548 The Liver Week 2014

Emerging Issues in HCCEMERGING ISSUES IN HCC

Unmet needs in the Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma

장병국

계명대학교 의과대학 내과학교실

Byoung Kuk Jang

Department of internal medicine, Keimyung University School of medicine, Daegu, Korea

According to the Barcelona Clinic Liver Cancer staging system (BCLC), the current standard treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma is sorafenib. However, the survival gain is still unsatisfactory. Therefore, novel systemic molecular targeted agent and their combinations or combining other forms of therapies are needed.

Key words: Advanced hepatocellular carcinoma, Sorafenib, Molecular targeted agent

서론

BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) 병기 C인 진행 단계(advanced stage)는 간세포암의 증상을 동반하거나 혈관침범 혹은 간 외 전이를 동반하고 Child-Pugh 등급이 A 혹은 B인 경우를 의미한다. 이러한 경우 근치적 치료가 불가능하여 1년 생존율이 50% 정도로 불량한 것으로 알려져 있다. 따라서 현재까지 미국간학회와 유럽간학회의 가이드라인에서는 BCLC 병기 C의 환자들은 분자표적 치료제인 sorafenib 치료만을 권고하고 있다.1,2 하지만 BCLC 병기 C는 간 외 전이를 동반한 경우에서부터 국소적으로 혈관침범을 한 경우까지 다양한 스펙트럼의 환자를 포함하고 있어 일율적으로 모든 환자에게 sorafenib 만으로 치료를 하는 것에는 의문이 있다. 특히 간 외 전이가 없는 국소 진행 간세포암 환자들도 BCLC 병기 C에 해당되지만 실제 임상에서는 여러 상황에 따라 간동맥화학색전술, 방사선 치료, 수술적 절제 및 두 가지 이상의 복합치료 등과 같은 다양한 치료가 시도되고 있다. 따라서 본 주제에서는 sorafenib과 그 외 다양한 시도에 대해 간단히 알아보고자 한다.

본론

1. Sorafenib

Sorafenib은 다중 키나아제 저해제(multikinase inhibitor)로 Raf-1과 B-Raf serine-threonine kinase와 vascular endothelial growth factor receptors (VEGFRs) 1, 2, 3와 platelet-derived growth factor receptor β (PDGFR-β)의 receptor tyrosine kinase 를 억제함으로 종양세포의 증식과 암세포의 신생혈관생성을 억제하는 것으로 알려져 있다.3 서구의 환자를 대상으로 한 3상 임상연구(sorafenib HCC assessment randomized protocol, SHARP)에서 전체생존기간(overall survival)이 대조군 7.9개월에 비하여 sorafenib 군은 10.7개월로 유의한 생존율의 증가를 보였으며, 영상학적으로 질병 진행기간(time to radiologic progression) 도 대조군은 2.8개월이었으며 sorafenib 군은 5.5개월로 유의하게 증가를 보였다(P<0.001).4 또한 주로 아시아인을 대상으로 한 아시아-태평양 3상 임상연구에서도 전체 생존기간이 대조군에서는 4.2개월, sorafenib 군에서는 6.5개월로 유의한 차이를 보여 진행성 간세포암의 표준치료로 자리를 잡았다.5 BCLC 병기 B와 C의 환자들이 포함된 이탈리아의 전향적 다기관

Emerging Issues in HCC

The Liver Week 2014 549

비중재 관찰연구에서는 BCLC 병기 B와 C의 환자에서 전체 생존기간이 각각 20.6개월과 8.4개월로 BCLC 병기 B의 환자에서 유의하게 길었다고 보고하였다(P<0.0001). 또한 이 연구의 분석 결과 치료기간의 70% 이상의 기간 동안 절반 용량을 유지한 경우가 70% 미만의 기간 동안 완전한 용량을 유지하거나 절반 용량을 유지한 경우보다 생존기간이 각각 21.6개월과 9.6개월로 유의한 차이가 있었다(P=0.0006).6 국내에서 BCLC 병기 C의 환자를 대상으로 sorafenib 으로 치료한 경우에도 전체 생존기간은 8.4개월로 이탈리아의 연구와 비슷한 결과를 보였다. 하지만 sorafenib 이외 간동맥화학색전술, 방사선 치료 및 전신항암치료와 같은 다른 치료를 받은 환자군의 전체 생존기간도 8.2개월로 두 군간에 의미 있는 차이가 없었다. 그러나 하위그룹분석에서 간 외 전이가 있는 경우(hazard ratio, HR=0.539; P=0.003) 와 괴상형 혹은 침윤형 종양인 경우(HR=0.680; P=0.036)에는 sorafenib 군에서 생존기간이 길었다.7

2. 기타 분자표적 치료제 (Other molecular target agent)

Sorafenib 이후 간세포암의 발생 및 진행에 관여하는 다양한 신호전달 기전을 대상으로 하는 약제들이 개발되어 임상 시험을 하였거나 진행 중에 있다. Mutikinase inhibitor 인 sunitinib 및 VEGFR 과 fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor인 brivanib도 sorafenib보다 우수하지 못한 결과를 보였다.8,9 그 외에도 다양한 약제들이 임상연구 중에 있으나 현재까지 sorafenib 보다 우수한 효과를 보이는 약제는 보고되지 않고 있으며, 대부분의 약제들이 sorafenib의 치료에 반응이 없는 환자를 대상으로 하거나 sorafenib 과 병합하여 치료효과를 평가하는 연구들이 진행되고 있다.

3. 방사선 색전술 (Radioembolization)

Yttrium-90을 이용한 방사선 색전술이 간문맥 종양혈전을 동반한 간세포암의 치료에 시도되고 있다. Sangro 등의 보고에 따르면 간문맥 종양혈전을 동반한 간세포암 환자에서 방사선 색전술을 시행하여 전체 생존기간이 10개월 이었으며, 침습 정도에 따라 주간문맥을 침습한 경우와 문맥 1차 분지를 침습한 경우는 각각 10.7개월과 9.7개월로 보고하였다.10 최근 BCLC 병기 B와 C의 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 sorafenib 군과 방사선 색전술군의 전체 생존기간은 14.4개월과 13.2개월로 차이가 없었으며, BCLC 병기 C의 환자만을 비교 하였을 때도 8.7개월과 6.4개월로 통계적 의미는 없었다고 보고하였다. 이 연구에서는 특히 방사선 색전술군에서는 치료 후 down-staging 이 가능하여 간이식을 시행한 경우가 있었음을 보고하였다. 11

4. 간동맥내 항암주입요법 (Hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC)

간동맥내 항암주입요법은 혈관침습을 동반한 진행성 간세포암이나 간내 다발성 병변이 있는 간세포암의 치료로 주로 일본과 우리나라에서 시도되고 있다. 대부분 저용량의 5-fluorouracil (FU)과 cisplatin을 지속적으로 간동맥내에 위치한 도관을 통해 주입하거나 5-FU를 간동맥내로 주입하고 interferon을 전신적으로 투여하는 용법이 많이 사용되고 있다. 이들 치료법은 약 20-50%까지 다양한 치료 반응율을 보고하고 있으나 아직까지 대조군 연구가 없어 생존기간의 연장 효과는 아직 명확하지 않다. 현재 진행성 간세포암 환자에서 sorafenib+HAIC 와 sorafenib 단독치료의 효과를 비교하는 전향적 연구가 진행 중에 있다(NCT0124343).

5. 복합치료 (Multimodal treatment)

실제 임상에서는 한 가지 이상의 치료 방법을 함께 시행하는 경우가 있으나 BCLC 병기에 따른 치료전략에는 포함되어 있지 않다. 최근에는 sorafenib 을 근간으로 하여 TACE나 방사선 치료를 추가하는 시도들이 진행되고 있다. 12,13 BCLC 병기 C환자를 대상으로 sorafenib 과 TACE 복합치료를 한군과 TACE 단독으로 치료한 군을

550 The Liver Week 2014

Emerging Issues in HCC

비교한 후향적 연구에서 sorafenib+TACE 군은 TACE 단독 치료군 보다 전체 생존기간이 7.0개월과 4.9개월로 유의한 차이를 보였다(P=0.003).12 Sorafenib+방사선 치료를 함께 시행한 2상 연구에서는 완전 및 부분 반응율이 55%였으나 다양한 부작용이 많아 주의를 요한다고 보고하였다.13 그 외에도 TACE와 방사선 치료를 시행한 연구결과도 보고되고 있다. 간문맥 종양 혈전을 동반한 간세포암 환자 412 명을 대상으로 한 후향적 연구에서 전체 생존기간은 10.6개월, 1년 및 2년 생존율은 42.5%, 22.8%로 보고하였다.14 또한 현재 sorafenib+TACE 와 sorafenib 단독 요법(NCT00919009) 및 sorafenib+TACE 와 TACE 단독 치료 효과를 비교하기 위한 임상 연구가 진행되고 있다(NCT0121703).

결론

현재까지는 진행성 간세포암의 치료로 sorafenib보다 우수한 효과를 명확하게 보여준 연구 결과는 아직 없다. 하지만 sorafenib의 생존 기간 연장 효과가 약 3개월 정도이며 부작용과 효과를 예측할 수 있는 인자가 불분명한 현실과 새로운 치료 방법의 개발 및 기존 치료 방법의 개선으로 다양한 새로운 치료가 시도되고 있다. 아직까지 BCLC 병기 C 중 간 외 전이를 동반한 간세포암에서는 sorafenib 외에는 다른 대안이 없지만 국소 진행 간세포암에 대해서는 향후에 다양한 치료 방법을 적용함으로 생존기간의 연장을 기대된다.

References

1. Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver D. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011;53:1020-1022.

2. European Association For The Study Of The L, European Organisation For R, Treatment Of C. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908-943.

3. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong H, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004;64:7099-7109.

4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390.

5. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34.

6. Iavarone M, Cabibbo G, Piscaglia F, Zavaglia C, Grieco A, Villa E, et al. Field-practice study of sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma: a prospective multicenter study in Italy. Hepatology 2011;54:2055-2063.

7. Kim HY, Park JW, Nam BH, Kim HK, Choi JI, Kim TH, et al. Survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma: sorafenib versus other treatments. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:1612-1618.

8. Cheng AL, Kang YK, Lin DY, Park JW, Kudo M, Qin S, et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2013;31:4067-4075.

9. Llovet JM, Hernandez-Gea V. Hepatocellular Carcinoma: Reasons for Phase III Failure and Novel Perspectives on Trial Design. Clin Cancer Res 2014;20:2072-2079.

10. Sangro B, Carpanese L, Cianni R, Golfieri R, Gasparini D, Ezziddin S, et al. Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages: a European evaluation. Hepatology 2011;54:868-878.

11. Gramenzi A, Golfieri R, Mosconi C, Cappelli A, Granito A, Cucchetti A, et al. Yttrium-90 radioembolization versus sorafenib for intermediate-locally advanced hepatocellular carcinoma: a cohort study with propensity score analysis. Liver Int 2014.

12. Hu H, Duan Z, Long X, Hertzanu Y, Shi H, Liu S, et al. Sorafenib Combined with Transarterial Chemoembolization versus Transarterial Chemoembolization Alone for Advanced-Stage Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score Matching Study. PLoS One 2014;9:e96620.

13. Chen SW, Lin LC, Kuo YC, Liang JA, Kuo CC, Chiou JF. Phase 2 study of combined sorafenib and radiation therapy in

Emerging Issues in HCC

The Liver Week 2014 551

patients with advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;88:1041-1047.14. Yoon SM, Lim YS, Won HJ, Kim JH, Kim KM, Lee HC, et al. Radiotherapy plus transarterial chemoembolization

for hepatocellular carcinoma invading the portal vein: long-term patient outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:2004-2011.