University of Groningen

Genetics of celiac disease and its diagnostic valueRomanos, Jihane

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.

Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:2011

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):Romanos, J. (2011). Genetics of celiac disease and its diagnostic value. s.n.

CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

Download date: 21-08-2021

Arabic Summary

ملخص

192

ملخصحوالي واحد الى مئة شخص لا يستطيعون تناول الباستا، الخبز أو الكعكة المحلاة لأنهم يعانون من وضع يسمى مرض التجويفي البطني وهو كناية عن اضطرابات هضمية بسبب الحساسية المفرطة في الغذاء وهو الأكثر شيوعا لدى معظم السكان الغربيين. انه اضطراب يتعلق بالمناعة المتصلة بالغلوتين وهو بروتيين موجود في القمح، الأفراد لدى الدقيقة الامعاء في وتسطيح اضرار الى تؤدي التي المناعة جهاز فعل ردة ويسبب والجاودار، الشعير المعرضين جينيا. العوارض السريرية الرئيسة هي الاسهال، ألام البطن، الانتفاخ، الامساك، التعب وفقدان الوزن. غير من ٪ حوالي 80 أي عوارض اطلاقا. بعضهم لا يشكو من المرضى. تتفاوت على نطاق واسع بين أن هذه الأعراض المرضى لا يمكن تشخيصهم بصورة صحيحة وبالتالي يظلون بدون علاج وهذا يعني أنهم في خطر كبير من تطور المضاعفات لا يمكن تداركها: كفقر الدم، ترقق العظم المبكر والعقم غير المبرر، علاوة الى الخطر الكبير في نمو أمراض مناعية أخرى مثل السكري نوع 1 والغدة الدرقية. العلاج الوحيد هو اتباع حمية/نظام غذائي بدون غلوتين على مدى التجويفي المرض الحياة؛ هي حمية آمنة ولكن ليس من السهل تبنيها لأنها أكثر كلفة وغير متاحة اجتماعيا. العامل هو الغلوتين تطوره. في دورا يلعبان والجينية الوراثية العوامل أن يعني مركب جيني مرض هو البطني ترميزها يتم التي (HLA-DQ2/DQ8 ) الهيترودايمرز تركيبته مع للمرض في والمحفز الأساسي البيئي الأساسي بواسطة جينات HLA-DQA1 وHLA-DQB1 ، والتي هي أهم عوامل الخطر الجينية للمرض التجويفي البطني. يحملون ، السكان عموما من ٪ ولكن حوالي 30-40 ، HLA-DQ2/DQ8 المصابين يحملون من ٪ أكثر من 95 كذلك هذه الجزيئات و لا يطورون أبدا المرض التجويفي البطني. يشير ذلك الى أن هناك عوامل وراثية أخرى للمرض

كي يتطور. نركز في هذه الأطروحة على وصف الجينيات في المرض التجويفي البطني ، والاختلافات بين السكان ، وكيف يمكن ترجمة هذه النتائج الى اختبارات مفيدة سريريا. في الفصل الأول نقدم المرض التجويفي البطني ونصف مقاربة الجزيئية بتشخيص هذا الاضطراب. يصف هذا الفصل التاريخ ، والمظاهر السريرية، العلاج، التشخيص ، علم الأوبئة ، والمسببات المرضية الوراثية والجينية المعروفة بدراسة مشتركة ضمن نطاق الجينوم (GWAS) التي أجريت حتى عام البطني التجويف مرض في متدخلة الجينوم مناطق من بضع على إلا العثور يتم لم ، الحين ذلك حتى .2007باستخدام مقاربات ترشيحية ودراسات ربط. للأسف ، لم تكن هذه النتائج التي وجدت دائما صحيحة عند اختبارها في مجموعات سكانية مختلفة، مما يدل على أنه قد يكون هناك اختلافات جينية بين السكان. ثبت أنه من الصعب جدا العثور على الجينة المسببة للمرض أو المتغيرات في كل منطقة لأنها للضروري أن تحدث المتغيرات بشكل متكرر لدى السكان بشكل عام ، للتواجد في فرد واحد وتسبب المرض. المتغيرات المعروفة في الوظيفة والتدخل في المرض التجويفي البطني قد عرفت في HLA- DQ2 و HLA-DQ8. بحلول عام 2007 ، أصبح من الواضح أن الوراثة يمكن التجويفي للمرض عالية. اطر المعرضين الأفراد تحديد طريق عن المعقدة الأمراض تشخيص في مفيدة تكون أن الحقبة كانت المرض. أولي لاستبعاد يستخدم كفرز أن وبالتالي يمكن تنبؤية سلبية قيمة HLA أن تبين البطني، الجديدة من علامات تعدد أشكال النوكليوتيدات (SNPs) مفيدة في استخدام عدد قليل فقط من المتغيرات للتنبؤ بنمط فردي محدد. الطريقة سريعة وسهلة وتحتاج الى كمية صغيرة جدا من الحمض النووي.وهكذا، طورنا طريقة التجويفي البطني (DQ2.5 ، DQ2.2 ، DQ8 ، DQ7) لدى السكان المتنوعة للمرض بأهم النسخ HLA لتنبؤالهولنديين، الانكليز، الاسبان والايطاليين. نظرا لأنه أسلوب تنبؤ مبني على أساس ربط الخلل، يحتاج الى اختباره في ل مجموعة من السكان قبل أن يتم استخدامه كأداة فحص عالية ااطر بين الأفراد أو على مستوى السكان. في كالفصل الثاني نصف التحقق من صحة هذا الأسلوب لدى السكان في فنلندا، هنغاريا والايطاليين. تتراوح خصوصية وحساسية هذا الاختبار بين 95 ٪ الى 100 ٪ والقيمة المضافة لهذا الاختبار أنه لا يشير فقط الى وجود أو عدم وجود المرض في متجانسة غير ولقاحية متجانسة لقاحية أيضا تتوقع لكنها ،traditional HLA – تقليدية جينة التجويفي البطني. وهذا يسمح لنا باجراء دراسات عن آثار ااطر الجينية للأفراد وحسابات منفصلة للخطر. على سبيل المثال ، الأشخاص الذين لديهم واحد فقط HLA - DQ2 والذين يحملون مخاطر متوسطة ، في حين أن أولئك

مع اثنين من HLADQ2 يحملون مخاطر أعلى من تلك بكثير. عام 2008، جرت ابحاث أولى على مستوى الجينوم على مرض التجويفي البطني حددت ثمان مواضع الة في اتجاه تحديد مخاطر المرض التجويفي البطني في ثلاثة محاور مستقلة من المملكة جديدة ساهمت بصورة فعّالمتحدة، هولندا وايرلندا. لإثبات ارتباطها حقا بالمنطقة الجينية ولم توجد عن طريق الصدفة، من المهم تكرار هذه واحدة تركيبة من متعددة بأشكال ارتباطا الأكثر SNP تسعة اخترنا ،3 الفصل في جدد. لسكان مع النتائج متخذين هدفا المناطق الثمانية التي حددها GWAS الأول ومتابعتها واختبارها لاشتراكها ب 538 حالة من المرض التجويفي البطني و593 دون المرض من إيطاليا. 4 من المناطق الثمانية بدت مرتبطة الى حد كبير بالمرض التجويفي البطني في اموعة الإيطالية، أظهر اثنان آخران ارتباطا معتدلا واثنان لم يكن لديهما أي ارتباط. حيث أنه من جنوب أوروبا مقارنة مع السكان في دراستنا الأولية ، هذا يعني أنه بالنتيجة هناك فرق حقيقي بين السكان في مختلف هناك حاجة إلى ، ومع ذلك البطني. التجويفي التي تساهم في المرض بالمناطق الجينية أوروبا في ما يتعلق أنحاء دراسة أكبر حجما لتأكيد ذلك. مع كل الاختلافات بين السكان والعدد القليل من المتغيرات القابلة الحصول والتي لا تساهم كثيرا في توريث المرض، أظهرت دراسات عدة أن التنميط الجيني للأمراض المعقدة يمكن أن يحسن عملية التشخيص والوقاية أو حتى العلاج من المرض. نقدم تلك المقاربة في الفصل 4، لاظهار أهمية التنميط الجيني في للخضوع يحتاجون الذين الأفراد عدد وتخفيض البطني التجويفي المرض من الأفراد لدى العالية ااطر تحديد لفحوصات مصلية، وبعدها أخذ خزعة من الامعاء الدقيقة للتأكد من المرض. نتوخى مقاربة من خطوتين لتطبيق المعارف الوراثية الجينية كأداة تشخيصية أو أداة فرز لتفادي المشاركة في المراضة والمضاعفات على المدى الطويل. أولا، على أساس نوع HLA لدى الأفراد، مع عدم وجودHLA-DQ2/DQ8 يمكن استبعادالمرض بما أنه من الناحية العملية يمكن ، HLA غير المتغيرات هذه بين الجمع خلال من للباقي، البطني. التجويفي المرض لتطور خطر هناك ليس تصنيف الأفراد إلى خطر منخفض (خطر مطلق <0٫1 ٪) المتوسط (خطرمطلق 0٫1 ٪ - 7 ٪) أو خطر عالي (خطر مطلق >7 ٪). من مجموعات الخطر فقط ان اموعات التوسطو والعالية ااطر تخضع لاختبار الأمصال والخزعة. نصف في الفصل 5 ، الدراسة الأولى حول مخاطر التنميط للمرض التجويفي البطني، وكيف يمكن إحصائيا التمييز بين الحالات والضوابط. باستخدام 10 من المتغيرات غير HLA التي تم تحديدها في دراسة GWAS الأولى، احتسبنا درجة ااطرة لكل فرد عن طريق جمع عدد مخاطر الأليلات في 2308 حالات و 4585 ضوابط من هولندا، المملكة المتحدة وايرلندا. كما هو متوقع وجدنا عدد مخاطر الأليلات في الحالات أكثر من الأليلات في الضوابط. أضف إلى ذلك ان الأفراد الذين كانوا يحملون أليلات مخاطر أكثر من 13 قد تزايد خطرهم 6٫2 مرة مقارنة مع أولئك الذين يحملون أليلات مخاطر أقل من خمس. تم اقرار ذلك مع فوج ايطالي مستقل. طور الجمع بين HLA والمتغيرات غير HLA بتحديد الأفراد ذات الخطورة العالية من 46٫6 ٪ يستخدمون فقط HLA إلى 49٫5 ٪ ، مع أن الخصوصية قد انخفضت بشكل طفيف من 93٫6 ٪ إلى٪92٫8. في الدراسة نفسها، وذلك باستخدام بيانات المحاكاة أظهرنا أن إضافة الأليلات خطرا على نموذج تحسين التنبؤ تصنف الأفراد الذين يعانون من خطر عال. في الفصل6، أظهرنا أن هذا صحيح أيضا بالنسبة للتنميط الجيني باستخدام بيانات حقيقية في قضايا المرض التجويفي البطني وضوابطه من 2675 حالة مرض تجويفي بطني و2822 ضوابط من هولندا، ايطاليا، اسبانيا، بولندا والمملكة المتحدة. قمنا بمقارنة متوسط الأرقام القياسية للخطر الجيني باستخدام 10 و 26 و57 من المتغيرات التي حددها GWAS ، ودراسة ثانية ل GWAS ولدراسة الخريطة الدقيقة بذلك على التوالي. مضيفين متغيرات غير HLA الى خطر التنميط مما يحسن التعرف والتمييز بين الحالات و الضوابط. ويعتبر ذلك من خلال الزيادة في منطقة خاضعة لعلاج متلقي التشغيل (AUC) ، والذي ارتفع من 82٫3 ٪ (فقط HLA) إلى 83٫2 ٪ (نموذج ب 10 متغيرات، 84٫3 ٪ (نموذج ب 26 متغيرات و 85٫4 ٪ (نموذج ب 57 متغيرا). بالإضافة إلى ذلك، تحسن صافي إعادة التصنيف (NRI) الذي هو مقياس لمدى اعادة (نموذج مع ٪ ذلك من 4٫1 تحسن ، فقط HLA بنموذج الصحيحة مع مقارنة الفئات في للأفراد افضل تصنيف

المتغيرات 10) ، إلى 7٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 26) إلى 11٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 57). فكرة الاختبارات الجينية ليست جديدة. في وقت مبكر من سنة 1960، كان الأطباء قد حثوا على ضرورة اختبار الأطفال حديثي الولادة لأمراض نادرة مثل الفينيل كيتون (PKU) الذي يسبب التخلف العقلي. ويمكن منع PKU مع اتباع نظام غذائي خاص إذا تم الكشف عنه في وقت مبكر من الحياة. وتجرى حاليا اختبارات للPKU وغيرها استخدام نناقش ،7 ألفصل في الطفل. ولادة بعد قريبا روتيني بشكل علاجها يمكن ولكن النادرة الأمراض من بمرض مصابا الأولى الدرجة من قريب لديهم عائلات من أفراد لدى البطني التجويفي للمرض الجينية الاختبارات التجويفي البطني، أو أولئك الذين لديهم أمراض المناعة ذات الصلة مثل داء السكري نوع 1 ، فهم معرضون اطر عالية لتطوير المرض التجويفي البطني، وبالتالي يمكن للمجموعة الأولى الاستفادة من الفحص الجيني. أضف إلى ذلك ، إذا تم العثور على علاج للتدخل يكون فعالا في الأطفال حديثي الولادة ، يمكن عندئذ استخدام التنميط الجيني لتحديد الأشخاص الذين يمكنهم الاستفادة من التدخل المبكر لمنع أو تأخير تطور المرض التجويفي البطني. ومع ذلك، النموذج الذي نقترحه في هذه الأطروحة لا يزال بالامكان تحسينه لتحديد متغيرات مخاطر أكثر ندرة بين السكان والجينات المسببة المسارات وبما في ذلك العوامل غير الوراثية مثل التاريخ العائلي ، والوقت وإدخال كمية الغللوتين

أثناء الفطام ومدة الرضاعة الطبيعية.أخيرا ، وربما قريبا يمكن استخدام التنميط الجيني لغيره من الأمراض المعقدة المشتركة. هنا يكمن مستقبل الطب الشخصي. يمكن للأشخاص الذين يعلمون مبكرا في حياتهم أنهم مهيئون وراثيا لمرض مثل المرض التجويفي البطني الاستفادة من معرفة الأعراض التي ينبغي البحث عنها وبمعرفة المرض في مراحله المبكرة. قد يكونوا أيضا قادرون على تغيير نمط جوانب حياتهم وبيئتهم، أو الاستفادة من التدخل المبكر لمنع حدوث المرض. سيكون الناس قادرين على زيارة أطبائهم ، وسحب عينة من دمهم للمعرفة أكثر حول ااطر الصحية التي تواجههم في العديد من الأمراض، بما في ذلك المرض التجويفي البطني. ومع ذلك ، قبل أن تصبح هذه الرؤية حقيقة واقعة، لدينا طريق والجينات الوراثية الجينات وتفاعلات ، الأيضات ، والبروتينات والبيانات، الجينات الكثير عن ولمعرفة ، لنقطعه طويل

وتفاعلات البيئة.

10 نقاط لا بد في تذكرها من هذه الأطروحة ، فيها رجعة لا لمضاعفات متزايد خطر في هم الهضمي الجهاز أمراض بتشخيص يقومون لا الذين المرضى .1

وبالتالي هناك حاجة كبيرة لتحسين التشخيص وتحديد هوية الأفراد ذات ااطر العالية.التجويفي (المرض الزلاقي الداء بالفعل على تجاهل أن يساعد HLA - DQ2/DQ8 أليلات للكشف عن يمكن .2

البطني) في التشخيص.3. ان استعمال ستة أنماط لأشكال النوكليوتيداتSNP هي وسيلة دقيقة حساسة وقليلة الكلفة للفحص العام

HLA - DQ2/DQ8 للسكان وتوقع وجود أو عدم وجود واحد منإلى وأيضا ، العينة يكون سببه حجم أن يمكن الجدد السكان في واسعة جينوم عدم مضاعفة مشاركة ان .4

اختلافات في خلفيات وراثية.5. وقد ساعدت هذه النتائج المثيرة للمشاركة في دراسات الجينوم على نطاق صقل نموذجنا وإعادة تصنيف بعض الأفراد إيجابا لDQ2 و / أو DQ8 من مخاطر وسيطة تقوم على أساس المورثات HLA في مجموعة ااطر العالية.

6. لقد تحسنت المتغيرات الجديدة المرتبطة بأمراض الجهاز الهضمي بنسبة 11 ٪ بين الأفراد إلى فئات أكثر دقة.7. ينبغي أن يجمع تشخيص الداء الزلاقي العديد من المعلمات، بدءا من الفرز HLA، احتساب درجة ااطر الجينية

غيرHLA ، أخذ خزعة مصلية وأخيرا القيام باختبارها.8. خطر التنميط الجيني لأمراض الجهاز الهضمي قد يكون لديه احساسا أعلى ودقة مع إدراج العوامل الوراثية الأكثر

تحديدا ، مثل المتغيرات النادرة و/أو المعينة.9. الاختبارات الجينية لمرض الاضطرابات الهضمية ليست بعد مناسبة للاستخدام السريري لأنها لا تزال بحاجة إلى مزيد من البحث بادخال عوامل غير وراثية مثل التاريخ العائلي، ووجود أمراض مناعية أخرى ذات صلة، والوقت وإدخال

كمية الغلوتين أثناء الفطام ، ومدة الرضاعة الطبيعية.10. ذات يوم، سيتم فحص الأطفال حديثي الولادة أولا لجهة المتغيرات HLA وغير HLA المصنفة في الفئات المعرضة

لخطر المرض التجويفي البطني ومن ثم علاجهم بالاستناد الى البيانات الشخصية الوراثية الخاصة بهم.

193

ملخصحوالي واحد الى مئة شخص لا يستطيعون تناول الباستا، الخبز أو الكعكة المحلاة لأنهم يعانون من وضع يسمى مرض التجويفي البطني وهو كناية عن اضطرابات هضمية بسبب الحساسية المفرطة في الغذاء وهو الأكثر شيوعا لدى معظم السكان الغربيين. انه اضطراب يتعلق بالمناعة المتصلة بالغلوتين وهو بروتيين موجود في القمح، الأفراد لدى الدقيقة الامعاء في وتسطيح اضرار الى تؤدي التي المناعة جهاز فعل ردة ويسبب والجاودار، الشعير المعرضين جينيا. العوارض السريرية الرئيسة هي الاسهال، ألام البطن، الانتفاخ، الامساك، التعب وفقدان الوزن. غير من ٪ حوالي 80 أي عوارض اطلاقا. بعضهم لا يشكو من المرضى. تتفاوت على نطاق واسع بين أن هذه الأعراض المرضى لا يمكن تشخيصهم بصورة صحيحة وبالتالي يظلون بدون علاج وهذا يعني أنهم في خطر كبير من تطور المضاعفات لا يمكن تداركها: كفقر الدم، ترقق العظم المبكر والعقم غير المبرر، علاوة الى الخطر الكبير في نمو أمراض مناعية أخرى مثل السكري نوع 1 والغدة الدرقية. العلاج الوحيد هو اتباع حمية/نظام غذائي بدون غلوتين على مدى التجويفي المرض الحياة؛ هي حمية آمنة ولكن ليس من السهل تبنيها لأنها أكثر كلفة وغير متاحة اجتماعيا. العامل هو الغلوتين تطوره. في دورا يلعبان والجينية الوراثية العوامل أن يعني مركب جيني مرض هو البطني ترميزها يتم التي (HLA-DQ2/DQ8 ) الهيترودايمرز تركيبته مع للمرض في والمحفز الأساسي البيئي الأساسي بواسطة جينات HLA-DQA1 وHLA-DQB1 ، والتي هي أهم عوامل الخطر الجينية للمرض التجويفي البطني. يحملون ، السكان عموما من ٪ ولكن حوالي 30-40 ، HLA-DQ2/DQ8 المصابين يحملون من ٪ أكثر من 95 كذلك هذه الجزيئات و لا يطورون أبدا المرض التجويفي البطني. يشير ذلك الى أن هناك عوامل وراثية أخرى للمرض

كي يتطور. نركز في هذه الأطروحة على وصف الجينيات في المرض التجويفي البطني ، والاختلافات بين السكان ، وكيف يمكن ترجمة هذه النتائج الى اختبارات مفيدة سريريا. في الفصل الأول نقدم المرض التجويفي البطني ونصف مقاربة الجزيئية بتشخيص هذا الاضطراب. يصف هذا الفصل التاريخ ، والمظاهر السريرية، العلاج، التشخيص ، علم الأوبئة ، والمسببات المرضية الوراثية والجينية المعروفة بدراسة مشتركة ضمن نطاق الجينوم (GWAS) التي أجريت حتى عام البطني التجويف مرض في متدخلة الجينوم مناطق من بضع على إلا العثور يتم لم ، الحين ذلك حتى .2007باستخدام مقاربات ترشيحية ودراسات ربط. للأسف ، لم تكن هذه النتائج التي وجدت دائما صحيحة عند اختبارها في مجموعات سكانية مختلفة، مما يدل على أنه قد يكون هناك اختلافات جينية بين السكان. ثبت أنه من الصعب جدا العثور على الجينة المسببة للمرض أو المتغيرات في كل منطقة لأنها للضروري أن تحدث المتغيرات بشكل متكرر لدى السكان بشكل عام ، للتواجد في فرد واحد وتسبب المرض. المتغيرات المعروفة في الوظيفة والتدخل في المرض التجويفي البطني قد عرفت في HLA- DQ2 و HLA-DQ8. بحلول عام 2007 ، أصبح من الواضح أن الوراثة يمكن التجويفي للمرض عالية. اطر المعرضين الأفراد تحديد طريق عن المعقدة الأمراض تشخيص في مفيدة تكون أن الحقبة كانت المرض. أولي لاستبعاد يستخدم كفرز أن وبالتالي يمكن تنبؤية سلبية قيمة HLA أن تبين البطني، الجديدة من علامات تعدد أشكال النوكليوتيدات (SNPs) مفيدة في استخدام عدد قليل فقط من المتغيرات للتنبؤ بنمط فردي محدد. الطريقة سريعة وسهلة وتحتاج الى كمية صغيرة جدا من الحمض النووي.وهكذا، طورنا طريقة التجويفي البطني (DQ2.5 ، DQ2.2 ، DQ8 ، DQ7) لدى السكان المتنوعة للمرض بأهم النسخ HLA لتنبؤالهولنديين، الانكليز، الاسبان والايطاليين. نظرا لأنه أسلوب تنبؤ مبني على أساس ربط الخلل، يحتاج الى اختباره في ل مجموعة من السكان قبل أن يتم استخدامه كأداة فحص عالية ااطر بين الأفراد أو على مستوى السكان. في كالفصل الثاني نصف التحقق من صحة هذا الأسلوب لدى السكان في فنلندا، هنغاريا والايطاليين. تتراوح خصوصية وحساسية هذا الاختبار بين 95 ٪ الى 100 ٪ والقيمة المضافة لهذا الاختبار أنه لا يشير فقط الى وجود أو عدم وجود المرض في متجانسة غير ولقاحية متجانسة لقاحية أيضا تتوقع لكنها ،traditional HLA – تقليدية جينة التجويفي البطني. وهذا يسمح لنا باجراء دراسات عن آثار ااطر الجينية للأفراد وحسابات منفصلة للخطر. على سبيل المثال ، الأشخاص الذين لديهم واحد فقط HLA - DQ2 والذين يحملون مخاطر متوسطة ، في حين أن أولئك

مع اثنين من HLADQ2 يحملون مخاطر أعلى من تلك بكثير. عام 2008، جرت ابحاث أولى على مستوى الجينوم على مرض التجويفي البطني حددت ثمان مواضع الة في اتجاه تحديد مخاطر المرض التجويفي البطني في ثلاثة محاور مستقلة من المملكة جديدة ساهمت بصورة فعّالمتحدة، هولندا وايرلندا. لإثبات ارتباطها حقا بالمنطقة الجينية ولم توجد عن طريق الصدفة، من المهم تكرار هذه واحدة تركيبة من متعددة بأشكال ارتباطا الأكثر SNP تسعة اخترنا ،3 الفصل في جدد. لسكان مع النتائج متخذين هدفا المناطق الثمانية التي حددها GWAS الأول ومتابعتها واختبارها لاشتراكها ب 538 حالة من المرض التجويفي البطني و593 دون المرض من إيطاليا. 4 من المناطق الثمانية بدت مرتبطة الى حد كبير بالمرض التجويفي البطني في اموعة الإيطالية، أظهر اثنان آخران ارتباطا معتدلا واثنان لم يكن لديهما أي ارتباط. حيث أنه من جنوب أوروبا مقارنة مع السكان في دراستنا الأولية ، هذا يعني أنه بالنتيجة هناك فرق حقيقي بين السكان في مختلف هناك حاجة إلى ، ومع ذلك البطني. التجويفي التي تساهم في المرض بالمناطق الجينية أوروبا في ما يتعلق أنحاء دراسة أكبر حجما لتأكيد ذلك. مع كل الاختلافات بين السكان والعدد القليل من المتغيرات القابلة الحصول والتي لا تساهم كثيرا في توريث المرض، أظهرت دراسات عدة أن التنميط الجيني للأمراض المعقدة يمكن أن يحسن عملية التشخيص والوقاية أو حتى العلاج من المرض. نقدم تلك المقاربة في الفصل 4، لاظهار أهمية التنميط الجيني في للخضوع يحتاجون الذين الأفراد عدد وتخفيض البطني التجويفي المرض من الأفراد لدى العالية ااطر تحديد لفحوصات مصلية، وبعدها أخذ خزعة من الامعاء الدقيقة للتأكد من المرض. نتوخى مقاربة من خطوتين لتطبيق المعارف الوراثية الجينية كأداة تشخيصية أو أداة فرز لتفادي المشاركة في المراضة والمضاعفات على المدى الطويل. أولا، على أساس نوع HLA لدى الأفراد، مع عدم وجودHLA-DQ2/DQ8 يمكن استبعادالمرض بما أنه من الناحية العملية يمكن ، HLA غير المتغيرات هذه بين الجمع خلال من للباقي، البطني. التجويفي المرض لتطور خطر هناك ليس تصنيف الأفراد إلى خطر منخفض (خطر مطلق <0٫1 ٪) المتوسط (خطرمطلق 0٫1 ٪ - 7 ٪) أو خطر عالي (خطر مطلق >7 ٪). من مجموعات الخطر فقط ان اموعات التوسطو والعالية ااطر تخضع لاختبار الأمصال والخزعة. نصف في الفصل 5 ، الدراسة الأولى حول مخاطر التنميط للمرض التجويفي البطني، وكيف يمكن إحصائيا التمييز بين الحالات والضوابط. باستخدام 10 من المتغيرات غير HLA التي تم تحديدها في دراسة GWAS الأولى، احتسبنا درجة ااطرة لكل فرد عن طريق جمع عدد مخاطر الأليلات في 2308 حالات و 4585 ضوابط من هولندا، المملكة المتحدة وايرلندا. كما هو متوقع وجدنا عدد مخاطر الأليلات في الحالات أكثر من الأليلات في الضوابط. أضف إلى ذلك ان الأفراد الذين كانوا يحملون أليلات مخاطر أكثر من 13 قد تزايد خطرهم 6٫2 مرة مقارنة مع أولئك الذين يحملون أليلات مخاطر أقل من خمس. تم اقرار ذلك مع فوج ايطالي مستقل. طور الجمع بين HLA والمتغيرات غير HLA بتحديد الأفراد ذات الخطورة العالية من 46٫6 ٪ يستخدمون فقط HLA إلى 49٫5 ٪ ، مع أن الخصوصية قد انخفضت بشكل طفيف من 93٫6 ٪ إلى٪92٫8. في الدراسة نفسها، وذلك باستخدام بيانات المحاكاة أظهرنا أن إضافة الأليلات خطرا على نموذج تحسين التنبؤ تصنف الأفراد الذين يعانون من خطر عال. في الفصل6، أظهرنا أن هذا صحيح أيضا بالنسبة للتنميط الجيني باستخدام بيانات حقيقية في قضايا المرض التجويفي البطني وضوابطه من 2675 حالة مرض تجويفي بطني و2822 ضوابط من هولندا، ايطاليا، اسبانيا، بولندا والمملكة المتحدة. قمنا بمقارنة متوسط الأرقام القياسية للخطر الجيني باستخدام 10 و 26 و57 من المتغيرات التي حددها GWAS ، ودراسة ثانية ل GWAS ولدراسة الخريطة الدقيقة بذلك على التوالي. مضيفين متغيرات غير HLA الى خطر التنميط مما يحسن التعرف والتمييز بين الحالات و الضوابط. ويعتبر ذلك من خلال الزيادة في منطقة خاضعة لعلاج متلقي التشغيل (AUC) ، والذي ارتفع من 82٫3 ٪ (فقط HLA) إلى 83٫2 ٪ (نموذج ب 10 متغيرات، 84٫3 ٪ (نموذج ب 26 متغيرات و 85٫4 ٪ (نموذج ب 57 متغيرا). بالإضافة إلى ذلك، تحسن صافي إعادة التصنيف (NRI) الذي هو مقياس لمدى اعادة (نموذج مع ٪ ذلك من 4٫1 تحسن ، فقط HLA بنموذج الصحيحة مع مقارنة الفئات في للأفراد افضل تصنيف

المتغيرات 10) ، إلى 7٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 26) إلى 11٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 57). فكرة الاختبارات الجينية ليست جديدة. في وقت مبكر من سنة 1960، كان الأطباء قد حثوا على ضرورة اختبار الأطفال حديثي الولادة لأمراض نادرة مثل الفينيل كيتون (PKU) الذي يسبب التخلف العقلي. ويمكن منع PKU مع اتباع نظام غذائي خاص إذا تم الكشف عنه في وقت مبكر من الحياة. وتجرى حاليا اختبارات للPKU وغيرها استخدام نناقش ،7 ألفصل في الطفل. ولادة بعد قريبا روتيني بشكل علاجها يمكن ولكن النادرة الأمراض من بمرض مصابا الأولى الدرجة من قريب لديهم عائلات من أفراد لدى البطني التجويفي للمرض الجينية الاختبارات التجويفي البطني، أو أولئك الذين لديهم أمراض المناعة ذات الصلة مثل داء السكري نوع 1 ، فهم معرضون اطر عالية لتطوير المرض التجويفي البطني، وبالتالي يمكن للمجموعة الأولى الاستفادة من الفحص الجيني. أضف إلى ذلك ، إذا تم العثور على علاج للتدخل يكون فعالا في الأطفال حديثي الولادة ، يمكن عندئذ استخدام التنميط الجيني لتحديد الأشخاص الذين يمكنهم الاستفادة من التدخل المبكر لمنع أو تأخير تطور المرض التجويفي البطني. ومع ذلك، النموذج الذي نقترحه في هذه الأطروحة لا يزال بالامكان تحسينه لتحديد متغيرات مخاطر أكثر ندرة بين السكان والجينات المسببة المسارات وبما في ذلك العوامل غير الوراثية مثل التاريخ العائلي ، والوقت وإدخال كمية الغللوتين

أثناء الفطام ومدة الرضاعة الطبيعية.أخيرا ، وربما قريبا يمكن استخدام التنميط الجيني لغيره من الأمراض المعقدة المشتركة. هنا يكمن مستقبل الطب الشخصي. يمكن للأشخاص الذين يعلمون مبكرا في حياتهم أنهم مهيئون وراثيا لمرض مثل المرض التجويفي البطني الاستفادة من معرفة الأعراض التي ينبغي البحث عنها وبمعرفة المرض في مراحله المبكرة. قد يكونوا أيضا قادرون على تغيير نمط جوانب حياتهم وبيئتهم، أو الاستفادة من التدخل المبكر لمنع حدوث المرض. سيكون الناس قادرين على زيارة أطبائهم ، وسحب عينة من دمهم للمعرفة أكثر حول ااطر الصحية التي تواجههم في العديد من الأمراض، بما في ذلك المرض التجويفي البطني. ومع ذلك ، قبل أن تصبح هذه الرؤية حقيقة واقعة، لدينا طريق والجينات الوراثية الجينات وتفاعلات ، الأيضات ، والبروتينات والبيانات، الجينات الكثير عن ولمعرفة ، لنقطعه طويل

وتفاعلات البيئة.

10 نقاط لا بد في تذكرها من هذه الأطروحة ، فيها رجعة لا لمضاعفات متزايد خطر في هم الهضمي الجهاز أمراض بتشخيص يقومون لا الذين المرضى .1

وبالتالي هناك حاجة كبيرة لتحسين التشخيص وتحديد هوية الأفراد ذات ااطر العالية.التجويفي (المرض الزلاقي الداء بالفعل على تجاهل أن يساعد HLA - DQ2/DQ8 أليلات للكشف عن يمكن .2

البطني) في التشخيص.3. ان استعمال ستة أنماط لأشكال النوكليوتيداتSNP هي وسيلة دقيقة حساسة وقليلة الكلفة للفحص العام

HLA - DQ2/DQ8 للسكان وتوقع وجود أو عدم وجود واحد منإلى وأيضا ، العينة يكون سببه حجم أن يمكن الجدد السكان في واسعة جينوم عدم مضاعفة مشاركة ان .4

اختلافات في خلفيات وراثية.5. وقد ساعدت هذه النتائج المثيرة للمشاركة في دراسات الجينوم على نطاق صقل نموذجنا وإعادة تصنيف بعض الأفراد إيجابا لDQ2 و / أو DQ8 من مخاطر وسيطة تقوم على أساس المورثات HLA في مجموعة ااطر العالية.

6. لقد تحسنت المتغيرات الجديدة المرتبطة بأمراض الجهاز الهضمي بنسبة 11 ٪ بين الأفراد إلى فئات أكثر دقة.7. ينبغي أن يجمع تشخيص الداء الزلاقي العديد من المعلمات، بدءا من الفرز HLA، احتساب درجة ااطر الجينية

غيرHLA ، أخذ خزعة مصلية وأخيرا القيام باختبارها.8. خطر التنميط الجيني لأمراض الجهاز الهضمي قد يكون لديه احساسا أعلى ودقة مع إدراج العوامل الوراثية الأكثر

تحديدا ، مثل المتغيرات النادرة و/أو المعينة.9. الاختبارات الجينية لمرض الاضطرابات الهضمية ليست بعد مناسبة للاستخدام السريري لأنها لا تزال بحاجة إلى مزيد من البحث بادخال عوامل غير وراثية مثل التاريخ العائلي، ووجود أمراض مناعية أخرى ذات صلة، والوقت وإدخال

كمية الغلوتين أثناء الفطام ، ومدة الرضاعة الطبيعية.10. ذات يوم، سيتم فحص الأطفال حديثي الولادة أولا لجهة المتغيرات HLA وغير HLA المصنفة في الفئات المعرضة

لخطر المرض التجويفي البطني ومن ثم علاجهم بالاستناد الى البيانات الشخصية الوراثية الخاصة بهم.

194

ملخصحوالي واحد الى مئة شخص لا يستطيعون تناول الباستا، الخبز أو الكعكة المحلاة لأنهم يعانون من وضع يسمى مرض التجويفي البطني وهو كناية عن اضطرابات هضمية بسبب الحساسية المفرطة في الغذاء وهو الأكثر شيوعا لدى معظم السكان الغربيين. انه اضطراب يتعلق بالمناعة المتصلة بالغلوتين وهو بروتيين موجود في القمح، الأفراد لدى الدقيقة الامعاء في وتسطيح اضرار الى تؤدي التي المناعة جهاز فعل ردة ويسبب والجاودار، الشعير المعرضين جينيا. العوارض السريرية الرئيسة هي الاسهال، ألام البطن، الانتفاخ، الامساك، التعب وفقدان الوزن. غير من ٪ حوالي 80 أي عوارض اطلاقا. بعضهم لا يشكو من المرضى. تتفاوت على نطاق واسع بين أن هذه الأعراض المرضى لا يمكن تشخيصهم بصورة صحيحة وبالتالي يظلون بدون علاج وهذا يعني أنهم في خطر كبير من تطور المضاعفات لا يمكن تداركها: كفقر الدم، ترقق العظم المبكر والعقم غير المبرر، علاوة الى الخطر الكبير في نمو أمراض مناعية أخرى مثل السكري نوع 1 والغدة الدرقية. العلاج الوحيد هو اتباع حمية/نظام غذائي بدون غلوتين على مدى التجويفي المرض الحياة؛ هي حمية آمنة ولكن ليس من السهل تبنيها لأنها أكثر كلفة وغير متاحة اجتماعيا. العامل هو الغلوتين تطوره. في دورا يلعبان والجينية الوراثية العوامل أن يعني مركب جيني مرض هو البطني ترميزها يتم التي (HLA-DQ2/DQ8 ) الهيترودايمرز تركيبته مع للمرض في والمحفز الأساسي البيئي الأساسي بواسطة جينات HLA-DQA1 وHLA-DQB1 ، والتي هي أهم عوامل الخطر الجينية للمرض التجويفي البطني. يحملون ، السكان عموما من ٪ ولكن حوالي 30-40 ، HLA-DQ2/DQ8 المصابين يحملون من ٪ أكثر من 95 كذلك هذه الجزيئات و لا يطورون أبدا المرض التجويفي البطني. يشير ذلك الى أن هناك عوامل وراثية أخرى للمرض

كي يتطور. نركز في هذه الأطروحة على وصف الجينيات في المرض التجويفي البطني ، والاختلافات بين السكان ، وكيف يمكن ترجمة هذه النتائج الى اختبارات مفيدة سريريا. في الفصل الأول نقدم المرض التجويفي البطني ونصف مقاربة الجزيئية بتشخيص هذا الاضطراب. يصف هذا الفصل التاريخ ، والمظاهر السريرية، العلاج، التشخيص ، علم الأوبئة ، والمسببات المرضية الوراثية والجينية المعروفة بدراسة مشتركة ضمن نطاق الجينوم (GWAS) التي أجريت حتى عام البطني التجويف مرض في متدخلة الجينوم مناطق من بضع على إلا العثور يتم لم ، الحين ذلك حتى .2007باستخدام مقاربات ترشيحية ودراسات ربط. للأسف ، لم تكن هذه النتائج التي وجدت دائما صحيحة عند اختبارها في مجموعات سكانية مختلفة، مما يدل على أنه قد يكون هناك اختلافات جينية بين السكان. ثبت أنه من الصعب جدا العثور على الجينة المسببة للمرض أو المتغيرات في كل منطقة لأنها للضروري أن تحدث المتغيرات بشكل متكرر لدى السكان بشكل عام ، للتواجد في فرد واحد وتسبب المرض. المتغيرات المعروفة في الوظيفة والتدخل في المرض التجويفي البطني قد عرفت في HLA- DQ2 و HLA-DQ8. بحلول عام 2007 ، أصبح من الواضح أن الوراثة يمكن التجويفي للمرض عالية. اطر المعرضين الأفراد تحديد طريق عن المعقدة الأمراض تشخيص في مفيدة تكون أن الحقبة كانت المرض. أولي لاستبعاد يستخدم كفرز أن وبالتالي يمكن تنبؤية سلبية قيمة HLA أن تبين البطني، الجديدة من علامات تعدد أشكال النوكليوتيدات (SNPs) مفيدة في استخدام عدد قليل فقط من المتغيرات للتنبؤ بنمط فردي محدد. الطريقة سريعة وسهلة وتحتاج الى كمية صغيرة جدا من الحمض النووي.وهكذا، طورنا طريقة التجويفي البطني (DQ2.5 ، DQ2.2 ، DQ8 ، DQ7) لدى السكان المتنوعة للمرض بأهم النسخ HLA لتنبؤالهولنديين، الانكليز، الاسبان والايطاليين. نظرا لأنه أسلوب تنبؤ مبني على أساس ربط الخلل، يحتاج الى اختباره في ل مجموعة من السكان قبل أن يتم استخدامه كأداة فحص عالية ااطر بين الأفراد أو على مستوى السكان. في كالفصل الثاني نصف التحقق من صحة هذا الأسلوب لدى السكان في فنلندا، هنغاريا والايطاليين. تتراوح خصوصية وحساسية هذا الاختبار بين 95 ٪ الى 100 ٪ والقيمة المضافة لهذا الاختبار أنه لا يشير فقط الى وجود أو عدم وجود المرض في متجانسة غير ولقاحية متجانسة لقاحية أيضا تتوقع لكنها ،traditional HLA – تقليدية جينة التجويفي البطني. وهذا يسمح لنا باجراء دراسات عن آثار ااطر الجينية للأفراد وحسابات منفصلة للخطر. على سبيل المثال ، الأشخاص الذين لديهم واحد فقط HLA - DQ2 والذين يحملون مخاطر متوسطة ، في حين أن أولئك

مع اثنين من HLADQ2 يحملون مخاطر أعلى من تلك بكثير. عام 2008، جرت ابحاث أولى على مستوى الجينوم على مرض التجويفي البطني حددت ثمان مواضع الة في اتجاه تحديد مخاطر المرض التجويفي البطني في ثلاثة محاور مستقلة من المملكة جديدة ساهمت بصورة فعّالمتحدة، هولندا وايرلندا. لإثبات ارتباطها حقا بالمنطقة الجينية ولم توجد عن طريق الصدفة، من المهم تكرار هذه واحدة تركيبة من متعددة بأشكال ارتباطا الأكثر SNP تسعة اخترنا ،3 الفصل في جدد. لسكان مع النتائج متخذين هدفا المناطق الثمانية التي حددها GWAS الأول ومتابعتها واختبارها لاشتراكها ب 538 حالة من المرض التجويفي البطني و593 دون المرض من إيطاليا. 4 من المناطق الثمانية بدت مرتبطة الى حد كبير بالمرض التجويفي البطني في اموعة الإيطالية، أظهر اثنان آخران ارتباطا معتدلا واثنان لم يكن لديهما أي ارتباط. حيث أنه من جنوب أوروبا مقارنة مع السكان في دراستنا الأولية ، هذا يعني أنه بالنتيجة هناك فرق حقيقي بين السكان في مختلف هناك حاجة إلى ، ومع ذلك البطني. التجويفي التي تساهم في المرض بالمناطق الجينية أوروبا في ما يتعلق أنحاء دراسة أكبر حجما لتأكيد ذلك. مع كل الاختلافات بين السكان والعدد القليل من المتغيرات القابلة الحصول والتي لا تساهم كثيرا في توريث المرض، أظهرت دراسات عدة أن التنميط الجيني للأمراض المعقدة يمكن أن يحسن عملية التشخيص والوقاية أو حتى العلاج من المرض. نقدم تلك المقاربة في الفصل 4، لاظهار أهمية التنميط الجيني في للخضوع يحتاجون الذين الأفراد عدد وتخفيض البطني التجويفي المرض من الأفراد لدى العالية ااطر تحديد لفحوصات مصلية، وبعدها أخذ خزعة من الامعاء الدقيقة للتأكد من المرض. نتوخى مقاربة من خطوتين لتطبيق المعارف الوراثية الجينية كأداة تشخيصية أو أداة فرز لتفادي المشاركة في المراضة والمضاعفات على المدى الطويل. أولا، على أساس نوع HLA لدى الأفراد، مع عدم وجودHLA-DQ2/DQ8 يمكن استبعادالمرض بما أنه من الناحية العملية يمكن ، HLA غير المتغيرات هذه بين الجمع خلال من للباقي، البطني. التجويفي المرض لتطور خطر هناك ليس تصنيف الأفراد إلى خطر منخفض (خطر مطلق <0٫1 ٪) المتوسط (خطرمطلق 0٫1 ٪ - 7 ٪) أو خطر عالي (خطر مطلق >7 ٪). من مجموعات الخطر فقط ان اموعات التوسطو والعالية ااطر تخضع لاختبار الأمصال والخزعة. نصف في الفصل 5 ، الدراسة الأولى حول مخاطر التنميط للمرض التجويفي البطني، وكيف يمكن إحصائيا التمييز بين الحالات والضوابط. باستخدام 10 من المتغيرات غير HLA التي تم تحديدها في دراسة GWAS الأولى، احتسبنا درجة ااطرة لكل فرد عن طريق جمع عدد مخاطر الأليلات في 2308 حالات و 4585 ضوابط من هولندا، المملكة المتحدة وايرلندا. كما هو متوقع وجدنا عدد مخاطر الأليلات في الحالات أكثر من الأليلات في الضوابط. أضف إلى ذلك ان الأفراد الذين كانوا يحملون أليلات مخاطر أكثر من 13 قد تزايد خطرهم 6٫2 مرة مقارنة مع أولئك الذين يحملون أليلات مخاطر أقل من خمس. تم اقرار ذلك مع فوج ايطالي مستقل. طور الجمع بين HLA والمتغيرات غير HLA بتحديد الأفراد ذات الخطورة العالية من 46٫6 ٪ يستخدمون فقط HLA إلى 49٫5 ٪ ، مع أن الخصوصية قد انخفضت بشكل طفيف من 93٫6 ٪ إلى٪92٫8. في الدراسة نفسها، وذلك باستخدام بيانات المحاكاة أظهرنا أن إضافة الأليلات خطرا على نموذج تحسين التنبؤ تصنف الأفراد الذين يعانون من خطر عال. في الفصل6، أظهرنا أن هذا صحيح أيضا بالنسبة للتنميط الجيني باستخدام بيانات حقيقية في قضايا المرض التجويفي البطني وضوابطه من 2675 حالة مرض تجويفي بطني و2822 ضوابط من هولندا، ايطاليا، اسبانيا، بولندا والمملكة المتحدة. قمنا بمقارنة متوسط الأرقام القياسية للخطر الجيني باستخدام 10 و 26 و57 من المتغيرات التي حددها GWAS ، ودراسة ثانية ل GWAS ولدراسة الخريطة الدقيقة بذلك على التوالي. مضيفين متغيرات غير HLA الى خطر التنميط مما يحسن التعرف والتمييز بين الحالات و الضوابط. ويعتبر ذلك من خلال الزيادة في منطقة خاضعة لعلاج متلقي التشغيل (AUC) ، والذي ارتفع من 82٫3 ٪ (فقط HLA) إلى 83٫2 ٪ (نموذج ب 10 متغيرات، 84٫3 ٪ (نموذج ب 26 متغيرات و 85٫4 ٪ (نموذج ب 57 متغيرا). بالإضافة إلى ذلك، تحسن صافي إعادة التصنيف (NRI) الذي هو مقياس لمدى اعادة (نموذج مع ٪ ذلك من 4٫1 تحسن ، فقط HLA بنموذج الصحيحة مع مقارنة الفئات في للأفراد افضل تصنيف

المتغيرات 10) ، إلى 7٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 26) إلى 11٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 57). فكرة الاختبارات الجينية ليست جديدة. في وقت مبكر من سنة 1960، كان الأطباء قد حثوا على ضرورة اختبار الأطفال حديثي الولادة لأمراض نادرة مثل الفينيل كيتون (PKU) الذي يسبب التخلف العقلي. ويمكن منع PKU مع اتباع نظام غذائي خاص إذا تم الكشف عنه في وقت مبكر من الحياة. وتجرى حاليا اختبارات للPKU وغيرها استخدام نناقش ،7 ألفصل في الطفل. ولادة بعد قريبا روتيني بشكل علاجها يمكن ولكن النادرة الأمراض من بمرض مصابا الأولى الدرجة من قريب لديهم عائلات من أفراد لدى البطني التجويفي للمرض الجينية الاختبارات التجويفي البطني، أو أولئك الذين لديهم أمراض المناعة ذات الصلة مثل داء السكري نوع 1 ، فهم معرضون اطر عالية لتطوير المرض التجويفي البطني، وبالتالي يمكن للمجموعة الأولى الاستفادة من الفحص الجيني. أضف إلى ذلك ، إذا تم العثور على علاج للتدخل يكون فعالا في الأطفال حديثي الولادة ، يمكن عندئذ استخدام التنميط الجيني لتحديد الأشخاص الذين يمكنهم الاستفادة من التدخل المبكر لمنع أو تأخير تطور المرض التجويفي البطني. ومع ذلك، النموذج الذي نقترحه في هذه الأطروحة لا يزال بالامكان تحسينه لتحديد متغيرات مخاطر أكثر ندرة بين السكان والجينات المسببة المسارات وبما في ذلك العوامل غير الوراثية مثل التاريخ العائلي ، والوقت وإدخال كمية الغللوتين

أثناء الفطام ومدة الرضاعة الطبيعية.أخيرا ، وربما قريبا يمكن استخدام التنميط الجيني لغيره من الأمراض المعقدة المشتركة. هنا يكمن مستقبل الطب الشخصي. يمكن للأشخاص الذين يعلمون مبكرا في حياتهم أنهم مهيئون وراثيا لمرض مثل المرض التجويفي البطني الاستفادة من معرفة الأعراض التي ينبغي البحث عنها وبمعرفة المرض في مراحله المبكرة. قد يكونوا أيضا قادرون على تغيير نمط جوانب حياتهم وبيئتهم، أو الاستفادة من التدخل المبكر لمنع حدوث المرض. سيكون الناس قادرين على زيارة أطبائهم ، وسحب عينة من دمهم للمعرفة أكثر حول ااطر الصحية التي تواجههم في العديد من الأمراض، بما في ذلك المرض التجويفي البطني. ومع ذلك ، قبل أن تصبح هذه الرؤية حقيقة واقعة، لدينا طريق والجينات الوراثية الجينات وتفاعلات ، الأيضات ، والبروتينات والبيانات، الجينات الكثير عن ولمعرفة ، لنقطعه طويل

وتفاعلات البيئة.

10 نقاط لا بد في تذكرها من هذه الأطروحة ، فيها رجعة لا لمضاعفات متزايد خطر في هم الهضمي الجهاز أمراض بتشخيص يقومون لا الذين المرضى .1

وبالتالي هناك حاجة كبيرة لتحسين التشخيص وتحديد هوية الأفراد ذات ااطر العالية.التجويفي (المرض الزلاقي الداء بالفعل على تجاهل أن يساعد HLA - DQ2/DQ8 أليلات للكشف عن يمكن .2

البطني) في التشخيص.3. ان استعمال ستة أنماط لأشكال النوكليوتيداتSNP هي وسيلة دقيقة حساسة وقليلة الكلفة للفحص العام

HLA - DQ2/DQ8 للسكان وتوقع وجود أو عدم وجود واحد منإلى وأيضا ، العينة يكون سببه حجم أن يمكن الجدد السكان في واسعة جينوم عدم مضاعفة مشاركة ان .4

اختلافات في خلفيات وراثية.5. وقد ساعدت هذه النتائج المثيرة للمشاركة في دراسات الجينوم على نطاق صقل نموذجنا وإعادة تصنيف بعض الأفراد إيجابا لDQ2 و / أو DQ8 من مخاطر وسيطة تقوم على أساس المورثات HLA في مجموعة ااطر العالية.

6. لقد تحسنت المتغيرات الجديدة المرتبطة بأمراض الجهاز الهضمي بنسبة 11 ٪ بين الأفراد إلى فئات أكثر دقة.7. ينبغي أن يجمع تشخيص الداء الزلاقي العديد من المعلمات، بدءا من الفرز HLA، احتساب درجة ااطر الجينية

غيرHLA ، أخذ خزعة مصلية وأخيرا القيام باختبارها.8. خطر التنميط الجيني لأمراض الجهاز الهضمي قد يكون لديه احساسا أعلى ودقة مع إدراج العوامل الوراثية الأكثر

تحديدا ، مثل المتغيرات النادرة و/أو المعينة.9. الاختبارات الجينية لمرض الاضطرابات الهضمية ليست بعد مناسبة للاستخدام السريري لأنها لا تزال بحاجة إلى مزيد من البحث بادخال عوامل غير وراثية مثل التاريخ العائلي، ووجود أمراض مناعية أخرى ذات صلة، والوقت وإدخال

كمية الغلوتين أثناء الفطام ، ومدة الرضاعة الطبيعية.10. ذات يوم، سيتم فحص الأطفال حديثي الولادة أولا لجهة المتغيرات HLA وغير HLA المصنفة في الفئات المعرضة

لخطر المرض التجويفي البطني ومن ثم علاجهم بالاستناد الى البيانات الشخصية الوراثية الخاصة بهم.

195

ملخصحوالي واحد الى مئة شخص لا يستطيعون تناول الباستا، الخبز أو الكعكة المحلاة لأنهم يعانون من وضع يسمى مرض التجويفي البطني وهو كناية عن اضطرابات هضمية بسبب الحساسية المفرطة في الغذاء وهو الأكثر شيوعا لدى معظم السكان الغربيين. انه اضطراب يتعلق بالمناعة المتصلة بالغلوتين وهو بروتيين موجود في القمح، الأفراد لدى الدقيقة الامعاء في وتسطيح اضرار الى تؤدي التي المناعة جهاز فعل ردة ويسبب والجاودار، الشعير المعرضين جينيا. العوارض السريرية الرئيسة هي الاسهال، ألام البطن، الانتفاخ، الامساك، التعب وفقدان الوزن. غير من ٪ حوالي 80 أي عوارض اطلاقا. بعضهم لا يشكو من المرضى. تتفاوت على نطاق واسع بين أن هذه الأعراض المرضى لا يمكن تشخيصهم بصورة صحيحة وبالتالي يظلون بدون علاج وهذا يعني أنهم في خطر كبير من تطور المضاعفات لا يمكن تداركها: كفقر الدم، ترقق العظم المبكر والعقم غير المبرر، علاوة الى الخطر الكبير في نمو أمراض مناعية أخرى مثل السكري نوع 1 والغدة الدرقية. العلاج الوحيد هو اتباع حمية/نظام غذائي بدون غلوتين على مدى التجويفي المرض الحياة؛ هي حمية آمنة ولكن ليس من السهل تبنيها لأنها أكثر كلفة وغير متاحة اجتماعيا. العامل هو الغلوتين تطوره. في دورا يلعبان والجينية الوراثية العوامل أن يعني مركب جيني مرض هو البطني ترميزها يتم التي (HLA-DQ2/DQ8 ) الهيترودايمرز تركيبته مع للمرض في والمحفز الأساسي البيئي الأساسي بواسطة جينات HLA-DQA1 وHLA-DQB1 ، والتي هي أهم عوامل الخطر الجينية للمرض التجويفي البطني. يحملون ، السكان عموما من ٪ ولكن حوالي 30-40 ، HLA-DQ2/DQ8 المصابين يحملون من ٪ أكثر من 95 كذلك هذه الجزيئات و لا يطورون أبدا المرض التجويفي البطني. يشير ذلك الى أن هناك عوامل وراثية أخرى للمرض

كي يتطور. نركز في هذه الأطروحة على وصف الجينيات في المرض التجويفي البطني ، والاختلافات بين السكان ، وكيف يمكن ترجمة هذه النتائج الى اختبارات مفيدة سريريا. في الفصل الأول نقدم المرض التجويفي البطني ونصف مقاربة الجزيئية بتشخيص هذا الاضطراب. يصف هذا الفصل التاريخ ، والمظاهر السريرية، العلاج، التشخيص ، علم الأوبئة ، والمسببات المرضية الوراثية والجينية المعروفة بدراسة مشتركة ضمن نطاق الجينوم (GWAS) التي أجريت حتى عام البطني التجويف مرض في متدخلة الجينوم مناطق من بضع على إلا العثور يتم لم ، الحين ذلك حتى .2007باستخدام مقاربات ترشيحية ودراسات ربط. للأسف ، لم تكن هذه النتائج التي وجدت دائما صحيحة عند اختبارها في مجموعات سكانية مختلفة، مما يدل على أنه قد يكون هناك اختلافات جينية بين السكان. ثبت أنه من الصعب جدا العثور على الجينة المسببة للمرض أو المتغيرات في كل منطقة لأنها للضروري أن تحدث المتغيرات بشكل متكرر لدى السكان بشكل عام ، للتواجد في فرد واحد وتسبب المرض. المتغيرات المعروفة في الوظيفة والتدخل في المرض التجويفي البطني قد عرفت في HLA- DQ2 و HLA-DQ8. بحلول عام 2007 ، أصبح من الواضح أن الوراثة يمكن التجويفي للمرض عالية. اطر المعرضين الأفراد تحديد طريق عن المعقدة الأمراض تشخيص في مفيدة تكون أن الحقبة كانت المرض. أولي لاستبعاد يستخدم كفرز أن وبالتالي يمكن تنبؤية سلبية قيمة HLA أن تبين البطني، الجديدة من علامات تعدد أشكال النوكليوتيدات (SNPs) مفيدة في استخدام عدد قليل فقط من المتغيرات للتنبؤ بنمط فردي محدد. الطريقة سريعة وسهلة وتحتاج الى كمية صغيرة جدا من الحمض النووي.وهكذا، طورنا طريقة التجويفي البطني (DQ2.5 ، DQ2.2 ، DQ8 ، DQ7) لدى السكان المتنوعة للمرض بأهم النسخ HLA لتنبؤالهولنديين، الانكليز، الاسبان والايطاليين. نظرا لأنه أسلوب تنبؤ مبني على أساس ربط الخلل، يحتاج الى اختباره في ل مجموعة من السكان قبل أن يتم استخدامه كأداة فحص عالية ااطر بين الأفراد أو على مستوى السكان. في كالفصل الثاني نصف التحقق من صحة هذا الأسلوب لدى السكان في فنلندا، هنغاريا والايطاليين. تتراوح خصوصية وحساسية هذا الاختبار بين 95 ٪ الى 100 ٪ والقيمة المضافة لهذا الاختبار أنه لا يشير فقط الى وجود أو عدم وجود المرض في متجانسة غير ولقاحية متجانسة لقاحية أيضا تتوقع لكنها ،traditional HLA – تقليدية جينة التجويفي البطني. وهذا يسمح لنا باجراء دراسات عن آثار ااطر الجينية للأفراد وحسابات منفصلة للخطر. على سبيل المثال ، الأشخاص الذين لديهم واحد فقط HLA - DQ2 والذين يحملون مخاطر متوسطة ، في حين أن أولئك

مع اثنين من HLADQ2 يحملون مخاطر أعلى من تلك بكثير. عام 2008، جرت ابحاث أولى على مستوى الجينوم على مرض التجويفي البطني حددت ثمان مواضع الة في اتجاه تحديد مخاطر المرض التجويفي البطني في ثلاثة محاور مستقلة من المملكة جديدة ساهمت بصورة فعّالمتحدة، هولندا وايرلندا. لإثبات ارتباطها حقا بالمنطقة الجينية ولم توجد عن طريق الصدفة، من المهم تكرار هذه واحدة تركيبة من متعددة بأشكال ارتباطا الأكثر SNP تسعة اخترنا ،3 الفصل في جدد. لسكان مع النتائج متخذين هدفا المناطق الثمانية التي حددها GWAS الأول ومتابعتها واختبارها لاشتراكها ب 538 حالة من المرض التجويفي البطني و593 دون المرض من إيطاليا. 4 من المناطق الثمانية بدت مرتبطة الى حد كبير بالمرض التجويفي البطني في اموعة الإيطالية، أظهر اثنان آخران ارتباطا معتدلا واثنان لم يكن لديهما أي ارتباط. حيث أنه من جنوب أوروبا مقارنة مع السكان في دراستنا الأولية ، هذا يعني أنه بالنتيجة هناك فرق حقيقي بين السكان في مختلف هناك حاجة إلى ، ومع ذلك البطني. التجويفي التي تساهم في المرض بالمناطق الجينية أوروبا في ما يتعلق أنحاء دراسة أكبر حجما لتأكيد ذلك. مع كل الاختلافات بين السكان والعدد القليل من المتغيرات القابلة الحصول والتي لا تساهم كثيرا في توريث المرض، أظهرت دراسات عدة أن التنميط الجيني للأمراض المعقدة يمكن أن يحسن عملية التشخيص والوقاية أو حتى العلاج من المرض. نقدم تلك المقاربة في الفصل 4، لاظهار أهمية التنميط الجيني في للخضوع يحتاجون الذين الأفراد عدد وتخفيض البطني التجويفي المرض من الأفراد لدى العالية ااطر تحديد لفحوصات مصلية، وبعدها أخذ خزعة من الامعاء الدقيقة للتأكد من المرض. نتوخى مقاربة من خطوتين لتطبيق المعارف الوراثية الجينية كأداة تشخيصية أو أداة فرز لتفادي المشاركة في المراضة والمضاعفات على المدى الطويل. أولا، على أساس نوع HLA لدى الأفراد، مع عدم وجودHLA-DQ2/DQ8 يمكن استبعادالمرض بما أنه من الناحية العملية يمكن ، HLA غير المتغيرات هذه بين الجمع خلال من للباقي، البطني. التجويفي المرض لتطور خطر هناك ليس تصنيف الأفراد إلى خطر منخفض (خطر مطلق <0٫1 ٪) المتوسط (خطرمطلق 0٫1 ٪ - 7 ٪) أو خطر عالي (خطر مطلق >7 ٪). من مجموعات الخطر فقط ان اموعات التوسطو والعالية ااطر تخضع لاختبار الأمصال والخزعة. نصف في الفصل 5 ، الدراسة الأولى حول مخاطر التنميط للمرض التجويفي البطني، وكيف يمكن إحصائيا التمييز بين الحالات والضوابط. باستخدام 10 من المتغيرات غير HLA التي تم تحديدها في دراسة GWAS الأولى، احتسبنا درجة ااطرة لكل فرد عن طريق جمع عدد مخاطر الأليلات في 2308 حالات و 4585 ضوابط من هولندا، المملكة المتحدة وايرلندا. كما هو متوقع وجدنا عدد مخاطر الأليلات في الحالات أكثر من الأليلات في الضوابط. أضف إلى ذلك ان الأفراد الذين كانوا يحملون أليلات مخاطر أكثر من 13 قد تزايد خطرهم 6٫2 مرة مقارنة مع أولئك الذين يحملون أليلات مخاطر أقل من خمس. تم اقرار ذلك مع فوج ايطالي مستقل. طور الجمع بين HLA والمتغيرات غير HLA بتحديد الأفراد ذات الخطورة العالية من 46٫6 ٪ يستخدمون فقط HLA إلى 49٫5 ٪ ، مع أن الخصوصية قد انخفضت بشكل طفيف من 93٫6 ٪ إلى٪92٫8. في الدراسة نفسها، وذلك باستخدام بيانات المحاكاة أظهرنا أن إضافة الأليلات خطرا على نموذج تحسين التنبؤ تصنف الأفراد الذين يعانون من خطر عال. في الفصل6، أظهرنا أن هذا صحيح أيضا بالنسبة للتنميط الجيني باستخدام بيانات حقيقية في قضايا المرض التجويفي البطني وضوابطه من 2675 حالة مرض تجويفي بطني و2822 ضوابط من هولندا، ايطاليا، اسبانيا، بولندا والمملكة المتحدة. قمنا بمقارنة متوسط الأرقام القياسية للخطر الجيني باستخدام 10 و 26 و57 من المتغيرات التي حددها GWAS ، ودراسة ثانية ل GWAS ولدراسة الخريطة الدقيقة بذلك على التوالي. مضيفين متغيرات غير HLA الى خطر التنميط مما يحسن التعرف والتمييز بين الحالات و الضوابط. ويعتبر ذلك من خلال الزيادة في منطقة خاضعة لعلاج متلقي التشغيل (AUC) ، والذي ارتفع من 82٫3 ٪ (فقط HLA) إلى 83٫2 ٪ (نموذج ب 10 متغيرات، 84٫3 ٪ (نموذج ب 26 متغيرات و 85٫4 ٪ (نموذج ب 57 متغيرا). بالإضافة إلى ذلك، تحسن صافي إعادة التصنيف (NRI) الذي هو مقياس لمدى اعادة (نموذج مع ٪ ذلك من 4٫1 تحسن ، فقط HLA بنموذج الصحيحة مع مقارنة الفئات في للأفراد افضل تصنيف

المتغيرات 10) ، إلى 7٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 26) إلى 11٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 57). فكرة الاختبارات الجينية ليست جديدة. في وقت مبكر من سنة 1960، كان الأطباء قد حثوا على ضرورة اختبار الأطفال حديثي الولادة لأمراض نادرة مثل الفينيل كيتون (PKU) الذي يسبب التخلف العقلي. ويمكن منع PKU مع اتباع نظام غذائي خاص إذا تم الكشف عنه في وقت مبكر من الحياة. وتجرى حاليا اختبارات للPKU وغيرها استخدام نناقش ،7 ألفصل في الطفل. ولادة بعد قريبا روتيني بشكل علاجها يمكن ولكن النادرة الأمراض من بمرض مصابا الأولى الدرجة من قريب لديهم عائلات من أفراد لدى البطني التجويفي للمرض الجينية الاختبارات التجويفي البطني، أو أولئك الذين لديهم أمراض المناعة ذات الصلة مثل داء السكري نوع 1 ، فهم معرضون اطر عالية لتطوير المرض التجويفي البطني، وبالتالي يمكن للمجموعة الأولى الاستفادة من الفحص الجيني. أضف إلى ذلك ، إذا تم العثور على علاج للتدخل يكون فعالا في الأطفال حديثي الولادة ، يمكن عندئذ استخدام التنميط الجيني لتحديد الأشخاص الذين يمكنهم الاستفادة من التدخل المبكر لمنع أو تأخير تطور المرض التجويفي البطني. ومع ذلك، النموذج الذي نقترحه في هذه الأطروحة لا يزال بالامكان تحسينه لتحديد متغيرات مخاطر أكثر ندرة بين السكان والجينات المسببة المسارات وبما في ذلك العوامل غير الوراثية مثل التاريخ العائلي ، والوقت وإدخال كمية الغللوتين

أثناء الفطام ومدة الرضاعة الطبيعية.أخيرا ، وربما قريبا يمكن استخدام التنميط الجيني لغيره من الأمراض المعقدة المشتركة. هنا يكمن مستقبل الطب الشخصي. يمكن للأشخاص الذين يعلمون مبكرا في حياتهم أنهم مهيئون وراثيا لمرض مثل المرض التجويفي البطني الاستفادة من معرفة الأعراض التي ينبغي البحث عنها وبمعرفة المرض في مراحله المبكرة. قد يكونوا أيضا قادرون على تغيير نمط جوانب حياتهم وبيئتهم، أو الاستفادة من التدخل المبكر لمنع حدوث المرض. سيكون الناس قادرين على زيارة أطبائهم ، وسحب عينة من دمهم للمعرفة أكثر حول ااطر الصحية التي تواجههم في العديد من الأمراض، بما في ذلك المرض التجويفي البطني. ومع ذلك ، قبل أن تصبح هذه الرؤية حقيقة واقعة، لدينا طريق والجينات الوراثية الجينات وتفاعلات ، الأيضات ، والبروتينات والبيانات، الجينات الكثير عن ولمعرفة ، لنقطعه طويل

وتفاعلات البيئة.

10 نقاط لا بد في تذكرها من هذه الأطروحة ، فيها رجعة لا لمضاعفات متزايد خطر في هم الهضمي الجهاز أمراض بتشخيص يقومون لا الذين المرضى .1

وبالتالي هناك حاجة كبيرة لتحسين التشخيص وتحديد هوية الأفراد ذات ااطر العالية.التجويفي (المرض الزلاقي الداء بالفعل على تجاهل أن يساعد HLA - DQ2/DQ8 أليلات للكشف عن يمكن .2

البطني) في التشخيص.3. ان استعمال ستة أنماط لأشكال النوكليوتيداتSNP هي وسيلة دقيقة حساسة وقليلة الكلفة للفحص العام

HLA - DQ2/DQ8 للسكان وتوقع وجود أو عدم وجود واحد منإلى وأيضا ، العينة يكون سببه حجم أن يمكن الجدد السكان في واسعة جينوم عدم مضاعفة مشاركة ان .4

اختلافات في خلفيات وراثية.5. وقد ساعدت هذه النتائج المثيرة للمشاركة في دراسات الجينوم على نطاق صقل نموذجنا وإعادة تصنيف بعض الأفراد إيجابا لDQ2 و / أو DQ8 من مخاطر وسيطة تقوم على أساس المورثات HLA في مجموعة ااطر العالية.

6. لقد تحسنت المتغيرات الجديدة المرتبطة بأمراض الجهاز الهضمي بنسبة 11 ٪ بين الأفراد إلى فئات أكثر دقة.7. ينبغي أن يجمع تشخيص الداء الزلاقي العديد من المعلمات، بدءا من الفرز HLA، احتساب درجة ااطر الجينية

غيرHLA ، أخذ خزعة مصلية وأخيرا القيام باختبارها.8. خطر التنميط الجيني لأمراض الجهاز الهضمي قد يكون لديه احساسا أعلى ودقة مع إدراج العوامل الوراثية الأكثر

تحديدا ، مثل المتغيرات النادرة و/أو المعينة.9. الاختبارات الجينية لمرض الاضطرابات الهضمية ليست بعد مناسبة للاستخدام السريري لأنها لا تزال بحاجة إلى مزيد من البحث بادخال عوامل غير وراثية مثل التاريخ العائلي، ووجود أمراض مناعية أخرى ذات صلة، والوقت وإدخال

كمية الغلوتين أثناء الفطام ، ومدة الرضاعة الطبيعية.10. ذات يوم، سيتم فحص الأطفال حديثي الولادة أولا لجهة المتغيرات HLA وغير HLA المصنفة في الفئات المعرضة

لخطر المرض التجويفي البطني ومن ثم علاجهم بالاستناد الى البيانات الشخصية الوراثية الخاصة بهم.

ملخصحوالي واحد الى مئة شخص لا يستطيعون تناول الباستا، الخبز أو الكعكة المحلاة لأنهم يعانون من وضع يسمى مرض التجويفي البطني وهو كناية عن اضطرابات هضمية بسبب الحساسية المفرطة في الغذاء وهو الأكثر شيوعا لدى معظم السكان الغربيين. انه اضطراب يتعلق بالمناعة المتصلة بالغلوتين وهو بروتيين موجود في القمح، الأفراد لدى الدقيقة الامعاء في وتسطيح اضرار الى تؤدي التي المناعة جهاز فعل ردة ويسبب والجاودار، الشعير المعرضين جينيا. العوارض السريرية الرئيسة هي الاسهال، ألام البطن، الانتفاخ، الامساك، التعب وفقدان الوزن. غير من ٪ حوالي 80 أي عوارض اطلاقا. بعضهم لا يشكو من المرضى. تتفاوت على نطاق واسع بين أن هذه الأعراض المرضى لا يمكن تشخيصهم بصورة صحيحة وبالتالي يظلون بدون علاج وهذا يعني أنهم في خطر كبير من تطور المضاعفات لا يمكن تداركها: كفقر الدم، ترقق العظم المبكر والعقم غير المبرر، علاوة الى الخطر الكبير في نمو أمراض مناعية أخرى مثل السكري نوع 1 والغدة الدرقية. العلاج الوحيد هو اتباع حمية/نظام غذائي بدون غلوتين على مدى التجويفي المرض الحياة؛ هي حمية آمنة ولكن ليس من السهل تبنيها لأنها أكثر كلفة وغير متاحة اجتماعيا. العامل هو الغلوتين تطوره. في دورا يلعبان والجينية الوراثية العوامل أن يعني مركب جيني مرض هو البطني ترميزها يتم التي (HLA-DQ2/DQ8 ) الهيترودايمرز تركيبته مع للمرض في والمحفز الأساسي البيئي الأساسي بواسطة جينات HLA-DQA1 وHLA-DQB1 ، والتي هي أهم عوامل الخطر الجينية للمرض التجويفي البطني. يحملون ، السكان عموما من ٪ ولكن حوالي 30-40 ، HLA-DQ2/DQ8 المصابين يحملون من ٪ أكثر من 95 كذلك هذه الجزيئات و لا يطورون أبدا المرض التجويفي البطني. يشير ذلك الى أن هناك عوامل وراثية أخرى للمرض

كي يتطور. نركز في هذه الأطروحة على وصف الجينيات في المرض التجويفي البطني ، والاختلافات بين السكان ، وكيف يمكن ترجمة هذه النتائج الى اختبارات مفيدة سريريا. في الفصل الأول نقدم المرض التجويفي البطني ونصف مقاربة الجزيئية بتشخيص هذا الاضطراب. يصف هذا الفصل التاريخ ، والمظاهر السريرية، العلاج، التشخيص ، علم الأوبئة ، والمسببات المرضية الوراثية والجينية المعروفة بدراسة مشتركة ضمن نطاق الجينوم (GWAS) التي أجريت حتى عام البطني التجويف مرض في متدخلة الجينوم مناطق من بضع على إلا العثور يتم لم ، الحين ذلك حتى .2007باستخدام مقاربات ترشيحية ودراسات ربط. للأسف ، لم تكن هذه النتائج التي وجدت دائما صحيحة عند اختبارها في مجموعات سكانية مختلفة، مما يدل على أنه قد يكون هناك اختلافات جينية بين السكان. ثبت أنه من الصعب جدا العثور على الجينة المسببة للمرض أو المتغيرات في كل منطقة لأنها للضروري أن تحدث المتغيرات بشكل متكرر لدى السكان بشكل عام ، للتواجد في فرد واحد وتسبب المرض. المتغيرات المعروفة في الوظيفة والتدخل في المرض التجويفي البطني قد عرفت في HLA- DQ2 و HLA-DQ8. بحلول عام 2007 ، أصبح من الواضح أن الوراثة يمكن التجويفي للمرض عالية. اطر المعرضين الأفراد تحديد طريق عن المعقدة الأمراض تشخيص في مفيدة تكون أن الحقبة كانت المرض. أولي لاستبعاد يستخدم كفرز أن وبالتالي يمكن تنبؤية سلبية قيمة HLA أن تبين البطني، الجديدة من علامات تعدد أشكال النوكليوتيدات (SNPs) مفيدة في استخدام عدد قليل فقط من المتغيرات للتنبؤ بنمط فردي محدد. الطريقة سريعة وسهلة وتحتاج الى كمية صغيرة جدا من الحمض النووي.وهكذا، طورنا طريقة التجويفي البطني (DQ2.5 ، DQ2.2 ، DQ8 ، DQ7) لدى السكان المتنوعة للمرض بأهم النسخ HLA لتنبؤالهولنديين، الانكليز، الاسبان والايطاليين. نظرا لأنه أسلوب تنبؤ مبني على أساس ربط الخلل، يحتاج الى اختباره في ل مجموعة من السكان قبل أن يتم استخدامه كأداة فحص عالية ااطر بين الأفراد أو على مستوى السكان. في كالفصل الثاني نصف التحقق من صحة هذا الأسلوب لدى السكان في فنلندا، هنغاريا والايطاليين. تتراوح خصوصية وحساسية هذا الاختبار بين 95 ٪ الى 100 ٪ والقيمة المضافة لهذا الاختبار أنه لا يشير فقط الى وجود أو عدم وجود المرض في متجانسة غير ولقاحية متجانسة لقاحية أيضا تتوقع لكنها ،traditional HLA – تقليدية جينة التجويفي البطني. وهذا يسمح لنا باجراء دراسات عن آثار ااطر الجينية للأفراد وحسابات منفصلة للخطر. على سبيل المثال ، الأشخاص الذين لديهم واحد فقط HLA - DQ2 والذين يحملون مخاطر متوسطة ، في حين أن أولئك

مع اثنين من HLADQ2 يحملون مخاطر أعلى من تلك بكثير. عام 2008، جرت ابحاث أولى على مستوى الجينوم على مرض التجويفي البطني حددت ثمان مواضع الة في اتجاه تحديد مخاطر المرض التجويفي البطني في ثلاثة محاور مستقلة من المملكة جديدة ساهمت بصورة فعّالمتحدة، هولندا وايرلندا. لإثبات ارتباطها حقا بالمنطقة الجينية ولم توجد عن طريق الصدفة، من المهم تكرار هذه واحدة تركيبة من متعددة بأشكال ارتباطا الأكثر SNP تسعة اخترنا ،3 الفصل في جدد. لسكان مع النتائج متخذين هدفا المناطق الثمانية التي حددها GWAS الأول ومتابعتها واختبارها لاشتراكها ب 538 حالة من المرض التجويفي البطني و593 دون المرض من إيطاليا. 4 من المناطق الثمانية بدت مرتبطة الى حد كبير بالمرض التجويفي البطني في اموعة الإيطالية، أظهر اثنان آخران ارتباطا معتدلا واثنان لم يكن لديهما أي ارتباط. حيث أنه من جنوب أوروبا مقارنة مع السكان في دراستنا الأولية ، هذا يعني أنه بالنتيجة هناك فرق حقيقي بين السكان في مختلف هناك حاجة إلى ، ومع ذلك البطني. التجويفي التي تساهم في المرض بالمناطق الجينية أوروبا في ما يتعلق أنحاء دراسة أكبر حجما لتأكيد ذلك. مع كل الاختلافات بين السكان والعدد القليل من المتغيرات القابلة الحصول والتي لا تساهم كثيرا في توريث المرض، أظهرت دراسات عدة أن التنميط الجيني للأمراض المعقدة يمكن أن يحسن عملية التشخيص والوقاية أو حتى العلاج من المرض. نقدم تلك المقاربة في الفصل 4، لاظهار أهمية التنميط الجيني في للخضوع يحتاجون الذين الأفراد عدد وتخفيض البطني التجويفي المرض من الأفراد لدى العالية ااطر تحديد لفحوصات مصلية، وبعدها أخذ خزعة من الامعاء الدقيقة للتأكد من المرض. نتوخى مقاربة من خطوتين لتطبيق المعارف الوراثية الجينية كأداة تشخيصية أو أداة فرز لتفادي المشاركة في المراضة والمضاعفات على المدى الطويل. أولا، على أساس نوع HLA لدى الأفراد، مع عدم وجودHLA-DQ2/DQ8 يمكن استبعادالمرض بما أنه من الناحية العملية يمكن ، HLA غير المتغيرات هذه بين الجمع خلال من للباقي، البطني. التجويفي المرض لتطور خطر هناك ليس تصنيف الأفراد إلى خطر منخفض (خطر مطلق <0٫1 ٪) المتوسط (خطرمطلق 0٫1 ٪ - 7 ٪) أو خطر عالي (خطر مطلق >7 ٪). من مجموعات الخطر فقط ان اموعات التوسطو والعالية ااطر تخضع لاختبار الأمصال والخزعة. نصف في الفصل 5 ، الدراسة الأولى حول مخاطر التنميط للمرض التجويفي البطني، وكيف يمكن إحصائيا التمييز بين الحالات والضوابط. باستخدام 10 من المتغيرات غير HLA التي تم تحديدها في دراسة GWAS الأولى، احتسبنا درجة ااطرة لكل فرد عن طريق جمع عدد مخاطر الأليلات في 2308 حالات و 4585 ضوابط من هولندا، المملكة المتحدة وايرلندا. كما هو متوقع وجدنا عدد مخاطر الأليلات في الحالات أكثر من الأليلات في الضوابط. أضف إلى ذلك ان الأفراد الذين كانوا يحملون أليلات مخاطر أكثر من 13 قد تزايد خطرهم 6٫2 مرة مقارنة مع أولئك الذين يحملون أليلات مخاطر أقل من خمس. تم اقرار ذلك مع فوج ايطالي مستقل. طور الجمع بين HLA والمتغيرات غير HLA بتحديد الأفراد ذات الخطورة العالية من 46٫6 ٪ يستخدمون فقط HLA إلى 49٫5 ٪ ، مع أن الخصوصية قد انخفضت بشكل طفيف من 93٫6 ٪ إلى٪92٫8. في الدراسة نفسها، وذلك باستخدام بيانات المحاكاة أظهرنا أن إضافة الأليلات خطرا على نموذج تحسين التنبؤ تصنف الأفراد الذين يعانون من خطر عال. في الفصل6، أظهرنا أن هذا صحيح أيضا بالنسبة للتنميط الجيني باستخدام بيانات حقيقية في قضايا المرض التجويفي البطني وضوابطه من 2675 حالة مرض تجويفي بطني و2822 ضوابط من هولندا، ايطاليا، اسبانيا، بولندا والمملكة المتحدة. قمنا بمقارنة متوسط الأرقام القياسية للخطر الجيني باستخدام 10 و 26 و57 من المتغيرات التي حددها GWAS ، ودراسة ثانية ل GWAS ولدراسة الخريطة الدقيقة بذلك على التوالي. مضيفين متغيرات غير HLA الى خطر التنميط مما يحسن التعرف والتمييز بين الحالات و الضوابط. ويعتبر ذلك من خلال الزيادة في منطقة خاضعة لعلاج متلقي التشغيل (AUC) ، والذي ارتفع من 82٫3 ٪ (فقط HLA) إلى 83٫2 ٪ (نموذج ب 10 متغيرات، 84٫3 ٪ (نموذج ب 26 متغيرات و 85٫4 ٪ (نموذج ب 57 متغيرا). بالإضافة إلى ذلك، تحسن صافي إعادة التصنيف (NRI) الذي هو مقياس لمدى اعادة (نموذج مع ٪ ذلك من 4٫1 تحسن ، فقط HLA بنموذج الصحيحة مع مقارنة الفئات في للأفراد افضل تصنيف

المتغيرات 10) ، إلى 7٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 26) إلى 11٫1 ٪ (نموذج مع المتغيرات 57). فكرة الاختبارات الجينية ليست جديدة. في وقت مبكر من سنة 1960، كان الأطباء قد حثوا على ضرورة اختبار الأطفال حديثي الولادة لأمراض نادرة مثل الفينيل كيتون (PKU) الذي يسبب التخلف العقلي. ويمكن منع PKU مع اتباع نظام غذائي خاص إذا تم الكشف عنه في وقت مبكر من الحياة. وتجرى حاليا اختبارات للPKU وغيرها استخدام نناقش ،7 ألفصل في الطفل. ولادة بعد قريبا روتيني بشكل علاجها يمكن ولكن النادرة الأمراض من بمرض مصابا الأولى الدرجة من قريب لديهم عائلات من أفراد لدى البطني التجويفي للمرض الجينية الاختبارات التجويفي البطني، أو أولئك الذين لديهم أمراض المناعة ذات الصلة مثل داء السكري نوع 1 ، فهم معرضون اطر عالية لتطوير المرض التجويفي البطني، وبالتالي يمكن للمجموعة الأولى الاستفادة من الفحص الجيني. أضف إلى ذلك ، إذا تم العثور على علاج للتدخل يكون فعالا في الأطفال حديثي الولادة ، يمكن عندئذ استخدام التنميط الجيني لتحديد الأشخاص الذين يمكنهم الاستفادة من التدخل المبكر لمنع أو تأخير تطور المرض التجويفي البطني. ومع ذلك، النموذج الذي نقترحه في هذه الأطروحة لا يزال بالامكان تحسينه لتحديد متغيرات مخاطر أكثر ندرة بين السكان والجينات المسببة المسارات وبما في ذلك العوامل غير الوراثية مثل التاريخ العائلي ، والوقت وإدخال كمية الغللوتين

أثناء الفطام ومدة الرضاعة الطبيعية.أخيرا ، وربما قريبا يمكن استخدام التنميط الجيني لغيره من الأمراض المعقدة المشتركة. هنا يكمن مستقبل الطب الشخصي. يمكن للأشخاص الذين يعلمون مبكرا في حياتهم أنهم مهيئون وراثيا لمرض مثل المرض التجويفي البطني الاستفادة من معرفة الأعراض التي ينبغي البحث عنها وبمعرفة المرض في مراحله المبكرة. قد يكونوا أيضا قادرون على تغيير نمط جوانب حياتهم وبيئتهم، أو الاستفادة من التدخل المبكر لمنع حدوث المرض. سيكون الناس قادرين على زيارة أطبائهم ، وسحب عينة من دمهم للمعرفة أكثر حول ااطر الصحية التي تواجههم في العديد من الأمراض، بما في ذلك المرض التجويفي البطني. ومع ذلك ، قبل أن تصبح هذه الرؤية حقيقة واقعة، لدينا طريق والجينات الوراثية الجينات وتفاعلات ، الأيضات ، والبروتينات والبيانات، الجينات الكثير عن ولمعرفة ، لنقطعه طويل

وتفاعلات البيئة.

10 نقاط لا بد في تذكرها من هذه الأطروحة ، فيها رجعة لا لمضاعفات متزايد خطر في هم الهضمي الجهاز أمراض بتشخيص يقومون لا الذين المرضى .1

وبالتالي هناك حاجة كبيرة لتحسين التشخيص وتحديد هوية الأفراد ذات ااطر العالية.التجويفي (المرض الزلاقي الداء بالفعل على تجاهل أن يساعد HLA - DQ2/DQ8 أليلات للكشف عن يمكن .2

البطني) في التشخيص.3. ان استعمال ستة أنماط لأشكال النوكليوتيداتSNP هي وسيلة دقيقة حساسة وقليلة الكلفة للفحص العام

HLA - DQ2/DQ8 للسكان وتوقع وجود أو عدم وجود واحد منإلى وأيضا ، العينة يكون سببه حجم أن يمكن الجدد السكان في واسعة جينوم عدم مضاعفة مشاركة ان .4

اختلافات في خلفيات وراثية.5. وقد ساعدت هذه النتائج المثيرة للمشاركة في دراسات الجينوم على نطاق صقل نموذجنا وإعادة تصنيف بعض الأفراد إيجابا لDQ2 و / أو DQ8 من مخاطر وسيطة تقوم على أساس المورثات HLA في مجموعة ااطر العالية.

6. لقد تحسنت المتغيرات الجديدة المرتبطة بأمراض الجهاز الهضمي بنسبة 11 ٪ بين الأفراد إلى فئات أكثر دقة.7. ينبغي أن يجمع تشخيص الداء الزلاقي العديد من المعلمات، بدءا من الفرز HLA، احتساب درجة ااطر الجينية

غيرHLA ، أخذ خزعة مصلية وأخيرا القيام باختبارها.8. خطر التنميط الجيني لأمراض الجهاز الهضمي قد يكون لديه احساسا أعلى ودقة مع إدراج العوامل الوراثية الأكثر

تحديدا ، مثل المتغيرات النادرة و/أو المعينة.9. الاختبارات الجينية لمرض الاضطرابات الهضمية ليست بعد مناسبة للاستخدام السريري لأنها لا تزال بحاجة إلى مزيد من البحث بادخال عوامل غير وراثية مثل التاريخ العائلي، ووجود أمراض مناعية أخرى ذات صلة، والوقت وإدخال

كمية الغلوتين أثناء الفطام ، ومدة الرضاعة الطبيعية.10. ذات يوم، سيتم فحص الأطفال حديثي الولادة أولا لجهة المتغيرات HLA وغير HLA المصنفة في الفئات المعرضة

لخطر المرض التجويفي البطني ومن ثم علاجهم بالاستناد الى البيانات الشخصية الوراثية الخاصة بهم.