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Unraveling ARVC5 through human and mice translational studies
Pablo García-Pavía
Unidad de IC y Cardiopatías FamiliaresCSUR Cardiopatías Familiares
H. Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
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Miocardiopatía AVD Tipo 5
- Forma más agresiva de ARVC
- Se debe a mutaciones en el gen TMEM43
- Muerte súbita en jóvenes.
- IC en mayores. 46% ICC a los 60 años.- IC en mayores. 46% ICC a los 60 años.
- Mayor afectación y más precoz en varones.
- Varones 54% fallecidos a los 50 años vs 6% mujeres.
- No tiene tratamiento.
- Muy poco conocimiento.
Hodgkinson et al. Clin Genet 2013;83:321-31
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TMEM43 localización controvertida
TMEM43 in humanheart frozen sections
TMEM43 in the nucleus
TMEM43 in
TMEM43
Desmoplakin
S358L point mutation
Milting et al. Eur Heart J 2015
Merner et al. Am J Hum Genet 2008
TMEM43 GFP-tagged inC2C12 cultured cells
Franke et al. Cell Tissue Res 2014
TMEM43 in porcine heart frozen sections
TMEM43 in composite junctions of the intercalated discs
Merge
DesmoplakinTMEM43
Merge
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¿Qué hace TMEM43?
¿Porqué se mueren súbitamente los pacientes con
Preguntas abiertas
¿Porqué se mueren súbitamente los pacientes con mutación en TMEM43?
¿Puede tratarse?
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Transgenic mouse model of ARVC5
TMEM43 wt
wt
aMHC promoter
aMHC promoter
TMEM43 wt
TMEM43 mut S358L
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TMEM43 mutation induces biventricular dysfunction with bad prognosis.
TMEM43 wt TMEM43 mutwt
wtTMEM43 wtTMEM43 mut
Very aggressive model
100% mice are dead at the age of
5 months
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wt
RV
RV
LV
LV
Mutated TMEM43 induces severe cardiac fibrosis and adipose tissue infiltration
TMEM43wt
TMEM43mutScale bar = 250mm
Scale bar = 125mm
RV
Scale bar = 500mm
LV
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Localización TMEM43
TMEM43 Ct-HA
Transfección cultivos
TMEM43DAPITnI
VI
TMEM43mut
DAPI
merge
VDTMEM43DAPITnI
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Interacciones de proteínas con TMEM43
Núcleo-citoplasmaArquitectura de la envuelta nuclear
Actina
Filamentosintermedios
Nesprin1/2
Organización y regulación del genomaMecanotransducción
BAF
TMEM43
NM
EMD
SUN1/2
Nesprin1/2
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Perinuclear
Alteración en las interacciones en TMEM43 mut
Núcleo
LaminA
TMEM43 homodímeroEMD
TMEM43wt - TMEM43mutEMD
?LaminA
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Tratamiento ARVC5
- Desfibrilador (DAI).
- Tratamiento anti-IC.
IECA, B-B, Espironolactona/Eplerenona.
- Fibrosis aumentada - ¿Antifibróticos?
- ¿Otros tratamientos?
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Antifibrótico: Davanat. No es efectivo.
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TMEM43mut TMEM43mut-CnAb1wt
Tratamiento: Doble transgénico TMEM43mut-CnAb1
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TMEM43mut-CnAb1: función cardiaca
TMEM43mutwt TMEM43mut-CnAb1
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Características de la miocardiopatía arritmogénica tipo V en España
EJERCICIO FÍSICO: 18 pacientes portadores fueron sometidos a entrevistas sobre actividad física.
La incidencia de arritmias ventriculares graves (TVS/FV) fue del 70 % en el grupo con antecedentes de ejercicio vigoroso (n=10) en comparación con 25% en el grupo con menor actividad física (n=8) (p = 0,058)
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MAVD tipo 5 causa muerte súbita por la mutación puntual S358L en TMEM43
1. ¿Cuándo aparece y cómo evoluciona?
Modelo transgénico de ratón que reproduce MAVD5 por sobre-expresión de TMEM43-S358L
• Muerte a los 5 meses de edad
• Disfunción sistólica biventricular y fallo cardiaco
• Muerte de los cardiomiocitos por apoptosis y reemplazo fibroadiposo
Conclusiones
• Muerte de los cardiomiocitos por apoptosis y reemplazo fibroadiposo
• Comienzo de la enfermedad: disminución de la amplitud del QRS a las 5 semanas
2. ¿Cuál es el mecanismo molecular de TMEM43: localización e interacciones?
• TMEM43 en la membrana nuclear, interacciona con EMD y SUN2
• Validación por IP de resultados bioinformáticos y proteómicos
• Estudio de la función de TMEM43 en la membrana nuclear y alteración por mutación S358L
3. ¿Manejo médico? ¿Nuevos tratamientos?
• TMEM43mut-CnAb1 mejor pronóstico. Davanat inefectivo.
• Ejercicio debe evitarse.
• Opciones terapéuticas: inhibidores de la ECA, b-bloqueantes, inhibidores aldosterona, diuréticos.
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Comunicaciones a congresos:
1.- TMEM43 mutation induces massive fibrosis and heart failure: a new mouse model to unravel therapeutic targets. 2015 European Society of Cardiology Meeting. London, UK. Póster
2.- TMEM43 mutation causes sudden cardiac death. 2015 Keystone Meeting.
Producción científica
2.- TMEM43 mutation causes sudden cardiac death. 2015 Keystone Meeting. Cell Biology of the Heart: Beyond the Myocyte-Centric View. Colorado, USA. Póster.
3.- Características de la miocardiopatia arritmogénica tipo V en España. SEC 2016. Oct 2016. Zaragoza. Comunicación Oral.
4.- TMEM43 mutation induces massive fibrosis and heart failure: a new mouse model to unravel therapeutic targets. Noviembre 2016. Conference on Mechanical Forces in Physiology and Disease. Madrid. Póster
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Artículos:
Producción científica
- Murine models of ARVC: what have we learned and where do we go? Insights for therapeutics. Basic Res in Cardiol 2017 (in press).
- Physiopathology and therapeutics of TMEM43arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy5 (en evaluación en Nat Med).
- The TMEM43 p.S358L mutation causesarrhythmogenic cardiomyopathy type V regardless ofits geographical origin. (en fase final preparación).
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CNICMolecular Regulation of Heart Development
and Disease
Enrique Lara-Pezzi
Laura Padrón
Jesús Gómez-Salinero
María Villalba
Hospital Puerta de Hierro
Unidad de IC y Cardiop Familiares
Pablo García-Pavía
Marta Cobo
Esther González
Fernando Dominguez
Almudena Amor
Alejandra Restrepo
Angela López
Ana Briceño
Almudena Ariza
Marina López-Olañeta
Paula Ortiz
Javier Larrasa
Enda Clinton
Alberto Gatto
Girolamo Giudice
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cardiopatiasfamiliares.hpth@salud.madrid.orgwww.cardiopatiasfamiliares.es