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UNIVERSITE DE STRASBOURG

FACULTE DE MEDECINE DE STRASBOURG

ANNEE : 2012 N° : 40

THESE PRESENTEE POUR LE DIPLOME DE DOCTEUR EN MEDECINE

Diplôme d’Etat Mention Anesthésie-Réanimation

PAR HORTENSE BESANCENOT

Née le 30/10/1982 à Suresnes

Titre de la Thèse :

Apport de l’IRM en tenseur de diffusion dans le pronostic neurologique à

long terme du coma post arrêt cardiaque.

Président de thèse : Professeur Pierre Diemunsch

Directeur de thèse : Dr Damien Galanaud

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Liste des professeurs et des Maîtres des Conférences

de la Faculté de Médecine de Strasbourg

1 NOVEMBRE 2011 FACULTÉ DE MÉDECINE (U.F.R. des Sciences Médicales) Président de l’Université (21.06.07) M. BERETZ Alain Doyen de la Faculté (8.02.11-7.02.16) M. SIBILIA Jean Assesseur du Doyen (13.01.10 et 08.02.11) M. GOICHOT Bernard Doyens honoraires : (1976-1983) M. DORNER Marc (1983-1989) M. MANTZ Jean-Marie (1989-1994) M. VINCENDON Guy (1994-2001) M. GERLINGER Pierre (3.10.01-7.02.11) M. LUDES Bertrand Chef des Services Administratifs M. VICENTE Gilbert

A1 - PROFESSEUR TITULAIRE DU COLLEGE DE France MANDEL Jean-Louis Chaire "Génétique humaine" (à compter du 01.11.2003)

A2 - MEMBRE JUNIOR A L'INSTITUT UNIVERSITAIRE DE FRANCE (I.U.F.) Néant

A3 - PROFESSEUR(E)S DES UNIVERSITÉS - PRATICIENS HOSPITALIERS (PU-PH) NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités ADAM Philippe NRPô NCS • Pôle de l’appareil locomoteur - Service de chirurgie orthopédique et de Traumatologie / HP 50.02 Chirurgie orthopédique et traumatologique ANDRES Emmanuel NRPô NCS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Médecine Interne, Diabète et Maladies métaboliques / HC 53.01 Option : médecine Interne BACHELLIER Philippe RPô CS • Pôle des pathologies digestives, hépatiques et de la transplantation - Service de chirurgie hépatobiliaire, pancréatique et transplantation / HP 53.02 Chirurgie générale BAHRAM Seiamak NRPô CS • Pôle de Biologie - Laboratoire d’Immunologie biologique / Nouvel Hôpital Civil Institut d’Hématologie et d’Immunologie / Hôpital Civil / Faculté 47.03 Immunologie (option biologique) BALDAUF Jean-Jacques NRPô CS • Pôle de gynécologie-obstétrique - Service de Gynécologie-Obstétrique / Hôpital de Hautepierre 54.03 Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicale : option gynécologie-obstétrique BAREISS Pierre (2) (9) S/nb Cons • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Cardiologie / Nouvel Hôpital Civil 51.02 Cardiologie BAUMERT Thomas NRPô NCS • Pôle hépato-digestif de l’Hôpital Civil - Service d’Hépato-Gastro-Entérologie / Nouvel Hôpital Civil - NHC 52.01 Gastro-entérologie ; hépatologie Option hépatologie BEAUJEUX Rémy NRPô CS • Pôle d’imagerie - Service d’imagerie vasculaire diagnostique et interventionnelle / Nouvel Hôpital Civil et Hautepierre 43.02 Radiologie et imagerie médicale (option clinique) BECMEUR François RPô CS • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie

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- Service de Chirurgie Infantile / Hôpital Hautepierre 54.02 Chirurgie infantile BELLOCQ Jean-Pierre NRPô CS • Pôle de Biologie - Service de Pathologie / Hôpital de Hautepierre 42.03 Anatomie et cytologie pathologiques (option biologique) BERGERAT Jean-Pierre NRPô CS • Pôle d’Onco-hématologie - Département d’Hématologie et d’Oncologie / Hôpital Hautepierre 47.02 Option : Cancérologie (clinique) BERTHEL Marc NRPô CS • Pôle de Gériatrie de l’Hôpital de La Robertsau - Service de soins de Longue Durée et d’Hébergement Gériatrique / Hôpital de La Robertsau 53.01 Option : gériatrie et biologie du vieillissement BERTSCHY Gilles NRPô CS • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service de Psychiatrie II / Hôpital Civil 49.03 Psychiatrie d’adultes BLICKLÉ Jean-Frédéric NRPô CS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED)CS - Service de Médecine Interne, Diabète et Maladies métaboliques/HC 53.01 Option : médecine Interne Mme BOEHM-BURGER Nelly NCS • Institut d’Histologie / Faculté de Médecine 42.02 Cytologie et Histologie (option biologique) BONNOMET François NRPô CS • Pôle de l’appareil locomoteur - Service de chirurgie orthopédique et de Traumatologie / HP 50.02 Chirurgie orthopédique et traumatologique BOURCIER Tristan NRPô NCS • Pôle de Spécialités médicales-Ophtalmologie-Hygiène-COREVI - Service d’Opthalmologie / Nouvel Hôpital Civil 55.02 Ophtalmologie Mme BOURGARIT ép. DURAND Anne NRPô NCS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Médecine interne, endocrinologie et nutrition / HP 53.01 Médecine Interne BOURGIN Patrice NRPô NCS • Pôle tête et cou - CETD - Service de Neurologie / Hôpital Civil 49.01 Neurologie BOUSQUET Pascal NRPô NCS • Pôle de pharmacie-pharmacologie - Institut de Pharmacologie / Faculté de Médecine 48.03 Option : Pharmacologie fondamentale Mme BRIGAND Cécile NRPô NCS • Pôle des pathologies digestives, hépatiques et de la transplantation - Service de Chirurgie générale et Digestive / HP 53.02 Chirurgie générale BRUANT-RODIER Catherine NRPô NCS • Pôle de Chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Service de Chirurgie Maxillo-faciale et réparatrice / Hôpital Civil 50.04 Option : chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique BURSZTEJN Claude NRPô CS • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service Psychothérapique pour Enfants et Adolescents / HC 49.04 Pédopsychiatrie NHC = Nouvel Hôpital Civil HC = Hôpital Civil HP = Hôpital de Hautepierre PTM = Plateau technique de microbiologie Edition NOVEMBRE 2011 Année universitaire 2011-2012 HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG (HUS) 2 NOVEMBRE 2011 CANDOLFI Ermanno NRPô CS • Pôle de Biologie - Laboratoire de Parasitologie et de Mycologie médicale / PTM HUS • Institut de Parasitologie / Faculté de Médecine 45.02 Parasitologie et mycologie (option biologique) CANTINEAU Alain RPô CS • Pôle de Santé publique et santé au travail - Service de Pathologie Professionnelle et de Médecine du Travail / HC 46.02 Médecine et santé au travail Travail CASTELAIN Vincent NRPô

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NCS • Pôle Urgences - réanimations médicales / Centre antipoison - Service de Réanimation médicale / Hôpital Hautepierre 48.02 Réanimation CAZENAVE Jean-Pierre Dir/NCS - Etablissement Français du Sang - Alsace / EFS 47.01 Hématologie (option biologique) CHAKFE Nabil NRPô CS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Chirurgie Vasculaire / Nouvel Hôpital Civil 51.04 Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire / Option : chirurgie vasculaire Mme CHARLOUX Anne NRPô NCS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option biologique) Mme CHARPIOT Anne NRPô NCS • Pôle tête-cou - CETD - Serv. d’Oto-rhino-laryngologie et de Chirurgie cervico-faciale / HP 55.01 Oto-rhino-laryngologie CHAUVIN Michel NRPô CS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Cardiologie / Nouvel Hôpital Civil 51.02 Cardiologie Mme CHENARD-NEU Marie- Pierre NRPô NCS • Pôle de Biologie - Service de Pathologie / Hôpital de Hautepierre 42.03 Anatomie et cytologie pathologiques (option biologique) CHRISTMANN Daniel NRPô CS CSp • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Service de Médecine Interne et des Maladies infectieuses et tropicales/ Nouvel Hôpital Civil - Laboratoire d’Hygiène hospitalière / PTM HUS 45.03 Option : Maladies infectieuses CINQUALBRE Jacques (2) (7) S/nb Cons • Pôle des pathologies digestives, hépatiques et de la transplantation - Service de chirurgie hépatobiliaire, pancréatique et transplantation / HP 53.02 Chirurgie générale CLAVERT Jean-Michel NRPô NCS • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie - Service de Chirurgie Infantile / Hôpital Hautepierre 54.02 Chirurgie infantile Pr CLAVERT Philippe NRPô NCS • Pôle de l’appareil locomoteur - Service d’Orthopédie / CCOM d’Illkirch 42.01 Anatomie (option clinique, orthopédie traumatologique) CRIBIER Bernard NRPô CS • Pôle de chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Service de Dermatologie / Hôpital Civil 50.03 Dermato-Vénéréologie DANION Jean-Marie NRPô CS • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service de Psychiatrie 1 / Hôpital Civil 49.03 Psychiatrie d’adultes Mme DANION-GRILLIAT Anne RPô NCS • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service Psychothérapique pour Enfants et Adolescents / HC et Hôpital de l’Elsau 49.04 Pédopsychiatrie de BLAY de GAIX Frédéric NRPô NCS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Pneumologie / Nouvel Hôpital Civil 51.01 Pneumologie DEBRY Christian NRPô CS • Pôle tête-cou - CETD - Serv. d’Oto-rhino-laryngologie et de Chirurgie cervico-faciale / HP 55.01 Oto-rhino-laryngologie de SEZE Jérôme NRPô NCS • Pôle tête et cou - CETD - Service de Neurologie / Hôpital de Hautepierre 49.01 Neurologie DIEMUNSCH Pierre NRPô CS • Pôle d’anesthésie / réanimations chirurgicales / SAMU-SMUR - Service d’Anesthésie et de Réanimation Chirurgicale / Hôpital de Hautepierre 48.01 Anesthésiologie-réanimation (option clinique) DIETEMANN Jean-Louis NRPô CS • Pôle d’imagerie - Service de Neuroradiologie, d’imagerie ostéo-articulaire et interventionnelle

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/ Hôpital de Hautepierre 43.02 Radiologie et imagerie médicale (option clinique) DOFFOEL Michel RPô CS • Pôle hépato-digestif de l’Hôpital Civil - Service d’Hépato-Gastro-Entérologie / Nouvel Hôpital Civil 52.01 Option : Gastro-entérologie Mme DOLLFUS-WALTMANN Hélène NRPô CS • Pôle de biologie - Service de Génétique Médicale / Hôpital de Hautepierre 47.04 Génétique (type clinique) DUCLOS Bernard NRPô CS • Pôle des pathologies digestives, hépatiques et de la transplantation - Service d’Hépato-Gastro-Entérologie et d’Assistance Nutritive / HP 52.01 Option : Gastro-entérologie DUFOUR Patrick Dir. • Centre Régional de Lutte contre le cancer Paul Strauss (convention) 47.02 Option : Cancérologie clinique DUPEYRON Jean Pierre (5) (8) S/nb Cons • Pôle d’anesthésie / réanimations chirurgicales / SAMU-SMUR - Service d’Anesthésiologie et de Réanimation Chirurgicale / NHC 48.01 Anesthésiologie-réanimation (option clinique) DURAND Emmanuel NRPô NCS • Pôle d’imagerie - Service de Médecine nucléaire et explorations fonctionnelles in vivo / NHC et HP 43.01 Biophysique et médecine nucléaire Mme ENTZ-WERLE Natacha NRPô NCS • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie - Service de Pédiatrie III / Hôpital de Hautepierre 54.01 Pédiatrie FALCOZ Pierre-Emmanuel NRPô NCS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Chirurgie Thoracique / Nouvel Hôpital Civil 51.03 Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire FISCHBACH Michel NRPô CS • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie - Service de Pédiatrie 1 / Hôpital Hautepierre 54.01 Pédiatrie GANGI Afshin RPô CS • Pôle d’imagerie - Service d’Imagerie interventionnelle / Nouvel Hôpital Civil 43.02 Radiologie et imagerie médicale (option clinique) GAY Gérard (mis à disposition par Nancy) NRPô NCS • Pôle hépato-digestif de l’Hôpital Civil - Service d’Hépato-Gastro-entérologie / Nouvel Hôpital Civil 52.01 Option : Gastro-entérologie GENTINE André (1) (7) S/nb Cons • Pôle tête-cou - CETD - Serv. d’Oto-rhino-laryngologie et de Chirurgie cervico-faciale / HP 55.01 Oto-rhino-laryngologie NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités 3 NOVEMBRE 2011 GENY Bernard NRPô CS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option biologique) GICQUEL Philippe NRPô NCS • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie - Service de Chirurgie Infantile / Hôpital Hautepierre 54.02 Chirurgie infantile GOICHOT Bernard RPô CS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Médecine interne, endocrinologie et nutrition / HP 53.01 Médecine Interne GOTTENBERG Jacques-Eric NRPô NCS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Rhumatologie / Hôpital Hautepierre

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50.01 Rhumatologie GRUCKER Daniel NRPô NCS • Pôle de biologie - Labo. d’Explorations fonctionnelles par les isotopes / NHC • Institut de Physique biologique / Faculté de Médecine 43.01 Biophysique et médecine nucléaire GUT Jean-Pierre (1) S/nb Cons • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Virologie / PTM HUS et Faculté de Médecine 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) HANNEDOUCHE Thierry NRPô CS • Pôle de Néphrologie-Urologie-Diabétologie-Endocrinologie (NUDE) - Service de Néphrologie - Dialyse / Nouvel Hôpital Civil 52.03 Néphrologie HANSMANN Yves NRPô NCS • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Service de Médecine Interne et des Maladies infectieuses et tropicales / Nouvel Hôpital Civil 45.03 Option : Maladies infectieuses HASSELMANN Michel NRPô CS • Pôle Urgences - réanimations médicales / Centre antipoison - Service de Réanimation Médicale / Nouvel Hôpital Civil 48.02 Réanimation HERBRECHT Raoul RPô NCS • Pôle d’Onco-hématologie - Département d’Hématologie et d’Oncologie / Hôp. Hautepierre 47.01 Hématologie ; Transfusion HIRSCH Edouard NRPô NCS • Pôle tête-cou - CETD - Service de Neurologie / Hôpital de Hautepierre 49.01 Neurologie JACQMIN Didier NRPô CS • Pôle de Néphrologie-Urologie-Diabétologie-Endocrinologie (NUDE) - Service de Chirurgie Urologique / Nouvel Hôpital Civil 52.04 Urologie JAEGER Albert (2) (9) S/nb Cons • Administration Générale - Chargé de mission - Direction de la Qualité / Hôpital Civil 48.02 Réanimation JAULHAC Benoît NRPô CS • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Bactériologie / PTM HUS et Faculté de Méd. 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) Mme JEANDIDIER Nathalie NRPô NCS • Pôle de Néphrologie - Urologie - Diabétologie - Endocrinologie (NUDE) - Service d’Endocrinologie, de diabète et des maladies métaboliques - Médicale B / Hôpital Civil 54.04 Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques KAHN Jean-Luc NRPô CS NCS • Institut d’Anatomie Normale / Faculté de Médecine • Pôle de chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Serv. de Morphologie appliquée à la chirurgie et à l’imagerie / FAC - Service de Chirurgie Maxillo-faciale et réparatrice / HC 42.01 Anatomie (option clinique, chirurgie maxillo-faciale et stomatologie) KALTENBACH Georges RPô CS • Pôle de Gériatrie - Hôpital de La Robertsau - Service de Gériatrie Médecine Interne / Hôpital de la Robertsau 53.01 Option : gériatrie et biologie du vieillissement KEHRLI Pierre NRPô CS • Pôle tête-cou - CETD - Service de Neurochirurgie / Hôpital Hautepierre 49.02 Neurochirurgie KEMPF Jean-François RPô CS

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• Pôle de l’appareil locomoteur - Centre de Chirurgie Orthopédique et de la Main-CCOM / Illkirch 50.02 Chirurgie orthopédique et traumatologique Mme KESSLER Laurence NRPô NCS • Pôle de Néphrologie - Urologie - Diabétologie - Endocrinologie (NUDE) - Service d’Endocrinologie, de Diabète et des Maladies métaboliques - Médicale B / Hôpital Civil 54.04 Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques KESSLER Romain NRPô NCS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Pneumologie / Nouvel Hôpital CIvil 51.01 Pneumologie KOENIG Michel NRPô NCS • Pôle de biologie - Laboratoire de diagnostic génétique / Nouvel Hôpital Civil 47.04 Génétique (option biologique) KOPFERSCHMITT Jacques NRPô CS • Pôle Urgences - réanimations médicales / Centre antipoison - Service d’Urgences médico-chirurgicales adultes/Nouvel Hôpital Civil 48.04 Thérapeutique (option clinique) KRETZ Jean Georges RPô NCS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Chirurgie Vasculaire / Nouvel Hôpital Civil 51.04 Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire (option chirurgie vasculaire) KURTZ Jean-Emmanuel NRPô NCS • Pôle d’Onco-hématologie - Département d’Hématologie et d’Oncologie / Hôpital Hautepierre 47.02 Option : Cancérologie (clinique) LANG Hervé NRPô NCS • Pôle de Néphrologie - Urologie - Diabétologie - Endocrinologie (NUDE) - Service de Chirurgie Urologique / Nouvel Hôpital Civil 52.04 Urologie LANGER Bruno NRPô NCS • Pôle de gynécologie-obstétrique - Service de Gynécologie-Obstétrique / Hôpital de Hautepierre 54.03 Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicale : option gynécologie-obstétrique LAUGEL Vincent NRPô NCS • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie - Service de Pédiatrie 1 / Hôpital Hautepierre 54.01 Pédiatrie LIPSKER Dan NRPô NCS • Pôle de chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Service de Dermatologie / Hôpital Civil 50.03 Dermato-vénéréologie LIVERNEAUX Philippe NRPô CS • Pôle de l’appareil locomoteur - Service de Chirurgie de la main - CCOM / Illkirch 50.02 Chirurgie orthopédique et traumatologique LUDES Bertrand RPô CS • Pôle de biologie - Service de Médecine Légale, Consultation d’Urgences médico-judiciaires et Laboratoire de Toxicologie / Faculté et NHC • Institut de Médecine Légale / Faculté 46.03 Médecine légale et droit de la santé (option biologique) LUTZ Patrick NRPô CS • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie - Service de Pédiatrie 3 / Hôpital Hautepierre 54.01 Pédiatrie MANDEL Jean-Louis (cf. A1) NRPô CS • Pôle de biologie - Laboratoire de diagnostic génétique / Nouvel Hôpital CIvil 47.04 Génétique (option biologique) NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités

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4 NOVEMBRE 2011 MANGIN Patrice (3) NCS (en détachement à Lausanne / Suisse du 01.09.96 au 31.08.10) - Institut (Laboratoire) de Médecine Légale et d’Analyses Toxicologiques / Faculté 46.03 Médecine légale et droit de la santé (option biologique) MARESCAUX Christian NRPô NCS • Pôle tête-cou - CETD -Service de Neurologie / Hôpital de Hautepierre 49.01 Neurologie MARESCAUX Jacques NRPô CS • Pôle hépato-digestif de l’Hôpital Civil -Service d’Urgence, de Chirurgie Générale et Endocrinienne / NHC 52.02 Chirurgie digestive MARK Manuel NRPô NCS • Pôle de biologie - Laboratoire de Cytogénétique, Cytologie et Histologie quantitative / Hôpital de Hautepierre 54.05 Biologie et médecine du développement et de la reproduction (option biologique) MARTIN Thierry NRPô CS • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Service de Médecine Interne et d’Immunologie Clinique / NHC 47.03 Immunologie (option clinique) MASSARD Gilbert NRPô NCS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Chirurgie Thoracique / Nouvel Hôpital Civil 51.03 Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Mme MATHELIN Carole NRPô NCS • Pôle de gynécologie-obstétrique - Unité de Sénologie - Hôpital Civil 54.03 Gynécologie-Obstétrique ; Gynécologie Médicale MAUVIEUX Laurent NRPô CS • Pôle d’onco-hématologie - Laboratoire d’Hématologie Biologique - Hôpital de Hautepierre • Institut d’Hématologie / Faculté de Médecine 47.01 Hématologie ; Transfusion Option Hématologie Biologique MAZZUCOTELLI Jean-Philippe NRPô CS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Chirurgie Cardio-vasculaire / Nouvel Hôpital Civil 51.03 Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire MEYER Nicolas NRPô NCS • Pôle de santé publique et santé au travail - Laboratoire de biostatistiques / Hôpital Civil • Biostatistiques et Informatique / Faculté de médecine / Hôpital Civil 46.04 Biostatistiques, Informatique Médicale et Technologies de Communication (option biologique) MEZIANI Ferhat NRPô NCS • Pôle Urgences - réanimations médicales / Centre antipoison - Service de Réanimation Médicale / Nouvel Hôpital Civil 48.02 Réanimation MONASSIER Laurent NRPô NCS • Pôle de pharmacie-pharmacologie • Institut de Pharmacologie / Faculté de Médecine 48.03 Option : Pharmacologie fondamentale MOREL Olivier NRPô NCS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Cardiologie / Nouvel Hôpital Civil 51.02 Cardiologie MOULIN Bruno NRPô CS • Pôle de Néphrologie - Urologie - Diabétologie - Endocrinologie (NUDE) - Service de Néphrologie - Transplantation / Nouvel Hôpital Civil 52.03 Néphrologie MULLER André NRPô CS • Pôle tête et cou - CETD - Centre d’Evaluation et de Traitement de la Douleur / Hôpital Civil 48.04 Thérapeutique MUTTER Didier NRPô NCS • Pôle hépato-digestif de l’Hôpital Civil - Service d’Urgence, de Chirurgie Générale et Endocrinienne / NHC 52.02 Chirurgie digestive NAMER Izzie Jacques NRPô NCS • Pôle d’imagerie - Service de Biophysique et de Médecine nucléaire/Hôpital de Hautepierre 43.01 Biophysique et médecine nucléaire

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NISAND Israël RPô NCS • Pôle de gynécologie-obstétrique - Service de Gynécologie Obstétrique / Hôpital de Hautepierre 54.03 Gynécologie-Obstétrique ; gynécologie médicale : option gynécologie-obstétrique NOEL Georges NCS CDp • Centre Régional de lutte contre le cancer Paul Strauss (par convention) - Service de radiothérapie 47.02 Cancérologie ; Radiothérapie Option Radiothérapie biologique OHLMANN Patrick NRPô NCS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Cardiologie / Nouvel Hôpital Civil 51.02 Cardiologie OUDET Pierre (5) (8) S/nb Cons • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.03 Biologie cellulaire (option biologique) PASQUALI Jean-Louis RPô NCS • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Service de Médecine Interne et d’Immunologie Clinique / NHC 47.03 Immunologie (option clinique) PATRIS Michel (2) (9) S/nb Cons • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service de Psychiatrie II / Hôpital Civil 49.03 Psychiatrie d’adultes PESSAUX Patrick NRPô NCS • Pôle des pathologies digestives, hépatiques et de la transplantation - Service de chirurgie hépatobiliaire, pancréatique et transplantation / HP 53.02 Chirurgie Générale PETIT Thierry CDp • Centre Régional de Lutte contre le Cancer - Paul Strauss (par convention) - Département de médecine oncologique 47.02 Cancérologie ; Radiothérapie Option Cancérologie Clinique PINGET Michel RPô CS • Pôle de Néphrologie - Urologie - Diabétologie - Endocrinologie (NUDE) - Service d’Endocrinologie, de diabète et des maladies métaboliques - Médicale B / Hôpital Civil 54.04 Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques POURQUIÉ Olivier NRPô NCS • Pôle de Biologie - Service de Biochimie et de biologie moléculaire /HP - Direction de l’IGBMC / Institut de Génétique Biologique Moléculaire et Cellulaire 44.03 Biologie cellulaire PRADIGNAC Alain NRPô NCS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Médecine interne, endocrinologie et nutrition / HP 44.04 Nutrition POTTECHER Thierry RPô NCS • Pôle d’anesthésie / réanimations chirurgicales / SAMU-SMUR - Service d’Anesthésie et de Réanimation Chirurgicale / HP 48.01 Anesthésiologie-réanimation (option clinique) Mme QUOIX Elisabeth RPô CS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Pneumologie / Nouvel Hôpital Civil 51.01 Pneumologie Pr RAUL Jean-Sébastien NRPô NCS • Pôle de biologie - Service de Médecine Légale, Consultation d’Urgences médico-judiciaires et Laboratoire de Toxicologie / Faculté et HC • Institut de Médecine Légale / Faculté de Médecine 46.03 Médecine Légale et droit de la santé Pr RICCI Roméo NRPô NCS • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.01 Biochimie et biologie cellulaire NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités 5 NOVEMBRE 2011 ROHR Serge NRPô CS • Pôle des pathologies digestives, hépatiques et de la transplantation - Service de Chirurgie générale et Digestive / HP 53.02 Chirurgie générale

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ROUL Gérald NRPô NCS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Cardiologie / Nouvel Hôpital Civil 51.02 Cardiologie Mme ROY Catherine NRPô CS • Pôle d’imagerie - Service d’Imagerie viscérale et urgences / Nouvel Hôpital Civil 43.02 Radiologie et imagerie médicale (opt clinique) SANDNER Guy NRPô NCS • Institut de Physiologie / Faculté de Médecine • Pôle de pathologie thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option biologique) SAUDER Philippe NRPô NCS • Pôle Urgences - réanimations médicales / Centre antipoison - Service de Réanimation médicale / Nouvel Hôpital Civil 48.02 Réanimation SAUSSINE Christian NRPô NCS • Pôle de Néphrologie - Urologie - Diabétologie - Endocrinologie (NUDE) - Service de Chirurgie Urologique / Nouvel Hôpital Civil 52.04 Urologie SCHNEIDER Francis RPô CS • Pôle Urgences - réanimations médicales / Centre antipoison - Service de Réanimation médicale / Hôpital Hautepierre 48.02 Réanimation SCHULTZ Philippe NRPô NCS • Pôle tête-cou - CETD - Serv. d’Oto-rhino-laryngologie et de Chirurgie cervico-faciale / HP 55.01 Oto-rhino-laryngologie SIBILIA Jean NRPô CS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Rhumatologie / Hôpital Hautepierre 50.01 Rhumatologie Mme SPEEG-SCHATZ Claude NRPô CS • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Service d’Ophtalmologie / Nouvel Hôpital Civil 55.02 Ophtalmologie Mme STEIB Annick NRPô CS • Pôle d’anesthésie / réanimations chirurgicales / SAMU-SMUR - Service d’Anesthésiologie et de Réanimation Chirurgicale / NHC 48.01 Anesthésiologie-réanimation (option clinique) STEIB Jean-Paul NRPô CS • Pôle de l’appareil locomoteur - Service de Chirurgie du rachis / Hôpital Civil 50.02 Chirurgie orthopédique et traumatologique STEPHAN Dominique NRPô CS • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de l’Hypertension, des Maladies vasculaires et Pharmacologie clinique / Nouvel Hôpital Civil 51.04 Option : Médecine vasculaire Mme STOLL-KELLER Françoise NRPô CS • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Virologie / PTM HUS et Faculté de Médecine 45.01 Option : Bactériologie-virologie (option biologique) Mme TRANCHANT Christine RPô CS • Pôle tête et cou - CETD - Service de Neurologie / Hôpital de Hautepierre 49.01 Neurologie VAUTRAVERS Philippe NRPô CS • Pôle de l’appareil locomoteur - Service de Médecine physique et de réadaptation / HP 49.05 Médecine physique et de réadaptation VEILLON Francis NRPô CS • Pôle d’imagerie - Service d’Imagerie diagnostique et interventionnelle viscérale, ORL et mammaire / Hôpital Hautepierre 43.02 Radiologie et imagerie médicale (option clinique) VELTEN Michel NRPô NCS • Pôle de santé publique et santé au travail - Département de Santé Publique / Secteur 3 - Epidémiologie et Economie de la Santé / Hôpital Civil • Laboratoire d’Epidémiologie et de santé publique / HC / Fac de Médecine • Centre de Lutte contre le Cancer Paul Strauss - Serv. Epidémiologie et

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biostatistiques 46.01 Epidémiologie, économie de la santé et prévention (option biologique) VETTER Denis NRPô NCS • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Médecine Interne, Diabète et Maladies métaboliques/HC 52.01 Option : Gastro-entérologie VIDAILHET Pierre NRPô NCS • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service de Psychiatrie I / Hôpital Civil 49.03 Psychiatrie d’adultes VIVILLE Stéphane NRPô NCS • Pôle de biologie - Service de Biologie de la Reproduction / CMCO Schiltigheim 54.05 Biologie et médecine du développement et de la reproduction (option biologique) WATTIEZ Arnaud NRPô NCS • Pôle de gynécologie-obstétrique - Service de Gynécologie-Obstétrique / Hôpital de Hautepierre 54.03 Gynécologie-Obstétrique ; Gynécologie médicale / Opt Gynécologie-Obstétrique WEBER Jean-Christophe Pierre NRPô CS • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Service de Médecine Interne A / Nouvel Hôpital Civil 53.01 Option : Médecine Interne WIHLM Jean Marie NRPô CS • Pôle de pathologie thoracique - Service de Chirurgie Thoracique / Nouvel Hôpital Civil 51.03 Chirurgie thoracique et cardio-vasculaire Mme WILK Astrid RPô CS • Pôle de chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Service de Chirurgie Maxillo-Faciale et réparatrice / HC 55.03 Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie WOLF Philippe NRPô NCS • Pôle des pathologies digestives, hépatiques et de la transplantation - Service de Chirurgie Générale et de Transplantations multiorganes / HP - Coordonnateur des activités de prélèvements et transplantations des HUS 53.02 Chirurgie générale Mme WOLFRAM-GABEL Renée NRPô NCS • Pôle de chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Service de Morphologie appliquée à la chirurgie et à l’imagerie / Faculté • Institut d’Anatomie Normale / Hôpital Civil 42.01 Anatomie (option biologique) HC : Hôpital Civil - HP : Hôpital de Hautepierre - NHC : Nouvel Hôpital Civil * : CS (Chef de service) ou NCS (Non Chef de service hospitalier) Cspi : Chef de service par intérim CSp : Chef de service provisoire (un an) Pô : Pôle RPô (Responsable de Pôle) ou NRPô (Non Responsable de Pôle) Cons. : Consultanat hospitalier (poursuite des fonctions hospitalières sans chefferie de service) Dir : Directeur (1) En surnombre universitaire jusqu'au 31.08.2014 (2) En surnombre universitaire jusqu'au 31.08.2012 (7) Consultant hospitalier (pour un an) éventuellement renouvelable --> 31.08.2012 (3) En détachement jusqu'au 31.08.2010 (8) Consultant hospitalier (pour une 2ème année) --> 31.08.2012 (5) En surnombre universitaire jusqu'au 31.08.2013 (9) Consultant hospitalier (pour une 3ème année) --> 31.08.2012

A4 - PROFESSEUR ASSOCIE SUR CONTINGENT NATIONAL NEANT NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités 6 NOVEMBRE 2011 NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités AGIN Arnaud • Pôle de biologie - Laboratoire d’Explorations fonctionnelles par les isotopes/Nouvel Hôpital Civil 43.01 Biophysique et Médecine nucléaire Dr ALEIL Boris • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de l’Hypertension, des Maladies vasculaires et Pharmacologie clinique/ Nouvel Hôpital Civil 51.04 Option : Médecine vasculaire Mme la Dre ANTAL Maria Cristina • Pôle de Biologie - Laboratoire de Cytogénétique / Hautepierre 42.02 Cytologie et histologie (Option biologique) Dr BARRIERE Philippe • Pôle de chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Service de Chirurgie Maxillo-Faciale et réparatrice / HC 55.03 Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Mme BARTH Heidi • Pôle de Biologie

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- Laboratoire de virologie / Hôpital Civil 45.01 Bactériologie - Virologie (Option biologique) BARUTHIO Joseph • Pôle de biologie - Labo. d’Explorations Fonctionnelles par les Isotopes / NHC • Institut de Physique Biologique / Faculté de Médecine 43.01 Biophysique et médecine nucléaire Mme la Dre BEAU-FALLER Michèle • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.03 Biologie cellulaire (option biologique) BIANCALANA épouse BRUCKMANN Valérie • Pôle de biologie - Laboratoire de Diagnostic Génétique / Nouvel Hôpital Civil 47.04 Génétique (option biologique) Dr BIERRY Guillaume • Pôle d’imagerie - Service de Neuroradiologie, d’imagerie ostéo-articulaire et interventionnelle / Hôpital de Hautepierre 43.02 Radiologie et imagerie médicale (option clinique) Mme BILLING-WOLF Michèle • Chargé de mission - Administration générale - Direction de la Qualité / Hôpital Civil 48.03 Option : Pharmacologie fondamentale Mme la Dre BROESSEL Nathalie • Pôle de santé publique et de santé au travail - Service de Pathologie et de Médecine du travail - HC 46.02 Médecine et Santé au Travail (option clinique) CERALINE Jocelyn • Pôle d’Onco-hématologie - Département d’Hématologie et d’Oncologie / HP 47.02 Cancérologie ; Radiothérapie (option biologique) Dr CHARLES Yann-Philippe • Pôle de l’appareil locomoteur - Service de Chirurgie du rachis / Chirurgie B / HC 50.02 Chirurgie orthopédique et traumatologique CHOQUET Philippe • Pôle d’imagerie - Service de Biophysique et de Médecine nucléaire / HP 43.01 Biophysique et médecine nucléaire Dr COLLANGE Olivier • Pôle de l’appareil locomoteur Pôle d’anesthésie / réanimations chirurgicales / SAMU-SMUR - Service d’Anesthésie et de Réanimation Chirurgicale / HP 48.01 Anesthésiologie-Réanimation ; Médecine d’urgence (option Anesthésiologie- Réanimation - Type clinique) Dre CROCE Sabrina ép. KLEINMANN • Pôle de Biologie - Service de Pathologie / Hôpital de Hautepierre 42.03 Anatomie et cytologie pathologiques (option biologique) DALI-YOUCEF Ahmed Nassim • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie générale et spécialisée / NHC 44.01 Biochimie et biologie moléculaire DELAUNOY Jean Pierre • Pôle de biologie - Laboratoire de diagnostc génétique / Nouvel Hôpital Civil 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Dre de MARTINO Sylvie • Pôle de biologie - Laboratoire de Bactériologie / PTM HUS et Faculté de Médecine 45.01 Bactériologie-virologie Option bactériologie-virologie biologique Dr DEVYS Didier • Pôle de biologie - Laboratoire de diagnostic génétique / Nouvel Hôpital Civil 47.04 Génétique (option biologique) Dre DI MARCO Paola • Pôle de pathologie thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option biologique) Dr DOLLÉ Pascal • Pôle de biologie -Laboratoire de Biochimie générale et spécialisée / NHC 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Mme la Dre DORAY Bérénice • Pôle de biologie - Service de Génétique médicale / Hôpital de Hautepierre 47.04 Génétique (option génétique) Dr DOUTRELEAU Stéphane • Institut de Physiologie Appliquée / Faculté de Médecine • Pôle de Pathologique thoracique - Serrvice de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option biologique) Mme la Dre ENACHE Irina • Pôle de Pathologie thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie Mme la Dre FAFI-KREMER Samira • Pôle de biologie - Laboratoire (Institut) de Virologie / PTM HUS et Faculté 45.01 Bactériologie-Virologie ; Hygiène Hospitalière Option Bactériologie-Virologie biologique Dr FILISETTI Denis • Pôle de biologie - Labo. de Parasitologie et de Mycologie médicale / PTM HUS et Faculté 45.02 Parasitologie et mycologie (option biologique) Mme la Dre FLORI Elisabeth CS • Pôle de biologie - Laboratoire de Cytogénétique / Hôpital Hautepierre 47.04 Génétique (option biologique) Dr FOUCHER Jack • Institut de Physiologie / Faculté de Médecine • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service de Psychiatrie I / Hôpital Civil 44.02 Physiologie (option clinique) Mme GAUB Marie-Pierre • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Dr GOETZ Christian • Pôle d’imagerie

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- Service de Médecine nucléaire et explorations fonctionnelles in vivo / NHC et HP 43.01 Biophysique et médecine nucléaire GOUNOT Daniel • Institut de Physique Biologique / Faculté de Médecine • Pôle de biologie - Labo. d’Explorations Fonctionnelles par les Isotopes / NHC 43.01 Biophysique et médecine nucléaire

B1 - MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS (MCU-PH) 7 NOVEMBRE 2011 GUERIN Eric • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.03 Biologie cellulaire (option biologique) Dre JACAMON-FARRUGIA Audrey • Pôle de biologie - Service de Médecine Légale, Consultation d’Urgences médico-judiciaires et Laboratoire de Toxicologie / Faculté et HC • Institut de Médecine Légale / Faculté de Médecine 46.03 Médecine Légale et droit de la santé JEHL François • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Bactériologie / PTM HUS et Faculté 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) KASTNER Philippe • Pôle de biologie - Laboratoire de diagnostic génétique / Nouvel Hôpital Civil 47.04 Génétique (option Biologique) Mme KEMMEL Véronique • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Mme la Dre KORGANOW Anne-Sophie • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Service de Médecine Interne et d’Immunologie Clinique / NHC 47.03 Immunologie (option clinique) Dre KOSCINSKI Isabelle • Pôle de biologie - Laboratoire de Biologie de la reproduction / CMCO Schiltigheim 54.05 Biologie et médecine du développement et de la reproduction ; option biologique KREMER Stéphane • Pôle d’imagerie - Service de Neuroradiologie, imagerie ostéo-articulaire et interventionnelle/HP 43.02 Radiologie et imagerie médicale (option clinique) Dre LACREUSE Isabelle • Pôle médico-chirurgical de pédiatrie - Service de Chirurgie Infantile / Hôpital Hautepierre 54.02 Chirurgie infantile Mme LAMOUR Valérie • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Mme la Dre LANNES Béatrice • Institut d’Histologie / Faculté de Médecine • Pôle de biologie - Service de Pathologie / Hôpital de Hautepierre 42.02 Cytologie et Histologie (option biologique) Dr LAVAUX Thomas • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie et de Biologie moléculaire / HP 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Dr LAVIGNE Thierry • Pôle de Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVI - Laboratoire d’Hygiène hospitalière / PTM HUS 46.01 Epidémiologie, économie de la santé et prévention (option biologique) Dr LE MINOR Jean-Marie • Institut d’Anatomie Normale / Faculté de Médecine • Pôle d’Odontologie - Service de Radiologie / Centre de soins dentaires 42.01 Anatomie (option clinique) Mme LETSCHER-BRU Valérie • Pôle de biologie - Laboratoire de Parasitologie et de Mycologie médicale / PTM HUS • Institut de Parasitologie / Faculté de Médecine 45.02 Parasitologie et mycologie (option biologique) Mme la Dre LONSDORFERWOLF Evelyne • Institut de Physiologie Appliquée - Faculté de Médecine • Pôle de Pathologie thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie Dr LUTZ Jean-Christophe • Pôle de Chirurgie maxillo-faciale, morphologie et dermatologie - Service de Chirurgie maxillo-faciale et réparatrice / Hôpital Civil 55.03 Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Dr MOREAU François • Pôle de Néphrologie - Urologie - Diabétologie - Endocrinologie (NUDE) - Service d’Endocrinologie, de diabète et des maladies métaboliques - Médicale B / Hôpital Civil 54.04 Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques Mme MOUTOU Céline ép. GUNTHNER • Pôle de biologie - Service de Biologie de la Reproduction / CMCO Schiltigheim 54.05 Biologie et médecine du développement et de la reproduction (option biologique) MULLER Jean • Pôle de biologie - Laboratoire de diagnostic génétique / Nouvel Hôpital Civil 47.04 Génétique (option biologique) Dr OBERLING Philippe • Pôle de Psychiatrie et de santé mentale - Service de Psychiatrie I / HC 44.02 Physiologie (option clinique) Dr PENCREAC’H Erwan • Pôle de Biologie - Laboratoire de Biochimie générale et spécialisée / Nouvel Hôpital Civil 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Dr PETER Jean-Daniel • Pôle d’anesthésie / réanimations chirurgicales / SAMU-SMUR - Département d’Anesthésiologie / Nouvel Hôpital Civil

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48.01 Anesthésiologie-réanimation (option clinique) PFAFF Alexander • Pôle de biologie - Laboratoire de Parasitologie et de Mycologie médicale / PTM HUS 45.02 Parasitologie et mycologie PIQUARD François • Institut de Physiologie / Faculté de Médecine • Pôle de Pathologie thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option biologique) POULET Patrick • Institut de Physique Biologique / Faculté de Médecine • Pôle de biologie - Labo. d’Explorations Fonctionnelles par les Isotopes / NHC 43.01 Biophysique et médecine nucléaire PREVOST Gilles • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Bactériologie / PTM HUS et Faculté 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) Mme la Dre RADOSAVLJEVIC Mirjana • Pôle de biologie - Laboratoire d’Immunologie biologique / Nouvel Hôpital Civil 47.03 Immunologie (option biologique) RIEGEL Philippe • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Bactériologie / PTM HUS et Faculté 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) Dr ROGUE Patrick (cf. A2) • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie générale et spécialisée / NHC 44.01 Biochimie et biologie moléculaire (option biologique) ROUSSEL Guy • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie générale et spécialisée / NHC 44.01 Biochimie et biologie moléculaire NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités 8 NOVEMBRE 2011 Mme SAMAMA Brigitte • Institut d’Histologie / Faculté de Médecine 42.02 Cytologie et Histologie (option biologique) Dr SAULEAU Erik-André • Pôle de santé publique et santé au travail - Laboratoire de biostatistiques / Hôpital Civil • Biostatistiques et Informatique / Faculté de médecine / HC 46.04 Biostatistiques, Informatique Médicale et Tech nologies de Communication (option biologique) SCHAEFER Adrien • Institut de Physiologie / Faculté de Médecine • Pôle de biologie - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option biologique) Mme la Dre SCHAEFFER Christiane • Institut d’Histologie / Faculté de Médecine • Pôle de Biologie - Service de Pathologie / Hôpital de Hautepierre 42.02 Cytologie et Histologie (option biologique) SCHEFTEL Jean-Michel • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Bactériologie / PTM HUS et Faculté 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) Mme SCHMITT Fabienne • Pôle de biologie - Laboratoire de Biochimie générale et spécialisée / NHC 44.01 Biochimie et biologie moléculaire Mme SCHMITT Marie-Paule • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Virologie / PTM HUS et Faculté 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) Mme la Dre SCHVOERER Evelyne • Pôle de biologie - Institut (Laboratoire) de Virologie / PTM HUS et Faculté 45.01 Option : Bactériologie-virologie (biologique) Dre SORDET Christelle • Pôle de Médecine Interne, Rhumatologie, Nutrition, Endocrinologie, Diabétologie (MIRNED) - Service de Rhumatologie / Hôpital de Hautepierre 50.01 Rhumatologie STEIBEL Jérôme • Institut de Physique Biologique / Faculté de Médecine • Pôle de biologie - Labo. d’Explorations Fonctionnelles par les Isotopes / NHC 43.01 Biophysique et médecine nucléaire Dr TALHA Samy • Pôle de Pathologie thoracique - Service de Physiologie et explorations fonctionnelles / NHC 44.02 Physiologie (option clinique) Dr TELETIN Marius • Pôle de biologie - Service de Biologie de la Reproduction / CMCO Schiltigheim 54.05 Biologie et médecine du développement et de la reproduction (option biologique) Dr THAVEAU Fabien • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire - Service de Chirurgie Vasculaire / Nouvel Hôpital Civil 51.04 Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire (option chirurgie vasculaire) Dr TRACQUI Antoine • Pôle de biologie - Service de Médecine Légale, Consultation d’Urgences médico-judiciaires et Laboratoire de Toxicologie / Faculté et HC • Institut de Médecine Légale / Faculté de Médecine 46.03 Médecine légale et droit de la santé (option biologique) Mme la Dre URING-LAMBERT Béatrice • Institut d’Immunologie / HC

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• Pôle de biologie - Laboratoire d’Immunologie biologique / Nouvel Hôpital Civil 47.03 Immunologie (option biologique) Dr VALLAT Laurent • Pôle de biologie - Laboratoire d’Immunologie biologique / Nouvel Hôpital Civil 47.03 Immunologie (option biologique) Mme VAXMAN Martine • Pôle de biologie - Service de Pathologie / Hôpital de Hautepierre • Institut d’Histologie / Faculté de Médecine 42.02 Cytologie et Histologie (option biologique) Mme la Dre VILLARD Odile • Pôle de biologie - Labo. de Parasitologie et de Mycologie médicale / PTM HUS et Fac 45.02 Parasitologie et mycologie (option biologique) Dr WALLER Jocelyn • Pôle de biologie - Labo. de Parasitologie et de Mycologie médicale / PTM HUS et Fac 45.02 Parasitologie et mycologie (option biologique) ZOLL Joffrey • Pôle de Pathologie Thoracique - Service de Physiologie et d’Explorations fonctionnelles / HC 44.02 Physiologie (option clinique)

B2 - PROFESSEUR DES UNIVERSITES (monoappartenant) Pr BONAH Christian Département d'Histoire de la Médecine / Faculté de Médecine 72. Epistémologie - Histoire des sciences et des techniques

B3 - MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (monoappartenant) BURGUN Jean-Claude Centre de Neurochimie - 5, rue Blaise Pascal - Strasbourg 64. Biochimie et Biologie moléculaire DANSE Jean-Marc Institut de Chimie Biologique / Faculté de Médecine 64. Biochimie et Biologie moléculaire HANAUER André Institut de Chimie Biologique / Faculté de Médecine 37.03 Génétique (Groupe X section hors médecine) NORMAND Guy Institut de Chimie Biologique - Centre de Neurochimie 64. Biochimie et Biologie moléculaire Mme RASMUSSEN Anne Département d'Histoire de la Médecine / Faculté de Médecine 72. Epistémologie - Histoire des Sciences et des techniques Mme THOMAS Marion Département d'Histoire de la Médecine / Faculté de Médecine 72. Epistémologie - Histoire des Sciences et des techniques NOM et Prénoms CS* Services Hospitaliers ou Institut / Localisation Sous-section du Conseil National des Universités 9 NOVEMBRE 2011 C - ENSEIGNANTS ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE C1 - PROFESSEURS ASSOCIES (mi-temps) Pr Ass. KOPP Michel Médecine Générale (depuis le 1.09.2001, renouvelé jusqu'au 31.08.2013) Pr Ass. LEVEQUE Michel Médecine générale (depuis le 1.09.2000 ; renouvelé jusqu'au 31.08.2012)

C2 - MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE (mi-temps) Dre JUNG Catherine Médecine générale (1.09.2008 au 31.08.2011 / 31.08.2014) Dr GRALL Jean-Christian Médecine générale (1.09.2009 au 31.08.2012) Dr GRIES Jean-Luc Médecine générale (1.09.2011 au 31.08.2014)

D - ENSEIGNANTS DE LANGUES ETRANGERES D1 - PROFESSEUR AGREGE, PRAG et PRCE DE LANGUES Mme ACKER-KESSLER Pia Professeure certifi ée d'Anglais (depuis 01.09.03) Mme CANDAS Peggy Professeure agrégée d'Anglais (depuis le 01.09.99) Mme SIEBENBOUR Marie-Noëlle Professeure certifi ée d'Allemand (depuis 01.09.11) Mme JUNGER Nicole Professeure certifi ée d'Anglais (depuis 01.09.09)

E - PRATICIENS HOSPITALIERS - CHEFS DE SERVICES NON UNIVERSITAIRES Dr ASTRUC Dominique NRPô • Pôle médico-chirurgical de Pédiatrie CS - Service de Néonatalogie et de Réanimation néonatale / Hôpital de Hautepierre Mme Dre BIENTZ Jocelyne NRPô • Pôle médico-chirurgical de Pédiatrie CS - Service de Réanimation pédiatrique spécialisée et surveillance continue / Hôpital de Hautepierre Dr FAVRE Romain CS - Service de Gynécologie-Obstétrique / CMCO Schiltigheim Mme Dre FLESCH Françoise NRPô • Pôle Urgences - réanimations médicales / Centre antipoison CS - Centre Antipoison / Nouvel Hôpital Civil Mme GOURIEUX Bénédicte RPô • Pôle de Pharmacie-pharmacologie CS - Service de Pharmacie-Stérilisation / Nouvel Hôpital Civil Pr LESSINGER Jean-Marc NRPô • Pôle de biologie CS - Laboratoire de Biologie générale et spécialisée / Nouvel Hôpital Civil Dr NISAND Gabriel NRPô • Pôle de Santé Publique et santé au travail CS - Service de Santé Publique - DIM / Hôpital Civil Dr REY David NRPô • Pôle Spécialités médicales - Ophtalmologie - Hygiène - COREVIH NCS - "Le trait d'union" - Centre de soins de l'infection par le VIH / Nouvel Hôpital Civil Mme Dre TEBACHER-ALT Martine NRPô • Pôle d’activité médico-chirurgicale cardio-vasculaire NCS - Service de Maladies vasculaires et Hypertension Resp - Centre de pharmacovigilance / Nouvel Hôpital Civil Dr VOGEL Thomas NRPô • Pôle de Gériatrie de l'Hôpital de la Robertsau CS - Service Gériatrie - Soins de suite et réadaptation

F2 - PROFESSEUR des UNIVERSITES ASSOCIE (mi-temps) M. SOLER Luc IRCAD (01.09.2009 - 30.09.2012)

F1 - PROFESSEURS ÉMÉRITES o de droit et à vie (membres de l’Institut) CHAMBON Pierre (Biochimie et biologie moléculaire)

[16]

KARLI Pierre (Neurophysiologie) o pour trois ans (1er septembre 2009 au 31 août 2012) SCHRAUB Simon (Radiothérapie) o pour trois ans (1er septembre 2010 au 31 août 2013) MAITRE Michel (Biochimie et Biol. molécul.) MEYER Christian (Chirurgie générale) VETTER Jean-Marie (Anatomie pathologique) o pour trois ans (1er septembre 2011 au 31 août 2014) JAECK Daniel (Chirurgie générale) SCHLIENGER Jean-Louis (Médecine interne)

F3 - PROFESSEURS CONVENTIONNÉS* DE L'UdS (2010-2011) Dr ROHMER Jean-Georges Psychiatrie (2009-2010) Dr RODIER Jean-François Chirurgie Oncologique - Centre Anticancéreux P. Strauss (2009-2010 / 2010-2011) Dre GRAS-VINCENDON Agnès Psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent (2010-2011) Dr PELACCIA Thierry Anesthésie - réanimation (2010-2011) (* 4 années au maximum) 10 NOVEMBRE 2011 ADLOFF Michel (Chirurgie digestive) / 01.09.94 BABIN Serge (Orthopédie et Traumatologie) / 01.09.01 BATZENSCHLAGER André (Anatomie Pathologique) / 01.10.95 BAUMANN René (Hépato-gastro-entérologie / 01.09.10) BIENTZ Michel (Santé publique) / 01.09.04 BLOCH Pierre (Radiologie) / 01.10.95 BOURJAT Pierre (Radiologie) / 01.09.03 BRECHENMACHER Claude (Cardiologie) / 01.07.99 BRETTES Jean-Philippe (Gynécologie-Obstétrique) / 01.09.10 BRINI Alfred (Ophtalmologie) / 01.10.89 BROGARD Jean-Marie (Médecine interne) / 01.09.02 BUCHHEIT Fernand (Neurochirurgie) / 01.10.99 BURGHARD Guy (Pneumologie) / 01.10.86 CANGUILHEM Bernard (Physiologie) / 01.10.99 CHAMBRON Jacques (Biophysique) / 01.10.99 CHAMPY Maxime (Stomatologie) / 01.10.95 CHAUMONT André (Médecine légale) / 01.10.93 COLLARD Maurice (Neurologie) / 01.09.00 CONRAUX Claude (Oto-Rhino-Laryngologie) / 01.09.98 CONSTANTINESCO André (Biophisique et médecine nucléaire) /01.09.2011 DORNER Marc (Médecine Interne) / 01.10.87 EBTINGER René (Pédopsychiatrie) / 15.05.93 EISENMANN Bernard (Chirurgie cardio-vasculaire) / 01.04.10 FABRE Michel (Cytologie et histologie) / 01.09.02 FLAMENT Jacques (Ophtalmologie) / 01.09.2009 GAUTHIER-LAFAYE Pierre (Anesthésiologie-Réa.chir.)/01.10.87 GERLINGER Pierre (Biol. de la Reproduction) / 01.09.04 GRENIER Jacques (Chirurgie digestive) / 01.09.97 GROSSHANS Edouard (Dermatologie) / 01.09.03 HABEREY Pascal (Physiologie) / 01.09.01 HAUPTMANN Georges (Hématologie biologique) / 01.09.06 HEID Ernest (Dermatologie) / 01.09.04 IMBS Jean-Louis (Pharmacologie) / 01.09.2009 IMLER Marc (Médecine interne) / 01.09.98 JAEGER Jean-Henri (Chirurgie orthopédique) /01.09.2011 JESEL Michel (Médecine physique et réadaptation) / 01.09.04 JUIF Jean-Georges (Pédiatrie) / 01.10.92 KEHR Pierre (Chirurgie orthopédique) / 01.09.06 KEMPF François (Radiologie) / 12.10.87 KEMPF Ivan (Chirurgie orthopédique) / 01.09.97 KEMPF Jules (Biologie cellulaire) / 01.10.95 KIEN Truong Thaï (Parasitologie) / 01.09.03 KIENY René (Chirurgie vasculaire) / 01.10.93 KIRN André (Virologie) / 01.09.99 KREMER Michel (Parasitologie) / 01.05.98 KRIEGER Jean (Neurologie) / 01.01.07 KUNTZ Jean-Louis (Rhumatologie) / 01.09.08 KUNTZMANN Francis (Gériatrie) / 01.09.07 KURTZ Daniel (Neurologie) / 01.09.98 LANG Gabriel (Orthopédie et traumatologie) / 01.10.98 LANG Jean-Marie (Hématologie clinique) /01.09.2011 LESSARD Michel (Hématologie biologique) / 01.09.07 LEVY Jean-Marc (Pédiatrie) / 01.10.95 LONSDORFER Jean (Physiologie) / 01.09.10 MAILLOT Claude (Anatomie normale) / 01.09.03 MAITROT Daniel (Neurochirurgie) / 01.09.2011 MANTZ Jean-Marie (Réanimation médicale) / 01.10.94 MARK Jean-Joseph (Biochimie et biologie cellulaire) / 01.09.99 MESSER Jean (Pédiatrie) / 01.09.07 MEYER Pierre (Biostatistiques, informatique méd.) / 01.09.10 MINCK Raymond (Bactériologie) / 01.10.93 MONTEIL Henri (Bactériologie) / 01.09.2011 MORAND Georges (Chirurgie thoracique) / 01.09.96 MOSSARD Jean-Marie (Cardiologie) / 01.09.2009 OTTENI Jean-Claude (Anesthésiologie-Réa.Chir.) / 01.09.03 Mme PAULI Gabrielle (Pneumologie) / 01.09.2011

[17]

RENAUD Robert (Gynécologie-Obstétrique) / 01.09.97 REYS Philippe (Chirurgie générale) / 01.09.98 RITTER Jean (Gynécologie-obstétrique) / 01.09.02 ROEGEL Emile (Pneumologie) / 01.04.90 RUMPLER Yves (Biol. développement) / 01.09.10 SAUVAGE Paul (Chirurgie infantile) / 01.09.04 SCHAFF Georges (Physiologie) / 01.10.95 SCHLAEDER Guy (Gynécologie-Obstétrique) / 01.09.01 SCHWARTZ Jean (Pharmacologie) / 01.10.87 SICK Henri (Anatomie Normale) / 01.09.06 STIERLE Jean-Luc (ORL) / 01.09.10 STOLL Claude (Génétique) / 01.09.2009 STORCK Daniel (Médecine interne) / 01.09.03 TEMPE Jean-Daniel (Réanimation médicale) / 01.09.06 TONGIO Jean (Radiologie) / 01.09.02 TREISSER Alain (Gynécologie-Obstétrique / 24.03.08 VINCENDON Guy (Biochimie) / 01.09.08 WEILL Jean-Pierre (Gastro-entérologie) / 01.10.93 WEITZENBLUM Emmanuel (Pneumologie) /01.09.2011 WILLARD Daniel (Pédiatrie) / 01.09.96 WITZ JEAN-Paul (Chirurgie thoracique) / 01.10.90

G1 - PROFESSEURS HONORAIRES Légende des adresses : FAC : Faculté de Médecine : 4, rue Kirschleger - F - 67085 Strasbourg Cedex - Tél. : 03.68.85.35.20 - Fax : 03.68.85.35.18 ou 03.68.85.34.67 HOPITAUX UNIVERSITAIRES DE STRASBOURG (HUS) : - NHC : Nouvel Hôpital Civil : 1, place de l'Hôpital - BP 426 - F - 67091 Strasbourg Cedex - Tél. : 03 69 55 07 08 - HC : Hôpital Civil : 1, Place de l'Hôpital - B.P. 426 - F - 67091 Strasbourg Cedex - Tél. : 03.88.11.67.68 - HP : Hôpital de Hautepierre : Avenue Molière - B.P. 49 - F - 67098 Strasbourg Cedex - Tél. : 03.88.12.80.00 - Hôpital de La Robertsau : 83, rue Himmerich - F - 67015 Strasbourg Cedex - Tél. : 03.88.11.55.11 - Hôpital de l'Elsau : 15, rue Cranach - 67200 Strasbourg - Tél. : 03.88.11.67.68 CMCO : 19, rue Louis Pasteur - BP 120 - Schiltigheim - F - 67303 Strasbourg Cedex - Tél. : 03.88.62.83.00 C.C.O.M. : Centre de Chirurgie Orthopédique et de la Main : 10, avenue Baumann - B.P. 96 - F - 67403 Illkirch Graffenstaden Cedex - Tél. : 03.88.55.20.00 E.F.S. : Etablissement Français du Sang - Alsace : 10, rue Spielmann - BP N°36 - 67065 Strasbourg Cedex - Tél. : 03.88.21.25.25 Centre Régional de Lutte contre le cancer "Paul Strauss" - 3, rue de la Porte de l'Hôpital - F-67085 Strasbourg Cedex - Tél. : 03.88.25.24.24

RESPONSABLES DE LA SECTION MÉDECINE ET DU DEPARTEMENT DE SANTE DU SERVICE COMMUN DE DOCUMENTATION DE L'UNIVERSITE DE STRASBOURG M. Yann MARCHAND, Conservateur en chef, responsable du Département Santé (1er septembre 2011) Mme Marion BERNARD, Conservateur, responsable de la Bibliothèque de Médecine (1er juillet 20 z 11) LA FACULTÉ A ARRETÉ QUE LES OPINIONS ÉMISES DANS LES DISSERTATIONS QUI LUI SONT PRÉSENTÉES DOIVENT ETRE CONSIDERÉES COMME PROPRES A LEURS AUTEURS ET QU'ELLE N'ENTEND NI LES APPROUVER, NI LES IMPROUVER

[18]

Serment d’Hippocrate

En présence des maîtres de cette école, de mes chers condisciples, je promets

et je jure au nom de l'Etre suprême, d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la

probité, dans l'exercice de la médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l'indigent et n'exigerai jamais un salaire au

dessus de mon travail.

Admis à l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s'y passe.

Ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à

corrompre les mœurs, ni à favoriser les crimes.

Respectueuse et reconnaissante envers mes maîtres je rendrai à leurs enfants

l'instruction que j'ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis restée fidèle à mes promesses.

Que je sois couverte d'opprobre et méprisée de mes confrères si j'y manque.

[19]

Dédicaces et remerciements

Je tiens en premier lieu à remercier le Pr Pierre Diemunsch pour avoir accepté

la présidence de ce jury et montré un vif intérêt pour le sujet abordé.

Je tiens à exprimer ma profonde gratitude aux membres du jury qui ont pris du

temps sur leurs nombreuses obligations hospitalières et universitaires pour

assister à ma soutenance. Je suis d’autant plus honorée que le Dr D. Galanaud,

le Dr CE Luyt et le Pr L Puybasset aient fait le déplacement depuis Paris.

Je suis également très reconnaissante au Pr JL Dietemann et au Pr T Pottecher

qui ont accepté de juger ce travail.

Je suis très redevable au Pr L Puybasset qui m’a accueilli un semestre dans son

équipe et qui m’a proposé ce sujet. La réalisation de cette thèse fut une

occasion merveilleuse de rencontrer et d’échanger avec de nombreuses

personnes, chacun à des degrés divers mais avec une égale bienveillance. Je

voudrais ainsi remercier Paola, CE Luyt, V.Perlbarg, D Galanaud et toute

l’équipe de Babinski pour leur précieuse contribution matérielle, leur

enthousiasme dans ce travail et leurs observations enrichissantes.

Je remercie enfin les médecins du CCOM et ceux avec qui j’effectue des

gardes à Hautepierre pour leur empathie et les heures de relecture.

Je dédie cette thèse au Pr Puybasset qui m’a honorée de sa confiance en me

guidant dans un travail difficile et sans cesse évolutif. J’ai reçu de lui bien plus

que des encouragements et des conseils pratiques. Son écoute attentive et

ininterrompue a été de pair avec ses réponses promptes et rigoureuses. Le

[20]

combat qu’il mène pour conserver la dignité de l’homme est la foi de tout

médecin, mais son engagement personnel est exemplaire à bien des titres.

Arrivée au terme de la rédaction, je tiens plus généralement à exprimer ma

gratitude envers ceux qui m’ont enseigné l’art de la médecine et à manifester

ma profonde admiration pour mes chefs qui ont su garder toute leur humanité

et leur enthousiasme pour la médecine malgré le poids grandissant des

responsabilités.

Je n’oublierai pas de remercier tous mes proches et amis pour leur fidèle

soutien et leur exemplarité dans l’épreuve. De mes parents, j’ai appris à ne pas

appréhender les responsabilités et à suivre mon intuition;; la médecine m’a

appris la rigueur et m’a donné de mettre mon intelligence au service des autres.

La présence bienveillante de mes frères et sœur est également un de mes biens

les plus précieux.

[21]

Table des matières

Liste des professeurs et des Maîtres des Conférences ........................................................... 2

de la Faculté de Médecine de Strasbourg ............................................................................... 2

Serment d’Hippocrate ............................................................................................................ 18

Dédicaces et remerciements ................................................................................................... 19

Table des matières .................................................................................................................. 21

Abréviations utilisées ............................................................................................................. 25

I. Introduction ..................................................................................................................... 27

I.1 Morbi-mortalité ..................................................................................................................... 27

I.2 Physiopathologie ................................................................................................................... 29

I.3 Exposé des marqueurs pronostiques .................................................................................... 32

I.3.1 Facteurs pronostiques généraux ....................................................................................... 32

I.3.2 Clinique .............................................................................................................................. 33

I.3.3 Paraclinique ....................................................................................................................... 34

I.3.3.1 Les marqueurs biochimiques ..................................................................................... 34

I.3.3.2 Neuro-électrophysiologie: EEG, PEA, PEV, PES ......................................................... 36

I.3.3.3 Neuro-imagerie ......................................................................................................... 37

I.3.3.3.1 Le Scanner ............................................................................................................ 37

I.3.3.3.2 L’IRM ..................................................................................................................... 38

I.3.3.3.2.1 Séquences morphologiques .......................................................................... 38

I.3.3.3.2.2 Séquences de diffusion : Coefficient de Diffusion Apparent (CDA) .............. 38

I.3.3.3.2.3 IRM en Tenseur de Diffusion (ITD) ................................................................ 41

[22]

I.3.3.3.2.3.1 Définition des paramètres ...................................................................... 41

I.3.3.3.2.3.2 Signification des paramètres .................................................................. 43

I.3.3.3.2.4 Comparaison CDA vs ITD dans l’ACR ............................................................. 44

I.4 Problématique ....................................................................................................................... 45

II. Patients et Méthodologie ............................................................................................. 46

II.1 Protocole d’étude .................................................................................................................. 46

II.1.1 Patients .......................................................................................................................... 46

II.1.2 Témoins ......................................................................................................................... 47

II.1.3 Clinique .......................................................................................................................... 47

II.1.4 IRM ................................................................................................................................ 48

II.1.4.1 Acquisition des images .............................................................................................. 48

II.1.4.2 Traitement des données de tenseur de diffusion ..................................................... 49

II.1.4.3 Définition des régions d’intérêt ................................................................................. 50

II.1.4.3.1 Dans la substance blanche: 20 régions ............................................................... 50

II.1.4.3.2 Dans la substance grise: 9 régions ...................................................................... 52

II.1.5 Normalisation des valeurs ............................................................................................. 52

II.1.6 Détermination de l’évolution neurologique .................................................................. 52

II.1.7 Elaboration de 4 algorithmes de pronostic défavorable ............................................... 53

II.2 Analyse statistique ................................................................................................................ 54

III. Résultats ....................................................................................................................... 56

III.1 Patients .................................................................................................................................. 56

III.2 Clinique .................................................................................................................................. 58

III.3 IRM ........................................................................................................................................ 59

III.3.1 Processus de normalisation sur les sujets contrôles ..................................................... 59

III.3.2 Mesures de l’ITD dans les 20 régions d’intérêt de substance blanche ......................... 60

III.3.2.1 Faisceaux d’orientation coronale .......................................................................... 61

[23]

III.3.2.1.1 Le tronc cérébral: partie antérieure (aTC) et postérieure (pTC) ........................ 61

III.3.2.1.1.1 Anisotropie Fractionnelle (AF)..................................................................... 61

III.3.2.1.1.2 Diffusibilité Axiale (DA) ................................................................................ 63

III.3.2.1.1.3 Diffusibilité Radiale (DR) .............................................................................. 64

III.3.2.1.2 Les pédoncules cérébraux (PC) .......................................................................... 65




III.3.2.2 Faisceaux transversaux: le corps calleux ............................................................... 68




III.3.2.3 Faisceaux sagittaux ................................................................................................ 71




III.3.3 Mesures du CDA dans les 9 zones de SG prédéfinies .................................................... 75

III.4 Classement des données IRM ............................................................................................... 76

III.5 Algorithmes pronostiques ..................................................................................................... 80

III.5.1 Définitions des algorithmes ........................................................................................... 80

III.5.2 Détermination des seuils optimum de chaque algorithme ........................................... 81

III.5.2.1 Distribution des valeurs pour l’algorithme FA globale .......................................... 82

III.5.2.2 Distribution des valeurs pour l’algorithme AF choisies ......................................... 82

III.5.2.3 Distribution des valeurs pour l’algorithme CDA-SG .............................................. 83

III.6 Comparaison de la valeur prédictive des 4 algorithmes ....................................................... 84

III.6.1 Courbe ROC des 4 algorithmes représentés sur le même repère ................................. 84

III.6.2 Comparaison des aires sous les courbes ROC ............................................................... 85

[24]

III.6.3 Comparaison des sensibilités et spécificités entre algorithmes ................................... 85

IV. Discussion ..................................................................................................................... 86

IV.1 Contexte ................................................................................................................................ 86

IV.2 Résultats ................................................................................................................................ 87

IV.3 Comparaison aux données de la littérature .......................................................................... 89

IV.4 Limites de l’étude .................................................................................................................. 90

IV.5 Interprétation des paramètres de diffusion .......................................................................... 91

IV.6 Implications éthiques ............................................................................................................ 94

V. Conclusion .................................................................................................................... 95

VI. Annexes ........................................................................................................................ 97

VI.1 Echelle pronostique de Glasgow étendue (GOS-E) sur 8 points ........................................... 97

VI.2 Carte du squelette de la substance blanche (Fig 2) .............................................................. 99

VI.3 Carte des 20 régions d’intérêt de la substance blanche (Fig 3) .......................................... 100

VI.4 Organigramme (Fig 4) .......................................................................................................... 101

VI 5 Valeur prédictive de l’association tenseur + CDA-SG ............................................................. 102

VI.6 Application des algorithmes sur le sous-groupe des survivants à la sortie de réanimation . 104

VI.7 Formulaire d’information et de consentement pour le parent d’une personne participant à

une recherche biomédicale ............................................................................................................. 106

Bibliographie ......................................................................................................................... 108

[25]

Abréviations utilisées

AAE : acides aminés excitateurs

ADN : acide désoxyribose nucléique

ANOVA : test en analyse de variance

ATP : adénosine triphosphate

ARC : arrêt cardio respiratoire

AF : anisotropie fractionnelle

BACI : bras antérieur de la capsule interne

BPCI : bras postérieur de la capsule interne

CPP : comité de protection des personnes

DA : diffusibilité (ou diffusion) axiale

DR : diffusibilité (ou diffusion) radiale

CC : corps calleux, (s: splénium, c: corps, g: genu)

CDA : coefficient de diffusion apparent

CE : capsule externe

CR : corona radiata ou couronne radiée

DM : diffusibilité moyenne

DS : déviation standard

EEG : électro encéphalogramme

FLAIR: fluid attenuated inversion recovery

FLS: faisceau longitudinal supérieur

FSL: logiciel free soft land

GOS-E: glasgow outcome score-extended

LCR : liquide céphalo-rachidien

FO : groupe de patients dont l’évolution neurologique est favorable

FP : faux positifs

FN : faux négatifs

IC : intervalle de confiance

IRM : imagerie par résonance magnétique

ITD : imagerie par tenseur de diffusion

MMN : mismatch negativity

NSE : neuron specific enolase

PC : pédoncules cérébelleux

PCM : pédoncules cérébelleux moyens

PEA : potentiels évoqués auditifs

PES : potentiels évoqués somesthésiques

PEV : potentiels évoqués visuels

PHRC : programme hospitalier de recherche clinique

PS100 : protéine S 100

ROC : receiver operating characteristic

SB : substance blanche

SG : substance grise

SNC et SNP : système nerveux central et périphérique

SS : striatum sagittal

SVM : logiciel support vector machine, disponible en ligne http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/

TC: tronc cérébral

TBSS : tract based spatial statistics

TDM : tomographie densitométrique

UH : unité Hounsfield

VN : vrai négatif

http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/

[26]

VP : vrai positif

VPP : valeur prédictive positive

VPN : valeur prédictive négative

UFO : groupe de patients dont l’évolution neurologique est défavorable

[27]

I. Introduction

I.1 Morbi-mortalité

Chaque année, 30 à 50 000 cas de mort subite surviennent en France. La prise

en charge précoce des arrêts cardio-respiratoires (ACR) extra hospitaliers a

bénéficié des mesures d’éducation du grand public et de la mise à disposition

de défibrillateurs semi-automatiques dans les lieux de rassemblement. Ainsi, le

nombre de patients admis à l’hôpital pour ACR récupéré a augmenté mais 80%

de ceux qui y arrivent sont dans le coma, c’est à dire que leur score de Glasgow

est inférieur à 8. L’anoxie représente la 3ième cause de coma à l’admission en

réanimation, après les causes traumatiques et les intoxications

médicamenteuses.

La morbi-mortalité après un ACR récupéré est très importante. Elle reflète la

gravité du terrain ayant conduit à l’ACR et ses conséquences. On distingue 3

périodes au cours desquelles les tissus sont agressés. Pendant l’ACR, avant

toute manœuvre de réanimation, le sang ne circule pas; c’est le temps de « No

Flow » au cours duquel les tissus sont en anoxo-ischémie totale. Entre le début

des massages cardiaques et la reprise d’une activité circulatoire spontanée, le

sang plus ou moins oxygéné circule à faible pression; c’est le temps de « Low-

Flow » au cours duquel les tissus souffrent d’hypoperfusion, voire

d’hypoxémie. La restauration d’une activité cardio-circulatoire spontanée et

[28]

efficace s’accompagne de lésions de reperfusion. Que les tissus soient normo,

hypo ou hyper perfusés, les espèces activées de l’oxygène participent à une

réaction inflammation systémique, source d’instabilité hémodynamique

pendant 4 à 24h.

La mortalité habituellement enregistrée durant la première semaine est de 50%

dont 10% de mort encéphalique. Le pronostic des patients en vie après une

semaine de réanimation est grave, car 65% d’entre eux auront des séquelles

neurofonctionnelles incompatibles avec une vie autonome et seulement 10 à

30% d’entre eux vivront avec peu ou pas de séquelles neurologiques.

Les séquelles neurofonctionnelles post arrêt cardiaque sont particulièrement

graves et peu évolutives. Le coma initial peut se prolonger; dans ce cas, le

patient ne présente aucun signe d’éveil et de conscience de soi ou de son

environnement. Le coma peut évoluer vers un état végétatif; dans ce cas le

patient récupère une alternance d’états de veille/sommeil et il ouvre les yeux.

Cet état peut aboutir à un état de conscience minimale, dans lequel le patient

exécute de façon fluctuante des réponses motrices à la demande, localise un

stimulus ou suit du regard. Le diagnostic différentiel entre ces 3 stades est

cliniquement difficile. i En 2008, Laurey S ii et col ont suivi l’évolution

neurologique d’une cohorte de 113 patients après ACR. Parmi les patients en

état végétatif à 1 mois, seuls 8% ont évolué vers un état de conscience

minimale à 1 an et seulement 2% ont récupéré une bonne capacité

fonctionnelle à 1 an. Parmi les patients en état de conscience minimale à 1

mois de l’ACR, 27% ont récupéré une bonne capacité fonctionnelle. Après 3-6

mois, les chances de récupération sont donc très faibles. iii

[29]

I.2 Physiopathologie

En cas d’ACR, tous les organes et les tissus du corps sont atteints par l’anoxo-

ischémie. Cependant, les besoins tissulaires et les apports en oxygène et

nutriments varient en fonction de la vascularisation tissulaire et de l’activité

métabolique. Ainsi, le débit sanguin dans la Substance Grise (SG) est 3-4 fois

plus élevé que dans la Substance Blanche (SB), car la substance grise contient

les corps cellulaires des neurones, les dendrites, les segments initiaux et

terminaux des axones, les synapses ainsi que des cellules gliales (astrocytes,

microglie, oligodendrocytes non myélinisants). Cette zone active est répartie

sur la surface du névraxe (cortex et cervelet), dans les cornes d’Amon de

l’hippocampe, dans les noyaux gris centraux (le striatum, le pallidum, le

thalamus, la substance noire) et dans les noyaux des nerfs crâniens. Dans les

neurones en condition d’anoxo-ischémie, la production énergétique d’ATP, par

phosphorylation oxydative mitochondriale, est remplacée par une production

de pyruvate-lactate. Les pompes membranaires consommatrices d’ATP sont

alors incapables de maintenir la polarité cellulaire: l’eau extracellulaire pénètre

dans le cytoplasme. De plus, des acides aminés excitateurs, tel que le glutamate,

sont passivement relargués dans la fente synaptique, où ils s’accumulent par

défaut de recaptage et d’élimination sanguine. Ils activent alors des récepteurs

calciques post synaptiques;; l’augmentation de la concentration du calcium intra

cytosolique constitue le point de départ de la réponse inflammatoire systémique.

Ces deux mécanismes participent à la formation d’un œdème cellulaire

cytotoxique, évoluant vers la nécrose, c’est à dire la destruction définitive de la

cellule. Plus l’activité métabolique est importante, plus les lésions induites par

l’anoxo-ischémie sont rapides et intenses;; c’est pourquoi la vulnérabilité de la

[30]

substance grise à l’hypoxie est supérieure à celle de la substance blanche. iv v

L’examen anapathologique du cerveau de patients décédés après un ACR a

confirmé l’existence de lésions nécrotiques dans les couches cellulaires III-V-

VI du cortex et du cervelet et/ou dans les noyaux gris centraux.

La substance blanche est constituée de fibres d’axones myélinisés, entourées de

cellules gliales, telles que les oligodendrocytes myélinisants, la microglie et les

astrocytes. En fonction de l’orientation des fibres, on distingue :

-les fibres de projection entre le cortex et les noyaux gris centraux, le thalamus,

la moelle épinière ou bien entre le thalamus et le cortex: couronne rayonnante

(CR) et stratum sagittal (SS).

-les fibres commissurales telles que le corps calleux, les commissures

antérieure, postérieure et le fornix

-les fibres d’association au sein d’un hémisphère tel que le faisceau

longitudinal supérieur (FLS) entre les aires de Broca et de Wernicke

-les capsules entre deux noyaux gris centraux : capsule interne, externe,

extrême.

Les faisceaux de substance blanche sont inégalement épargnés en cas d’anoxo-

ischémie. En effet, les zones de substance blanche situées à la frontière de deux

territoires vasculaires sont plus sensibles à l’ischémie que ne le sont les fibres

du tronc cérébral. vi vii

[31]

Lorsque l’ACR est réanimé avec succès, les organes retrouvent une perfusion

sanguine, mais celle-ci est pourvoyeuse de lésions inflammatoires secondaires.

Les cytokines circulantes favorisent la diapédèse des cellules inflammatoires,

les radicaux libres de l’oxygène entrainent des lésions membranaires par

peroxydation lipidique et des lésions des bases nucléiques par alkylation de

l’ADN. L’autorégulation vasculaire cérébrale est globalement perturbée, tant

au niveau micro que macroscopique; tandis que certaines zones sont

hypoperfusées, d’autres souffrent d’une trop grande perfusion, dite perfusion

de luxe. Les causes de l’hypoperfusion sont multifactorielles: thromboses

microvasculaires, accroissement des résistances artériolaires pendant les 72

premières heures, hypotension artérielle systémique. Les causes d’hyperhémie

locale sont mixtes: perméabilité vasculaire accrue pendant 6h à 60h après ACR

et perte du couplage débit-métabolisme. La reperfusion cérébrale se traduit

principalement par une augmentation de l’eau extra vasculaire, c’est à dire par

un œdème cérébral vasogénique, ce qui participe à une hausse de la pression

intra crânienne. viii ix Durant toute la phase de reperfusion, une relative

inadéquation persiste entre les apports et les besoins en nutriments. Cette

hypoxie-ischémie modérée induit une baisse durable de la production d’ATP.

Cela oriente la machinerie cellulaire vers une mort cellulaire programmée et

retardée, l’apoptose. x Les lésions apoptotiques sont observées dès 72 heures

après l'ACR. De plus, la libération de molécules excitatrices comme le

potassium et le glutamate dans la matrice extra cellulaire propage le signal

inflammatoire aux tissus de soutien gliaux.

A terme, ces lésions évoluent vers une atrophie cérébrale diffuse.

[32]

I.3 Exposé des marqueurs pronostiques

I.3.1 Facteurs pronostiques généraux

Les comorbidités et l’âge élevé sont des facteurs de risque de mortalité post

ACR. La survie rapportée après arrêts cardiaques intrahospitaliers est

supérieure à celle des arrêts cardiaques extra hospitaliers, respectivement de

14% vs 4,4%. xi Par ailleurs, le délai de prise de charge est un facteur

déterminant du pronostic. Adrie C et col xii rapportaient en 2006 qu’en cas de

« no flow » inférieur à 5 minutes, la survie était de 38%, tandis qu’en cas de

« no-flow » supérieur à 5 minutes, la survie était réduite à 9%. Chen et col ont

montré en 2008 que la survie diminuait proportionnellement à la durée du

« low flow ». Pour une durée de « low flow » inférieure à 30 min, ou de 30 à

45 min, ou de 45 à 60 min ou bien au-delà d’une heure, la survie passait

respectivement de 20% à 8,7%, puis à 5,6% jusqu’à ce qu’il n’y ait plus aucun

survivant.

La présence d’une valeur de CO2 expirée pendant les manœuvres de

réanimation est un bon signe de l’efficacité du massage cardiaque externe;

mais il n’existe pas, à ce jour, de valeur pronostique seuil.

Le pronostic des arrêts cardiaques avec arythmie ventriculaire est dix à quinze

fois supérieur à celui des arrêts cardiaques survenant sur une asystolie ou une

dissociation électro-mécanique. Les ACR de cause cardiaque sont de meilleur

pronostic que les causes extra cardiaques car dans ce cas, l’ACR est souvent

précédé d’une phase d’hypoxie déjà pourvoyeuse de lésions tissulaires.

[33]

Aucun de ces critères de l’anamnèse ne peut à lui seul déterminer le

pronostic.xiii

I.3.2 Clinique

Depuis les années 1980, il est admis que plus la durée du coma post ACR est

longue, moins le pronostic est bon, mais jamais aucune durée maximale de

réanimation n’a été déterminée. Les critères cliniques validés par l’American

Academy of Neurology, pour détecter les patients dont le devenir neurologique

est sombre sont, à 72 heures après un ACR, l’absence de réflexe du tronc

(réflexes pupillaire et coréen) et l’absence de réponse motrice à la stimulation

nociceptive ou bien une réponse en extension.

Mais, sachant que le tronc cérébral est relativement épargné en cas d’ACR,

celui-ci n’est lésé que si les structures cérébrales plus sensibles à l’anoxo-

ischémie, telles que le cortex et les noyaux gris centraux, le sont. Toute atteinte

du tronc après un ACR témoigne d’une atteinte cérébrale particulièrement

intense et étendue. Néanmoins, de nombreux patients évoluent vers un état

neurologique tout aussi défavorable, malgré la préservation de leur tronc

cérébral. Ainsi, les critères cliniques de mauvais pronostic validés ne

permettent de détecter qu’une petite partie des patients les plus gravement

atteints, mais ce, de manière certaine.

La pertinence de l’examen clinique en réanimation est affaiblie par les

techniques mises en place pour lutter contre le choc inflammatoire: sédation,

ventilation, amines vasopressives. Seule la présence de myoclonies

[34]

épileptiques pendant les premières 24 heures pourrait être en faveur d’un

pronostic péjoratif.

Le traitement par hypothermie modérée, appliqué dans les 12-24 heures, en

cas de coma post ACR, améliore la survie et le pronostic neurologique des

patients. La lutte contre le frissonnement hypothermique implique l’utilisation

de curares, donc de sédation, ce qui empêche d’évaluer la réponse motrice.

Rossetti et colxiv ont montré en 2010 que la spécificité de ces critères cliniques

(et EEG) de pronostics défavorables était abaissée en cas de traitement par

hypothermie, sans allongement du délai de réveil. xv Ces critères sont à

réévaluer depuis l’introduction de l’hypothermie dans les schémas

thérapeutiques.

I.3.3 Paraclinique:

I.3.3.1 Les marqueurs biochimiques

De nombreuses molécules sensées refléter l’étendue et la gravité des lésions

cérébrales ont été dosées dans le sang et le LCR. Deux protéines ont été

particulièrement étudiées pour leur aide au pronostic défavorable du coma post

ACR: la Neuron Specific Enolase (NSE) et la S100 (PS100).

La PS 100 est présente dans toutes les cellules issues des crêtes neurales mais

aussi dans les myocytes, les adipocytes et les macrophages. Son nom provient

de sa solubilité de 100% dans l’ammonium sulfate à PH neutre. La PS100 est

une protéine de faible poids moléculaire, dimérique, porteuse de boucles

[35]

hélices-boucle-hélices liant le calcium. Son élimination rénale est rapide car sa

demi-vie est de 30 minutes. Elle joue un rôle primordial dans d’homéostasie

intra cellulaire du calcium, dans le maintien du cytosquelette et la repousse

axonale. Sa valeur plasmatique dans les 24 heures après l’ACR semble être la

plus discriminante mais l’ensemble des études ne permet pas de conclure à une

valeur seuil fiable, en partie du fait des différentes techniques de dosage

utilisées. xvi

La NSE est un isomère gamma de l’énolase, présente dans les cellules issues

des crêtes neurales et également présente dans les myocytes et les globules

rouges. Son dosage plasmatique est le reflet de l’étendue des zones cérébrales

ischémiées mais aussi de l’augmentation de la perméabilité de la barrière

hémato encéphalique. Sa valeur plasmatique à partir de 96 heures après l’ACR

semble être la plus discriminante, mais l’ensemble des études débattent soit de

sa valeur seuil, soit pour un seuil donné (> 33 µg/l), de sa valeur prédictive.

L’introduction de l’hypothermie a encore compliqué l’interprétation de ce

dosage car Tiainenxvii a montré en 2003 que la valeur de NSE pouvait baisser

pendant l’hypothermie, ce qui semblait être corrélé à un meilleur pronostic.

Bien que la valeur seuil soit toujours discutée, l’augmentation plasmatique de

la NSE est bien corrélée aux autres paramètres cliniques et para cliniques de

mauvais pronostic.xviii xix Dans une étude récente de 2012, Storm C propose de

suivre la cinétique des 48 premières heures plutôt que de rechercher une valeur

seuil universelle. xx

[36]

Actuellement, aucun dosage biologique à but pronostique n’est donc

formellement recommandé et aucun biomarqueur sérique ne saurait suffire à

déterminer un pronostic.

I.3.3.2 Neuro-électrophysiologie: EEG, PEA, PEV, PES

L’activité cérébrale peut être enregistrée en continu ou en discontinu, chez les

patients dans le coma en réanimation,.

Les tracés électroencéphalographiques (EEG) d’état de mal convulsif

réfractaire ou de mort encéphalique dans les premières 24 heures post ACR et

ceux de « burst suppression » généralisé ou de complexes périodiques diffus

sur fond plat entre 24 et 72 heures sont associés à un pronostic neurologique

défavorable, tandis qu’une amélioration du tracé continu des courbes

d’amplitudes intégrées serait associée à un pronostic favorable.

Mais la sédation et l’hypothermie compliquent l’interprétation des tracés

EEG.xxi L’absence de réactivité aux stimuli pendant et après l’hypothermie et

un tracé épileptiforme après l’hypothermie sont prédictifs de mauvais pronostic.

Les Potentiels Evoqués Auditifs et Visuels (PEA et PEV) qui renseignent sur

le fonctionnement du tronc cérébral ne peuvent pas être utilisés pour les raisons

expliquées plus haut.

Les Potentiels Evoqués Somesthésiques (PES) enregistrent une réponse N20

dans le cortex somesthésique controlatéral à la stimulation d’un nerf médian au

poignet. L’absence de réponse bilatérale N20, entre J1 et J3 post ACR,

[37]

sélectionne les patients les plus graves avec un taux d’erreur de 0,7% [IC 95%;

0,1-3,7%]. Mais la spécificité des PES semble diminuée par l’hypothermie. En

revanche, la présence de réponse N20 n’est pas nécessairement associée à un

bon pronostic. xxii

Les Potentiels Evoqués Cognitifs explorent les réseaux cortico-sous-corticaux.

La réponse à un stimulus discordant par une onde négative N100-N200,

appelée négativité de discordance ou Mismatch Negativity (MMN), est

associée à un pronostic favorable. Cette méthode peu répandue et très

spécialisée et également sensible à la sédation. xxiii

I.3.3.3 Neuro-imagerie

I.3.3.3.1 Le Scanner

Le Scanner peut être utilisé dès l’admission pour éliminer une cause cérébrale

primaire à l’ACR, telle qu’une hémorragie intra cérébrale. Des signes indirects

d’œdème cérébral peuvent être visualisés à partir de 48 heures: effacement des

citernes de la base, effacement des ventricules et des circonvolutions,

dédifférenciation substance blanche-substance grise. En cas de nécrose, les

zones ischémiées deviennent hypodenses mais il n’est pas rare d’observer

tardivement des hyperdensités dans la substance blanche, traduisant la nécrose

laminaire. Les images d’ischémie obtenues au Scanner sont peu sensibles, peu

spécifiques et retardées;; donc cet examen n’a pas d’usage pronostique dans le

cas du coma post ACR. Metter et col xxiv a tout de même établi une corrélation

[38]

entre un pronostic défavorable et la présence d’un œdème cérébral à 24 heures,

défini par un ratio d’UH dans la substance grise/substance blanche < 1,2 .

I.3.3.3.2 L’IRM

I.3.3.3.2.1 Séquences morphologiques

L’IRM est couramment utilisée pour faire le diagnostic des accidents

vasculaires cérébraux ischémiques, mais pas pour établir le pronostic des

patients dans le coma après un ACR.

Fujioka M et col ont été les premiers à étudier les images d’IRM cérébrales

chez des patients en état végétatif, 1 mois après un ACR. Ils décrivirent des

hypersignaux en T1 et des hyposignaux en T2 au niveau des ganglions de la

base, des thalamus et de la substance noire, qu’ils attribuèrent à une diapédèse

de globules rouges; ce qui correspond aux lésions de nécrose laminaire. xxv

Les avis concernant l’intérêt des séquences FLAIR (Fluid Attenuated Inversion

Recovery) après ACR divergent. Pour Topcuoglu xxvi, une dédifférenciation

substance blanche-grise, signe d’un œdème cortical, 3 jours après l’ACR, est

liée à un pronostic défavorable, tandis que pour Jarnum xxvii c’est l’apparition

d’hypersignaux dans la substance blanche à partir de 6-12 jours après l’ACR

qui l’est.

I.3.3.3.2.2 Séquences de diffusion : Coefficient de Diffusion Apparent (CDA)

L’imagerie de diffusion s’intéresse au mouvement aléatoire des molécules

d’eau au niveau microscopique. Pour obtenir une image pondérée en diffusion,

un gradient de diffusion B doit être ajouté dans au moins 3 directions de

[39]

l’espace à une séquence pondérée en T2. Lorsque les molécules d’eau sont

immobiles, l’application de 2 gradients de diffusion déphase puis rephase les

spins des molécules d’eau;; elles émettent alors un signal fort. Lorsque les

molécules d’eau se déplacent dans la direction du gradient, elles ne sont pas

rephasées et émettent alors un signal faible. L’image de diffusion « trace » est

la sommation des images obtenues avec 3 gradients directionnels. A l’aide de 2

séquences en diffusion obtenues avec des gradients B de valeurs différentes, le

degré de mobilité des molécules d’eau est quantifié par le Coefficient de

Diffusion Apparent (CDA). Un CDA élevé est le reflet d’une grande liberté de

diffusion des molécules d’eau, principalement dans l’espace intercellulaire,

comme en cas d’œdème vasogénique. Un CDA diminué est le reflet d’une

restriction importante du mouvement des molécules d’eau, donc d’une

compression de l’espace inter cellulaire, comme en cas d’œdème cytotoxique.

La sensibilité des images de diffusion est de 70% supérieure à celle des

séquences conventionnelles pour détecter l’ischémie xxviii . La baisse de CDA,

reflet d’un œdème cytotoxique, peut apparaitre dès 25 minutes après un

accident vasculaire cérébral ischémique, bien avant que les premiers signes

observés en séquence conventionnelle. xxix xxx

En cas d’ACR, l’ischémie est globale, donc le CDA doit être mesuré en valeur

absolue et non plus comparé à une zone saine. Si l'agression tissulaire initiale

est bien l'anoxo ischémie, elle est suivie d'une reperfusion, tout aussi

pourvoyeuse de lésions tissulaires et qui peut faire augmenter le CDA. C'est

pourquoi l’intérêt pronostic du CDA mérite d'être évalué spécifiquement chez

les patients survivants après un ACR. Les études réalisées sur ces patients ont

[40]

rapporté qu’une baisse de CDA au sein de la substance grise, dès les 48

premières heures, était corrélée à un œdème cytotoxique évoluant vers une

nécrose corticale. De plus, les patients qui présentaient ce type d’image

évoluaient souvent défavorablement. Cependant, l’intérêt pronostique de ce

paramètre de diffusion est toujours discuté, tant ses facteurs de variation sont

grands. En effet, le CDA est un paramètre sensible à l’architecture tissulaire, à

la température corporelle, à l’intensité de l’agression initiale et est très évolutif

au cours du temps.

En 2000, Chalela xxxi avait réalisé une grande étude rétrospective de 93 patients

survivants d’un ACR, dans lequel il avait trouvé que certes, le CDA était

principalement effondré dans la substance grise des patients d’évolution

défavorable, mais qu’il pouvait être diminué uniquement dans la substance

blanche chez d’autres patients dont le pronostic était tout aussi défavorable. Un

an plus tard, il fit l’hypothèse d’une myélinolyse, survenant 7 jours après

l’ACR, pour expliquer cette baisse de CDAxxxii. Mais le poids pronostique de

ces lésions de substance reste débattu. Si Chalela pensait qu’une diminution du

CDA dans la substance blanche était de mauvais pronostic, Weiss et Galanaud

xxxiii pensent que ces modifications ne sont pas liées au pronostic et Mlynash

xxxiv affirme même qu’une augmentation du CDA dans la SB est associée à un

pronostic favorable. En passant outre la difficulté d’interprétation des lésions

de la substance blanche, Wijman a mesuré le CDA sur l’ensemble du cerveau.

Elle a pu déterminer deux valeurs seuils de CDA capables, soit de séparer les

patients survivants des patients décédés, soit de séparer les survivants en

fonction de leur évolution neurologique favorable ou défavorable.

[41]

Les valeurs du CDA varient rapidement au cours du temps; abaissé durant les

premières 48 heures après l’ACR, il révèle un œdème cytotoxique, mais ré

ascensionné dès la phase de reperfusion à cause de l’œdème vasogénique, il

peut apparaître pseudo normal dès 48h. En effet, l’espace intercellulaire est

initialement comprimé par les cellules œdématiées puis se remplit de liquides

inflammatoires lors de la reperfusion.

L’évolution temporelle du CDA sur l’ensemble du cerveau peut être

synthétisée comme suit :

L’hypothermie pourrait induire une baisse de CDA dans la SB et la SG bien

que cela n’ait pas été retrouvé par tous les auteurs.

I.3.3.3.2.3 IRM en Tenseur de Diffusion (ITD)

I.3.3.3.2.3.1 Définition des paramètres

Coefficient de Diffusion Apparent dans la SB (CDA-SB), Anisotropie Fractionnelle (AF), Diffusibilité Axiale (DA), Diffusibilité Radiale (DR)

La séquence de tenseur de diffusion consiste à étudier la restriction dans

l'espace du mouvement des molécules d'eau. Pour cela, la séquence est répétée

Suraiguë <24 h

Aiguë 1-8 J

Subaiguë > 8 J

Chronique > 3 mois

Baisse (SG>SB)

Abaissé entre 3-4 J puis pseudo-normalisation (SB>SG)

Pseudo- normalisation

Hausse (SB>SG)

[42]

en appliquant le gradient de diffusion B dans un certain nombre de directions

(de 6 à plus de 200). Ceci permet de calculer un plus grand nombre de

paramètres tissulaires qu'avec la séquence de diffusion simple. On pourra ainsi

définir en particulier:

Le Coefficient de Diffusion Apparent (CDA) qui correspond à la facilité

globale qu'ont les molécules d'eau à se déplacer dans un tissu, indifféremment

de la direction; plus le tissu est structuré et segmenté (par des membranes

cellulaires en particulier), plus la valeur de ce paramètre est basse.

Le CDA correspond à la diffusion moyenne des molécules, supposée

identique dans les 3 plans de l’espace, c'est-à-dire isotrope. Si le mouvement

des molécules d’eau est restreint dans au moins une direction, la diffusion est

anisotrope.

L'Anisotropie Fractionnelle (AF) correspond au degré global de coercition de

ces molécules dans l'espace: plus les molécules d'eau ne peuvent prendre

qu'une direction unique de déplacement, plus cette valeur est élevée. La

tendance des molécules d’eau à se déplacer préférentiellement dans une

direction de l’espace est quantifiée par l’Anisotropie Fractionnelle (AF).

La Diffusibilité Axiale (DA) correspond à la valeur directionnelle la plus

élevée de la diffusibilité. Si on considère une molécule d'eau dans un axone, ce

sera la possibilité de se déplacer suivant le grand axe de l'axone.

La Diffusibilité Radiale (DR) correspond à la valeur de la diffusibilité

perpendiculaire à la diffusibilité axiale. Pour une molécule d'eau dans un axone,

il s'agit de la possibilité de se déplacer perpendiculairement à l'axe de l’axone.

[43]

Dans une fibre de substance blanche, la DR est en moyenne divisée par 4,5 et

la DA en moyenne multipliée par 5 par rapport à une diffusion sans contrainte

dans un liquide.

I.3.3.3.2.3.2 Signification des paramètres

La restriction de mouvement des molécules d’eau est principalement

attribuable aux membranes axonales imperméables, entourées d’une gaine de

myéline et peu au cytosquelette axonal. xxxv xxxvi xxxvii xxxviii Les changements

fonctionnels ou micro architecturaux se répercutent sur la mobilité des

molécules et sont donc visualisables en imagerie par tenseur de diffusion.

La direction de diffusion est définie par rapport à un référentiel centré sur

l’axe de la fibre, ce qui permet de s’affranchir de la direction réelle du

déplacement et donc de comparer les données entre différents sites de mesure.

Dans la substance blanche, une diminution de l’AF peut être la combinaison

d’une baisse de la DA et/ou d’une hausse de la DR. Une diminution de DA

indique une altération fonctionnelle de l’axone. La DR témoigne

essentiellement de l'intégrité de la gaine de myéline; une hausse de DR signifie

que la myéline est œdématiée, tandis qu’une baisse de DR traduit une

remyélinisation. Les paramètres DR et DA sont relativement indépendants;

autrement dit, une variation de l’une entraine une très faible variation de

l’autre.xxxix

[44]

I.3.3.3.2.4 Comparaison CDA vs ITD dans l’ACR

L’imagerie en tenseur, en tant qu’imagerie de diffusion, permet de détecter les

signes d’ischémie cérébrale tout aussi précocement que le CDA et de

différencier le type d’œdème. xl

Œdème cytotoxique

Œdème vasogénique Œdème mixte

CDA Abaissé Augmenté Pseudo-normal

ITD AF variable

DA et DR augmentées

AF abaissée

DA variable

DR augmentée

AF abaissée

DA variable

DR augmentée

Comparée aux variations précoces du CDA qui aboutissent à une pseudo-

normalisation dès 48 heures, l’évolution temporelle des paramètres du ITD est

moins rapide et moins sujette à confusion.

Suraigu <24 h Aigu 1-8 J Subaigu >8 J Chronique >3 mois

AF SG

↑

↓=

↓↓

↓

↓

↓

↓ ou = SB

DR SG

↓

↑↑

↑

↑ ou = SB

DA SG ↓

↓↓

↓ ou ↑=

↓ ou = SB

[45]

I.4 Problématique

L’IRM de diffusion a une place de choix parmi les critères retenus pour

dépister, chez les patients dans le coma après un ACR, ceux qui sont les plus à

risque d’évoluer défavorablement. Les signes indirects de nécrose de la

substance grise sont associés à un mauvais pronostic. Par contre, les

modifications observées dans la substance blanche sont encore mal

caractérisées et leur intérêt pronostic est débattu. Nous disposons d’un nouvel

outil, l’IRM en Tenseur de Diffusion (ITD), dont les paramètres AF, DA, DR

exposent les caractéristiques de la substance blanche. Nous allons l’employer

sur une cohorte de patients dans le coma suite à un ACR, pour dans un premier

temps décrire ses variations paramétriques et dans un second temps, étudier sa

capacité pronostique.

[46]

II. Patients et Méthodologie

II.1 Protocole d’étude

Nous avons réalisé une étude prospective, observationnelle dans les services

de réanimation médicale de Liège (Belgique) et de la Pitié-Salpêtrière (Paris).

Ce travail a été approuvé par les CPP de la Pitié-Salpêtrière et de Liège. Avant

l’inclusion des patients dans l’étude, les proches complétaient un consentement

écrit; celui-ci était rétrospectivement requis auprès des patients eux-mêmes en

cas d’évolution clinique favorable.(Formulaire en Annexe VI.7) Les témoins

étaient également inclus après signature d’un consentement écrit.

II.1.1 Patients

Tous les patients entre 18 et 75 ans admis entre octobre 2006 et mars 2010, en

réanimation médicale de la Pitié-Salpêtrière ou de Liège, pour coma (Glasgow

<8) dans les suites d’un arrêt cardio-respiratoire récupéré ont été

consécutivement inclus.

Les patients présentant un antécédent neurologique antérieur (tel qu’un

accident vasculaire cérébral, une tumeur cérébrale, une pathologie neuro-

dégénérative), une espérance de vie < 24h, ou une contre-indication définitive à

l’IRM n’ont pas été inclus. De même, nous n’avons pas pu inclure les patients

qui n’avaient pas de couverture sociale, ni ceux qui étaient protégés par la loi,

sous tutelle ou sous curatelle.

[47]

Certaines contre-indications à l’IRM étaient temporaires et les patients n’ont

été inclus qu’après résolution des complications de la reperfusion sanguine:

instabilité hémodynamique (noradrénaline >3 mg/h et/ou Dobutamine >

10µg/kg/min), hypertension intracrânienne (PIC>20 mmHg en décubitus),

défaillance respiratoire (FiO2 >60 %, PEEP >10 mmHg).

II.1.2 Témoins

Dans le cadre d’un PHRC portant, entre autres, sur l’étude de l’Imagerie en

Tenseur de Diffusion (ITD) chez des patients dans le coma suite à un

traumatisme cérébral ou à un ACR, 74 volontaires sains, exempts d’antécédent

neurologique, avaient été inclus, afin de mesurer les valeurs normales des

paramètres d’ITD. Sur les 8 centres ayant participé à ce PHRC, 2 centres ont

inclus des patients dans le coma suite à un ACR, dans lesquels chaque appareil

a été testé sur 7 à 10 témoins. Ce groupe témoin était composé d’hommes à

52%, d’âge médian 34 ans (± 2 DS 12 ans).

II.1.3 Clinique

Les données cliniques recueillies le jour de l’IRM étaient le score de Glasgow,

dont le score moteur de Glasgow et la recherche des réflexes pupillaires et

cornéens.

[48]

II.1.4 IRM

II.1.4.1 Acquisition des images

Pendant tout le déplacement à l’IRM, les patients étaient accompagnés par un

réanimateur, qui surveillait les constantes vitales et adaptait la sédation à l'état

clinique du patient.

Nous avons indifféremment utilisé des appareils d'IRM fournis par General

Electric Healthcare ou par Siemens Medical, de 1,3 ou 3 Tesla. L'antenne de

tête était soit une bobine quadratique, soit à canaux multiples. Les paramètres

IRM contrôles ont été extraits des IRM réalisées chez les volontaires sains sur

les machines appariées à celles utilisées pour les patients.

Les séquences en tenseur de diffusion étaient précédées par l’acquisition

d’images morphologiques, avec les séquences T1, T2, T2* et FLAIR.

Les séquences en tenseur de diffusion sont des séquences de type écho planar.

Elles comportent une première acquisition de référence sans gradient de

diffusion (dite B0), suivie de 6 à 50 acquisitions utilisant des gradients de

diffusion de directions différentes et de valeur de B = 1000 mT/m. L'épaisseur

de coupes était de 3 mm, avec un champ de vue de 28 cm et une matrice de

96x96, permettant d'obtenir des voxels pratiquement isotropes.

Les résultats de l’imagerie en tenseur étaient envoyés par CD à un

neuroradiologue et à un ingénieur d’étude clinique, qui en faisaient une double

interprétation en aveugle. A l’inverse, les résultats n’étaient pas communiqués

aux médecins en charge des patients.

[49]

II.1.4.2 Traitement des données de tenseur de diffusion

Les images en tenseur de diffusion ont été pré-traitées avec le logiciel FSL

(Université d'Oxford, Grande Bretagne), disponible sur internet

(www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). Les distorsions induites par les courants de

Foucault ont été corrigées à l’aide de l’image de référence, acquise en B0.

Ensuite, nous avons calculé, dans chaque voxel, la diffusion des molécules

d’eau selon les 3 directions de l’espace. Trois cartes ont ainsi été calculées,

correspondant aux 3 paramètres principaux de la diffusibilité: l’anisotropie

fractionnelle AF, la diffusibilité axiale DA, la diffusibilité radiale DR.

Ces 3 cartes sont ensuite rééchantillonées et recalées, par une procédure non

linéaire, dans une image d’espace standard de 1x1x1 mm³ (MNI 152). Compte

tenu du grand nombre de sujets et de l'existence de variations inter

individuelles dans l'architecture de la substance blanche normale, nous avons

utilisé l'approche de Tract Based Spatial Statistics (TBSS). xli Cette approche

consistait à n'utiliser que le squelette de la substance blanche, partie invariante

de la SB, et à ne pas prendre en compte sa partie la plus périphérique, où se

situe l'essentiel de cette variabilité. (Annexe, Fig 2)

http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/

[50]

II.1.4.3 Définition des régions d’intérêt

II.1.4.3.1 Dans la substance blanche: 20 régions

L'étape suivante a consisté à segmenter automatiquement ces 3 cartes en

régions d'intérêt, correspondant aux grands faisceaux de fibres blanches. Pour

cela, nous avons utilisé un atlas de la substance blanche, développé par Mori et

collaborateurs (Johns Hopkins University, Baltimore), qui est disponible en

ligne (http://www.loni.ucla.edu/ICBM/Downloads_DTI-81.shtml). L'atlas

utilisé comportait 51 régions, que nous avons regroupées en 20 régions

principales (Annexes ; Fig 3). Un logiciel permettait de déterminer

automatiquement les valeurs des 3 paramètres du tenseur de diffusion dans les

20 régions d'intérêt du faisceau de substance blanche.

Les 20 régions d’intérêt correspondent aux grands faisceaux de substance

blanche présents aux différents niveaux du cerveau :

- au niveau du tronc cérébral:

les pédoncules cérébraux (PC droit et gauche)

les pédoncules cérébelleux médians (PCM)

les parties antérieure (aBS) et postérieure (pBS)

de la moelle allongée.

http://www.loni.ucla.edu/ICBM/Downloads_DTI-81.shtml

[51]

- au niveau cérébral profond:

genu (gCC)

corps (cCC)

splenium (sCC)

du corps calleux

bras antérieur de la capsule interne (BACI droit et gauche)

bras postérieur de la capsule interne (BPCI d et g)

-au niveau sous cortical :

le stratum sagittal (SS droit et gauche)

la capsule externe (CE droit et gauche)

la corona radiata (CR droite et gauche)

le faisceau longitudinal supérieur (FLS droit et gauche)

[52]

II.1.4.3.2 Dans la substance grise: 9 régions

De même, des cartes de substance grise référencées ont été segmentées

automatiquement en 9 régions d’intérêt: noyaux caudés, putamen, thalamus,

cervelet, lobes frontaux, insulas, lobes occipitaux, lobes pariétaux, lobes

temporaux. La substance grise étant un milieu globalement isotrope, nous

n'avons extrait que la diffusibilité moyenne (DM) dans ces régions, mesurée

par le coefficient de diffusion apparent : CDA-SG.

II.1.5 Normalisation des valeurs

Nous avons défini un «cerveau normal» de référence dans chaque centre,

correspondant à la valeur moyenne des différents paramètres d’ITD chez les

témoins, dans chaque région étudiée. La normalisation de ces valeurs a consisté

à considérer les valeurs moyennes chez les témoins comme une valeur 1 pour

chaque région étudiée. Ainsi, les valeurs mesurées chez un patient dans chaque

région ont été appariées aux valeurs du « cerveau normal ».

II.1.6 Détermination de l’évolution neurologique

Tous les patients inclus ont été cliniquement suivis pendant un an ou bien

jusqu’à leur décès s’il survenait prématurément. La détermination de

l’évolution neurologique se faisait soit pas appel téléphonique, soit au cours

[53]

d’une consultation dédiée et consistait à attribuer à chaque patient un score

pronostic de Glasgow-étendu, le « Glasgow Outcome Scale Extended,

GOS-E ». xlii (Annexe, VI 1)

L’évolution neurologique à 1 an était considérée comme défavorable si le

GOS-E était entre 1 et 4 et favorable si le GOS-E était entre 5 et 8.

II.1.7 Elaboration de 4 algorithmes de pronostic défavorable

Tous les résultats IRM ou cliniques ont été analysés en fonction de l’évolution

neurologique GOS-E ≥ 5 ou GOS-E < 5 des patients. Nous avons fait une

analyse de variance (test ANOVA) à 2 facteurs pour lequel les facteurs de

variabilité étaient d’une part la région d’intérêt et d’autre part l’appartenance à

un groupe soit de témoins versus patients, soit de patients d’évolution favorable

versus défavorable; la variable explicative était l’un des paramètres du tenseur:

AF, DA ou DR. Lorsqu’une interaction existait entre les deux premières

variables, nous avons effectué un test F, afin de déterminer le site de mesure

optimal. Ainsi, nous avons classé les différentes régions d’intérêt par ordre

d’importance vis-à-vis de la détermination du pronostic.

Nous avons utilisé le logiciel SVM (Support Vector Machine), disponible en

ligne http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/, pour élaborer des algorithmes

prédictifs d’évolution défavorable à un an. Les paramètres les plus pertinents

étaient peu à peu intégrés afin d’optimiser la justesse de classement d’un

patient (n) selon son appartenance à un groupe pronostic. A chaque étape, la

http://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/

[54]

probabilité de classer justement un patient (n) était testée par cross-validation

sur le reste de la cohorte (n-1). Au final, la fonction Kernel qui avait la

meilleure performance de classement était choisie. Ensuite, nous avons

déterminé la valeur seuil de chaque algorithme qui permettait au mieux de

distinguer les groupes de patients ou témoins, puis avons construit les courbes

ROC correspondants. Pour finir, les aires sous la courbe ROC de ces

algorithmes ont été comparées et des spécificités et sensibilités déterminées. La

spécificité a été privilégiée par rapport à la sensibilité car nous avons souhaité

éviter les faux positifs, c'est-à-dire les patients à qui un pronostic défavorable

serait attribué à tort.

VPP = VP/(VP+FP)

VPN = VN/(VN+FN)

Sensibilité = VP/ (VP+FN) Spécificité = VN/ (VN+FP)

II.2 Analyse statistique

Les résultats des patients ont tout d’abord ont été comparés à ceux des

témoins puis en fonction de l’évolution neurologique, défavorable (GOS < 5)

ou favorable (GOS ≥ 5) à 1 an.

GOS-E < 5 GOS-E ≥ 5

Pronostic défavorable VP FP

Pronostic favorable FN VN

[55]

Tous les résultats ont été exprimés en médiane soit avec déviation standard DS,

soit avec intervalle interquartile IIQ.

Les analyses statistiques ont été réalisées sur les logiciels Stat View 5,0 (SAS

institue Inc., Cary, NC) et SPSS 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL). Les analyses de

variance entre les 3 paramètres d’ITD en fonction du groupe d’appartenance

(sujets témoins, patients d’évolution favorable ou défavorable) ont été

comparées par test U de Mann-Whitney pour les variables continues ou par un

test χ² de Pearson pour les variables catégorielles. Nous avons utilisé un test t

de Mann-Whitney pour comparer les aires sous les courbes ROC des

algorithmes et ainsi confronter leurs valeurs prédictives. Le seuil de

signification choisi est p est < 0,05.

[56]

III. Résultats

III.1 Patients

Durant la durée de notre étude, 244 patients ont été hospitalisés en

réanimation dans un état de coma (Glasgow < 8) suite à un arrêt cardio-

respiratoire récupéré. Soixante-trois (26%) patients ont été inclus et ont passé

une IRM selon le protocole établi. Les patients qui n’ont pu être inclus étaient

soit décédés avant le 7ième jour, de mort cérébrale ou de défaillance multi

organes, soit avaient présenté des signes de réveil avant le 7ième jour (Fig 4;

Annexe). Six patients ont été secondairement exclus en raison de problèmes

lors de l’acquisition des séquences. Parmi les 57 patients dont les résultats IRM

étaient analysables, 49 (86%) patients ont évolué défavorablement avec un

GOS-E < 5 à 1 an et 8 (14%) patients ont évolué favorablement avec un GOS-

E ≥ 5 à 1 an.

Au sein du groupe dont l’évolution neurologique a été défavorable, 42 (86 %)

patients sont décédés (GOS-E 1), dont 35 (71 %) patients en réanimation. Les 7

(14 %) survivants de ce groupe d’évolution défavorable ont été classés GOS-E

2 pour 4 patients, GOS-E 3 pour 1, GOS-E 4 pour 2 patients.

Les scores de GOS-E des 8 (14 %) patients d’évolution favorable ont été :

GOS-E à 5 pour 3 patients, GOS-E à 7 pour 1 patient, et GOS-E à 8 pour 4

patients.

[57]

Tableau 1 : Caractéristiques des patients à l’admission

Paramètres Patients inclus

n = 57

Patients d’évolution

neurologique favorable

n = 8

Patients d’évolution

neurologique défavorable

n = 49

Age, années 50,7 [40,8-69,2]

49,4 [30,2-58,4]

53,9 [41,7-69,8]

Sexe masculin 40 (70%) 7 (88%) 32 (65%)

Score de comorbidité de Mc Cabe et Jackson ≥ 2

6 (11%)

0

6 (13%)

Lieu de l’arrêt cardiaque:

-extra hospitalier

-intra hospitalier

49 (86%)

8 (14%)

8 (100%)

0

45 (85%)

8 (15%)

Etiologies de l’arrêt cardiaque:

-cardiaque

-autres

47 (82%)

10 (18%)

8 (100%)

0

39 (80%)

10 (20%)

Durées de « No Flow »

5 [0–10] 10 [5–10] 5 [0–10]

Durées de « Low Flow »

20 [10–36]

25 [15–39,5]

20 [10–36]

Hypothermie thérapeutique

36 (63%) 7 (88%) 29 (59%)

Score de Glasgow initial

3 3 3

Résultats exprimés en médiane ±2DS, n (%)

Les durées sont exprimées en minutes

Les critères anthropologiques, anamnestiques, et cliniques relevés à

l’admission ne permettaient pas de différencier les patients selon leur évolution

neurologique à 1 an. (Tableau 1)

[58]

Les 8 patients d’évolution favorable et les 7 patients d’évolution défavorable à

la sortie de la réanimation ont été suivis pendant respectivement 12 [11,5–

14,25] mois et 12 [7,5-12] mois. La délai médian du décès des 42 patients

morts avant 1 an, est de 17 (IIQ 11-73) jours.

III.2 Clinique

Parmi les données cliniques relevées au jour de l’IRM, le score global de

Glasgow et sa composante motrice étaient significativement inférieurs chez les

patients d’évolution neurologique défavorable. (p <0,05) Par contre, l’absence

de réflexe du tronc cérébral ne permettait pas de distinguer les patients selon

leur évolution neurologique. (Tableau 2)

[59]

Tableau 2 : Données de l'examen clinique le jour de l’examen IRM

Patients inclus

n = 57

Patients d’évolution neurologique favorable n= 8

Patients d’évolution neurologique défavorable n = 49

Délai arrêt cardiaque- IRM, jours [IIQ]

10,7

[7,2–16,6]

10,3

[8–14]

10,7

[7,2–16,6]

Score de Glasgow† 5 [3-7] 8 [7-13] 5 [3-7]

Absence de réflexe pupillaire, n(%)

4 (7%) 0 4 (8%)

Absence de réflexe cornéen, n(%)

2 (4%) 0 2 (4%)

Réponse motrice*, n(%)

Bonne†

Mauvaise†

10 (18%)

47 (82%)

3 (37%)

5 (63%)

5 (10%)

44 (90%)

† p < 0,05

*Réponse motrice à la stimulation:

Bonne si répond à la demande, ou localise le stimulus nociceptif,

Mauvaise si aucun mouvement ou bien mouvement de décortication ou de

décérébration.

III.3 IRM

III.3.1 Processus de normalisation sur les sujets contrôles

Pour illustrer la nécessité de la normalisation inter-centre, pour chaque site de

mesure de la substance blanche, nous avons représenté la moyenne des valeurs

d’AF chez les 74 sujets contrôles répartis dans les 8 centres du PHRC, en

fonction des 20 régions d’intérêt.

[60]

Fig 1 : Valeur de l’AF dans les 20 régions de substance blanche chez les témoins des différents centres

Les patients dans le coma suite à un arrêt cardio-respiratoire ont été inclus

uniquement dans 2 centres. Leurs valeurs de diffusion ont été rapportées à la

moyenne des mesures obtenues dans le même centre pour chaque paramètre.

Les valeurs d’AF étaient significativement différentes dans toutes les régions

en fonction de l'IRM utilisée. Le même résultat était retrouvé pour les 3 autres

paramètres (DM, DA, DR).

III.3.2 Mesures de l’ITD dans les 20 régions d’intérêt de substance blanche

Pour faciliter la lecture des mesures en tenseur, nous avons séparé les 20

régions d’intérêt de la substance blanche en fonction de l’orientation des fibres:

-coronale: faisceaux du tronc cérébral correspondant au bulbe et aux

pédoncules cérébraux

-transverse: le corps calleux qui appartient à la substance blanche profonde

[61]

-sagittale: faisceaux des zones profondes (BACI et BPCI) et sous corticales (SS,

CE, CR, FLS)

III.3.2.1 Faisceaux d’orientation coronale

III.3.2.1.1 Le tronc cérébral: partie antérieure (aTC) et postérieure (pTC)

III.3.2.1.1.1 Anisotropie Fractionnelle (AF)

Effet de groupe

Effet de localisation

Interaction

Patients vs témoins

p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

Patients d’évolution favorable vs défavorable

p < 0,0001 p < 0,0001 NS

[62]

L’ anisotropie fractionnelle est significativement diminuée dans le tronc

cérébral des patients par rapport aux témoins et ce d’autant plus que l’évolution

neurologique est défavorable.

L’AF varie différemment selon le site de mesure; elle est plus diminuée dans la

partie postérieure du tronc cérébral que dans sa partie antérieure tant chez les

patients versus contrôles que ches les patients d’évolution défavorable versus

favorable.

L’AF est globalement plus basse chez les patients que chez les témoins mais

cette décroissance dépend du site de mesure, tandis que la diminution de l’AF

chez les patients d’évolution défavorable comparée aux patients d’évolution

favorable est retrouvée dans les 2 régions d’intérêt.

[63]

III.3.2.1.1.2 Diffusibilité Axiale (DA)

Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001


NS NS NS

La valeur de la diffusion axiale mesurée dans le tronc est plus haute chez les

patients que chez les témoins. Par contre, la diffusion axiale n’est pas

significativement différente entre les deux groupes de patients.

La DA est plus importante dans la partie antérieure du tronc cérébral que dans

sa partie postérieure chez les patients par rapport aux témoins, mais cette

différence n’est pas retrouvée entre les deux groupes de patients.

La hausse de DA observée chez les patients dépend du site de mesure.

[64]

III.3.2.1.1.3 Diffusibilité Radiale (DR)

Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001


p = 0,05 p = 0,05 NS

La diffusion radiale est significativement augmentée chez les patients par

rapport aux témoins, de même que chez les patients d’évolution défavorable,

par rapport à ceux d’évolution favorable.

Cette augmentation est plus importante dans la partie postérieure du tronc

cérébral que dans la partie antérieure.

L’augmentation observée chez les patients varie en fonction du site de mesure,

tandis qu’elle est constamment retrouvée chez les patients d’évolution

défavorable par rapport aux patients d’évolution favorable.

[65]

III.3.2.1.2 Les pédoncules cérébraux (PC)


Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 NS NS


p = 0,02 NS NS

L’anisotropie fractionnelle est significativement diminuée dans les pédoncules

cérébraux des patients comparée aux témoins et ce d’autant plus que

l’évolution neurologique est défavorable.

La valeur de l’AF mesurée chez tous les patients ne varie pas en fonction du

côté.

[66]


Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 NS NS


p = 0,055 NS NS

La diffusion axiale mesurée dans les pédoncules cérébraux est plus basse chez

les patients que chez les témoins, cependant elle n’est pas différente entre les

deux groupes de patients.

La diminution de DA observée est identique dans chaque pédoncule cérébral.

[67]


Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 NS NS


NS p = 0,05 NS

La diffusion radiale mesurée dans les pédoncules cérébraux est plus haute chez

les patients que chez les témoins, mais comparable chez les 2 groupes de

patients.

La valeur de la DR est identique de chaque côté des pédoncules cérébraux chez

les patients, mais elle est plus importante du côté droit que du côté gauche chez

les patients d’évolution favorable, comparée à ceux d’évolution défavorable.

Il n’y a pas d’intérêt à étudier séparément la variation de la DR de chaque côté

des pédoncules cérébraux.

[68]

III.3.2.2 Faisceaux transversaux: le corps calleux


Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001


p < 0,0001 p = 0,05 NS

L’anisotropie fractionnelle mesurée dans le corps calleux est significativement

abaissée chez les patients par rapport aux témoins, de même que chez les

patients d’évolution défavorable par rapport à ceux d’évolution favorable.

La valeur de l’AF varie en fonction du site de mesure : genu, corps ou

splemium du corps calleux.

[69]

La baisse d’AF mesurée dans le corps calleux chez les patients est hétérogène;

elle est plus importante dans le corps et le splénium que dans le genu, mais

cette différence n’est pas retrouvée entre les 2 groupes de patients.


Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001


p < 0,01 p < 0,0001 p < 0,01

La diffusibilité axiale mesurée dans le corps calleux est plus basse chez les

patients que les témoins et d’autant plus que l’évolution neurologique est

défavorable.

La variation de diffusibilité axiale est hétérogène dans le corps calleux; comme

pour la baisse de l’AF, c’est dans le corps et splénium du corps calleux que la

[70]

différence est la plus importante, mais ici, cette différence est retrouvée entre

les patients et les témoins mais aussi entre les deux groupes de patients.

La valeur de DA mesurée dans le corps calleux dépend du site exact de mesure

et du pronostic du patient.


Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 NS NS


NS NS NS

La diffusibilité radiale mesurée dans le corps calleux est significativement

augmentée chez les patients par rapport aux témoins; mais pas chez les patients

d’évolution défavorable par rapport à ceux d’évolution favorable.

[71]

Les valeurs de DR sont comparables dans les 3 sites de mesure du corps

calleux;; une mesure dans l’ensemble est aussi informative que la mesure de DR

dans une région du corps calleux.

III.3.2.3 Faisceaux sagittaux


Les grands faisceaux encéphaliques sont représentés symétriquement sur cette

figure: bras antérieurs et postérieurs de la Capsule Interne, Striatum Sagittal,

Corona Radiata, Capsule Externe, Faisceau Longitudinal Superficiel. Les

faisceaux gauches sont représentés à droite de cette figure et les faisceaux

droits sur le côté gauche.

Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001


p < 0,0001 p < 0,0001 NS

[72]

L’anisotropie fractionnelle mesurée dans les grands faisceaux de substance

blanche encéphalique est significativement abaissée chez les patients comparée

aux témoins et ce d’autant plus que l’évolution neurologique est défavorable.

L’AF varie plus dans les faisceaux longitudinaux supérieurs et les bras

antérieurs des capsules internes que dans les bras postérieurs de ces capsules et

les striatum sagittaux ; cela est retrouvé chez l’ensemble des patients, mais

aussi en fonction du groupe d’évolution neurologique. Les variations observées

sont symétriques pour un même faisceau.

Une AF abaissée chez un patient peut être dûe à une variation intrinsèque selon

le site de mesure, tandis que chez les patients d’évolution défavorable, la baisse

d’AF est significative dans tous les sites de mesure.


[73]

Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001


NS p = 0,05 p = 0,055

La diffusibilité axiale mesurée dans l’ensemble des faisceaux de substance

blanche de l’encéphale est significativement abaissée chez les patients par

rapport aux témoins, mais cette différence n’est pas retrouvée entre les 2

groupes de patients. Comme pour l’AF, la DA est la plus diminuée dans les

Faisceaux Longitudinaux Supérieurs, les Striatum Sagittaux et les bras

postérieurs des capsules internes.

La DA est variable en fonction du faisceau mesuré mais est identique de

chaque côté pour un même faisceau, chez l’ensemble des patients et chez les 2

groupes de patients.

La baisse de DA mesurée chez les patients et chez ceux d’évolution

défavorable peut être secondaire à un effet de localisation.

[74]


Effet de groupe


Interaction


p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001


NS p = 0,05 p = 0,05

La diffusibilité radiale mesurée dans l’ensemble des faisceaux de substance

blanche de l’encéphale est significativement augmentée chez les patients par

rapport aux témoins, mais ne l’est pas plus chez les patients d’évolution

défavorable que chez les ceux d’évolution favorable.

La DR varie en fonction du faisceau mesuré chez les patients par rapport aux

témoins, comme chez les 2 groupes pronostiqués. La hausse de DR parait plus

importante dans les bras antérieurs de la substance blanche et les capsules

[75]

externes que dans les faisceaux longitudinaux supérieurs et cette hausse est

symétrique de chaque côté.

Les valeurs de DR dépendent de l’effet combiné d’appartenance à un groupe

et du site de mesure.

III.3.3 Mesures du CDA dans les 9 zones de SG prédéfinies

Le coefficient de diffusion apparent est significativement augmenté chez les

patients et ce d’autant plus que le pronostic est défavorable.

La valeur du CDA mesuré en différents poins de la substance grise est

significativement différente chez les patients et entre les deux groupes de

patients.

La hausse de CDA mesurée dans la substance grise dépend de l’effet combiné

d’appartenance à un groupe et du site de mesure.

[76]

III.4 Classement des données IRM

Lorsqu’un paramètre varie simultanément en fonction de la région d’intérêt où

il est mesuré et en fonction de l’agression à laquelle est soumis le cerveau, il

est nécessaire de tester (test F) si la variation du paramètre observée est bien

liée à l’agression. Ainsi, nous avons classé les régions de substance blanche et

grise par ordre décroissant selon leur importance de variation en fonction du

pronostic.

Tenseur dans la substance blanche

CDA dans la substance grise

1 BACI g Bras Antérieur de la Capsule Interne gauche

1 Noyau caudé

2 gCC Genou du Corps Calleux

2 Cervelet

3 cCC Corps du Corps Calleux

3 Lobe frontal

4 BACI d Bras Antérieur de la Capsule Interne droite

4 Insula

5 CE d Capsule Externe droite

5 Lobe occipital

6 CR-g Couronne Rayonnante gauche

6 Lobe pariétal

7 CR-d Couronne Rayonnante droite

7 Putamen

8 SS-d Stratum Sagittal droit

8 Lobe temporal

[77]

9 SS-g Stratum Sagittal gauche

9 Thalamus

10 FLS-d Faisceau Longitudinal Supérieur gauche

11 CE-d Capsule Externe droite

12 sCC Splénium du Corps Calleux

13 FLS-d Faisceau Longitudinal Supérieur droit

14 pTC Partie postérieure du Tronc cérébral

15 PCM Pédoncules Cérébelleux moyens

16 BPCI d Bras Postérieur de la Capsule Interne droite

17 BPCI g Bras Postérieur de la Capsule Interne gauche

18 CP-d Pédoncule Cérébral droit

19 CP-g Pédoncule Cérébral gauche

20 aTC Partie antérieure du Tronc cérébral

[80]

III.5 Algorithmes pronostiques

III.5.1 Définitions des algorithmes

Nous avons élaboré quatre algorithmes afin de prédire le pronostic défavorable

des patients de notre cohorte de 57 patients.

L’algorithme Clinique comprenait les paramètres cliniques déterminés au jour

de l’IRM qui avaient montré une valeur pronostique en analyse univariée.

L’algorithme CDA-SG comprenait les valeurs du coefficient de diffusion

apparent mesurés dans les régions de substance grise les plus déterminantes.

L’algorithme AF globale comprenait les mesures d’AF dans les 20 régions de

substance blanche.

L’algorithme AF choisies comprenait les valeurs de FA mesurées dans les 3

régions de substance blanche dans lesquelles la variation de FA était la plus

liée à l’évolution neurologique et la plus indépendant de la variabilité intra

régionale. Ces 3 régions sont le Bras Antérieur de la Capsule Interne gauche

(BACI g), le Genou du Corps Calleux (gCC), et le Corps du Corps Calleux

(cCC).

[81]

III.5.2 Détermination des seuils optimum de chaque algorithme

Nous avons testé chaque algorithme sur la cohorte des 57 patients et les

témoins. La valeur obtenue pour chaque patient ou témoin pour un algorithme

donné est représentée en fonction de l’appartenance à un groupe:

(Vert) les témoins

(Bleu) les 8 patients d’évolution neurologique favorable

(Rouge) les 49 patients d’évolution neurologique défavorable

Chaque patient ou témoin est représenté par un point. Les valeurs médianes de

valeurs obtenues dans chaque groupe sont représentées avec 2 DS et intervalle

de confiance 95%.

[82]

III.5.2.1 Distribution des valeurs pour l’algorithme FA globale

La valeur seuil de l’algorithme AF globale qui permette de séparer au mieux

les groupes de patients ou de témoins en fonction de leur évolution

neurologique est 0,77.

III.5.2.2 Distribution des valeurs pour l’algorithme AF choisies

[83]

La valeur seuil de l’algorithme AF choisies qui permette au mieux de séparer

les patients ou les témoins en fonction de leur évolution neurologique est 0,44.

III.5.2.3 Distribution des valeurs pour l’algorithme CDA-SG

La valeur seuil de l’algorithme CDA-SG qui permette au mieux de dintinguer

les patients ou les témoins en fonction de leur évolution neurologique est 0,91.

[84]

III.6 Comparaison de la valeur prédictive des 4 algorithmes

III.6.1 Courbe ROC des 4 algorithmes représentés sur le même repère

[85]

III.6.2 Comparaison des aires sous les courbes ROC

Algorithmes Clinique CDA-SG AF globale AF choisies

Aires sous la courbe ROC [IC 95%]

0,78

[0,65-0,88]

0,86

[0,74–0,94]

0,92

[0,82–0,98]

0,96

[0,87–0,99]

Seuils > 0,96 > 0,91 > 0,77 > 0,44

Les aires sous les courbes ROC des algorithmes AF globale et AF choisies sont

supérieures aux algorithmes cliniques et CDA-SG mais cette supériorité n’est

pas significative, respectivement p = 0,07 et p = 0,09. Aucun de ces

algorithmes n’a la capacité de prédire plus justement qu’un autre un pronostic

neurologique défavorable.

III.6.3 Comparaison des sensibilités et spécificités entre algorithmes

Algorithmes Clinique CDA-SG AF globale AF choisies

Sensibilité

[IC 95%]

90%

[78%– 97%]

83%

[70%–93%]

80%

[66% – 90%]

94%

[83% – 99%]

Spécificité

[IC 95%]

63%

[25-91%]

88%

[47-98%]

100%

[63-100%]

100%

[63-100%]

[86]

IV. Discussion

IV.1 Contexte

Quatre-vingt pour cent des patients réanimés d’un arrêt cardio-respiratoire

présentent une phase de coma initiale et seulement 10% de ces patients

retrouveront un statut neurologique compatible avec la reprise d’une vie

autonome. Les signes en faveur d’une lésion du tronc cérébral ou d’une atteinte

corticale étendue ne sont pas assez sensibles et spécifiques pour être utilisés en

clinique. De plus, les pratiques de réanimation ont changé suite aux

recommandations de mise en place d’une hypothermie modérée durant 12-24

heures en cas de coma post arrêt cardiorespiratoire; en conséquence, la validité

des critères clinico-biologiques précédemment définis est sujette à caution.

L’IRM de diffusion permet de détecter des lésions irréversibles dans la

substance grise, mais dont la valeur prédictive d’évolution neurologique

défavorable n’est pas concordante entre les différentes études. Les

conséquences de l’arrêt cardio-respiratoire sur la substance blanche n’étaient

pas visualisables de manière spécifique avant le développement de l’IRM en

tenseur de diffusion. Les variations de diffusion au sein des faisceaux de

substance blanche sont représentées dans les 3 directions de l’espace. Par

approximation, on considère que la diffusibilité axiale représente le

mouvement des molécules d’eau dans un axe parallèle aux fibres et la

diffusibilité radiale leur mouvement dans un plan perpendiculaire à cet axe. Du

fait de l’architecture fibrillaire de la substance blanche, les molécules d’eau

sont contraintes à se déplacer essentiellement dans la direction des fibres;

l’anisotropie fractionnelle mesure la tendance des molécules à ne se déplacer

[87]

que dans une direction de l’espace. Nous avons prospectivement inclus 57

patients en état de coma pendant plus de 7 jours après un arrêt cardiaque afin

d’analyser leur substance blanche en imagerie de diffusion. Ensuite, nous

avons déterminé l’intérêt d’analyser cette substance blanche pour améliorer la

prédiction du pronostique neurologique à long terme.

IV.2 Résultats

Nos résultats ont été présentés en fonction de la situation anatomique des

grands faisceaux de substance blanche. Une baisse d’anisotropie fractionnelle

était significativement associée à une mauvaise évolution neurologique

lorsqu’elle était mesurée dans le corps calleux, les pédoncules cérébraux, le

tronc cérébral et les fibres longues encéphaliques. Les composants impliqués

dans la diminution de l’anisotropie fractionnelle étaient essentiellement une

diminution de la diffusion axiale et rarement une hausse de la diffusion radiale.

Une baisse de diffusion axiale dans le corps calleux et dans les pédoncules

cérébraux était associée à une évolution neurologique défavorable, tandis que

la hausse de diffusion radiale dans le tronc cérébral était plutôt associée à une

évolution favorable. On rappelle qu’une baisse de la DA peut être la

manifestation d’une destruction axonale irréversible tandis qu’une hausse de

DR peut révéler un œdème de la myéline. On en conclut que le tronc cérébral

est relativement épargné, puisqu’il présente un œdème de myéline et pas de

nécrose axonale.

En prenant compte des variabilités intra régionales des paramètres du tenseur,

nous avons déterminé les régions d’intérêts les plus impliquées dans le

[88]

pronostic défavorable: le bras antérieur de la capsule interne gauche, le genou

et le corps du corps calleux.

Afin de comparer les valeurs pronostiques des données cliniques, de la

diffusion dans la substance grise et des résultats du tenseur de diffusion, nous

avons élaboré des algorithmes de prédiction du pronostic défavorable. Les

pouvoirs pronostiques des algorithmes IRM sur la substance blanche n’étaient

pas significativement supérieurs à ceux des algorithmes IRM sur la substance

grise et celui de l’algorithme clinique. Toutefois, les algorithmes AF globale et

AF choisies étaient les seuls à déterminer un pronostic avec une spécificité de

100%, tout en conservant une bonne sensibilité. En cela, la mesure de l’AF

dans la substance blanche est plus intéressante que la mesure du CDA dans la

substance grise.

Les algorithmes AF (globale et choisies) attribuaient des scores comparables

aux patients d’évolution favorable et aux témoins. On peut donc en déduire que

ces patients ont évolué favorablement car leur substance blanche présentait peu

de lésions dans les zones cruciales.

Il est remarquable de constater la symétrie des valeurs obtenues pour des

faisceaux bilatéraux. Cela atteste non seulement que l’atteinte du cerveau en

cas d’arrêt cardio-respiratoire est globale mais également que la mesure de ces

paramètres est fiable.

[89]

IV.3 Comparaison aux données de la littérature

A notre connaissance, cette étude est la première à se consacrer à l’intérêt

pronostique du tenseur de diffusion sur une cohorte prospective aussi

nombreuse et de plus bicentrique.

A la différence des études en IRM à visée pronostique, nous avons choisi

d’inclure les patients qu’à partir du 7ième jour post ACR. Ceci nous évitait

d’inclure les patients décédés au cours de la première semaine, chez qui le

résultat de l’ IRM cérébrale aurait pu être en faveur d’une évolution

neurologique favorable tandis le pronostic était lié à une défaillance viscérale.

Cela aurait artificiellement amoindri la sensibilité des algorithmes. De plus,

nous préférions attendre la fin de cette période d’instabilité hémodynamique

afin de limiter les complications liées au transport de patients dans le coma.

Par le processus de normalisation sur les témoins, nous nous sommes

affranchis de la variabilité inter-régionale et inter-appareil des paramètres en

tenseur de diffusion.

Un des écueils principaux des études pronostiques est la « prophétie auto-

réalisatrice »; c'est-à-dire que la conviction du médecin influe sur le résultat.

Dans le cas précis du patient dans le coma, un clinicien informé du résultat de

l’IRM en tenseur de diffusion ou même des résultats de l’IRM morphologique

pourrait en conséquence prendre des décisions thérapeutiques qui

conforteraient artificiellement la prédiction pronostique. Dans notre étude, les

cliniciens n’ont pu tenir compte des résultats de l’IRM en tenseur car ces

séquences n’ont été interprétées qu’à la fin de l’étude par 2 lecteurs, eux même

[90]

non informés de l’évolution neurologique des patients. Pour ajouter à ces

précautions, nous avons appliqué nos algorithmes de prédiction au sous-groupe

des patients sortis de réanimation dont 7 ont évolué défavorablement et 8

favorablement. Les courbes ROC obtenues sur ce sous-groupe sont en annexe

(Annexe VI.6; Fig 9);; l’aire sous la courbe ROC de l’algorithme AF choisies

est significativement supérieure à celle des algorithmes cliniques et de

diffusion dans la substance grise, mais il n’existe aucune différence

significative entre l’algorithme AF globale et les autres.

IV.4 Limites de l’étude

La morbi-mortalité post arrêt cardio-respiratoire est si importante que les

études pronostiques comparent obligatoirement des groupes de tailles très

inégales. Pour pallier à ce biais, nous avons considéré que les valeurs en

tenseur des témoins étaient superposables à celles des patients d’évolution

favorable et avons donc comparé ce groupe aux patients d’évolution

défavorable. De plus, nous avons construit des algorithmes par cross validation

sur notre cohorte de patients; la valeur prédictive de cet algorithme sera donc à

confirmer sur une nouvelle cohorte de patients.

Dans notre étude, les données cliniques étaient recueillies le jour de l’examen,

ce qui ne correspond pas aux critères pronostiques qui sont validés au 3ième jour

après arrêt cardiaque. De plus, tous les patients n’ont pas été traités par

hypothermie thérapeutique. Bien qu’il n’y ait pas de différence entre le nombre

de patients traités par hypothermie dans les 2 groupes de patients,

[91]

l’hypothermie a pu influencer le pronostic. L’hypothermie pourrait faire varier

les paramètres du tenseur en interaction avec les données de classe. D’autres

paramètres qui pourraient faire varier les résultats du tenseur, tels que la

sédation pendant l’examen et l’utilisation d’appareils de 1,5 ou 3 Tesla n’ont

pas été pris en compte dans les analyses.

IV.5 Interprétation des paramètres de diffusion

De nombreux auteurs avaient rapporté l’existence d’une probable

leucoencéphalopathie post anoxique retardée, épargnant le cervelet et le tronc

cérébral mais dont le mécanisme physiopathologique demeurait peu éclairci.

Wang et col ont déterminé une corrélation entre les variations des paramètres

du tenseur et l’examen histologique de la substance blanche chez des rats

nouveau-nés, soumis à des accidents anoxo-ischémiques d’intensité variable.

Lorsque l’anoxo-ischémie était sévère xliii, les 3 paramètres AF, DA et DR

étaient rapidement et définitivement abaissés ce qui correspondait à une

nécrose cystique dans les substances grise et blanche. Lorsque l’anoxo-

ischémie était modérée xliv et les rats traités par hypothermie, l’AF était

principalement abaissée par hausse de DR, sans modification de la DA et ces

deux paramètres se normalisaient au cours du temps. L’examen histologique de

la substance blanche à distance de l’accident montrait des axones intacts, une

myéline reformée et seule une gliose témoignait de l’agression.

[92]

La baisse de DA traduit donc une dégénérescence axonale, mais est-elle

secondaire à la mort neuronale dans la substance grise, à un axonotmésis ou

une dégénérescence Wallérienne dans le système nerveux central ?

On ne peut exclure la première hypothèse car la valeur prédictive d’un

algorithme combinant les données du tenseur AF globale, avec celles de la

diffusion dans la substance grise CDA-SG n’est pas significativement

supérieure de celle de chacun des algorithmes pris isolément. Les informations

dans la substance blanche et grise ne sont pas additives. (AnnexesVI.5, Fig 5-8)

Un axonotmésis est une dégénérescence axonale pure depuis la distalité, sans

modification de la gaine de myéline. Nous avons montré dans cette étude que

la DR était significativement augmentée chez les patients comparés aux

témoins et ce dans toutes les régions de substance blanche, bien que cette

hausse de soit pas statistiquement différente entre les 2 groupes pronostiques,

hors tronc cérébral. Il existe donc une atteinte œdémateuse de la myéline après

un arrêt cardio-respiratoire, qui n’a pas prouvé de valeur pronostique.

La dégénérescence Wallérienne a tout d’abord été définie dans le système

nerveux périphérique. C’est une destruction lente du nerf qui débute par une

désintégration membranaire de l’axone et une fragmentation des couches de

myéline dès les premiers jours. Durant les 2 semaines suivantes, la gaine de

myéline est phagocytée tandis que des cellules inflammatoires et les astrocytes

prolifèrent. En fonction de l’intensité de l’anoxo-ischémie, la repousse pourra

être soit aberrante ou inexistante, soit partielle à partir de l’extrémité

proximale. La repousse neurale est sous la dépendance des tissus environnants

et dépend de l’importance de la gaine de myéline restante.

[93]

L’existence de ce phénomène dans le système nerveux central a aussi été

décrite, mais cette dégénérescence est retardée dans le temps et la repousse

quasi inexistante. xlv xlvi

La corrélation entre les variations des paramètres du tenseur et l’histologie

existe; les diminution d’AF et de la DA témoignent d’une désintégration

axonale, puis la hausse progressive de la DR à partir de 5-10 jours traduit un

œdème puis une disparition de la myéline par phagocytose .xlvii

Cliniquement, Thomalla xlviii constate l’effet clinique de cette dégénérescence

Wallérienne dans un faisceau pyramidal à 50 jours. Dans le système nerveux

central, une amélioration clinique est souvent plus attribuable à une

réorganisation des fibres qu’à une repousse, qui est inhibée durablement par

des protéines environnementales telles que les NOGO-A (Neurite Outgrowth

Inhibitor A).

Dans notre étude, les fibres les plus sévèrement atteintes par l’ischémie

reperfusion, c'est-à-dire pour lesquelles la baisse de la DA est importante, sont

les FLS, le SS et le BPCI; tandis que les moins atteintes, pour lesquelles la DR

est augmentée sont BACI et CE. Cette différence peut être expliquée par la

pauvreté des anastomoses dans les zones distales d’une circulation de type

terminale.

[94]

IV.6 Implications éthiques

Dans cette étude, 8 patients ont évolué vers un état neurologique favorable à 1

an, tandis qu’à 7 jours de l’arrêt cardiaque ils ne montraient aucun signe

clinique d’éveil. Ce constat souligne la pauvreté de la clinique et l’importance

d’acquérir des marqueurs fiables du pronostic individuel.

L’IRM est un examen non invasif, dont la réalisation n’a pas entraîné de

complication dans notre étude. Le coût principal de cet examen est lié à sa

durée de 45 minutes et non à l’acquisition du logiciel, tout en sachant que le

coût global est à comparer au prix du séjour en réanimation puis en soins de

longs séjours de patients vivants en état végétatif ou pauci-relationnel.

Comme nous l’avons constaté précédemment, l’imagerie en tenseur est un outil

fiable d’analyse de la substance blanche. Le suivi temporel des paramètres du

tenseur permettrait d’améliorer les connaissances physiopathologiques de

l’atteinte de la substance blanche et peut être d’observer des réparations.

Cependant, il n’est pas envisageable de programmer des IRM de suivi sans but

thérapeutique à des patients en état végétatif ou pauci-relationnel, ce qui

nécessiterait de les endormir pour l’examen;; de plus, il serait probablement peu

informatif de programmer des IRM à des patients d’évolution favorable, étant

donné que les paramètres initiaux étaient proches de ceux des témoins.

Cependant, l’imagerie en tenseur pourrait être utilisée pour suivre l’effet de

traitements neuroprotecteurs, de manière fiable et non invasive

[95]

V. Conclusion

Notre travail a porté sur l’étude de la substance blanche en imagerie par tenseur de

diffusion, en tant que déterminant du pronostic à long terme de patients plongés dans

le coma (Glasgow < 8) à la suite d’un arrêt cardio-respiratoire.

Les variations de diffusion dans la substance blanche sont exprimées par les

diffusibilités axiale, radiale et l’anisotropie fractionnelle. L’anisotropie fractionnelle

est plus abaissée en cas d’évolution neurologique défavorable et ce, principalement par

baisse la diffusion axiale. Les mesures du tenseur sont fiables, à en juger par la

concordance des valeurs de chaque côté pour les faisceaux bilatéraux. Nous avons

confirmé l’hétérogénéité des lésions au sein des faisceaux de substance blanche: le

tronc cérébral est particulièrement épargné tandis que le corps calleux et le bras

antérieur de la capsule interne gauche sont les plus modifiés. A partir de l’anisotropie

fractionnelle mesurée chez 49 patients d’évolution défavorable et 8 d’évolution

favorable, nous avons élaboré des algorithmes pronostiques, puis les avons testé par

cross validation sur cette même cohorte. Les résultats sont très encourageants, car nos

prédictions de pronostic défavorable ont été vraies (spécificité de 100%) à chaque fois

que les patients étaient dépistés comme tels, soit 80 à 94% des patients d’évolution

défavorable.

Les algorithmes en tenseur attribuant aux témoins des résultats comparables à ceux

des patients dont l’évolution neurologique était favorable, nous les avons tous deux

assimilés pour former un groupe d’évolution favorable, comparé à un groupe de

patients d’évolution défavorable;; ceci a permis de rééquilibrer la taille des groupes

pronostiques mais a peut être artificiellement augmenté le pouvoir prédictif des

[96]

algorithmes. Par ailleurs, l’effet induit par l’hypothermie thérapeutique sur le pronostic

ou les paramètres ITD n’a pas été pris en compte.

Ces résultats ouvrent des perspectives de recherche orientées notamment vers la

validation histologique des données du tenseur et la confirmation de la pertinence

clinique de ces algorithmes sur une nouvelle cohorte. La meilleure compréhension des

conséquences de l’ACR dans la substance blanche permettra d’améliorer la

détermination du pronostic neurologique.

[97]

VI. Annexes

VI.1 Echelle pronostique de Glasgow étendue (GOS-E) sur 8 points

Conscience:

Le patient est-il capable de répondre aux ordres simples ou de dire un mot ? Non=4

Indépendance au domicile:

Le patient est-il capable de se prendre en charge à domicile, sans aide, pendant 8h, si nécessaire ? Est-il capable de planifier, mener à bien des activités suivantes: toilette, habillage, préparation d’un repas pour soi-même, répondre au téléphone et résolution des problèmes domestiques mineurs. Il doit être capable d’exécuter ces activités sans incitation ni rappel et peut être laissé seul durant la nuit. Oui=3; Non=4

Indépendance en dehors du domicile:

Le patient est-il capable de faire ses courses sans aide ? (planifier ses achats, les payer et se comporter de façon appropriée en public) Non=4

Le sujet est-il capable de se déplacer dans la localité sans aide ? (conduire, utiliser les transports en commun ou prendre un taxi) Non=4

Travail :

Reprise du travail avec une réduction de la capacité de travail, 6

Patient capable de travailler uniquement dans un milieu protégé ou dans un travail non compétitif , ou bien incapable de travailler, 5

Vie sociale et loisirs :

Importance de la restriction des activités sociales ou de loisirs:

Participe un peu moins (< 2fois moins souvent), 7

Participe beaucoup moins (> 2 fois moins souvent), 6

Participe rarement, pour ne pas dire jamais, 5

-Famille et amis : importance des ruptures ou des tensions

[98]

Occasionnelles (<1 fois par semaine), 7

Fréquente (1 fois par semaine ou plus, mais tolérable), 6

Constante, quotidienne et intolérable, 5

Reprise d’une vie normale :

Existe-t-il actuellement d’autres problèmes qui affectent la vie quotidienne ? (céphalées, vertiges, fatigue, sensibilité au bruit ou à la lumière, ralentissement, manque de mémoire et difficulté de concentration)

Oui= 7, Non= 8

1: Décès

2: Etat végétatif persistant éveillé mais inconscient absence d’interaction consciente avec l’environnement;; ne fixe pas et ne suit pas des yeux; persistance des fonctions végétatives

3: Séquelles sévères de niveau inférieur peut exécuter des ordres simples mais est totalement incapable de vivre seul; doit être aidé dans tous les actes de la vie courante

4: Séquelles sévères de niveau supérieur

5: Handicap modéré de niveau inférieur

6: Handicap modéré de niveau supérieur capable d’activités de la vie courante, mais le travail et la vie sociale sont compromis en raison des séquelles mentales et physiques

7: Bonne récupération de niveau inférieur

8: Bonne récupération de niveau supérieur capable de reprendre ses activités antérieures

[99]

VI.2 Carte du squelette de la substance blanche (Fig 2)

Représentation du squelette de la substance blanche, c'est-à-dire des faisceaux

invariants de substance blanche sur lequel sont projetés, pour chaque malade,

les paramètres calculés du tenseur : AF, DA, DR.

[100]

VI.3 Carte des 20 régions d’intérêt de la substance blanche (Fig 3)

[101]

VI.4 Organigramme (Fig 4)

[102]

VI 5 Valeur prédictive de l’association tenseur + CDA-SG

Fig 5 : Courbe ROC de AF globale

Fig 6: Courbe ROC de CDA-SG

[103]

Fig 7: Courbe ROC AF globale et CDA-SG

Fig 8 : Distribution des valeurs pour l’algorithme AFglobale et CDA-SG

[104]

VI.6 Application des algorithmes sur le sous-groupe des survivants à la sortie de réanimation

L’aire sous la courbe ROC de l’algorithme AF choisie est significativement supérieure à celles des algorithmes clinique et CDA-SG (p=0,0008 et p=0,05), mais cette supériorité n’est pas significative par rapport à l’algorithme AF.

Fig 9 :

[105]

Algorithmes Clinique CDA-SG AF globale AF choisie

Aires sous la

courbe ROC

0,67

[0,44–0,85]

0,83

[0,61–0,95]

0,93

[0,83–0,99]

1

[0,84–1]

Seuils > 0,96 > 0,91 > 0,77 > 0,44

Sensibilité

[IC 95%]

71%

[42-91%]

79%

[49-95%]

79%

[49-95%]

100%

[77-100%]

Spécificité

[IC 95%]

63%

[25-91%]

88%

[47-98%]

100%

[63-100%]

100%

[63-100%]

[106]

VI.7 Formulaire d’information et de consentement pour le parent d’une personne participant à une recherche biomédicale

«Mise au point d’un outil de prédiction neurologique des patients dans le coma par IRM multimodale»

Le docteur…………………………, médecin investigateur, me propose en qualité de parent ou de proche(barrer la mention inutile) que Mr/Mme/Mlle (nom, prénom)……………………………………………………… Adresse : ……………………………………………………………

participe à une recherche biomédicale intitulée :

«Mise au point d’un outil de prédiction neurologique des patients dans le coma par IRM multimodale».

En raison de la gravité de son état, son consentement ne peut pas être recueilli. Conformément à la loi (art. L.1122-1 du Code de la Santé Publique), c’est à moi qu’est demandé l’accord de participation de mon parent à cette recherche. Le médecin m’a précisé que j’étais libre d'accepter ou de refuser que mon parent participe à cette étude.

Afin d’éclairer ma décision, j’ai reçu et bien compris les informations suivantes concernant cette étude, où il est uniquement question de réaliser un examen par IRM (imagerie par résonance magnétique), technique permettant d’obtenir des images du cerveau. Le patient une fois allongé sur une table, est glissé dans un tunnel ouvert aux deux extrémités et situé au centre d'un champ électromagnétique intense ne présentant aucun danger pour le patient. Il est réalisé sous anesthésie générale et la durée moyenne de l’examen est de 45 minutes. L’étude nécessitera également d’un suivi neurologique à 6 mois et 1 an qui sera réalisé en consultation ou par téléphone par un médecin du service.

Cette recherche a reçu l’avis favorable du Comité Consultatif de Protection des Personnes participant à une Recherche Biomédicale de la Pitié-Salpêtrière le 31 mai 2006.

L'Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, promoteur de cet essai a contracté une assurance conformément aux dispositions législatives, garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant auprès de la compagnie Gerling France, 111 rue de longchamp, 75116 Paris, par l’intermédiaire de BIOMEDIC INSURE (02 97 69 19 19) courtier en assurances.

le proche doit avoir été désigné au préalable en qualité de personne de confiance, par écrit, par le patient (art. L.1111-6 du

CSP).

[107]

Le fichier informatique utilisé pour la recherche a fait l’objet d’une autorisation auprès de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés en application des articles 40-1 et suivants de la loi “ informatique et libertés ”. J’accepte que les données médicales le concernant ainsi que celles relatives à ses habitudes de vie recueillies à l’occasion de cette recherche, puissent faire l’objet d’un traitement informatisé par les organisateurs de la recherche. Ces données pourront également, dans des conditions assurant leur confidentialité, être transmises aux autorités de santé françaises ou étrangères et à d’autres entités de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Paris.

Le droit d’accès et de rectification prévu par la loi “ Informatique et Liberté ” s’exerce à tout moment auprès des responsables de l’étude. Pour toutes les informations de nature médicale, j’exercerai ce droit directement ou par l’intermédiaire d’un médecin de mon choix, le Dr ………………… (article 40 de la loi 78.17 du 6 janvier 1978 et art. L.1111-7 du Code de la Santé Publique).

Après en avoir discuté et avoir obtenu toutes les réponses à mes questions, j’accepte librement et volontairement que mon parent participe à la recherche décrite ci-dessus. Je suis parfaitement conscient que je peux retirer à tout moment mon consentement à la participation de mon parent à cette recherche quelles que soient mes raisons et sans supporter aucune responsabilité. Le fait de ne plus participer à cette recherche ne portera pas atteinte à mes relations avec le médecin investigateur.

Je peux à tout moment demander toute information complémentaire au Pr. Louis Puybasset, investigateur principal de l’étude (Tél. 01 42 16 33 71).

Si je le souhaite, je serai informé(e) par l’investigateur qui recueille mon consentement des résultats globaux de cette recherche.

Mon consentement ne décharge en rien l'investigateur et le promoteur de l'ensemble de leurs responsabilités et mon parent conserve tous ses droits garantis par la loi.

L’investigateur : Personne donnant son consentement :

Fait à ………………, Fait à ………………,

le : ………………. le : ……………….

Nom et prénom : …………………… Nom et prénom : ……………………

Lien de parenté : ……………………

Signature : …………………… Signature : ……………………

[108]

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