Universitàdegli Studi di Udine Farmacologia aa2012-’13...

Università degli Studi di Udine

Farmacologia aa 2012-’13

Prof. Massimo Baraldo

Università degli Studi di UdineCdL in Medicina e Chirurgia

Farmacologia clinica dei farmaci antipertensivi

Prof. Massimo BaraldoCattedra di Farmacologia Clinica

Mortality rates (crude data) in Italy from 1901 to 2000, year by year, for the maindiseases responsible for death in the population. The reported diseases include infectious and parasitic diseases (INF), malignant tumors (TUM), cardiovasculardiseases (CARD), cerebrovascular diseases (CER), respiratory diseases, includinginfluenza (RESP), digestive system diseases (DIG), and accidents (ACC).

Le malattie del sistema circolatorio costituiscono ancora oggi in Italia uno dei più importanti problemi di sanità pubblica: esse sono tra le principali cause di morbosità, invalidità e mortalità ed il loro impatto provoca danni umani, sociali ed economici elevati.

Dati elaborati dall’Ufficio di Statistica dell’ISS mostrano come, tra i 35 ed i 59 anni, le malattie del sistema circolatorio rappresentino il 22% delle cause di morte, aumentando al 34% nella fascia di età tra i 60 e 79 anni ed al 54% per i soggetti più anziani.

Nel 2003 le malattie del sistema circolatorio hanno causato 240.253 morti (104.987 uomini e 135.266 donne), pari al 41,1% dei decessi totali.

Complessivamente il 31% della popolazione italiana è iperteso e il 17% è border-line. Negli uomini i valori sono più elevati nel Nord-Est (37%) e nel Nord-Ovest (32%), nelle donne al Sud (34%).

La proporzione degli ipertesi trattati è più elevata al Sud (63%) e piùbassa al Nord-Ovest (49%) e al Nord-Est (51%).

La proporzione degli uomini ipertesi trattati in modo adeguato varia dal 24% al Nord-Est e al Nord-Ovest, al 33% al Centro e al 29% al Sud; leggermente migliore la situazione fra le donne, 36% al Nord-Ovest, 40% al Nord-Est, 46% al Centro e 37% al Sud.

Rimane elevata in tutte le aree la proporzione di uomini ipertesi non trattati: 56% al Nord-Ovest, 55% al Nord-Est, 47% al Centro e 45% al Sud; le corrispondenti proporzioni nelle donne sono 40%, 40%,31% e 27%.

È interessante notare che una proporzione elevata di ipertesi (27%) non sa di esserlo (tale proporzione varia: 32% nel Nord-Est, 30% nel Nord-Ovest, 19% nel Centro e 24% nel Sud) e di questi la maggior parte non ha misurato la pressione nell’ultimo anno.




Institute of Clinical Pharmacology and Toxicology - University of Udine (Italy)

nell’organismo operano dei meccanismi di controllo nervosi e umorali integrati tra loro, tendenti a mantenere la pressione

arteriosa entro limiti compatibili con una buona perfusione tessutale

meccanismi nervosi:barorecettoriale; chemorecettoriale; ischemiacerebralemeccanismi umorali:sistema renina-angiotensina; regolazione renaledell’equilibrio idro-salino; aldosterone




Diuretici Tiazidici Diuretici dell’ansa Risparmiatori di potassio

Idroclorotiazide, Clortalidone Furosemide, Bumetanide, Ac. Etacrinico Amiloride, Triamterene, Spironolattone

Simpaticolitici Ad azione centrale Ganglioplegici Bloccanti del neurone adrenergico ββββ-bloccanti αααα-bloccanti αααα e ββββ- bloccanti

Clonidina, α−metildopa Trimetafano (abbandonato) (Guanetidina, Reserpina ) abbandonate Propanololo, Metoprololo Prazosina, Terazosina, Doxazosina Labetalolo

Vasodilatatori Arteriosi Arteriosi e Venosi

Idralazina, Minoxidil, Diazzossido Nitroprussiato di sodio

Calcio-antagonisti

Verapamile, Diltiazem, Nifedipina, Nimodipina, Felodipina, Nicardipina, Isradipina, Amlodipina

Inibitori enzima di conversione

Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Benzepril, Fosinopril

Antagonisti recettori dell’angiotensina II

Losartan

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIPERTENSIVI

FARMACI SIMPATICOLITICI(antiadrenergici ad azione centrale: metildopa)

metildopa: blocca la decarbossilasi degli l-aminoacidiaromatici, quali la DOPA e il TRIPTOFANO, e inibiscela sintesi della noradrenalina

la riduzione delle resistenze periferiche è uniforme ed èdovuta alla stimolazione dei recettori αααα2222-adrenergici centrali

•Può provocare ipotensione posturale•Può causare ritenzione di sodio e di fluidi, ma si può sviluppare tolleranza in terapia cronica. •Non peggiora la tolleranza al glucosio.•I livelli di prolattina possono aumentare.




FARMACI SIMPATICOLITICI(antiadrenergici ad azione centrale: αααα-metildopa)

Assorbimento: OS, con effetto in 4-6 ore.EV

non esiste una correlazione tra effetto ipertensivo e concentrazioni plasmatiche

Distribuzione: passa la BEE e la placenta. Può essere presente nel latte , ma in quantità, non significativa.

Metabolismo-Eliminazione: Urine , escreto in maniera bifasica, 95% con T1/2 2 ore e 5% più lentamente.

Disfunzioni renali rallentano l’escrezione e aumentano l’emivita a 4-6 ore.

FARMACI SIMPATICOLITICI(antiadrenergici ad azione centrale:metildopa)

Sibai BM. Treatment of hypertension in pregnant women. N Engl J Med 1996;335:257-65.

White WB, Andreoli JW, Cohn RD. Alpha-methyldopa disposition in mothers with hypertension and in their breast-fed infants. Clin Pharmacol Ther. 1985;37:387-390.

The American Academy of Pediatrics considera methyldopageneralmente compatibile con l’allattamento.

American Academy of Pediatrics (AAP) Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:776-89.

TOSSICITA’ DA αααα-METILDOPA

Effetto più comune è la SEDAZIONE

difficoltà mnesiche, incubi notturni, depressione

vertigini e segni extrapiramidali

la inibizione dei meccanismi dopaminergici dell’ipotalamopossono provocare disfunzioni nella secrezione di prolattinae secrezione lattea

Dopo 12 mesi di terapia, nel 10-20% dei casi si può sviluppare un test di Coombs positivo

USI CLINICI DELLA αααα-METILDOPA

1. IPERTENSIONEADULTI : 250 – 2000 mg/die

2. IPERTENSIONE DI EMERGENZAADULTI : 250—500 mg IV, infusi in 30-60 min./ 6 h Disfunzioni epaticheCONTROINDICATO Disfunzioni renaliCrCl > 50 ml/min: nessun aggiustamento delle dosiCrCl 10—50 ml/min: dose ogni 8—12 oreCrCl < 10 ml/min: dose ogni 12—24 ore

Interazioni: Linezolid e IMAO

USI CLINICI DELLA αααα-METILDOPA

DA RICORDARDARSI DI MONITORAREDURANTE LA TERAPIA :

• Coombs' test

• emoglobina/ematocrito

• LFTs

• red blood cell count (RBC)

• serum creatinine/BUN

FARMACI SIMPATICOLITICI(antiadrenergici ad azione centrale:clonidina)

La Clonidina: αααα2 agonista

USI: ipertensione, attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), come analgesico nel dolore da cancro nei pazientirefrattari agli oppioidi.

E’ stata sintetizzata nei primi anni 1960 come agentedecongestionante nasale, ma produce ipotensione, bradicardia e sedazione.

Usato off-label: disassuefazione da oppiacei, nicotina, cefaleevascolari, diarrea diabetica, glaucoma, colie ulcerativa.

La FDA ha approvato per il trattamento dell’ipertensione nelsettembre 2009.





Clonidina è un agonista presinaptico αααα2-recettori nel midollo allungato. La stimolazione di questi recettori risulta nella inibizione del tono simpatico, che causa riduzione del tono vascolare nel cuore , rene e vasi periferici, della resistenza periferica, e riduce la pressione arteriosa.

Clonidina agisce anche sui recettori αααα2-adrenergici dei nervi periferici nella muscolatura liscia vascolare , tuttavia questo sito d’azione contribuisce poco all’effetto antiipertensivo.

Lowenthal DT, Matzek KM, MacGregor TR. Clinical pharmacokinetics ofclonidine. Clin Pharmacokin 1988;14:287-310.

Una correlazione tra concentrazione plasmatica e effetto antipertensivo èevidente solo a basse concentrazioni.

Per via EV o larghe dosi OS possono causare vasocostrizione acuta e aumento della pressione arteriosa.


La Clonidina è usata per trattare l’ipertensione e il declino funzionale renale in pazienti con sclerodermia . La crisi renale da sclerodermia è associata ad elevati valori di creatinina. Clonidina riduce l’attività simpatica aumentando l’attività parasimpatica.

E’ stata usata per trattare le crisi d’astinenza da oppiacei Gold MS, Pottash C, SweeneyDR, et al. Opiate withdrawal using clonidine. JAMA 1980;243:343-6.

e da etanolo Manhem P, Nilsson LJ, Moberg AL, et al. Alcohol withdrawal: effects ofclonidine treatment on sympathetic activity, the renin-aldosterone system, and clinicalsymptoms. Alcohol Clin Exp Res 1985;9:238-43. o nicotina.

inibendo la vasocostrizione renale, è stata usata per trattare la nefrotossicità da ciclosporina. Luke J, Luke DR, Williams LA, et al. Prevention of cyclosporine-inducednephrotoxicity with transdermal clonidine. Clin Pharm 1990;9:49-53.

Può essere usata per DD tra ipertensione da feocromocitoma, che non è sotto controllo neurologico, da altre patologie associate a ipertensione.

Bravo EL, Tarazi RC, Fouad FM, et al. Clonidine-suppression test. N Engl J Med

1981;305:623-6.


La Clonidina somministrata per via epidurale produce un’analgesia dose-dipendente che non è antagonizzata da antagonisti degli oppiacei, per un’azione sui alpha2-adrenoceptors nel midollo spinale.

La Yohimbina, antagonista alpha2-adrenoreceptors, produce una parziale riduzione dell’analgesia e della sedazione senza modifiche sulla PA e FC.

La analgesia interesserà solo regioni innervate dai segmenti spinali coinvolti dall’azione della Clonidina.

La Clonidina aumenta il blocco della conduzione delle fibre delta C e A aumentando la conduttanza al potassio nei neuroni e la vasocostrizione locale riduce la eliminazione dell’anestetico locale.

Eisenach JC, DeKock M, Kilmscha W. alpha(2)-Adrenergic agonist for regionalanesthesia. A clinical review of clonidine (1984-1995). Anesthesiology

1996;85:655-74.

FARMACI SIMPATICOLITICIFARMACOCINETICA:clonidina)

a seguito di brusca sospensione: S. ipertensiva dirimbalzo (anche letali)

La Clonidina è somministrata : epidurale, OS (F 100%) , Transdermica

molto liposolubile; effetto dose e concentrazione correlato.

OS T max 3- 5 ore. Riduzione PA entro 30-60 minuti con effetto massimo 2-4 ore 4-7 ore con prepararti a rilascio controllato.Transdermica (1 cerotto/settimana) produce effetto dopo 2-3 gg con massimo effetto dopo 7 gg. Epidurale presenta un Tmax plasmatico di 19 min e liquorale di 6 min.(ADULTI = BAMBINI 1-9 ANNI)Il 50% di una dose circolante è metabolizzata nel fegato a composti inattivi. Il 45% della dose per OS è escreta nelle urine immodificata. T ½ 12—13 ore.

Il T ½ può aumentare in presenza di insufficienza renale E NELLE DONNE

FARMACI SIMPATICOLITICITOSSICITA’: clonidina

•secchezza delle fauci e sedazione (conc. dipendente)

•a seguito di brusca sospensione: S. ipertensiva di rimbalzo (anche letali)

•SNC: vari effetti collaterali. E’ controindicata in caso di depressione

•Effetti cardio-vascolari: ipotensione e anormalità ECG

•Anomalie uro-genitali

•Dimetabolismo con aumento ponderale. Può essere usata nel diabete•Trombocitopenia. NO se presente terapia anticoagulante

FARMACI SIMPATICOLITICI(ganglioplegici: trimetafano)

bloccano in maniera reversibile la trasmissione nervosasui gangli sia ortosimpatici che parasimpatici.l’azione è quindi scarsamente selettiva ed è associata aeffetti anticolinergici: ipotensione ortostatica (blocco simpatico), stipsi, ritenzione urinaria, glaucoma e visione offuscata (blocco parasimpatico)

SONO STATI COMPLETAMENTE ABBANDONATI




FARMACI SIMPATICOLITICI(antiadrenergici ad azione periferica:

bloccanti del neurone adrenergico)

guanetidina: antipertensivo storico (FDA 1960) oramai abbandonato

La guanetidina inibisce la liberazione di NE dalle terminazioni nervose simpatiche , sostituendosi alla NE nelle vescicole causandone il depauperamento.Deve entrare nel neurone e pertanto farmaci che bloccano questo meccanismo e ne riducono l’effetto ( TCA, fenotiazine, amfetamine, cocaina)

Effetti collaterali: diarrea, eiaculazione ritardata, edema e aumento ponderale.

Effetti avversi: ipotensione posturale e dopo esercizio.

Controindicazioni: feocromocitoma, insufficienza cardiaca, uso di I MAO.

Interazioni: Levodopa e etanolo (aumento della ipotensione);

I MAO: Contraindicato; Minoxidil: ipotensone.



La Reserpina, deriva dalla Rauwolfia serpentina, pianta nativa in India.

Gli alcaloidi della Rauwolfia sono usati dal 1930 in India per il trattamento dell’ipertensione e delle psicosi. E’ entrata in occidente nel 1950 e approvata dalla FDA nel 1953.

E’ stato il primo farmaco usato per il trattamento su larga scala dell’ipertensione.

Attualmente è impiegato di rado per le reazioni avverse sul CNS e la presenza di farmaci più efficaci e meglio tollerati.



reserpina: induce una progressiva deplezione a livellocentrale e periferico di catecolamine e serotoninainibendo l’immagazzinamento nei granuli di deposito

effetti collaterali: S. depressive; S. pseudo Parkinsoniane;effetto letargico, galattorrea, scompenso cardiaco (neicardiopatici gravi); impotenza.


bloccanti dei recettori αααα1)

selettivi: αααα1- post sinaptici (prazosina, terazosina, doxazosina

Prazosina: antagonista specifico dei recettori αααα1 delle arteriole e venule.Fenossibenzamina e Fentolamina: antagonisti non-specifici dei recettori αααα1

La Prazosina causa una vasosilatazione selettiva periferica sia sui vasi di resistenza che di quelli di capacitanza, riducendo le resistenze vascolari periferiche e la pressione.

La Prazosina riduce la pressione sia in posizione eretta (maggiore effetto) che supina.


bloccanti dei recettori αααα1)

La Prazosina è efficace nel trattamento della S. di Raynaud poichèi recettori αααα sono più localizzati in periferia

Non ci sono modifiche di output cardiaco o FC e la risposta all’esercizio rimane la stessa.

Può aumentare la ritenzione idrica e salina pertanto va associata ad un diuretico e ββββ-bloccante.

La Prazosina è utile nella Ipertrofia Prostatica Benigna.

Non modifica l’assetto lipidico e quindi è utile nel trattare l’ipertensione da iperlipidemia.

FARMACI SIMPATICOLITICI(antiadrenergici ad azione periferica:bloccanti dei recettori αααα)

PRAZOSINASomministrazione: OS

legame con PP (97%). Effetto completo dopo 4-6 settimane. T max : 2-4 ore.

Metabolismo: epatico . 4 metaboliti possiedono dal 10-15% dell’attività del farmaco

Eliminazione : biliare e urina. T ½ 2-4 ore

TERAZOSINA: T ½ 12 oreDOXAZOSINA: T ½ 22 ore





PRAZOSINA•VERTIGINI (10.3%), •CEFALEA (7.8%), •SONNOLENZA (7.6%)•AFFATICAMENTO (6.9%)•DEBOLEZZA (6.5%) Effetti che possono essere controllati riducendo la dose.

le PALPITAZIONI (5.3%) sono l’effetto avverso cardiaco più frequente.

Meno frequente: edema (1—4%), Ipotensione ortostatica (1—4%), dispnea (1—4%), sincope (1—4%) e tachicardia sinusale (< 1%).

La ipotensione ortostatica può essere imprevedibile e non è correlata con le concentrazioni plasmatiche. Utile iniziare con un dosaggio ridotto e assunto con il cibo.


INDICAZIONI:

1. PRAZOSINA (IPERTENSIONE DI GRADO LIEVE E MODERATO)

2. FENOSSIBENZAMINA , FENTOLAMINA (FEOCROMOCITOMA)

3. MALATTIE VASCOLARI PERIFERICHE4. OSTRUZIONE URINARIA5. DISFUNZIONE ERETTILE

non selettivi: αααα1 αααα2 pre e post sinaptici (fentolamina, fenossibenzamina, tolazolina, dibenamina)

FARMACI SIMPATICOLITICI(antiadrenergici ad azione periferica:bloccanti dei recettori ββββ)

negli ultimi 40 anni sono i farmaci di scelta per il trattamento della ipertensione di modica, media e

grave entità in pazienti giovani esenti da insufficienza cardiaca, da disturbi della conduzione e asma bronchiale

EFFETTI COMUNI1. media intensità d’azione2. inizio lento e graduale3. durata d’azione protratta4. ottima attitudine all’associazione (diuretici, vasodilat.)5. azioni associate: antianginosa, antiaritmica, cardioprot.6. assenza di effetti di ortostatismo7. scarsi effetti sulla funzione sessuale

l’azione è dovuta al blocco recettoriale e non esistonodifferenze di effetto tra i diversi ββββ-bloccanti

tuttavia le differenze esistenti come cardioselettività,proprietà farmacocinetiche spiegano la difficoltà ad

abbozzare un profilo univoco dell’attività di questi farmaci

circa i dosaggi nel trattamento dell’ipertensione, è oramai accettato l’impiego di dosi medie, anche perchè si è visto

che al di sopra di un certo limite non c’è un aumentodell’attività antipertensiva. La scelta del ββββ-bloccante si deve

basare sulla tollerabilità più che sull’efficacia.



Nel 2007 le linee guida AHA per il management dell’ipertensione , ricordano che il beta-blockers non dovrebbero essere usati come terapia di prima linea , poiché diversi trials clinici hanno dimostrato che sono inferiori rispetto agli ACE inibitori, bloccanti recettori dell’angiotensina, o i bloccanti i canali del calcio nel prevenire sia lo stroke che le complicazioni della coronaropatie.

Le linee guida tuttavia raccomandano l’uso dei ββββ−−−−bloccanti per il trattamento dell’ipertensione in pazienti con angina e infarto miocardico.

Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, et al. Treatment of Hypertension in the Prevention and Management of Ischemic Heart Disease: A Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Researchand the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2007;115:2761-88.

nono0.110-151.590Sotalolo

SiSisi0.93-43.630Propranololo

Nono0.1014-24230-50Nadololo

siSisi13-45.650Metoprololo

Sisi0.392-33.325Alprenololo

Nono0.166-9160Atenololo

FGFirst passMet.att.ClT1/2VdFfarmaci

Principali caratteristiche farmacocinetiche di alcuni ββββ-bloccanti




ALPRENOLOLOPROPRANOLOLOMETOPROLOLOOXEPROLOLOLABETALOLOPENBUTOLOLO

ACEBUTOLOLOSOTALOLOBISOPROLOLO

PROCTALOLOATENOLOLONADOLOLO

PINDOLOLO

EPATICA

TIMOLOLOBETAXOLO

RENALE

100 80 60 40 20 0

0 20 40 60 80 100

CYP INIBITORI

CYP2D6

•Beta-

bloccanti

(metoprololo,

propranololo,

timololo)

•Antidepressiv

i triciclici

•Antipsicotici

CYP2C19

•Antiepilettici

(fenitoina)

•Inibitori della

pompa protonica

(lansoprazolo,

omeprazolo)

•Altri(diazepam,

imipramina)

CYP INDUTTORI

Modificato da Pea F. & Furlanut M. Clin Pharmacokinet 2001; 11: 833-868

AmitriptilinaFenitoinaKetoconazoloImipramina

x

AloperidoloChinidinaFluoxetinaParoxetina

x

FenobarbitalRifampicina

Isoniazide

METOPROLOLO e ATENOLOLO sono i farmaci piùimpiegati


Il Metoprololo è molto selettivo sui recettori β-1 (cardioselettivo). Ha una attività simpaticomimentica intrinseca e ha una debole attività stabilizzante di membrana. E’ usato per il trattamento dell’ipertensione, infarto miocardico, angina, fibrillazione atriale, tremori, emicrania, scompenso cardiaco. FDA 1978.

OS, EV; moderatamente liposolubile; attraversa la BEE la placenta ed è escreto nel latte. L’effetto del farmaco può perdurare per un mese dopo la sospensione perchéaltamente distribuito.Metabolizzato nel fegato (CyP 2D6) con un significativo effetto di primo passaggio. La idrossilazione risente di un polimorfismo genetico, con T ½ di 3-4 ore , ma negli idrossilatori lenti, circa 7 ore.E’ eliminato per via renale come metaboliti.Dopo EV, si ha un effetto entro 20 min con concentrazioni da doppie rispetto alla dose OS.


Non ha un’attività intrinseca simpaticomimetica né un’attività stabilizzante di membrana. FDA nel 1981.

Atenololo OS e EV. L’effetto non dose correlato. Si distribuisce e si trova nel latte, attraversa la placenta. Passa minimamente la BEE. Minimanente legato alle PP. Scarsamente metabolizzato e eliminato dal rene. Il T ½ è circa 6-7 ore.

Modifiche posologiche1. disfunzioni renali e emodialisi;

2. nei bambini il T ½ è 4.6 ore;

3. anziani con Cl ridotta.

NADOLOLO, CARTEOLOLO, BETAXOLOLO, BISOPROLOLO


Il Nadololo è antagonista non selettivo dei recettori β, simile al propranololo.

OS; molto distribuito, attraversa la placenta e si trova nel latte. Poco legato alle PP. Non è metabolizzato ed è eliminato per via renale in forma immodificata. ha il T ½più elevato tra tutti i β- bloccanti (14-24 ore ). Dose unica/die.

USI: IPERTENSIONE; ANGINA

ADRs: deprimo la contrattilità del miocardio, il nadololo può precipitare o esacerbare l’infarto miocardico soprattutto in pazienti con disfunzioni sistoliche.

Contraindicazioni assolute: asma; block AV; bradicardia; shock cardiogeno;

infarto.

PINDOLOLO, ACEBUTOLOLO, PENBUTOLOLO


ββββ-agonisti parziali, più per i ββββ2 che ββββ1, con attivitàsimpaticomimetica intrinseca, che li rende anche vasodilatanti

Il Pindololo OS, si distribuisce molto bene e si trova nel latte. Legame con PP moderato (40—60%).Circa il 60% è metabolizzato nel fegato ed eliminato nelle urine con una quota 35-50% in maniera immodificata. T ½ di 3-4 ore.

L’effetto antiipertensivo di vede entro 2 o più settimane.

Contraindicazioni assolute: astma; block AV; bradicardia; shock cardiogeno,

infarto

ADRs: Bradicardia sinusale e ipotensione , ma possono essere trattate con atropina EV. Blocco AV




LABETALOLO, CARVEDIDOLO, NEBIVOLOLO


attività sia ββββ-bloccanti che vasodilatanti

Labetalolo è non selettivo sui β e selettivo sui α1 in rapporto 3:1. E’ una miscela di 4 isomeri. E usato per il trattamento dell’ipertensione, emergenze ipertensive, feocromocitoma .

OS, EV; ampiamente distribuito, attraversa la placenta e si trova nel latte. Passa poco la BEE. Metabolismo epatico ed eliminazione fecale 30% e urinaria 60 %ADRs: Sintomi ipotensivi e ipotensione ortostatica speso dopo somministrazione EV.

Controindicazioni assolute: asma; blocco AV; bradicardia; shock

cardiogenico; infarto, ipotensione

ESMOLOLO: FDA 1986 per aritmie sopraventricolari

Esmololo possiede un’attività 100 volte maggiore sui beta1-receptors che sui beta2-receptors e l’effetto è quindi limitato al miocardio.

Si somministra EV i.c. per la sua emivita breve (9 min) mentre il propranololo persiste fino a 60 min. entro 24 ore, l’esmololo è escreto per via renale prevalentemente come metaboliti

E’ utilizzato per il controllo in acuto dell’ipertensione intra e post-operatoria, ipertensione associata ad aritmie .

Controindicazioni assolute: blocco AV; bradicardia; shock cardiogenico; infarto;

edema polmonare


PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATIscompenso cardiaco; aritmie; bronchiolocostrizione;ipotensione; vasocostrizione periferica; ipoglicemia;effetti sul SNC, g-i., crampi muscolari

PRINCIPALI CONTROINDICAZIONIipertiroidismo; bradicardia o blocchi AV; insufficienzacerebrovascolare; diabete mellito; epatopatie; asmabronchiale; S. di Raynaud; depressione; psoriasi;miastenia

PRINCIPALI INTERAZIONICYP2D6 e CYP2C19; amiodarone, bupropione; cimetidina, CPZ inibiscono il CYP2D6.antipertensivi; FANS; teofillina;warfarina.

CONTROINDICATI IN CASO DI ASMA:Acebutolol ; Atenolol ; Betaxolol ; Bisoprolol ; Carteolol ; Carvedilol ; Labetalol ; Metoprolol ; Nadolol ; Penbutolol ; Pindolol ; Propranolol ; Timolol


bloccanti dei recettori alfa e beta)

labetalolo

l’attività bloccante ββββ è quella prevalente e il bloccoαααα adrenergico è specifico per α1.α1.α1.α1.

esercita azione ipotensiva sia in acuto che in cronicoE’ utile sia nel trattamento orale dell’ipertensione essenziale sia in caso di emergenze da feocromocitoma.

tra gli effetti indesiderati: cefalea, disturbi g-i, fenomenidepressivi, parestesie, gravi S. da bassa portata

FARMACI VASODILATATORI ARTERIOSl(idralazina, diidralazina, cadralazina)

rilasciano la m.l. arteriolare senza influenzare la m.l.venosa ed extravasale, determinando una riduzione delle resistenze periferiche anche del 75%.

assorbimento orale quasi completo, un Vd pari a 0.45 L/kg, alto legame alle pp (80%)emivita di 2-4 ore viene acetilata. esistono gli acetilatorirapidi e lenti. i lenti hanno concentrazioni più elevate

EFFETTI INDESIDERATICV:palpitazione, cefalea, flushing, aumento lavoro cuoreimmunitari: discrasie ematiche, sindrome lupoidepolineurite: parestesie agli arti, deficit di piridossina




FARMACI VASODILATATORI

1. VASODILATATORI PER VIA ORALE(IDRALAZINA , MINOXIDIL)usati nel trattamento antiipertensivo a lungo termine

2. VASODILATATORI PER VIA PARENTERALE(NITROPRUSSIATO, DIAZOSSIDO, FENOLDOPAM)usati nel trattamento delle emergenze ipertensive

3. BLOCCANTI I CANALI DEL CALCIOusati sia in emergenza che in terapia cronica

4. NITRATIusati nell’angina

FARMACI VASODILATATORI

TUTTI I FARMACI VASODILATORI RILASCIANOLA MUSCOLATURA LISCIA DELLE ARTERIOLE,

FACENDO DIMINUIRE LE RESISTENZEVASCOLARI SISTEMICHE

IL NITROPRUSSIATO ED I NITRATI DI SODIODILATANO ANCHE LE VENE

LA DIMINUITA RESISTENZA ARTERIOSA E LARIDOTTA PRESSIONE MEDIA PROVOCANORISPOSTE COMPENSATORIE MEDIATE DAIBARORECETTORI, DAL SISTEMA NERVOSO

SIMPATICO, DAL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

FARMACI VASODILATATORI ARTERIOSI(Idralazina)

FDA nel 1952, usato come antipertensivo anche in gravidanza. Attualmente meno usata per le ADRs.

Storicamente la Idralazina era usato per via parenterale nelle emergenze ipertensive, ma a causa delle imprevedibili cadute pressorie, è stato sostituito da altri farmaci.

Attualmente l’impiego del farmaco è limitato alle forme d’ ipertensioneresistenti agli altri trattamenti ed usata in associazione.

STORICAMENTE USO IN GRAVIDANZA PER PREECLAMPSIACunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. N Engl J Med

1992;326:927-32.

TUTTAVIA EVIDENZE PIÙ RECENTI, INDICANO CHE ALTRI FARMACI COME IL LABETALOLO E/O BLOCCANTI IL CANALE DEL CALCIO SONO DA PREFERIRE. Magee LA, Cham C, Waterman EJ, et al. Hydralazine for treatment of severe

hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ 2003;327:955-60.


Recentemente, una dose fissa di isosorbide dinitrato e Idralazina èstata approvata dalla FDA per il trattamento dell’infarto nei soggetti afro-americani.

Quando usata in questa associazione ha dimostrato di migliorare la mortalità , di ridurre la quota di prime ospedalizzazioni, e la qualitàdella vita.

Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and

hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;351:2049-57.





MECCANISMO D’AZIONE

Il meccanismo d’azione non è ancora stato completamente chiarito.

In maniera simile ai nitrati e al nitroprussiato, sembra interferire con l’ingresso del calcio nelle cellule del muscolo liscio e quindi nella contrattilità. Questa azione è selettiva per le arteriole.

L’effetto vasodilatante risulta in un decremento della pressione arteriosa (più diastolica che sistolica) e delle resistenze vascolari periferiche.

Induce inoltre un riflesso autonomico che porta ad aumento della frequenza cardiaca, output cardiaco e della frazione di eiezioneventricolare sx.


FARMACOCINETICA

OS, EV; F 90%, ma alto first-pass metabolism epatico. La F orale dipende molto anche dal FENOTIPO ACETILATORE,

50% “ACETILATORI LENTI” e 30% “ACETILATORI RAPIDI”.

E’ SUGGERITO DI ASSUMERE IL FARMACO A TEMPI FISSI IN RELAZIONE AL PASTO. Shepherd AM, Irvine NA, Ludden TM. Effect of food on blood hydralazine levels

and response in hypertension. Clin Pharmacol Ther. 1984;36:14-18.

ATTRAVERSA LA PLACENTA ED E’ ESCRETO NEL LATTE.

E’ ELIMINATO COME FARMACO IMMODIFICATO (25%) E COMEMETABOLITI NELLE URINE E FECI.

T ½ 3-7 ore.


TOSSICITA’

CEFALEA, NAUSEA, VOMITO , DIARREA, ANORESSIA, PALPITAZIONI, SUDORAZIONI E VAMPATE DI CALORE, ANGINA PECTORIS, TACHICARDIA.

UN INIZIO DI TERAPIA A BASSE DOSI CON UN GRADUALE AUMENTO RIDUCE QUESTI EFFETTI.

IPOTENSIONE ORTOSTATICA, SINCOPE E RITENZIONI DI LIQUIDI

EDEMA E AUMENTO PONDERALE DA TRATTARE CON DIURETICI

LA IDRALAZINA E’ IL FARMACO CHE PIU’ PRODUCE LES SOPRATTUTTO NEGLI ACETILATORI LENTI, IN QUELLI CHE HANNO DISFUNZIONI RENALI O IN CASO DI SOVRADOSAGGIO.

FARMACI VASODILATATORI ARTERIOSI(minoxidil)

vasodilatatore arteriolare attivo per os, dotato di lungadurata d’azione (48-72 ore) con emivita di 4 ore.

EFFETTI INDESIDERATI

aumento del consumo di O2 del miocardio, della reninaplasmatica, ritenzione idro-salina e irsutismo.

l’impiego del farmaco è limitato alle forme d’ ipertensioneresistenti agli altri trattamenti.

FARMACI VASODILATATORI ARTERIOSIl(diazzossido)

è un derivato delle tiazidi che presenta un’azioneantipertensiva molto rapida e intensa

EFFETTI INDESIDERATI

iperglicemia, ritenzione idro-salina, iperuricemia.ipotensione eccessiva e aritmie

l’impiego del farmaco è per emergenza in quanto agisce rapidamente e per diverse ore

dopo ev, si lega 90% alle pp, viene eliminato per filtrazioneglomerulare. L’emivita plasmatica è più breve di quelladell’effetto ipotensivo.

FARMACI VASODILATATORI ARTERIOSI E VENOSI(nitroprussiato sodico)

è dotato di una potente azione rilassante sui muscolidei vasi arteriosi senza effetti su altri muscoli

le resistenze periferiche cadono immediatamente e durano 3-5 minuti.

è indicato per le situazioni d’emergenza in associazionead un ββββ-bloccante.

può produrre cianuro e tiocianati: astenia, nausea, disorientamento, psicosi, ipotiroidismo

è fotolabile per cui vanno schermati bottiglia e tubi

può provocare nausea, vomito, agitazione e spasmi mm.




FARMACI CALCIO-ANTAGONISTI

inibiscono il flusso trans-membrana di calcio e quindiinterferiscono con i processi Ca-dipendenti della

contrazione muscolare

possono essere divisi in 4 gruppi:

1° effetti miocardici e vascolari verapamile, diltiazem

2° effetti vascolari nimodipina

3° effetti vascolari selettivi cinnarizina

4° effetti selettivi cardiaci perexilina

vascolari lidoflazina

sono attivi in egual misura nel ridurre la pressione


CONTROINDICAZIONIinsufficienza ventricolare sx. e turbe della conduzione av

EFFETTI COLLATERALI:

VERAPAMILE: stipsi, blocco a-v, scompenso cardiacocefalea, edema caviglie

DILTIAZEM: edema alle cavigliecefalea, disfunzione vent. sx, aritmie

NIFEDIPINA: cefalea, ipotensione, flushing, edema alle caviglie


FARMACOCINETICA

VERAPAMILE: F molto bassa da first-pass metabolismemivita 5 ore; dopo os effetto max 30 min e dura 6 oredopo ev effetto max 2-4 min e regrediscono in 15-20 min

NIFEDIPINA: sublinguale e os effetto max in 30 min; emivita 2 ore

DILTIAZEM: F os 50%, emivita 3-4 ore; effetto max in 30 minNICARDIPINA, CLEVIDIPINA: EV

idrolizza inattiva

CAPTOPRIL,ENALAPRIL,LISINOPRIL,RAMIPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL

AZIONEINIBITORIA

SISTEMARENINA

ANGIOTENSINA

AZIONESTIMOLANTE

SISTEMACALLICREINA

CHININA

1

2

CAPTOPRIL

buona F orale 70%, minore con il cibo; l’effetto iniziadopo 15 min, massimo beneficio alcune settimaneT max dopo 30-90 min; metabolizzato nel fegato (50%) ed eliminazione renale del farmaco immodificato e dei metaboliti;T 1/2 di 2 ore;durata d’azione 8 orecon una Cl Cr<20 mL/min il T 1/2 è 20-40 ore.E’ rimosso dalla dialisi.effetti indesiderati; tosse, edema angioneurotico, neutropenia, iperkaliemia

ENALAPRIL

è un profarmaco, viene convertito a enalaprilatot 1/2 30 ore eliminazione prevalentemente renale

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATIrash maculopapulare, ageusia (perdita di gusto), proteinuria, iperkaliemia, tosse, insufficienza renale, edema angioneurotico e neutropenia

PRINCIPALI CONTROINDICAZIONIgravidanza, allattameto, età pediatrica, insufficienza renale, iperkaliemia, ipotensione

PRINCIPALI INTERAZIONIantidiabetici orali (aumenta attività), antipertensivi, atiacidi, FANS, diuretici risparmiatori di K, aspirina

PRINCIPALI INDICAZIONIipertensione, insufficienza cardiaca dopo IMA




TOSSICITA’

•grave ipotensione•insufficienza renale acuta•iperkaliemia (paz. con insufficienza renale o diabetici)•tosse secca e angioedema (dovuta alla bradichinina e lasostanza P)

•dispnea

•da non usare in gravidanza •neutropenia o proteinuria (alte dosi di captopril)•interazioni con farmaci che causano iperkaliemia•FANS potrebbero ridurre la vasodilatazione

FARMACI ANTAGONISTI RECETTORIDELL’ANGIOTENSINA II

esistono 4 tipi di recettori dell’angiotensina II che sono nei vasi, nel SNC, nei neuroni colinergici.I farmaci si differenziano per la selettività nei confrontidei recettori AT.i bloccanti AT1 agiscono a tutti i livelli e hanno una lunga durata d’azione

•LOSARTAN•VALSARTAN•IRBESARTAN•TELMISARTAN•CANDESARTAN

SARTANI

idrolizza inattiva

AZIONEINIBITORIA

SISTEMARECETTORIALEANGIOTENSINA

farmaco f

(%)

c max

(ore)

t ½

(ore)

cl

(l/ora)

LOSARTAN 33 1 2 9.4VALSARTAN 23 2 3-9 2.2IRBESARTAN 60-80 3-6 11-16 0.9TELMISARTAN 50 2 >20 16.5CANDESARTAN 15-40 4 9-12 15.4

PRINCIPALI PARAMETRI CINETICI DEIBLOCCANTI DEI RECETTORI AT 1 DELLA

ANGIOTENSINA II

IPERTENSIONE

1. MALATTIA CHE DURA TUTTA LA VITA2. SINTOMATOLOGIA SILENTE FINO A STADIOAVANZATO3. TERAPIA COSTOSA E PIENA DI ADRs4 MEDICO DEVE STABILIRE CON CERTEZZA SEINIZIARE LA TERAPIA O ATTENDERE5. MEDICO DEVE ESCLUDERE UNA CAUSA SECONDARIA ALL’IPERTENSIONE6. DIAGNOSI DEVE ESSERE FATTA DOPO ALMENOTRE VISITE DIFFERENTI ATTRAVERSO LA MISURAZIONE DELLA PA.7. DOPO LA DIAGNOSI, SI DECIDE SE INIZIARE LA TERAPIA, CON CHE FARMACO E CON CHE DOSE

EMERGENZE IPERTENSIVE

1. IPERTENSIONE ASSOCIATA A DANNO VASCOLARE

2. IPERTENSIONE ASSOCIATA A INSUFF. CARDIACAA STROKE O A ANEURISMA DISSECANTE

LESIONI DEL RENE; LIBERAZIONE DI RENINA; PRODUZIONE DI ANGIOTENSINA E ALDOSTERONE

SINTOMI: CEFALEA, CONFUSIONE MENTALE,VISIONE CONFUSA, NAUSEA, VOMITO, CARENZE NEUROLOGICHE FOCALI




REGOLE DA SEGUIRE PRIMA DI USARE I FARMACI

1. RESTRIZIONE DEL SODIO

2. ALIMENTAZIONE RICCA DI FRUTTA, VEGETALI

3. PRODOTTI CASEARI CON POCHI GRASSI SATURI

4. MODERATO APPORTO DI ALCOOL (<2 BIC/DIE)

5. RIDUZIONE DEL PESO CORPOREO

6. REGOLARE ESERCIZO FISICO

7. SMETTERE DI FUMARE

1. AUMENTARE L’ATTIVITA’ FISICA2. CALO PONDERALE3. RIDUZIONE DEL SALE4. CONSUMO MODERATO ALCOOLICI5. ABOLIZIONE FUMO6. MOLTA FRUTTA E VERDURA7. MENO GRASSI SATURI8. GESTIONE DELLO STRESS

STILIDI

VITA




NEFROPATIA CRONICAACE I

ANGINAΒΒ, ΒΒ, ΒΒ, ΒΒ, CA

SCOMPENSO CARDIACODIURETICI, BB, ACEI, ARB

IPERTROFIA PROSTATICAαααα1-BLOCCANTI

RAZZA AFRO-AMERICANADIURETICI, CA

RAZZA CINESEBB




Le combinazioni preferite nella popolazione generale ipertesi sono rappresentateda linee spesse. I tratti indicano classi di agenti risultati utili in studi di intervento controllati.

APPROCCI IN PARTICOLARI CONDIZIONI

1. ANZIANI2. DIABETE MELLITO3. DISFUNZIONI RENALI4. MALATTIE CEREBROVASCOLARI5. MALATTIE CORONARICHE ED INFARTO6. DONNE7. SINDROMI METABOLICHE8. IPERTENSIONI RESISTENTI9. FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI

CONCLUSIONI

IL CRITERIO DA SEGUIRE NELLA TERAPIAANTIPERTESIVA DEVE ESSERE QUELLO DI

ADEGUARE PROGRESSIVAMENTE LA TERAPIAALLA GRAVITA’ DELLA MALATTIA, NON TANTO

AUMENTANDO LE DOSI DI SINGOLI FARMACIMA ASSOCIANDO VIA VIA DEGLI ALTRI

NON E’ RAZIONALE ASSOCIARE FARMACI CHEPRESENTANO LO STESSO MECCANISMO DI

AZIONE

Universitàdegli Studi di Udine Farmacologia aa2012-’13...

Documents

Transcript of Universitàdegli Studi di Udine Farmacologia aa2012-’13...