UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE...
Transcript of UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE...
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2011-2012
HET KLINISCH GEBRUIK VAN YPOZANE ® BIJ DE HOND
door
Valentine SCHOTTE
Promotor: Dr. T. Rijsselaere Literatuurstudie in het kader
Medepromotor: Prof. Dr. A. Van Soom van de Masterproef
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2011-2012
HET KLINISCH GEBRUIK VAN YPOZANE ® BIJ DE HOND
door
Valentine SCHOTTE
Promotor: Dr. T. Rijsselaere Literatuurstudie in het kader
Medepromotor: Prof. Dr. A. Van Soom van de Masterproef
De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen
voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met
betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie.
Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht
beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en
neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde
studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) zijn niet
verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.
VOORWOORD
Ik zou graag enkele mensen bedanken die door hun steun en begeleiding geholpen hebben bij het tot
stand komen van deze literatuurstudie.
In de eerste plaats zou ik hierbij graag mijn promotor Dr. T. Rijsselaere bedanken voor het begeleiden
en meermaals nalezen en verbeteren van deze studie. Er werd daarbij telkens motiverende en
opbouwende kritiek gegeven, wat mij stimuleerde om mij erg voor dit werk in te zetten. Ik zou mijn
promotor bovendien willen bedanken voor de vlotte communicatie en het verschaffen van enkele
artikels, wat mij op weg geholpen heeft bij het schrijven van deze literatuurstudie. Ook mijn
medepromotor Prof. Dr. A. Van Soom zou ik graag bedanken voor het nalezen van deze studie.
Verder wil ik mijn ouders bedanken voor het nalezen van dit werk en de hulp bij de lay-out van deze
literatuurstudie. Ik wil hen bovendien bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun doorheen mijn hele
studie, wat mij geholpen heeft door te zetten wanneer het wat moeilijker ging.
INHOUDSOPGAVE
SAMENVATTING ......................................................................................................................1
1 INLEIDING ................................................................................................................................2
2 LITERATUURSTUDIE ..............................................................................................................3
2.1 Indicaties ...................................................................................................................................3
2.1.1 Benigne prostaathyperplasie.....................................................................................................3
2.1.1.1 Fysiologische ontwikkeling van de prostaat ..............................................................................3
2.1.1.2 Voorkomen ................................................................................................................................3
2.1.1.3 Pathogenese .............................................................................................................................4
2.1.1.4 Histopathologische kenmerken .................................................................................................5
2.1.1.5 Symptomen ...............................................................................................................................8
2.1.1.6 Diagnose ...................................................................................................................................9
2.1.1.7 Therapie ................................................................................................................................. 10
2.1.1.7.1 Chirurgische castratie ............................................................................................................ 10
2.1.1.7.2 Chemische castratie ............................................................................................................... 11
2.1.1.7.3 Antiandrogene middelen met prostaatspecifieke werking ..................................................... 11
2.1.2 Prostatitis................................................................................................................................ 11
2.2 Chemische structuur .............................................................................................................. 12
2.3 Farmacokinetiek ..................................................................................................................... 13
2.3.1 Algemeen ............................................................................................................................... 13
2.3.2 Distributie ............................................................................................................................... 13
2.3.3 Metabolisatie .......................................................................................................................... 14
2.3.4 Excretie .................................................................................................................................. 14
2.4 Werkingsmechanisme ............................................................................................................ 15
2.5 Effecten .................................................................................................................................. 16
2.5.1 Reductie van het prostaatvolume .......................................................................................... 16
2.5.2 Histologische effecten ............................................................................................................ 17
2.5.3 Klinisch herstel ....................................................................................................................... 17
2.6 Werkingsduur ......................................................................................................................... 18
2.7 Nevenwerkingen .................................................................................................................... 19
2.8 Contra-indicaties .................................................................................................................... 21
2.9 Effectiviteit .............................................................................................................................. 21
2.10 Voorzorgen voor de mens bij toediening ............................................................................... 23
2.11 Praktische informatie .............................................................................................................. 23
3 BESPREKING ........................................................................................................................ 24
4 REFERENTIELIJST ............................................................................................................... 27
SAMENVATTING
Ypozane® is een recent ontwikkeld steroïdaal antiandrogeen geneesmiddel dat in 2007 op de markt
werd gebracht door het farmaceutisch bedrijf Virbac. Het actieve bestanddeel is osateronacetaat en is
geïndiceerd voor de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie en prostatitis bij de reu.
Ypozane® maakt een fertiliteitbehoudende therapie van deze aandoeningen mogelijk wat vooral bij
dekreuen een grote meerwaarde biedt ten opzichte van de voorheen aangewende
behandelingsmethodes zoals chirurgische en chemische castratie. De therapie is bovendien praktisch
zeer gemakkelijk toepasbaar door de perorale toediening van het geneesmiddel, waarbij één tablet
(afhankelijk van het lichaamsgewicht van de hond) eenmaal daags gedurende 7 dagen wordt
toegediend.
Benigne prostaathyperplasie is een frequent voorkomende aandoening, welke vooral optreedt bij
oudere, intacte reuen. Het veroorzaakt voornamelijk gestoorde defecatie en dysurie ten gevolge van
een toegenomen prostaatvolume, dat ontstaat door accumulatie van 5α-dihydrotestosteron in het
accessoire geslachtsorgaan. De werking van Ypozane® bestaat er bijgevolg in het prostaatvolume te
reduceren door middel van een antiandrogene werking specifiek ter hoogte van de prostaat, waarbij
enerzijds de opname van testosteron uit het bloed naar de prostaatcellen wordt verhinderd en
anderzijds een competitie met 5α-dihydrotestosteron voor de androgeenreceptor in de prostaatcellen
optreedt. De prostaatregressie resulteert in het verdwijnen van de klinische symptomen. Omwille van
de grote specificiteit van Ypozane® voor de prostaat worden geen belangrijke neveneffecten
veroorzaakt, zijn de waargenomen nevenwerkingen slechts tijdelijk en vereisen deze geen bijkomende
behandeling. Ook de spermakwaliteit en dus de fertiliteit worden niet significant negatief beïnvloed.
Het effect van de therapie is echter slechts van tijdelijke aard, waarbij het prostaatvolume geleidelijk
opnieuw toeneemt en na gemiddeld 6 maanden terug symptomen veroorzaakt, wat regelmatige
behandeling vereist.
Prostatitis is een aandoening die veroorzaakt wordt door een bacteriële infectie van de prostaat en
veelal gepaard gaat met benigne prostaathyperplasie. Behandeling bestaat hier uit een combinatie
van Ypozane® en antibiotica.
Sleutelwoorden: antiandrogeen – benigne prostaathyp erplasie – fertiliteit – osateronacetaat –
reu
2
1 INLEIDING
De prostaat is het enige accessoire geslachtsorgaan bij de reu en produceert het prostaatvocht dat
door de aanwezigheid van citraat, lactaat en cholesterol noodzakelijk is voor voeding en transport van
de spermatozoa bij ejaculatie en dus voor de fertiliteit van de reu (Smith, 2008). Het ejaculaat bij de
hond bestaat uit 3 fracties waarvan de eerste en laatste hoofdzakelijk uit prostaatvocht bestaan
(Johnston et al., 2000).
De prostaat is een gebilobeerd orgaan en bevindt zich net caudaal van de blaashals met dorsaal het
rectum en ventraal de bekkensymfyse en omgeeft de proximale urethra volledig. Afhankelijk van de
grootte kan de prostaat in het bekken of in het caudale abdomen aangetroffen worden (Smith, 2008).
Bij de immature reu is de prostaat een klein orgaan, dat pas vanaf de puberteit, onder invloed van de
testiculaire androgenen, groei gaat vertonen (Smith, 2008). Testosteron (T) wordt in de prostaatcel via
het enzym, 5α-reductase, omgezet tot 5α-dihydrotestosteron (DHT) dat vervolgens, door binding aan
de androgeenreceptoren (AR), leidt tot expressie van bepaalde groeifactoren in de kern van de cel en
zo tot toename van de grootte en het aantal prostaatcellen (Renggli et al., 2010; Wilson, 2011). Bij de
mens en de hond blijft de activiteit van dit enzym na geslachtsrijpheid hoog wat kan leiden tot het
spontaan ontstaan van goedaardige prostaathyperplasie (Wilson, 2011).
Benigne of goedaardige prostaathyperplasie is een niet-neoplastische vergroting van de prostaat en
wordt zeer frequent aangetroffen bij de oudere, intacte reu (Renggli et al., 2010). Tot enkele jaren
geleden bestond de behandeling uit het onderdrukken van de testiculaire functie door middel van
chirurgische of chemische castratie met zo prostaatregressie tot gevolg. Dit had echter ook infertiliteit
van de reu tot gevolg wat een uiterst ongewenst effect is bij dekreuen. In 2007 bracht Virbac het
product Ypozane® op de markt met als actief bestanddeel osateronacetaat (OA). Deze stof kent een
prostaatspecifieke werking (Renggli et al., 2010), waardoor reductie van het prostaatvolume bekomen
wordt, zonder echter een negatieve invloed op de fertiliteit uit te oefenen (Tsutsui et al., 2001; Blasiak
et al., 2010) wat dit product zeer geschikt maakt voor gebruik bij dekreuen (Blasiak et al., 2010).
In deze literatuurstudie worden de verschillende aspecten van Ypozane® besproken, waarbij vooreerst
aandacht wordt besteed aan de indicaties, benigne prostaathyperplasie (BPH) en prostatitis, voor
aanwending van het product bij de reu. Vervolgens wordt de chemische structuur van osateronacetaat
besproken, welke een invloed heeft op de daaropvolgend besproken farmacokinetiek van de stof. Het
werkingsmechanisme en de effecten van Ypozane® komen aan bod, waarna ook aandacht wordt
besteed aan de werkingsduur, de nevenwerkingen, de contra-indicaties en de effectiviteit van de stof
in vergelijking met andere behandelingsmogelijkheden. Finaal zijn, bij de bespreking van het klinisch
gebruik van Ypozane® bij de reu, ook informatie over eventuele voorzorgen voor de mens bij
toediening van het product aan de hond en over de praktische aspecten van de behandeling
belangrijk.
3
2 LITERATUURSTUDIE
2.1 INDICATIES
2.1.1 BENIGNE PROSTAATHYPERPLASIE
De belangrijkste indicatie voor het gebruik van Ypozane® is benigne prostaathyperplasie, een zeer
frequent voorkomende, leeftijdsgebonden aandoening van de prostaat bij oudere, intacte reuen
(Johnston et al., 2000; Renggli et al., 2010; Smith, 2008), waarbij de prostaat vergroot is en op die
manier klinische symptomen van BPH veroorzaakt (Renggli et al., 2010). Bij de hond en de mens
treedt de aandoening spontaan op, wat niet bij andere diersoorten wordt gezien (Johnston et al.,
2000).
2.1.1.1 Fysiologische ontwikkeling van de prostaat
De prostaat is een accessoir geslachtsorgaan dat bij de hond de urethra volledig omgeeft en zich net
caudaal van de blaashals bevindt (Johnston et al., 2000; Romagnoli, 2007b; Smith, 2008).
Onder normale omstandigheden groeit de prostaat en wordt matuur op ongeveer 1,5-jarige leeftijd. De
groei gaat daarna verder tot de leeftijd van ongeveer 6 jaar. Bij reuen ouder dan 6 jaar blijft de
prostaat constant in omvang (Brendler et al., 1983). De prostaatgroei en het behoud van de omvang
ervan wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van 5α-dihydrotestosteron en is dus afhankelijk van
een continue voorziening van androgenen ter hoogte van de prostaat. Onder fysiologische
omstandigheden is hierbij een evenwicht aanwezig tussen de vorming van nieuwe en verlies van
bestaande prostaatcellen. Bij BPH is dit evenwicht verstoord (Romagnoli, 2007b; Goericke-Pesch en
Hoffmann, 2008).
2.1.1.2 Voorkomen
In de studie van Berry et al. (1986) werd BPH niet gezien bij Beagles jonger dan 2 jaar en Lowseth et
al. (1990) stelden bij geen enkele hond, jonger dan 3 jaar, BPH vast. Bij toenemende leeftijd nam de
prevalentie van de aandoening echter toe en bereikte ongeveer 100% bij proefdieren ouder dan 6 jaar
(Berry et al., 1986; Lowseth et al., 1990). Brendler et al. (1983) vonden een prevalentie van 100% bij 7
jaar oude reuen. Andere studies toonden een prevalentie van meer dan 80% bij intacte reuen ouder
dan 5 jaar (Johnston et al., 2000) en een prevalentie van 88% bij honden tussen 5 en 10 jaar oud aan
(DeKlerk et al., 1979).
Benigne prostaathyperplasie wordt enkel bij intacte, mannelijke dieren gezien, omdat de testis
noodzakelijk is voor de ontwikkeling van de aandoening (Lowseth et al., 1990; Romagnoli, 2007b).
Er werd geen raspredispositie aangetoond voor deze prostaataandoening (Memon, 2007).
4
2.1.1.3 Pathogenese
De precieze pathogenese van BPH is nog niet gekend (Johnston et al., 2000; Smith, 2008; Renggli et
al., 2010), maar er werd aangetoond dat zowel accumulatie van 5α-dihydrotestosteron (Moore et al.,
1979b) als toename van androgeenreceptoren in de kern van de prostaatcellen een rol spelen in de
pathogenese van BPH (Trachtenberg et al., 1980). Welk van beide gebeurtenissen initieel optreedt,
werd tot op heden nog niet aangetoond (Trachtenberg et al., 1980).
Aangezien BPH frequenter voorkomt bij oudere reuen, onderzochten Berry et al. (1986), aan de hand
van 82 variabelen, de veranderingen die met stijgende leeftijd optreden in prostaat en testis. Er werd
aangetoond dat het prostaatgewicht toeneemt tot de hond ongeveer 6 jaar oud is en daarna een
plateau bereikt, waarbij de prostaat bij Beagles ongeveer 18 gram weegt. Uit verschillende studies
bleek dat het prostaatgewicht en het voorkomen van BPH een gelijkaardig verloop vertonen (Brendler
et al., 1983; Berry et al., 1986): geen enkele van de prostaten lichter dan 12,8 gram vertoonden
histologische kenmerken van BPH en alle prostaten zwaarder dan 18 gram daarentegen waren
hyperplastisch (DeKlerk et al., 1979). Factoren die in grote mate bepalend zijn voor het
prostaatgewicht zijn testosteronsecretie, 5α-reductase activiteit, 3α-hydroxysteroïd oxidoreductase
activiteit en 17β-hydroxysteroïd oxidoreductase activiteit. Testosteronsecretie bleek hierbij de
belangrijkste te zijn (Berry et al., 1986). Verschillende studies toonden echter aan dat de
testosteronconcentratie in het bloed afneemt bij toenemende leeftijd (Brendler et al., 1983; Berry et al.,
1986) en na de leeftijd van 4 jaar werd bij de Beagle dan ook een daling in de T- en DHT-concentratie
in het prostaatweefsel gezien (Berry et al., 1986). De aanwezigheid van prostaatgroei na deze leeftijd
deed dan ook een toename van de gevoeligheid van de prostaat voor testosteron bij het verouderen
vermoeden (Brendler et al., 1983; Berry et al., 1986), wat zou kunnen veroorzaakt worden door een
toename van de hoeveelheid AR in de prostaatcellen (Niu et al., 2003).
Bij het verouderen van de reu werd een daling van de concentratie testosteron in het bloed
waargenomen (Brendler et al., 1983; Berry et al., 1986). De concentratie van 17β-oestradiol (E2)
daarentegen wordt niet door de leeftijd beïnvloed met als gevolg dat bij stijgende leeftijd de
verhouding T/E2 in het bloed daalt (Brendler et al., 1983; Renggli et al., 2010). Oestrogenen, zoals E2,
bevorderen de binding van DHT aan AR in het cytosol van de prostaatcellen (Moore et al., 1979a) en
verhogen de hoeveelheid AR in de kern van de cellen (Trachtenberg et al., 1980), waardoor vermoed
werd dat oestrogenen een rol spelen in het ontstaan van BPH (Moore et al., 1979a; Trachtenberg et
al., 1980). 5α-dihydrotestosteron is een metaboliet van testosteron, gevormd door reductie via het
enzym 5α-reductase en is biologisch vele malen actiever dan testosteron, omdat DHT een veel
grotere affiniteit voor de androgeenreceptor heeft (Johnston et al., 2000; Renggli et al., 2010). Doordat
het een androgeen is, induceert DHT bij binding op de androgeenreceptor expressie van bepaalde
groeifactoren in de kern, die hyperplasie en hypertrofie van de prostaatcellen veroorzaken (Fig. 1)
(Renggli et al., 2010; Wilson, 2011). Onder normale omstandigheden staat DHT dan ook in voor de
groei en ontwikkeling van de immature prostaat tijdens de puberteit (Memon, 2007; Goericke-Pesch
5
en Hoffmann, 2008; Renggli et al., 2010; Wilson, 2011). 5α-dihydrotestosteron blijkt het belangrijkste
hormoon in de prostaat te zijn en de concentratie ervan werd bij elke leeftijd hoger dan deze van
testosteron aangetoond (Gloyna et al., 1970). Trachtenberg et al. (1980) toonden bij reuen met BPH
een toename van de hoeveelheid androgeenreceptoren in de kern van de prostaatcellen aan en er
werd vermoed dat een verband bestond tussen deze toename van de hoeveelheid nucleaire
androgeenreceptoren en het optreden van BPH. In de studie bij 27 Beagle reuen was de hoeveelheid
AR in de nucleus van de prostaatcellen namelijk significant hoger bij jonge Beagles met BPH dan bij
Beagles van dezelfde leeftijd met normale prostaat.
Fig. 1: Intracellulair mechanisme voor het effect van testosteron op de prostaatcellen (uit Wilson, 2011)
Om verschillende redenen werd een belangrijke rol van 5α-dihydrotestosteron bij het ontstaan van
BPH vermoed. Enerzijds neemt de concentratie van DHT in de prostaat toe met het verouderen (0,23
µg/100g in immature prostaten en 0,33 µg/100g in mature prostaten) en bij BPH werden concentraties
gevonden die 7 keer de normaalwaarden bedroegen (1,60 µg/100g). De verhouding tussen DHT en T
wijzigt bovendien, waarbij meer bepaald een verdubbeling van de verhouding DHT/T optreedt (8/1 tot
16/1) (Gloyna et al., 1970). Anderzijds veroorzaakt 5α-dihydrotestosteron zowel hyperplasie en
hypertrofie als vorming van microcysten in de prostaat, kenmerkend voor BPH (Gloyna et al., 1970).
Het mechanisme waardoor accumulatie van DHT optreedt, kon niet worden opgehelderd (Gloyna et
al., 1970; Moore et al., 1979b).
Winter en Liehr (1996) brachten een andere hypothese aan. Er werd een redoxreactie van
oestrogeenmetabolieten aangetoond, gekatalyseerd door cytochroom P450 Ia1 en cytochroom P450
reductase, met vorming van vrije radicalen met een verhoogde carbonylinhoud van de prostaateiwitten
als gevolg. Dit veroorzaakt celtoxiciteit en men vermoedde dat het deze aangetaste cellen waren die
gingen reageren op de aanwezigheid van DHT.
2.1.1.4 Histopathologische kenmerken
Bij intacte reuen bestaat het prostaatweefsel enerzijds uit klierweefsel en anderzijds uit stroma, waarin
zich capillairen, fibroblasten, collageen en gladde spiercellen bevinden (Fig. 2 en 3). De acini van het
klierweefsel worden afgelijnd door een pseudotweelagig epitheel bestaande uit secretorische
6
epitheelcellen en basale cellen (Gallardo-Arrieta et al., 2006). De secretorische epitheelcellen zijn
cilindrisch en vertonen lichtmicroscopisch een eosinofiel kleurend cytoplasma en een basaal gelegen,
ronde nucleus (Fig. 2 en 3) (Murakoshi et al., 1990). In het cytoplasma van de cellen zijn talrijke,
supranucleair gelegen, secretiegranules en Golgicomplexen (Murakoshi et al., 1990; Gallardo-Arrieta
et al., 2006), mitochondriën, lysosomen (Gallardo-Arrieta et al., 2006) en een basaal gelegen ruw
endoplasmatisch reticulum (RER) aanwezig (Murakoshi et al., 1990). Aan de apicale zijde van de
cellen kunnen microvilli worden aangetoond (Fig. 4) (Gallardo-Arrieta et al., 2006).
Bij experimenteel geïnduceerde BPH bij de hond werd als eerste verandering een toename van het
aantal caveolae in de basale cellen waargenomen, waarna ook veranderingen in de secretorische
epitheelcellen optraden (Gallardo-Arrieta et al., 2006).
Bij spontane BPH treft men lichtmicroscopisch sterk hypertrofische, secretorische epitheelcellen aan
met een groot aantal papillaire uitstulpingen in de acini (Fig. 6) (Murakoshi et al., 1992), hetgeen ook
bij geïnduceerde BPH aanwezig is (Murakoshi et al., 1990; Gallardo-Arrieta et al., 2006). Belangrijker
dan de hypertrofie van de prostaatcellen bij BPH is echter de hyperplasie, waarbij het aantal
secretorische epitheelcellen in het prostaatweefsel sterk toeneemt (Barsanti, 2008) met een grotere
complexiteit van het klierweefsel tot gevolg (Gallardo-Arrieta et al., 2006). In de cellen vertoont het
RER gedilateerde cisternen en er wordt een verhoogde secretorische activiteit van de cellen
aangetroffen. Androgeenreceptoren zijn in de kernen van zowel de glandulaire epitheelcellen als de
fibromusculaire cellen aanwezig (Fig. 5) (Murakoshi et al., 1999).
Deze histopathologische kenmerken van BPH bij de reu vertonen vele gelijkenissen met de
kenmerken, die door verschillende studies bij de rat werden aangetoond (Murakoshi et al., 1993a,
1993b, 1994a).
Fig. 3: Prostaat intacte reu: fibromusculair weefsel (1), lumen van een
acinus (2) en cilindrisch secretorisch epitheel (pijl) (HE-kleuring)
(vergroting 125 x) (uit Aughey en Frye, 2001)
Fig. 2: Prostaat intacte reu: fibromusculair weefsel (1 en 2), lumen van
een acinus (3) (hematoxyline-eosine (HE) -kleuring) (vergroting 62,5
x) (uit Aughey en Frye, 2001)
7
Op basis van de histopathologie kan onderscheid gemaakt worden tussen twee vormen van BPH:
glandulaire en cysteuze hyperplasie. Glandulaire hyperplasie wordt gekenmerkt door licht vergrote
acini, omgeven door een sterk hypertrofisch en hyperplastisch klierepitheel (Fig. 6). Cysteuze
hyperplasie daarentegen wordt gekenmerkt door cysteuze acini, omgeven door een kubisch,
hyperplastisch klierepitheel (Fig. 7). Men vermoedde dat deze laatste een verder gevorderd stadium is
van de eerste (DeKlerk et al., 1979).
Fig. 4: Elektronenmicroscopisch beeld van glandulaire
epitheelcellen van een normale prostaat bij de hond: microvilli en
secretiegranules (uit Gallardo-Arrieta et al., 2006)
Fig. 5: Immuunmerking van de AR in de kern van de glandulaire
epitheelcellen bij BPH (vergroting 300 x) (uit Murakoshi et al., 1999)
Fig. 6: Prostaat van een reu met BPH: hypertrofisch epitheel met papillaire instulpingen naar het
lumen toe, enkele gedilateerde klieren en hyperplastisch fibromusculair weefsel (HE-kleuring) (uit
Anonymous, 2007)
8
2.1.1.5 Symptomen
In de meeste gevallen van BPH verloopt de aandoening asymptomatisch (Smith, 2008; Barsanti,
2008). Wanneer de aandoening klinisch verloopt, wordt deze bij de reu initieel gekenmerkt door het
druppelen van bloed uit de penis (Romagnoli, 2007a) ten gevolge van een uittreden van bloed ter
hoogte van de sterk doorbloedde, hypertrofische prostaat (Goericke-Pesch en Hoffmann, 2008;
Renggli et al., 2010). In een verder gevorderd stadium treedt afgevlakte mest, constipatie en
tenesmus op en in enkele gevallen wordt ook dysurie gezien (Romagnoli, 2007a; Goericke-Pesch en
Hoffmann, 2008; Renggli et al., 2010). De meest frequent waargenomen symptomen van BPH in een
studie van Albouy et al. (2008) waren constipatie en tenesmus, welke bij 60% van de onderzochte
honden met BPH werden opgemerkt. Hematurie en urinaire problemen werden in 50% en
incontinentie in 30% van de gevallen gezien (Albouy et al., 2008). De invloed van BPH op de mictie
werd door Yokota et al. (2004) onderzocht bij de Beagle, waarbij een verhoogde detrusordruk tijdens
de mictie en een langere mictieduur werden waargenomen (Fig. 8). Vele reuen met BPH vertonen ook
infertiliteit (Memon, 2007), wat kan worden verklaard door een wijziging in de samenstelling van het
prostaatsecreet (Romagnoli, 2007a, 2007b). Bij een ongecompliceerde BPH worden geen algemene
symptomen waargenomen (Romagnoli, 2007b).
Fig. 7: Gedilateerde klieren en hyperplastisch fibreus stroma bij een prostaat van een reu met BPH
(HE-kleuring) (vergroting 20 x) (uit Aughey en Frye, 2001)
9
2.1.1.6 Diagnose
De diagnose van prostaataandoeningen gebeurde vroeger op basis van onderzoek van
prostaatvloeistof. Deze techniek wordt op dit moment niet meer toegepast, omdat nauwkeuriger
onderzoek van de prostaat mogelijk is aan de hand van cytologie en histopathologie (Powe et al.,
2004). De diagnose van BPH kan nu met behulp van 6 verschillende diagnostische technieken gesteld
worden: rectaal onderzoek, radiografie, echografie, cultuur, cytologie en histopathologie (Renggli et
al., 2010).
De aanwezigheid van een bilateraal symmetrisch vergrote, niet-pijnlijke prostaat met al dan niet een
onregelmatig oppervlak bij rectaal onderzoek is kenmerkend voor BPH (Goericke-Pesch en Hoffmann,
2008; Renggli et al., 2010). Een links-rechts laterale radiografische opname van het bekken laat toe
de diagnose te stellen wanneer de diameter van de prostaat meer dan 70% van de afstand tussen de
craniale rand van de symphisis pelvis en het promontorium van het sacrum bedraagt (Goericke-
Pesch, 2008; Renggli et al., 2010), waarbij eventueel ook een dorsale verplaatsing van het colon en
een craniale verplaatsing van de urineblaas zichtbaar is (Romagnoli, 2007b; Renggli et al., 2010).
Echografie ter hoogte van het bekken of het caudale abdomen brengt bij BPH een vergrote, eventueel
kleine cysten bevattende, prostaat in beeld met normale echogeniteit of hyperechogeniteit (Renggli et
al., 2010). Goericke-Pesch en Hoffmann (2008) beschreven hierbij echter een meer hypoëchogeen
beeld van de prostaat (Fig. 9, 10 en 11). Om met zekerheid de diagnose van BPH te stellen, werd
aangetoond dat een histopathologisch onderzoek van het prostaatweefsel noodzakelijk is, omdat het
toelaat de weefselstructuur van de prostaat en de prostaatcellen zelf te evalueren (Powe et al., 2004).
Typische histopathologische kenmerken van BPH, zoals hoger beschreven, kunnen hierbij worden
opgemerkt (Powe et al., 2004; Renggli et al., 2010). In 2004 werd door Powe et al. aangetoond dat in
80% van de gevallen cytologisch onderzoek van een fijne naald aspiraat en histopathologisch
onderzoek van prostaatweefsel in dezelfde diagnose resulteren. Cytologie heeft bovendien vele
Fig. 8: Urodynamische parameters, detrusordruk en
stroomsnelheid van de urine bij controle-Beagles en
Beagles met BPH (uit Yokota et al., 2004)
10
voordelen ten opzichte van biopsie, zoals het goedkoper, minder invasief, minder arbeidsintensief en
veiliger zijn van de techniek (Powe et al., 2004).
2.1.1.7 Therapie
Behandeling van BPH bij de reu is gebaseerd op het wegnemen van het effect van androgenen ter
hoogte van de prostaat met als doel op die manier een reductie van het prostaatvolume te verkrijgen
(Goericke-Pesch en Hoffmann, 2008). Dit kan door chirurgische of chemische castratie, 5α-reductase
inhibitoren of perifeer werkzame antiandrogene middelen (Renggli et al., 2010).
2.1.1.7.1 Chirurgische castratie
Chirurgische castratie wordt beschouwd als de meest effectieve therapie voor BPH (Romagnoli,
2007a; Barsanti, 2008), omdat men een permanent en blijvend effect op de prostaatgrootte verkrijgt
en dus slechts één ingreep vereist is (Renggli et al., 2010). Renggli et al. (2010) en Romagnoli
(2007a) beschreven dat 3 weken na de chirurgische castratie het prostaatvolume slechts 50% van het
oorspronkelijke volume bedraagt en na 9 weken nog slechts 30%.
Fig. 9: Echografisch beeld van een prostaat bij benigne
prostaathyperplasie (sagittaal), met een cyste (pijl) (uit Mattoon
en Nyland, 2002)
Fig. 10: Echografisch beeld van een prostaat met benigne
prostaathyperplasie (transversaal), met 2 cystes (pijlen) (uit
Mattoon en Nyland, 2002)
Fig. 11: Echografisch beeld van een prostaat bij
benigne prostaathyperplasie (transversaal):
inhomogeen parenchym (uit Peter en Widmer, 2003)
11
Eigenaars kunnen echter terughoudend zijn tegenover deze therapie omwille van het irreversibele
karakter, het anesthesierisico, de afname van vachtkwaliteit en de onmogelijkheid voor de hond om
nog als dekreu te worden ingezet (Smith, 2008; Renggli et al., 2010).
2.1.1.7.2 Chemische castratie
Voor chemische castratie bij de reu, als behandeling voor BPH, kan men gebruik maken van
progestagenen, zoals medroxyprogesteronacetaat (MPA), megestrolacetaat (MA), en
delmadinonacetaat (DA) (Rijsselaere, 2011).
Medroxyprogesteronacetaat 3 mg/kg lichaamsgewicht (LG) wordt tweemaal subcutaan (SC) met een
interval van 4 weken toegediend (Johnston et al., 2000; Rijsselaere, 2011) en de werkingsduur
bedraagt minimaal 4-6 weken (Smith, 2008). Megestrolacetaat 0,55 mg/kg LG wordt peroraal (p.o.)
gedurende 4 weken toegediend (Johnston et al., 2000; Rijsselaere, 2011). Er werd echter aangetoond
dat dergelijke behandeling met progestagenen hypothyroïdie, diabetes mellitus (Smith, 2008) en
mammaire nodules kan veroorzaken (Johnston et al., 2000). Tenslotte kan ook delmadinonacetaat 1-2
mg/kg LG subcutaan of intramusculair (IM) worden aangewend voor chemische castratie bij de
behandeling van BPH (Rijsselaere, 2011).
2.1.1.7.3 Antiandrogene middelen met prostaatspecifieke werking
Finasteride is een niet-steroïdaal antiandrogeen waarbij voor behandeling van BPH dagelijks 0,1-0,5
mg/kg LG gedurende 16 weken peroraal wordt toegediend. Ter hoogte van de prostaat wordt hierbij
het enzym 5α-reductase geremd, waardoor de omzetting van T tot DHT niet langer doorgaat en een
regressie van het prostaatvolume met 57% optreedt. De fertiliteit van de reu blijft behouden, maar de
werkingsduur van finasteride bedraagt slechts 12 weken (Renggli et al., 2010).
Osateronacetaat (Ypozane®) is een steroïdaal antiandrogeen dat specifiek ter hoogte van de prostaat
werkt en een afname van het prostaatvolume met gemiddeld 62,6% veroorzaakt. Het product dient
gedurende 7 dagen peroraal te worden toegediend en er werd geen invloed op de fertiliteit
waargenomen. De werkingsduur bedraagt ongeveer 5-6 maanden (Renggli et al., 2010; Rijsselaere,
2011).
2.1.2 PROSTATITIS
Een tweede indicatie voor het gebruik van Ypozane® is prostatitis of ontsteking van de prostaat, die
vooral bij oudere honden met BPH wordt gezien (Memon, 2007) aangezien BPH de
afweermechanismen van de prostaat wijzigt (Smith, 2008). In vele gevallen wordt prostatitis
veroorzaakt door een ascenderende bacteriële infectie vanuit de lagere urinewegen, waarbij vooral
Escherichia coli een belangrijke rol speelt. Echter ook andere kiemen zoals Mycoplasma,
Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Pseudomonas spp. en
Brucella canis kunnen deze aandoening veroorzaken (Smith, 2008).
12
Bij prostatitis kunnen symptomen als koorts, depressie, anorexie, pijn in de lumbaalstreek, stijve gang
(Goericke-Pesch en Hoffmann, 2008), hematurie en/of hemospermie waargenomen worden (Memon,
2007) en veelal is er ook een daling van het libido of is infertiliteit aanwezig (Memon, 2007; Smith,
2008).
De diagnose van prostatitis kan worden gesteld op basis van de anamnese, klinische symptomen,
rectaal onderzoek, onderzoek van het prostaatvocht, onderzoek van de urine en eventueel echografie
en radiografie (Smith, 2008). Bij rectaal onderzoek vindt men een normale tot vergrote prostaat die
pijnlijk is bij palpatie (Smith, 2008). Voor onderzoek van het prostaatvocht wordt de derde fractie van
het ejaculaat verzameld (Memon, 2007) waarin de aanwezigheid van een grote hoeveelheid bacteriën
(> 10 000 bacteriën/ml) en een groot aantal ontstekingscellen in het sediment op prostatitis wijzen
(Johnston et al., 2000). Bij onderzoek van de urine, verzameld door cystocentese, wordt dan pyurie en
de aanwezigheid van bacteriën vastgesteld (Smith, 2008).
De behandeling van prostatitis bestaat uit een langdurige antibioticumtherapie (4-6 weken), waarbij
vooral enrofloxacine en trimethoprim-sulfamethoxizole worden aangewend aangezien deze sterk
lipofiel zijn (Memon, 2007) en op die manier relatief vlot naar de prostaat diffunderen (Johnston et al.,
2000). Wanneer ook BPH aanwezig is, wordt de antibioticumtherapie gecombineerd met castratie of
de toediening van antiandrogene farmaca (Johnston et al., 2000; Memon, 2007). De therapie met
osateronacetaat bestaat hier, net zoals bij de behandeling van BPH, uit een perorale toediening van
het product in een dosis van 0,25 mg/kg LG per dag, gedurende 7 opeenvolgende dagen.
In een studie van Albouy et al. in 2008 werden 73 reuen met klinische BPH behandeld met OA (0,25
mg/kg LG per dag p.o., 7 dagen) en aan 11 van deze honden werd bovendien gedurende 2 weken
antibiotica toegediend. Vierenzestig procent van deze honden was genezen op het einde van de
antibioticumtherapie en 6 maanden na de laatste toediening van OA vertoonde 91% van de met
antibiotica behandelde honden nog steeds geen tekenen van klinische BPH. Bij de andere 62 honden
waren deze percentages lager, respectievelijk 47% en 84%. Deze bevindingen wezen erop dat in vele
gevallen van BPH onderliggend ook een bacteriële prostatitis aanwezig was en dat een behandeling
van BPH met zowel antiandrogenen als antibiotica een positief effect kan hebben op de resultaten van
de therapie (Albouy et al., 2008).
2.2 CHEMISCHE STRUCTUUR
Het actieve bestanddeel van het geneesmiddel Ypozane® is osateronacetaat, een steroïdaal
antiandrogeen (Renggli et al., 2010). In de literatuur wordt naar deze stof ook verwezen als TZP-4238
(Schröder en Radlmaier, 2009) of 2-oxachlormadinonacetaat. Het heeft als structuurnaam 17 alfa-
acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione (Fig. 12) (Shibata et al., 1992).
Het is een afgeleide van het steroïdale antiandrogeen, chlormadinonacetaat (CMA), waarbij het enige
verschil in structuur tussen beiden bestaat uit de aanwezigheid van een zuurstofatoom ter hoogte van
het tweede koolstofatoom bij osateronacetaat (Murakoshi et al., 1993a; Schröder en Radlmaier, 2009).
13
Osateronacetaat heeft een analoge structuur als een androgeen wat de antiandrogene activiteit van
het product verklaart (Albouy et al., 2008) en door de aanwezigheid van een methylgroep ter hoogte
van positie 17 wordt ook een progestageen effect van de stof waargenomen (Schröder en Radlmaier,
2009).
2.3 FARMACOKINETIEK
2.3.1 ALGEMEEN
Osateronacetaat wordt onder praktijkomstandigheden peroraal toegediend (Renggli et al., 2010) en is
via deze weg farmacologisch actief (Schröder en Radlmaier, 2009). De stof wordt vanuit het gastro-
intestinaal kanaal snel naar de bloedbaan geresorbeerd (Anonymous, 2010). Aangezien OA een
steroïd en dus een zeer lipofiele molecule is, treedt sterke plasma-eiwitbinding (80-90%) op waarbij
voornamelijk binding met albumine wordt gezien (Anonymous, 2010). Door de lipofiliteit heeft OA
bovendien een groot distributievolume (±10,3 L/kg) (Minato et al., 2002). In de lever ondergaat het
product een first pass effect (Anonymous, 2010) en na metabolisatie gebeurt excretie vooral via de
faeces en in mindere mate via de urine (Minato et al., 2002). Een deel van OA ondergaat een
enterohepatische kringloop (Minato et al., 2002).
2.3.2 DISTRIBUTIE
In 2006 werd de farmacokinetiek van OA door Allix et al. onderzocht aan de hand van het toedienen
van 0,25 mg/kg/dag aan 6 Beagles gedurende 7 opeenvolgende dagen. Na de eerste dosis werd de
maximale plasmaconcentratie van OA na ongeveer 1,7 uur bereikt en deze bedroeg ongeveer 51,72
µg/l. Vanaf de start van het experiment daalde het plasmagehalte van OA niet meer onder de waarde
van 97,92 µg/l en maximale plasmaconcentraties werden telkens maximaal 1,7 ± 1,2 uur na
toediening gemeten. De plasmagehaltes werden bovendien alsmaar hoger naarmate het aantal
toedieningen toenam. Na de zevende dosis werd namelijk een maximale plasmaconcentratie van
146,53 µg/l teruggevonden (Fig. 13). Deze bevindingen wezen op cumulatie van OA in het lichaam
van de hond (Allix et al., 2006). Dit kan worden verklaard door de lange halfwaardetijd van OA, die na
Fig. 12: Structuur van osateronacetaat (17 alfa-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione) (uit Minato et al., 2002)
14
intraveneuze toediening namelijk ongeveer 197,9 uren bedraagt (Minato et al., 2002). De gemiddelde
plasmaconcentratie van OA over een hele behandelingsperiode van 7 dagen bedroeg ongeveer
111,48 µg/l (Allix et al., 2006). Na 21 dagen (Allix et al., 2006) of 30 dagen (Tsutsui et al., 2000)
bereikte de plasmaconcentratie van OA terug de basale waarde.
Fig. 13: Farmacokinetische gegevens na herhaalde toediening OA 0,25 mg/kg/dag (naar Allix et al., 2006)
2.3.3 METABOLISATIE
Metabolisatie van OA gebeurt vooral in de lever met als belangrijkste metabolisatiewegen 11β-
hydroxylatie, 15β-hydroxylatie, 21-hydroxylatie, 17α-deacetylatie en dechlorinatie. Bij de hond leidt
metabolisatie tot de vorming van 11 verschillende metabolieten. Vier ervan worden in het plasma
teruggevonden: OA, 11-oxo OA, 15β-OH OA en 11β-OH OA, waarbij deze laatste veruit de
belangrijkste is (Minato et al., 2005).
Minato et al. (2005) toonden aan dat 11-geoxideerde vormen van OA enkel bij de hond en de muis
worden gevormd. Bij de rat en mens werden deze metabolieten, zoals 11β-OH OA, niet
teruggevonden, wat mogelijks een rol speelt in het verschil in toxiciteit van OA dat tussen deze
diersoorten werd gezien (Minato et al., 2005). De vorming van 11β-OH OA gebeurde bij de muis
voornamelijk ter hoogte van de levermicrosomen, bij de hond werd dit nog niet onderzocht (Minato et
al., 1999).
2.3.4 EXCRETIE
In 2002 werd de excretie van OA door Minato et al. onderzocht. Hiertoe werd eenmalig een dosis van
0,25 mg/kg LG radioactief gemerkt OA intraveneus (IV) toegediend aan enerzijds intacte Beagles en
anderzijds Beagles waarbij een biliaire fistel was aangebracht. Dit laatste gebeurde om de
aanwezigheid van en de mate van een enterohepatische kringloop bij OA aan te tonen (Minato et al.,
2002). Ongeveer 33,9% van de IV toegediende dosis werd via de urine geëxcreteerd, in tegenstelling
tot ongeveer 56,2% via de faeces. Deze laatste was dan ook de belangrijkste uitscheidingsweg voor
OA en zijn metabolieten. De snelste excretie vond voor de gal in de eerste 12 uren na injectie plaats
en voor de urine in de eerste 24 uren na injectie. Daarna bleef de excretiesnelheid ongeveer constant
en bedroeg gemiddeld ongeveer 0,39% van de dosis per uur voor uitscheiding via de gal. Verwijderen
van OA en metabolieten uit het lichaam gebeurde bij de hond bijgevolg langzaam en met een constant
verloop (Minato et al., 2002).
Model of repeated administration
Cmaxss (µg/L) 146.53 ± 64.02
Tmaxss (h) 145.7 ± 1.2
Cmin (µg/L) 97.92 ± 44.50
AUCss (µg.h/L) 2676 ± 1091
Cmax1 (µg/L) 51.72 ± 28.50
Caverage (µg/L) 111.48 ± 45.45
Model of single administration
Day 0, 1st adm. Day 3, 4th adm. Day 6, 7th adm.
Cmax (µg/L) 51.72 ± 28.53 111.41 ± 47.42 146.53 ± 62.02
Tmax (h) 1.7 ± 0.8 1.5 ± 0.5 1.7 ± 1.2
AUC0-t (µg.h/L) 669 ± 351 2039 ± 874 14321 ± 5747
Lz (1/h) 0.022 ± 0.006 0.012 ± 0.006 0.008 ± 0.001
AUC0-24h (µg.h/L) 669 ± 351 1745 ± 294 2676 ± 1091
15
Als excretieproducten in de gal werden vier verschillende molecules teruggevonden: onveranderd OA,
21-OH OA, 15β-OH OA en een 21-OH OA 21-glucuronide, waarbij deze laatste de belangrijkste was
(Minato et al., 2002).
Minato et al. (2002) toonden een excretie van OA en metabolieten in de faeces bij intacte Beagles en
in de gal en faeces bij Beagles met een biliaire fistel aan, die 23,9% respectievelijk 34,8% bedroeg.
Deze bevinding kan worden verklaard door de aanwezigheid van een enterohepatische kringloop,
waarbij OA vanuit de darm terug in de bloedbaan wordt opgenomen (Minato et al., 2002).
2.4 WERKINGSMECHANISME
Osateronacetaat vermindert het stimulerende effect van de androgenen, T en DHT, op de prostaat
door rechtstreekse inwerking op dit orgaan via 2 verschillende wegen. Enerzijds inhibeert OA de
opname van T uit het bloed naar de prostaatcellen en anderzijds oefent het een competitief
antagonisme met DHT voor de AR in de prostaatcel uit (Fig. 14) (Takezawa et al., 1995). Deze beide
effecten leiden tot een verminderde vorming van androgeen-AR complexen (Takezawa et al., 1992),
een verminderde expressie van groeifactoren in de kern van de prostaatcellen en op die manier
minder hypertrofie en hyperplasie van de prostaatcellen. De prostaat neemt dan in grootte en gewicht
af, waardoor de klinische symptomen van BPH verdwijnen (Anonymous, 2010).
Fig. 14: Werkingsmechanisme van OA (uit Albouy, 2007)
Door de verminderde opname van T in de prostaatcellen, werd na toediening van OA een lagere
concentratie T en DHT in het prostaatweefsel aangetroffen in vergelijking met hyperplastisch
prostaatweefsel. Hierdoor trad een daling van de activiteit van het androgeenafhankelijke enzym 5α-
reductase op dat instaat voor de omzetting van T tot DHT in de prostaat (Takezawa et al., 1992,
1995). Na toediening van OA werd ook een daling van de hoeveelheid nucleaire en cytosolische AR
waargenomen. Hoe deze daling optreedt, is echter nog niet gekend (Takezawa et al., 1995).
16
2.5 EFFECTEN
2.5.1 REDUCTIE VAN HET PROSTAATVOLUME
Een studie van Tsutsui et al. (2000) was erop gericht de regressie van de hyperplastische prostaat na
behandeling met OA te evalueren. Achttien intacte, mannelijke Beagles, onderverdeeld in 4 groepen,
kregen respectievelijk 0,1, 0,2, 0,5 en 1,0 mg/kg LG per dag OA peroraal gedurende 7 dagen
toegediend en op verschillende tijdstippen werd de prostaatgrootte met behulp van radiografie
bepaald. In de groep met de laagste dosis werd na 1 week een regressie van 22,1% waargenomen. In
de 0,2 mg/kg LG groep bedroeg deze na 1 week 29,5%, in de 0,5 mg/kg LG groep 36,6% en in de 1,0
mg/kg LG groep 41,7%. Dit wees op een dosisafhankelijk effect van OA op de prostaatregressie (Fig.
15) (Tsutsui et al., 2000).
In 2001 werd het effect van OA op de prostaatgrootte bij de reu nogmaals onderzocht door Tsutsui et
al. Vijf intacte, mannelijke Beagles met BPH werden OA peroraal toegediend gedurende 7 dagen.
Twee honden kregen een dosis van 0,2 mg/kg LG per dag, drie honden kregen een dosis van 0,5
mg/kg LG per dag. De prostaatgrootte werd hier op verschillende tijdstippen bepaald door middel van
computertomografie. In de groep met de laagste dosis was de regressie 1 week na het einde van de
behandeling lager dan in de groep met de hoogste dosis. Gemiddeld werd een regressie van 37,4%
waargenomen 1 week na het einde van de behandeling (Tsutsui et al., 2001). Twee weken na het
einde van de behandeling werd de maximale regressie van het prostaatvolume bereikt en daarna nam
het volume opnieuw toe tot de oorspronkelijke waarde, ongeveer 6 maanden na het einde van de
behandeling (Fig. 16) (Tsutsui et al., 2001). In de studie van Tsutsui et al. in 2000 bleef de regressie
van het prostaatvolume in de 3 groepen met de hoogste dosis ongeveer constant tot 1 maand na het
einde van de behandeling en nam dan weer toe in volume tot 75% van de oorspronkelijke waarde 4
maanden na de behandeling (Fig. 15) (Tsutsui et al., 2000).
Fig. 15: Reductie van de prostaatgrootte (bepaald met radiografie) na perorale
behandeling met OA gedurende 7 dagen (uit Tsutsui et al., 2000)
17
Uit deze bevindingen kon besloten worden dat er een snelle reductie optreedt van het prostaatvolume
bij behandeling van de patiënten met OA peroraal in een dosis tussen 0,1 en 1,0 mg/kg per dag
gedurende 7 dagen (Tsutsui et al., 2000, 2001).
2.5.2 HISTOLOGISCHE EFFECTEN
Murakoshi et al. onderzochten in 1990 en 1992 de effecten van OA op de histologie van de prostaat
bij dieren met respectievelijk experimenteel geïnduceerde en spontane BPH. In de eerste studie werd
gedurende 21 weken 0,5 mg/kg LG per dag OA p.o. toegediend (na 4 weken hormonale behandeling),
in de tweede studie werd gedurende 5 maanden 0,1 mg/kg LG per dag OA toegediend. Beide studies
leverden dezelfde resultaten op. De behandeling veroorzaakte een atrofie van de acini en glandulaire
epitheelcellen van de prostaat en een sterke toename van het interacinair fibromusculair stroma
(Murakoshi et al., 1990, 1992). Het cytoplasma van de atrofische epitheelcellen kleurde zwak
eosinofiel en ultrastructureel werden in deze cellen kleine vetdruppeltjes, slecht ontwikkelde
organellen, een weinig RER en Golgicomplex, zeer weinig secretiegranules en wat lipofucsine-achtig
materiaal waargenomen (Murakoshi et al., 1990). Bij castratie als behandeling van BPH bij de reu
werden gelijkaardige kenmerken waargenomen (Murakoshi et al., 1990).
2.5.3 KLINISCH HERSTEL
De snelle regressie van het prostaatvolume bij perorale toediening van OA resulteerde in een snel
klinisch herstel van de aangetaste honden na behandeling met 0,25 mg/kg LG OA per dag gedurende
7 opeenvolgende dagen (Blasiak et al., 2010).
Fig. 16: Reductie van het prostaatvolume na perorale toediening van OA in een dosis van 0,2
mg/kg LG (a), 0,5 mg/kg LG (b) gedurende 7 dagen en na chirurgische castratie (c) (uit Tsutsui
et al., 2001)
18
In een studie uit 2010 verdwenen de klinische symptomen van BPH bij 39 van de 40 geteste reuen
binnen enkele dagen na de start van de 7 dagen durende behandeling met 0,25 mg/kg LG OA per dag
(Blasiak et al., 2010). Een vergelijkbare studie van Albouy et al. in 2008 toonde op dag 14 na de start
van de behandeling bij 50% van de 73 geteste honden klinisch herstel aan en bij 84% van de 73
geteste honden na ongeveer 6 maanden na de start van de therapie. Ook de gemiddelde klinische
score bij de geteste dieren daalde snel met een reductie van 75% op dag 14 na de start van de
therapie. Het maximale effect van OA op de klinische score werd waargenomen na ongeveer 4
maanden na de start van de behandeling en bedroeg dan een daling van 88% (Fig. 17) (Albouy et al.,
2008).
2.6 WERKINGSDUUR
In tegenstelling tot chirurgische castratie heeft behandeling van de reu met OA geen levenslang effect.
Behandeling met OA gedurende 7 dagen leidde in verschillende studies tot een maximale
prostaatregressie 2 maanden na het einde van de therapie (Albouy et al., 2008) waarna het volume
ongeveer constant bleef tot ongeveer 3 maanden na de laatste toediening (Tsutsui et al., 2000).
Vervolgens werd een geleidelijke volumetoename van de prostaat waargenomen, waarbij de
oorspronkelijke waarde ongeveer 6 maanden na het einde van de behandeling opnieuw werd bereikt
(Tsutsui et al., 2001). Behandelde reuen werden in een studie van Albouy et al. (2008) gedurende 6
maanden na toediening van OA (0,25 mg/kg LG per dag p.o., 7 dagen) opgevolgd met betrekking tot
het prostaatvolume en de klinische symptomen van BPH. Er werd aangetoond dat 16,1% van de
klinisch herstelde honden herviel binnen deze periode, waarbij gemiddeld 169 dagen (5,7 maanden)
na de laatste toediening van de stof opnieuw behandeld moest worden. In de eerste 60 dagen na de
behandeling werden slechts 3 gevallen waargenomen, waarna het aantal gevallen geleidelijk steeg
naarmate de tijd na de therapie toenam. Bij 83,9% van de genezen honden werd geen herval gezien
binnen de experimentele periode (Albouy et al., 2008).
Fig. 17: Invloed van perorale toediening van OA (0,25 mg/kg LG per dag
gedurende 7 dagen) en eenmalige IM of SC injectie van DA (3 mg/kg LG)
op de klinische score van honden met BPH (uit Albouy et al., 2008)
19
2.7 NEVENWERKINGEN
Steroïdale antiandrogenen worden beschouwd als relatief veilige stoffen (Schröder en Radlmaier,
2009) en ook OA veroorzaakt, wanneer aangewend zoals voorgeschreven, enkel tijdelijke
neveneffecten (Albouy et al., 2008; Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010) die bovendien geen
specifieke therapie vereisen (Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010).
Perorale toediening van 1,0 mg/kg LG OA per dag gedurende 7 dagen veroorzaakte een stijging van
het gehalte luteïniserend hormoon (LH) in het bloed tot ongeveer 4 ng/ml (Tsutsui et al., 2000). In een
andere studie veroorzaakte perorale toediening van 0,5 mg/kg LG OA per dag gedurende 7 dagen
een stijging van de LH-spiegel in het bloed tot boven 5 ng/ml in de periode van 1 tot 2 maanden na het
einde van de therapie. Drie tot vijf maanden na het einde van de therapie daalde dit gehalte echter
terug onder 5 ng/ml (Fig.18) (Tsutsui et al., 2001).
Perorale toediening van OA in een dosis van 0,5 mg/kg LG per dag gedurende 7 dagen leidde tot een
daling van het gehalte testosteron in het perifere bloed waarbij deze minder dan 2 ng/ml ging
bedragen. Na ongeveer 3 maanden steeg dit gehalte geleidelijk terug tot een waarde van 2-3 ng/ml,
wat het oorspronkelijke T-gehalte in het bloed (2,3-3,8 ng/ml) benaderde (Fig. 18) (Tsutsui et al.,
2001). De daling van het T-gehalte in het perifere bloed na toediening van OA werd ook
waargenomen door Murakoshi et al. (1992).
Aangezien geen significante verschillen gevonden werden in de LH-spiegels in het bloed tussen
controledieren en dieren die OA (0,5 mg/kg/dag p.o. gedurende 7 dagen) toegediend kregen en
aangezien wel een significante daling van het T-gehalte in het perifere bloed werd gezien, besloot
men dat OA geen belangrijke invloed heeft op de hoger gelegen organen zoals de hypofyse (Tsutsui
et al., 2000, 2001). Dit werd bevestigd doordat LH-producerende cellen in de hypofyse geen duidelijke
wijzigingen vertoonden na een 5 maanden durende toediening van de stof in een dosis van 0,1 mg/kg
LG per dag. De daling van het T-gehalte in het perifere bloed zou kunnen verklaard worden door een
direct effect van OA op de testes (Murakoshi et al., 1992).
Fig. 18: Invloed van perorale toediening van 0,5 mg/kg LG OA gedurende 7 dagen op
de LH- en T-spiegels in het bloed van honden met BPH (uit Tsutsui et al., 2001)
20
De tijdelijke daling van het T-gehalte in het bloed na orale toediening van OA (0,2 of 0,5 mg/kg/dag
gedurende 7 dagen) veroorzaakte geen significante daling van het zaadvolume noch veranderingen in
de motiliteit van de zaadcellen, de levensvatbaarheid ervan of de pH van het sperma. Vanaf 4 weken
na de therapie werd gedurende anderhalve maand echter een toename van het aantal abnormale
zaadcellen waargenomen. Tien procent van de spermatozoa vertoonde hierbij abnormaliteiten en
deze situeerden zich voornamelijk in de staartregio. Na anderhalve maand daalde het aantal
abnormale zaadcellen terug tot 5% (Fig. 19). Men vermoedde dat deze tijdelijk verhoogde incidentie
van abnormale zaadcellen veroorzaakt werd door een gewijzigde secretie ter hoogte van de
epididymis ten gevolge van de daling van het T-gehalte in het perifere bloed (Tsutsui et al., 2001).
Aangezien deze wijzigingen in de kwaliteit van het sperma niet ernstig en bovendien slechts tijdelijk
waren, werd besloten dat perorale toediening van OA in een dosis van 0,25 mg/kg/dag gedurende 7
dagen als therapie kan worden aangewend voor BPH, ook bij dekreuen (Blasiak et al., 2010).
Een dergelijke behandeling van BPH bij de reu werd door Fontaine et al. (2010) zelfs aangetoond een
positief effect te hebben op de fertiliteit van het dier. Achttien honden met prostaataandoeningen
(66,7% BPH, 27,8% prostatitis, 5,5% prostaatabces) werden opgenomen in de studie en allen
vertoonden fertiliteitstoornissen. Bij 12 reuen werd oligo-astheno-terazoöspermie en bij 6 reuen werd
hematospermie waargenomen. De honden werden behandeld met 0,25 mg/kg/dag OA p.o. gedurende
7 dagen, eventueel aangevuld met toediening van enrofloxacine p.o. gedurende 3 weken in een dosis
van 5 mg/kg/dag en 2 maanden na het einde van de therapie werd bij 58,3% van de geteste honden
een significante verbetering van de spermakwaliteit waargenomen. Bij 25% werd geen verbetering
gezien en bij 16,7% werd zelfs een slechtere spermakwaliteit gevonden. Uit deze gegevens werd
besloten dat de behandeling de spermakwaliteit niet significant beïnvloedt (Fontaine et al., 2010).
In verschillende studies werd het mogelijks adrenosuppressief effect van OA onderzocht. Toediening
van OA in een dosis van 0,5 mg/kg/dag gedurende 8 weken resulteerde in een daling van het
cortisolgehalte in het bloed, die 1 week na de start van de behandeling minder dan 1 ng/ml ging
bedragen en vervolgens verder afnam gedurende de hele proefperiode. Het cortisolgehalte in het
bloed bereikte echter opnieuw normale waarden 4 weken na het einde van de behandeling (Ohta et
al., 1994). Een studie bij ratten wees een affiniteit van OA voor de glucocorticoïdreceptor van 1/20000
aan wat laag is (Mieda et al., 1994) en toediening van OA in een dosis van 10 mg/kg/dag p.o.
Fig. 19: Tijdelijke toename van de abnormaliteiten bij de zaadcellen na perorale toediening van 0,5
mg/kg LG OA gedurende 7 dagen aan honden met BPH (uit Tsutsui et al., 2001)
21
gedurende 3 weken aan ratten met experimenteel geïnduceerde BPH resulteerde dan ook niet in
duidelijke veranderingen in gewicht, histologie of functie van de bijnier (Murakoshi et al., 1994b).
Er kon geen negatief effect van OA op de fertiliteit noch bijnierfunctie gevonden worden, maar in 37%
van de honden behandeld met deze stof (0,25 mg/kg/dag p.o., 7 dagen), werden voorbijgaande
neveneffecten gevonden, waarbij de belangrijkste een toename van de eetlust en
gedragsveranderingen zijn. Deze werden bij respectievelijk 23% en 8,9% van de behandelde dieren
aangetroffen. Andere neveneffecten zoals digestiestoornissen (nausea, braken, diarree), asthenie en
polyurie-polydipsie werden veel minder frequent gezien, respectievelijk bij 4%, 4% en 3% van de
behandelde dieren (Albouy et al., 2008). In enkele gevallen werd door OA een feminisatiesyndroom of
hyperplasie van de melkklieren bij de reu veroorzaakt (Rijsselaere, 2011). Elk van deze
nevenwerkingen werd slechts tijdelijk waargenomen (Albouy et al., 2008; Anonymous, 2010; Renggli
et al., 2010) en een specifieke behandeling diende niet te worden opgestart (Anonymous, 2010;
Renggli et al., 2010).
2.8 CONTRA-INDICATIES
Over het algemeen is een behandeling met OA op de voorgeschreven manier weinig gevaarlijk. Zoals
hoger reeds beschreven, worden enkel milde en voorbijgaande neveneffecten waargenomen (Albouy
et al., 2008; Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010), die geen specifieke therapie behoeven
(Anonymous, 2010; Renggli et al., 2010).
Er wordt echter aangeraden honden met leverlijden of hypoadrenocorticisme regelmatig op te volgen
bij toediening van OA, omdat een tijdelijke stijging van alanine-aminotransferase en alkalisch fosfatase
respectievelijk daling van het cortisolgehalte kan optreden (Renggli et al., 2010).
2.9 EFFECTIVITEIT
In verschillende studies werd de effectiviteit van OA voor de behandeling van BPH vergeleken met
andere behandelingen die voor deze aandoening geregistreerd zijn, zoals castratie,
chlormadinonacetaat (CMA) en delmadinonacetaat (Tardak®).
Chirurgische castratie werd als meest effectieve behandeling voor BPH bij de reu beschouwd
(Romagnoli, 2007a; Renggli et al., 2010). Een eenmalige ingreep resulteerde in een levenslang
resultaat (Romagnoli, 2007a; Renggli et al., 2010), waarbij de prostaat gemiddeld een regressie van
65,2% vertoonde na 2 maanden (Tsutsui et al., 2001). Osateronacetaat (0,2 mg/kg/ dag p.o. of 0,5
mg/kg/dag p.o., 7 dagen) resulteerde in een significant lagere mate van prostaatregressie en kende
bovendien slechts een tijdelijk effect, waarbij de prostaat na enkele maanden opnieuw in volume
toenam (Fig. 16) (Tsutsui et al., 2001).
22
Therapie met DA waarbij eenmaal een intramusculaire of subcutane injectie met 3 mg/kg LG van de
stof wordt toegediend, is een chemische castratie en werd aangetoond een efficiënte therapie te zijn
voor behandeling van BPH. Opnieuw gaat echter de reproductiemogelijkheid verloren, wat niet het
geval is bij therapie met OA (0,25 mg/kg/dag p.o., 7 dagen). De effectiviteit van OA ten opzichte van
DA werd in 2008 onderzocht in een klinische studie, waarbij 142 reuen met spontane BPH, verspreid
over 4 verschillende Europese landen (Roemenië, Spanje, Duitsland, Frankrijk), werden bestudeerd.
Drieënzeventig honden kregen OA gedurende 7 dagen peroraal toegediend in een dosis van 0,25
mg/kg LG per dag en 69 honden kregen DA 3 mg/kg LG in een eenmalige intramusculaire of
subcutane injectie toegediend. Op het einde van de testperiode was 84% van de reuen behandeld
met OA en 82,8% van de reuen behandeld met DA genezen, waardoor op basis van klinisch herstel
geen onderscheid kon gemaakt worden tussen beide producten. Ook de tijd vooraleer de dieren
hervielen was niet significant verschillend: tachtig procent van de genezen honden herviel niet binnen
de 6 maanden na de behandeling. Het aantal dieren dat herviel binnen deze periode alsook de
gemiddelde tijd vooraleer de dieren opnieuw symptomen vertoonden was niet significant verschillend
tussen beide producten. Met betrekking tot de reductie van het prostaatvolume werd wel een
significant verschil aangetoond: 14 dagen na het einde van de therapie werd voor DA een reductie
van slechts 28% waargenomen, voor OA werd daarentegen een reductie van 38% waargenomen en
de prostaatregressie bleef doorheen de volledige 6 maanden durende studie groter bij de honden
behandeld met OA dan bij de honden behandeld met DA (Fig. 20) (Albouy et al., 2008).
De effectiviteit van OA bij de behandeling van BPH werd ook vergeleken met deze van
structuuranaloog, CMA, voor deze indicatie. Bij toediening van OA aan 3 honden met geïnduceerde
BPH in een dosis van 0,5 mg/kg LG OA per dag gedurende 21 weken en toediening van CMA aan 3
gelijkaardige honden in een dosis van 2,5 mg/kg LG per dag gedurende eenzelfde periode werd door
Takezawa et al. (1992) een gelijkaardige reductie van het prostaatvolume aangetoond, waardoor OA
als minstens 5 maal potenter dan CMA beschouwd werd in het onderdrukken van het ontstaan van
experimenteel geïnduceerde BPH. Ook bij regressie van spontane BPH bij de reu werd OA als een
Fig. 20: Gemiddelde reductie van het prostaatvolume na perorale toediening
van 0,25 mg/kg LG OA per dag gedurende 7 dagen en eenmalige IM of SC
injectie van 3 mg/kg LG DA aan reuen met BPH (uit Albouy et al., 2008)
23
potenter product dan CMA aangetoond. Toediening van 0,1 mg/kg LG OA per dag aan 3 honden met
spontane BPH gedurende 25 weken resulteerde namelijk in een sterkere reductie van het
prostaatvolume dan toediening van 0,3 mg/kg LG CMA per dag aan 3 honden met spontane BPH
gedurende eenzelfde periode. De prostaatregressie trad bovendien sneller op bij OA dan bij CMA
(Takezawa et al., 1995). Zowel in suppressie van de ontwikkeling van experimenteel geïnduceerde
BPH als in de regressie van spontane BPH bij de reu was OA een potenter product dan CMA
(Takezawa et al., 1992, 1995). Deze bevindingen werden ook in studies van Murakoshi et al. in 1990
en 1992 vastgesteld.
Samenvattend kan dus gesteld worden dat osateronacetaat potenter is dan zowel CMA als DA, maar
minder effectief is dan chirurgische castratie in de behandeling van BPH bij de reu.
2.10 VOORZORGEN VOOR DE MENS BIJ TOEDIENING
Osateronacetaat is een steroïdaal product en heeft bijgevolg bepaalde hormonale werkingen. Er werd
aangetoond dat OA naast een antiandrogeen effect ook een progestageen effect heeft (Schröder en
Radlmaier, 2009). Men raadt vrouwen van vruchtbare leeftijd aan handschoenen te dragen bij contact
met het product, omdat voortplantingsstoornissen kunnen veroorzaakt worden (Renggli et al., 2010).
2.11 PRAKTISCHE INFORMATIE
Ypozane® werd door het bedrijf Virbac op de markt gebracht in de vorm van 4 verschillende soorten
tabletten, op basis van het gewicht van de hond: <7,5 kg, 7,5-15 kg, 15-30 kg en 30-60 kg (Fig. 21).
De tabletten bevatten dan respectievelijk 1,875 mg, 3,75 mg, 7,5 mg en 15 mg van het actieve
bestanddeel, OA, waardoor 1 tablet gelijkstaat aan een dosis tussen 0,25 en 0,5 mg/kg LG. Deze
dosis verzekert een goede prostaatreductie en veroorzaakt tevens geen toxiciteit door overdosering.
Elke verpakking bevat 7 tabletten wat een behandeling met OA zeer eenvoudig maakt voor de
eigenaar: elke dag dient 1 tablet toegediend te worden tot de verpakking leeg is. De tabletten moeten
peroraal toegediend worden, eventueel in combinatie met voeding (Anonymous, 2010).
Fig. 21: Verpakking Ypozane® (naar Albouy, 2007)
24
3 BESPREKING
De belangrijkste indicatie voor het gebruik van Ypozane® bij de reu is benigne prostaathyperplasie,
een aandoening die door de verschillende studies voornamelijk bij oudere, intacte reuen en vooral na
de leeftijd van 6 jaar, werd opgemerkt (Berry et al., 1986; Lowseth et al., 1990). De pathogenese van
de aandoening werd reeds in de jaren ’70 en ’80 van de vorige eeuw onderzocht, maar is nog steeds
niet exact en met zekerheid gekend (Johnston et al., 2000; Smith, 2008; Renggli et al., 2010). De
hypothese, waarbij DHT een belangrijke rol speelt in het ontstaan van de aandoening, werd echter
door verschillende studies, zoals deze van Moore et al. (1979b) en van Trachtenberg et al. (1980)
ondersteund. Over het feit dat de prostaat met een toename van de leeftijd gevoeliger wordt voor
androgenen zijn de verschillende studies het ook eens (Brendler et al., 1983; Berry et al., 1986).
Hoewel deze zaken in gedateerde studies werden onderzocht, werden de bevindingen nog steeds
ondersteund door meer recente studies zoals deze van Niu et al. (2003) en werden de bevindingen tot
heden niet weerlegd of als onjuist beschouwd. Zoals hierboven gesteld is de pathogenese van BPH
nog niet in detail gekend, maar met betrekking tot het gebruik van Ypozane® lijkt verder onderzoek
hieromtrent niet noodzakelijk. Het feit dat het product effectief bewezen is in de behandeling van de
aandoening vormt op zich reeds een verdere ondersteuning van de hypothese voor de pathogenese.
De recente studie van Powe et al. (2004) over de diagnostiek van BPH, weerlegde de eerder
aangenomen manier voor het stellen van de diagnose, zijnde onderzoek van prostaatvloeistof. De in
die bron beschreven diagnostische technieken en kenmerken van BPH werden in recente bronnen
(Goericke-Pesch, 2008; Renggli et al., 2010) nog steeds beschreven. Deze laatste bronnen spreken
elkaar echter tegen bij de kenmerken van BPH bij echografisch onderzoek, waarbij respectievelijk een
hypoëchogeen beeld en normaal tot hyperechogeen beeld van de prostaat beschreven werd.
Voor de therapie van BPH zijn verschillende mogelijkheden gekend, waarbij elk met zowel voor- als
nadelen gepaard gaat. Men is het erover eens dat chirurgische castratie de meest effectieve therapie
is (Romagnoli 2007a; Barsanti, 2008). Medicamenteuze behandeling met Ypozane® resulteert
eveneens in een snelle regressie van het prostaatvolume, maar het effect is in tegenstelling tot
chirurgische castratie significant kleiner en bovendien slechts tijdelijk (Tsutsui et al., 2001).
Een belangrijk voordeel van het gebruik van Ypozane® is het feit dat de spermakwaliteit niet significant
beïnvloed wordt (Tsutsui et al., 2001), wat kan verklaard worden door de specifieke inwerking van het
product op de prostaat. Een tijdelijk verhoogd voorkomen van abnormale spermatozoa werd
beschreven, maar heeft geen significante invloed op de spermakwaliteit en kon worden verklaard door
de tijdelijk gedaalde testosteronspiegels in het bloed (Tsutsui et al., 2001). Het behoud van de
spermakwaliteit zorgt ervoor dat, in tegenstelling tot andere behandelingsmogelijkheden voor BPH
zoals chirurgische en chemische castratie, Ypozane® een geschikt product is voor gebruik bij
dekreuen.
In verschillende studies werd echter aangetoond dat BPH voornamelijk een aandoening is bij oudere
reuen, vooral na de leeftijd van 6 jaar (Berry et al., 1986; Lowseth et al., 1990), waardoor het nut van
een fertiliteitbehoudende therapie in vraag kan worden gesteld. Er zijn echter gevallen gekend waarbij
25
BPH reeds op jongere leeftijd optreedt en waarbij medicamenteuze behandeling van de aandoening
met Ypozane® een goed alternatief vormt. Ten opzichte van andere producten voor deze indicatie is
Ypozane®, naast het feit dat de spermakwaliteit behouden wordt, ook op andere vlakken superieur. De
behandeling is praktisch en gemakkelijk uitvoerbaar door de eigenaar, wat een goede therapietrouw
bevordert. De toediening gebeurt peroraal en dient slechts eenmaal per dag te worden uitgevoerd
(Renggli et al., 2010; Rijsselaere, 2011). De behandelingsduur (7 dagen) is bovendien beperkter dan
deze van de andere producten (voor finasteride en MA respectievelijk 16 weken (Renggli et al., 2010)
en 4 weken (Johnston et al., 2000; Rijsselaere, 2011)).
Een nadeel van een behandeling met Ypozane® is echter de beperkte effectduur, die ongeveer 6
maanden bedraagt (Tsutsui et al., 2001; Albouy et al., 2008; Renggli et al., 2010; Rijsselaere, 2011),
wat langer is dan deze van MPA, MA en finasteride, maar onvermijdelijk een levenslange behandeling
van het dier (gemiddeld tweemaal per jaar) met zich meebrengt. Op deze manier kunnen de kosten
van deze therapie oplopen.
Men kan hieruit besluiten dat voor behandeling van BPH chirurgische castratie de voorkeur geniet,
behalve bij reuen die nog als dekreu zullen worden ingezet. Bij deze laatste is het gebruik van
Ypozane® een goed alternatief.
Farmacokinetische gegevens van osateronacetaat werden nog niet frequent beschreven. Duidelijke
studies omtrent onder andere de orale biologische beschikbaarheid en het first pass effect van de stof
zijn momenteel nog niet beschikbaar. De distributie van de stof werd daarentegen wel beschreven in
één studie (Allix et al., 2006). Het is de enige beschikbare studie waarbij het verloop van de
plasmaconcentratie na behandeling zoals in de praktijk voorgeschreven, werd onderzocht. In de
studie werden echter slechts 6 Beagles opgenomen, waardoor de resultaten sterk onderhevig zijn aan
toevalsvariatie en variatie te wijten aan het ras en/of het individu, wat de betrouwbaarheid ervan
negatief beïnvloedt.
Het werkingsmechanisme van osateronacetaat werd in twee Japanse studies beschreven. De ene
werd uitgevoerd bij Beagles met geïnduceerde BPH, de andere bij Beagles met spontane BPH. Beide
studies vertoonden ook verschillen met betrekking tot de dosis en duur van de toediening. Toch
kunnen beiden als vergelijkbaar worden beschouwd. In een studie van DeKlerk et al. (1979) werd
immers aangetoond dat er geen onderscheid kon worden gemaakt in pathologie tussen geïnduceerde
en spontane BPH. Toediening van androgenen en oestrogenen werd bovendien aangetoond als
zijnde een goede manier voor het induceren van prostaathypertrofie (DeKlerk et al., 1979) en
bovendien waren de doses (0,1-0,5 mg/kg/dag respectievelijk 0,01-0,1 mg/kg/dag) en
behandelingsduur, respectievelijk 21 en 25 weken, niet sterk verschillend tussen beide studies. Het
feit dat dezelfde resultaten beschreven werden, verhoogt dan ook de betrouwbaarheid van de
bevindingen. Het werkingsmechanisme van Ypozane® sluit nauw aan bij de vermoedelijke
pathogenese van de aandoening.
De effecten van therapie met Ypozane® werden enkel bij Beagles met spontane BPH onderzocht,
waarbij werd behandeld volgens de voorgeschreven dosis en behandelingsduur, wat een relatief
26
betrouwbare extrapolatie van de resultaten naar de praktijk toe mogelijk maakt. Beide studies waarin
de effecten van de therapie op verschillende parameters werden beschreven, kwamen tot dezelfde
besluiten, namelijk een snelle prostaatregressie in de eerste 2 weken na de behandeling, waarna een
periode van constant volume optrad of een geleidelijke toename waarbij de oorspronkelijke omvang
opnieuw werd bereikt 6 maanden na de therapie (Tsutsui et al., 2000, 2001). Deze snelle
prostaatregressie vormt een verklaring voor de snelle reductie van de klinische score zoals
beschreven in de studie van Albouy et al. (2008). Maximale regressie werd namelijk 2 weken na de
therapie waargenomen, wat samengaat met de waargenomen sterke prostaatregressie in deze
periode. Blasiak et al. (2010) namen een veel sneller klinisch herstel van de dieren waar, namelijk
reeds na enkele dagen. Een verklaring voor dit verschil kan niet onmiddellijk worden gevonden
aangezien de studieopzet bij beiden gelijkaardig was, maar zou kunnen verband houden met een
verschillende definiëring van het begrip ‘klinisch herstel’.
Met betrekking tot de toxiciteit van Ypozane® zijn slechts weinig gegevens beschikbaar. Studies
omtrent de gevolgen van overdosering, langdurige toediening en combinatie van beiden konden niet
worden geraadpleegd. Vele onderzoeken over Ypozane® werden namelijk in Japan uitgevoerd met als
gevolg dat heel wat publicaties alleen in het Japans geschreven zijn en op die manier niet toegankelijk
waren. Verschillende van deze studies betroffen onderzoek naar de toxiciteit van osateronacetaat in
variabele omstandigheden.
Tenslotte is uit onderzoek van Albouy et al. (2008) gebleken dat een bijkomende
antibioticabehandeling van de reuen een gunstig effect heeft op de resultaten van de therapie. Het
standaard toepassen van een dergelijke behandeling brengt echter gevaren met zich mee vooral wat
betreft resistentieontwikkeling. Therapie met enkel Ypozane® is bovendien bewezen effectief te zijn.
Om deze redenen is het dan ook niet verantwoord elke patiënt met BPH standaard te behandelen met
zowel Ypozane® als antibiotica. Bijkomende toediening van antibiotica dient te worden voorbehouden
voor deze gevallen waarbij een diagnose van prostatitis werd gesteld.
27
4 REFERENTIELIJST
Albouy M. (2007). Ypozane®, Verstop je niet voor prostaatproblemen, Technische brochure. Virbac,
2007. p. 1-11.
Albouy M., Sanquer A., Maynard L., Eun H.M. (2008). Efficacies of osaterone and delmadinone in the
treatment of benign prostatic hyperplasia in dogs. Veterinary Record 163, 179-183.
Allix V., Sillon M., Mezzasalma T., Maynard L. (2006). Pharmacokinetics of osaterone acetate after
repeated oral administration at 0.25 mg/kg/day for 7 days. Proceedings of the 31st World
Small Animal Veterinary Congress, Prague, Czech Republic (october 11-14), 834-835.
Anonymous (2007). The genital system. In: van Dijk J.E., Gruys E., Mouwen J.M.V.M. (Editors) Color
Atlas of Veterinary Pathology, 2nd edition, Elsevier Ltd., Philadelphia, p.119.
Anonymous (2010). Geneesmiddelen met invloed op het hormonaal stelsel. In: Gustin P. (Editor)
Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik, Faculté de
Médecine vétérinaire, Liège, p. 56-57.
Aughey E., Frye F.L. (2001). Male reproductive system. In: Comparative Veterinary Histology with
Clinical Correlates. Manson Publishing Ltd., London, p.174-177.
Barsanti J. (2008). Canine prostatic disease. Proceedings of International Congress of the Italian
Association of Companion Animal Veterinarians. Rimini, Italy (may 30 – june 1).
Berry S.J., Coffey D.S., Ewing L.L. (1986). Effects of aging on prostate growth in beagles. American
Journal of Physiology 250, 1039-1046.
Blasiak K., Antończyk A., Mikolajewska N., Ochota M., Stańczyk E., Nizański W. (2010). The
effectiveness of osaterone acetate on prostatic regression in dogs with benign prostatic hyperplasia
(BPH). Reproduction in Domestic Animals 45(s3), 79.
Brendler C.B., Berry S.J., Ewing L.L., McCullough A.R., Cochran R.C., Strandberg J.D., Zirkin B.R.,
Coffey D.S., Wheaton L.G., Hiler M.L., Bordy M.J., Niswender G.D., Scott W.W., Walsh P.C. (1983).
Spontaneous benign prostatic hyperplasia in the Beagle – Age-associated changes in serum
hormone levels, and the morphology and secretory function of the canine prostate. Journal of
Clinincal Investigation 71, 1114-1123.
DeKlerk D.P., Coffey D.S., Ewing L.L., McDermott I.R., Reiner W.G., Robinson C.H., Scott W.W.,
Strandberg J.D., Talalay P., Walsh P.C., Wheaton L.G., Zirkin B.R. (1979). Comparison of
spontaneous and experimentally induced canine prostatic hyperplasia. Journal of Clinical
Investigation 64, 842-849.
Fontaine E., Prieto F.M., Vannier F., Fontbonne A. (2010). Fertility after osaterone treatment in
breeding dogs suffering from prostatic diseases. Proceedings of the 35th World Small Animal
Veterinary Congress. Geneva, Switzerland (june 2-5).
Gallardo-Arrieta F., Mogas T., Magán L., García M.A., García F. (2006). Ultrastructural changes in
prostate cells during hormone-induced canine prostatic hyperplasia. Ultrastructural Pathology 30,
435-442.
28
Gloyna R.E., Siiteri P.K., Wilson J.D. (1970). Dihydrotestosterone in prostatic hypertrophy. II. The
formation and content of dihydrotestosterone in the hypertrophic canine prostate and the effect of
dihydrotestosterone on prostate growth in the dog. Journal of Clinical Investigation 49, 1746-1753.
Goericke-Pesch S., Hoffmann B. (2008). Benigne Prostatahyperplasie – Ätiologie, Klinik, Diagnostik
und Therapie bei Rüden; eine Übersicht. Kleintierpraxis 53, 178-188.
Johnston S.D., Kamolpatana K., Root-Kustritz M.V., Johnston G.R. (2000). Prostatic disorders in the
dog. Animal Reproduction Science 60-61, 405-415.
Lowseth L.A., Gerlach R.F., Gillett N.A., Muggenburg B.A. (1990). Age-related changes in the prostate
and testes of the Beagle dog. Veterinary Pathology 27, 347-353.
Mattoon J.S., Nyland T.G. (2002). Small Animal Diagnostic Ultrasound. 2nd edition. W.B.Saunders
Company, Philadelphia, p. 254.
Memon M.A. (2007). Common causes of male dog infertility. Theriogenology 68, 322-328.
Mieda M., Ohta Y., Saito T., Takahashi H., Shimazawa E., Miyasaka K. (1994). Antiandrogenic activity
and endocrinological profile of a novel antiandrogen, TZP-4238, in the rat. Endocrine Journal 41,
445-452.
Minato K., Honma S., Shinohara Y., Hashimoto T. (2005). Metabolism of osaterone acetate in dogs
and humans. Steroids 70, 563-572.
Minato K., Koizumi N., Honma S., Iwamura S., Tsukamoto K. (1999). Characterizations of mouse
hepatic microsomal monooxygenase catalyzing 11β-hydroxylation of osaterone acetate. Biochemical
Pharmacology 58, 335-341.
Minato K., Koizumi N., Honma S., Tsukamoto K., Iwamura S. (2002). Pharmacokinetics and biliary
excretion of osaterone acetate, a new steroidal antiandrogen, in dogs. Drug Metabolism and
Disposition 30, 167-172.
Moore R.J., Gazak J.M., Quebbeman J.F., Wilson J.D. (1979b). Concentration of dihydrotestosterone
and 3α-androstanediol in naturally occurring and androgen-induced prostatic hyperplasia in the
dog. Journal of Clinical Investigation 64, 1003-1010.
Moore R.J., Gazak J.M., Wilson J.D. (1979a). Regulation of cytoplasmic dihydrotestosterone binding
in dog prostate by 17β-estradiol. Journal of Clinical Investigation 63, 351-357.
Murakoshi M., Ikeda R., Tagawa M., Nakayama T. (1999). Immunohistochemical studies in canine
prostatic hyperplasia – effect of antiandrogen. The Tokai Journal of Experimental and Clinical
Medicine 24, 77-83.
Murakoshi M., Inada R., Makino M., Suzuki M., Mieda M., Honma S., Yamanaka H. (1990). Effect of
anti-androgen (TZP-4238) on steroid-induced canine prostatic hyperplasia – Light and electron
microscopic investigations. Acta Pathologica Japonica 40, 871-879.
Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Iizuka K., Masuda S., Suzuki M., Mizokami A., Watanabe K.
(1994b). Effects of anti-androgen, TZP-4238 and chlormadinone acetate on the adrenal cortex –
histopathological and immunocytochemical studies. Acta Histochemica et Cytochemica 27, 365-372.
Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Makino M., Suzuki M., Mieda M., Honma S., Takezawa Y.,
Yamanaka H. (1992). Inhibitory influence of a new steroidal anti-androgen, TZP-4238, on prostatic
hyperplasia in the Beagle dog. Acta Pathologica Japonica 42, 151-157.
29
Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Mizokami A., Suzuki M. (1993a). Immunohistochemical
evaluation of the effect of TZP-4238 – Possible androgen receptor antagonist in rat prostate. Acta
Histochemica et Cytochemica 26, 537-541.
Murakoshi M., Inada R., Tagawa M., Mizokami A., Suzuki M. (1994a). Immunohistochemical study of
androgen receptor in rat prostatic hyperplasia – Effect of anti-androgen TZP-4238. Acta
Histochemica et Cytochemica 27, 75-80.
Murakoshi M., Tagawa M., Inada R., Suzuki M., Mizokami A., Watanabe K. (1993b). Inhibition of
steroid-induced prostatic hyperplasia in rats by treatment with anti-androgen (TZP-4238). Endocrine
Journal 40, 479-488.
Niu Y., Ma T., Zhang J., Xu Y., Han R., Sun G. (2003). Androgen and prostatic stroma. Asian Journal
of Andrology 5, 19-26.
Ohta Y., Minato K., Hoshino T., Hirabayashi N., Honma S. (1994). The effect of antiandrogen TZP-
4238 on corticosteroid hormone in the dog. Folia Endocrinologica Japonica 70, 913-924.
Peter A.T., Widmer W.R. (2003). Prostatic disorders. In: Root Kustritz M.V. (Editor) Small Animal
Theriogenology, Elsevier Science Inc., Philadelphia, p. 502.
Powe J.R., Canfield P.J., Martin P.A. (2004). Evaluation of the cytologic diagnosis of canine prostatic
disorders. Veterinary Clinical Pathology 33, 150-154.
Renggli M., Padrutt I., Michel E., Reichler I.M. (2010). Benigne Prostatahyperplasie:
Therapiemöglichkeiten beim Hund. Schweizer Archiv für Tierheilkunde 152, 279-284.
Rijsselaere T. (2011). New medication in small animal reproduction: use of Alizin, Suprelorin,
Ypozane. Proceedings of International course on reproduction and artificial insemination in
companion animals. Cordoba, Spain (may 6-8).
Romagnoli S. (2007a). How I treat benign prostatic hyperplasia in the dog. Proceedings of the
Southern European Veterinary Conference & Congreso Nacional AVEPA. Barcelona, Spain (october
19-21).
Romagnoli S. (2007b). The canine prostate: what it does and why does it grow so much. Proceedings
of the Southern European Veterinary Conference & Congreso Nacional AVEPA. Barcelona, Spain
(october 19-21).
Schröder F.H., Radlmaier A. (2009). Steroidal antiandrogens. In: Jordan V.C. and Furr B.J.A. (Editors)
Hormone therapy in breast and prostate cancer. Cancer drug discovery and development, Humana
Press Inc., Totowa, New Jersey, p. 325-346.
Shibata K., Takegawa S., Koizumi N., Yamakoshi N., Shimazawa E. (1992). Antiandrogen. I. 2-
azapregnane and 2-oxapregnane steroids. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 40, 935-941.
Smith J. (2008). Canine prostatic disease: A review of anatomy, pathology, diagnosis, and treatment.
Theriogenology 70, 375-383.
Takezawa Y., Fukabori Y., Yamanaka H., Mieda M., Honma S., Kushitani M., Hamataki N. (1992).
Effects of the new steroidal antiandrogen TZP-4238 on hormone-induced canine prostatic
hyperplasia. The Prostate 21, 315-329.
30
Takezawa Y., Ito K., Suzuki K., Fukabori Y., Yamanaka H., Honma S., Mieda M., Hamataki N.,
Kushitani M. (1995). Effects of a new steroidal antiandrogen, TZP-4238 (17α-acetoxy-6-chloro-2-
oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione), on spontaneously developed canine benign prostatic hyperplasia.
The Prostate 27, 321-328.
Trachtenberg J., Hicks L.L., Walsh P.C. (1980). Androgen- and estrogen-receptor content in
spontaneous and experimentally induced canine prostatic hyperplasia. Journal of Clinical
Investigation 65, 1051-1059.
Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Orima H., Kawakami E., Fukuda S. (2000). Regression of prostatic
hypertrophy by osaterone acetate in dogs. Journal of Veterinary Medical Science 62, 1115-1119.
Tsutsui T., Hori T., Shimizu M., Tatsuzawa C., Kawakami E. (2001). Effect of osaterone acetate
administration on prostatic regression rate, peripheral blood hormone levels and semen quality in
dogs with benign prostatic hypertrophy. Journal of Veterinary Medical Science 63, 453-456.
Wilson J.D. (2011). The critical role of androgens in prostate development. Endocrinology Metabolism
Clinics of North America 40, 577-590.
Winter M.L., Liehr J.G. (1996). Possible mechanism of induction of benign prostatic hyperplasia by
estradiol and dihydrotestosterone in dogs. Toxicology and Applied Pharmacology 136, 211-219.
Yokota T., Honda K., Tsuruya Y., Nomiya M., Yamaguchi O., Gotanda K., Constantinou C.E. (2004).
Functional and anatomical effects of hormonally induced experimental prostate growth: a
urodynamic model of benign prostatic hyperplasia (BPH) in the Beagle. The Prostate 58, 156-163.