de

tto

(pu

nti

%,

me

dia

E

S)

STRIVE

Adulti/Adolescenti

Controllato verso placebo

PERSIST

Studio di estensione in aperto

Iinizio di vacaftor nello studio PERSIST

Settimana

Risultati: variazione assoluta media vs basale del FEV1 (% del

predetto) in pz trasferiti per rollover allo studio di est. PERSISTa

Increased Activity of F508del Homozygous CFTR in

Cell Cultures with Lumacaftor in Combination with Ivacaftor

F508del-CFTR

Modified from Van Goor et al. PNAS 2011

F50

8d

el-C

FTR

Ch

lori

de

Tran

spo

rt

(% o

f n

orm

al C

FTR

)

No drug ivacaftorAlone(3 𝞵M)

lumacaftor + ivacaftor(3𝞵M + 3𝞵

M)

lumacaftor

Alone(3 𝞵M)

30

20

10

40

0

P=0.0189

+ CFTR potentiator

P=0.0033

+ CFTR correctorP=0.0119

P=0.0288

+ CFTR potentiator

Percent Predicted FEV1: Up to 48 Weeks of Treatment

39

Analysis of Pulmonary Exacerbations: Pooled

Group

Number of Events

(rate/ 48 weeks)

Rate Ratiovs Placebo

Placebo 251 (1.14) --

LUM 600 mg qd + IVA 250 mg q12h

173 (0.80) 0.70, P=0.0014

LUM 400 mg q12h + IVA 250 mg q12h

152 (0.70) 0.61, P<0.0001

Pazienti in trattamento con Orkambi

per uso compassionevole

Caratteristiche N=12

Femmine, n (%) 6 (50%)

Età, anni (media, range) 28.75 [21-48]

Peso corporeo, kg 54.36

Indice di massa corporea, kg/m²

(media, range) 20 [17.55-24.34]

Cloro nel sudore, mmol/L (media, range) 86 [69-125]

FEV1 percentuale del predetto, punti % 32.25

Variazione del [Cl-] sudorale a 6 mesi

Future-Trend in Fibrosi Cistica dal 2010–2025

Incremento pazienti pediatrici del 20 %

Incremento pazienti adulti del 77 %

Burgel PR et al. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):133-41.

Nature 428: 116-8, 2004

Update della Fibrosi Cistica:

una fragilità età indipendente

[email protected]

Dott. Vincenzo Carnovale

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