1

UNIVERSITA’DEGLISTUDIDIMESSINADIPARTIMENTODIMEDICINACLINICAESPERIMENTALE

XXXCICLODIDOTTORATOIN

SCIENZEBIOMEDICHECLINICHEESPERIMENTALI

_____________________________________________________________________

Correlati corticali per la denominazione di oggetti-viventi e oggetti-non viventi:

studio clinico delle funzioni linguistiche tramite Stimolazione Magnetica

Transcranica navigata (nTMS) in pazienti affetti da tumore cerebrale in aree

eloquenti.

COORDINATORE:

Ch.moProf.EdoardoSpina

TUTOR/SUPERVISORE:Ch.moProf.AntoninoFrancescoGermanò

TESIDIDOTTORATO:SSD-MED/27Dott.ssaSindorioCarmela

______________________________________________________________________ANNOACCADEMICO2016/2017

2

INDICE

INTRODUZIONE

CAP. 1 NEUROPSICOLOGIA E NEUROCHIRURGIA: LA NUOVA FRONTIERA DI

GESTIONE CLINICA DEL PAZIENTE NEURO-ONCOLOGICO………………………..pag.6

Ø Neuro-oncologia funzionale

Ø Odotopia: nuova intuizione in neuroscienze cognitive

Ø Assessment neuropsicologico preoperatorio

Ø Mapping corticale preoperatorio tramite nTMS

Ø Mapping intraoperatorio delle funzioni cognitive durante chirurgia da svegli

Ø Plasticità cerebrale

Ø Conclusioni

CAP. 2 NEUROBIOLOGIA DEL LINGUAGGIO E METODI DI BRAIN MAPPING.pag.19

Ø Neuroanatomia dei processi linguistici: produzione, percezione, comprensione

Ø La produzione linguistica

Ø Percezione e comprensione del linguaggio

Ø Connessioni sottocorticali importanti per le funzioni linguistiche: una visione d’insieme

Ø Stimolazione Magnetica Transcranica navigata (nTMS) per lo studio ed il mapping

preoperatorio delle funzioni linguistiche in pazienti neurochirurgici: un nuovo metodo

clinico

Ø Studi scientifici sul linguaggio condotti tramite nTMS in ambito neurochirurgico

Ø Conclusioni

3

CAP. 3 CORRELATI CORTICALI PER LA DENOMINAZIONE DI OGGETTI-VIVENTI E

OGGETTI-NON VIVENTI: STUDIO CLINICO DELLE FUNZIONI LINGUISTICHE

TRAMITE STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA NAVIGATA (nTMS) IN

PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE CEREBRALE IN AREE

ELOQUENTI………………………………………………………………………………….pag.32

Ø Introduzione

Ø Materiali e metodi

Ø Pazienti

Ø Disegno di ricerca

Ø Mapping tramite nTMS

Ø Analisi offline del mapping del linguaggio tramite nTMS

Ø Planning preoperatorio e valutazione del rapporto rischio/beneficio della chirurgia

Ø Trattamento neurochirurgico

Ø Assessment neuropsicologico postoperatorio

Ø Analisi statistica

Ø Risultati

Ø Discussione

Ø Conclusione

Ø Limiti dello studio

CONCLUSIONI

BIBLIOGRAFIA

4

INTRODUZIONE

Il trattamento moderno dei tumori cerebrali si basa sul concetto di trattamento chirurgico secondo

limiti funzionali (neurooncologia funzionale, functional neuro-oncology), in cui la resezione

chirurgica ha come limite l'individuazione sulla superficie del cervello (a livello corticale) ed entro al

cervello (a livello sottocorticale) delle aree funzionali e dei loro collegamenti (tratti sottocorticali).

Grazie a questa metodica (brain mapping e monitoring), è possibile rimuovere in modo esteso vaste

neoplasie cerebrali, localizzate in punti critici del cervello, mantenendo l'integrità funzionale del

paziente.

Alla base di questa metodica è lo studio, nel periodo pre operatorio ed intraoperatorio, del

funzionamento del cervello del singolo paziente attraverso l'uso della neuropsicologia e di metodiche

di mapping preoperatorie ed intraoperatorie. Il cervello di ogni paziente è unico e la sua

organizzazione funzionale (il suo funzionamento) dipende dalla storia del paziente, ed è frutto di una

serie di circuiti (network) che collegano varie aree cerebrali tra loro in entrambi gli emisferi cerebrali.

Questi network funzionano in serie e ogni funzione dipende dal loro grado di organizzazione

funzionale. Quando un tumore si sviluppa nel cervello, esso perturba il funzionamento del sistema, e

il cervello si adatta alla presenza del tumore e alla sua crescita, variando il grado di organizzazione

funzionale dei vari sistemi di network. Questa capacità di adattamento e di compenso si chiama

plasticità cerebrale. La neuropsicologia attraverso un esame raffinato ed esteso (valutazione

neuropsicologica) fornisce al chirurgo informazioni sullo stato di funzionamento ed organizzazione

dei vari network funzionali del cervello e quindi del suo grado di plasticità. Le informazioni ottenute

con la neuropsicologia, vengono integrate con quelle ottenute dalle metodiche di mapping per

individuare funzioni come il linguaggio sulla superficie del cervello e dunque preservarle. Inoltre,

attraverso questi stessi metodi è possibile studiare diversi aspetti che caratterizzano il linguaggio e le

5

altre funzioni cognitive. Il presente lavoro è suddiviso in tre capitoli. Nel primo sono esposti i

concetti base legato all’approccio neuro-oncologico funzionale, al ruolo della neuropsicologia in

contesto neurochirurgico ed alla plasticità cerebrale. Nel secondo sono descritti i principali

meccanismi neurobiologici sottesi alle funzioni linguistiche secondo le più moderne teorie e dati

scientifici, inoltre, sono attenzionati i metodi di brain mapping per le funzioni linguistiche in

neurochirurgia. Nel terzo capitolo è presentato il lavoro di ricerca su alcuni aspetti semantici del

linguaggio svolto, per la prima volta, tramite nTMS ripetuta coinvolgendo pazienti affetti da tumore

cerebrale in aree eloquenti.

6

NEUROPSICOLOGIA E NEUROCHIRURGIA: LA NUOVA FRONTIERA DI GESTIONE

CLINICA DEL PAZIENTE NEURO-ONCOLOGICO.

Neuro-oncologia funzionale

Il cervello umano è il più complesso, affascinate e ancora oggi poco conosciuto organo del corpo

umano. La corteccia cerebrale è organizzata in corteccia primaria e sensoriale, che costituisce il 10%

della superficie del cervello, e corteccia associativa, che costitusce il restante 90% della superficie

cerebrale. La corteccia associativa è coinvolta nella modulazione ed evoluzione di tutte le funioni

mentali e cognitive dell’uomo. Essa partecipa ad una complessa rete, forse la più complessa in

natura, di afferenze ad efferenze cortico-corticali e cortico-sottocorticali che dà vita al nostro sentire,

percepire, pensare, memorizzare, parlare ed emozionarci. Il cervello umano, dunque, con la sua

straordinaria complessità, è l’organo che controlla tutte le nostre funzioni sensoriali e motorie e che,

contestualmente, presiede alla più nobile delle funzioni umane: la mente. Il dilemma storico della

chirurgia cerebrale in generale, e della chirurgia dei tumori cerebrali in particolare è ottimizzare

l’estenzione della resezione delle lesioni tumorali preservando le funzioni neurologiche, cognitive e

mentali (Duffau, 2010). Questa la ragione cardine della rivoluzione della chirurgia dei tumori

cerebrali cui si assiste negli ultimi decenni e che rappresenta la prospettiva futura di clinica e ricerca

in questo ambito. La neuro-oncologia funzionale si pone l’obiettivo di trattare i pazienti affetti da

tumore cerebrale secondo le più moderne strategie chirurgiche e contestualmente valutare,

preservare, riabiltare e studiare le funzioni cognitive, affettettive e mentali. Discipline

apparentemente lontane tra loro, come la neurochirurgia e la neuropsicologia, lavorano

sinergicamente per la presa in carico globale del paziente neuro-oncologico e per garantire il più

alto livello di Qualità di Vita (QdL) possibile.

Questo è particolarmente utile quando le lesioni coinvolgono network corticali e sottocorticali

cosiddetti “eloquenti”, ovvero sottesi alla genesi e controllo di funzioni motorie e cognitive di vitale

7

importanza come il linguaggio (Duffau, Capelle, 2004). Le conoscenze neuroanatomiche del

neurochirurgo sono cruciali ma non sufficienti per comprendere l’organizzazione anatomo-

funzionale individuale, pertanto, l’utilizzo dei metodi di brain mapping e la valutazione

standardizzata neurocognitiva dei processi mentali si affermano sempre di più nel contesto di

protocolli sistematici per la gestione clinica del paziente neuro-oncologico in fase pre-operatoria,

intra-operatoria e post-operatoria. La lente del neurochirurgo è quella di un neuroscienziato che ha

l’obiettivo di intervenire sul cervello del paziente trattandolo come organo pensante; la

neuropsicologia e le neuroscienze cognitive aiutano ed indirizzano la mano del neurochirurgo

tramite una profonda comprensione del funzionamento cognitivo e mentale del paziente.

Odotopia: nuova intuizione in neuroscienze cognitive

Lo studio della connettività corticale e cortico-assonale rappresenta la nuova frontiera delle

neuroscienze cognitive per la comprensione del divenire del pensiero e della mente. Preservare la

connettività corticale e assonale, inoltre, è obiettivo della chirurgia dei tumori cerebrali al fine di

evitare l’insorgere di deficit neuropsicologici permanenti post-operatori. Solo negli ultimissimi anni

la connettività è oggetto di interesse dei neuroscienziati. Gli studi scientifici sulle connessioni

corteccia e fasci assonali per la comprensione del funzionamento neurologico e cognitivo degli

uomini sono stati di recente eseguiti su pazienti post-stroke. Combinando funzionalità corticale e

connettività assonale ci si è mossi da classici modelli localizzazionistici delle funzioni cerebrali e

cognitive a paradigmi “odotopici” (Catani, 2007). Con il termine odotopia ci si riferisce sia ad

aspetti “topos”, ovvero classicamente localizzazionistici della corteccia, per indicare la rete neurale

di primaria importanza per specifica funzione e, in caso di lesione cerebrale, disfunzione, sia ad

aspetti “hodos”, ovvero strade-sentieri, che connettono i network corticali ai fasci sottocorticali e

che analogamente spiegano funzionalità fisiologiche e patologiche (connessioni, disconnessioni o

iperconnessioni) nei pazienti (Catani, Ytche, 2005). In altre parole, questo nuovo modello e

8

approccio allo studio delle funzioni cerebrali e, soprattutto, delle lesioni cerebrali, permette di

comprendere maggiormente la correlazione anatomo-funzionale della sintomatologia dei pazienti,

di correlare la natura e severità del deficit all’estenzione della lesione ed alla specificità di essa (se

solo corticale, se solo sottocorticale o entrambe). Il gold standard per lo studio scentifico della

connettività cortico-sottocorticale in chiave odotopica è rappresentato dai metodi di mapping

intraoperatorio, attualmente significativamente meno utilizzati rispetto ai metodi di mapping

preoperatorio (per ragioni pratiche, etiche e metodologiche), ma rappresenta la direzione futura

delle neuroscienze cognitive (Duffau, 2006, 2008). Esemplificativo uno studio eseguito nel 2001

(Duffau, Lopes, Denville, Capelle) su pazienti affetti da lesioni coinvolgenti l’area supplementare

motoria (SMA) e trattati chirurgicamente da svegli. La SMA, infatti, è coinvolta in processi di

pianificazione e controllo dei movimenti e la resezione di essa causa la cosiddetta “sindrome da

SMA”, caratterizzata da acinesia e mutismo. Tramite utilizzo di fMRI in questo studio si è

dimostrato che la comparsa e la severità di tale sindrome non è correlata all’estensione della

resezione chirurgica della SMA ma alla resezione di specifiche strutture sottocorticali collegate alla

SMA. In altre parole, la severità e persistenza di un quadro sintomatologico non dipende tanto da

quanto si asporta ma da cosa si asporta o si lesiona durante un intervento neurochirurgico.

Assessment neuropsicologico preoperatorio

L’organizzazione anatomo-funzionale dei complessi network corticali e cortico-sottocorticali, di cui

si è parlato precedentemente, varia da persona a persona. Essa dipende, infatti, dalla storia di vita di

ognuno di noi e da particolari caratteristiche anatomo-biologiche che ci appartegono; diversi sono

gli studi che mostrano tramite tecniche di brain-imaging tale variabilità interindividuale (Ojemann,

Ojemann et al., 1989). Conseguentemente, la valutazione neuropsicologica sia preoperatoria,

intraoperatoria e postoperatoria dei pazienti affetti da tumori cerebrali e trattati

neurochirurgicamente è entrata a far parte dei protocolli clinici; essa, infatti, permette di valutare la

9

presenza di eventuali deficit neuropsicologici e la loro severità, fornisce delle attendibili indicazioni

rispetto alla tollerabilità da parte del paziente di un intervento in awake surgery, esamina lo status

cognitivo ed emotivo motivazionale del paziente in fase postoperatoria fornendo indicazioni al

trattamento riabilitativo ed al livello di QdV; si pone secondo un processo clinico-relazionale

individualizzato volto ad esplorare gli interessi, i gusti, le abitudini, le caratteristiche

temperamentali e personologiche di ogni paziente per una adeguata comprensione delle differenze

interindividuali di cui sopra. Un completo e obiettivo assessment neuropsicologico, inoltre, valuta il

funzionamento di una vasta gamma di funzioni cognitive: linguaggio, memoria, apprendimento,

working memory, abilità visuo-spaziali, abilità attentive ed esecutive, abilità prassiche, motivazione,

regolazione emotiva e comportamentale. Purtroppo, in ambito neurochirurgico, ad oggi, si è

prestata molta attenzione alle sole abilità linguistiche, modulando le tecniche di resezione chirurgica

e di mapping preoperatorio e intraoperatorio durante chirurgia da svegli, per evitare l’insorgere di

deficit linguistici e afasici dopo la chirurgia, ma molto poco è stato fatto rispetto alle altre funzioni

cognitive altrettanto importanti per un adeguato livello di QdV e gravemente invalidanti se

deficitarie. Molti studi condotti grazie a protocolli sistematici di assessment neuropsicologico

evidenziano, infatti, la presenza costante di problematiche cognitive relative a funzioni diverse dal

linguaggio in pazienti affetti da tumori cerebrali o epilettici trattati chirurgicamente (Anderson et al.,

1999; Andrewes et al., 2003; Braun et al., 1994; Braun et al., 2006; D’Angelo et al., 2008; Du

Boisgueneuc et al., 2006; Dulay et al., 2009; Goldstein et al., 2003; Hornak et al., 2003; Hornak et

al., 2004; Irle et al., 1994; Kessels et al., 2000; Litofsky et al., 2009; Mainio et al., 2005; Mainio et

al., 2006; Miller et al., 1992; Miotto et al., 1998; Owen et al., 1990; Peper et al., 1997; Petrides et

al., 1997; Rowe et al., 2001; Spiers et al., 2001; Thaphoorn et al., 2004; Teixidor et al., 2007,

Vendrel et al., 1995) correlando tali dati con basso livello di QdV dei pazienti. Inoltre, nonostante la

stimolazione elettrica intraoperatoria (DCS) durante interventi di chirurgia da svegli rappresenti il

10

gold standard in ambito neuro-oncologico funzionale, diversi studi neuropsicologici mostrano che

non tutti i pazienti sono potenzialmente candidabili e tolleranti a tale tipo di chirurgia e che,

sfortunatamente, esistono solo studi su pazienti affetti da lesioni cerebrali che invadono i classici

network ritenuti responsabili delle funzioni linguistiche (Dunks et al., 1998; Whittle et al., 2005).

Forse questo perchè, non essendo immediatamente rintracciabili ed evidetenti alla classica

valutazione clinica ma indagabili tramite valutazione cognitiva standardizzata, i deficit

neuropsicologici non linguistici sono stati sottostimati in campo neurochirurgico. Altra

considerazione altrettanto veritiera è che l’approccio neuro-oncologico funzionale e

neuropsicologico in neurochirurgia muovono i primi passi negli ultimi anni e molto ancora si dovrà

lavorare per lo studio e la standardizzazione di protocolli clinici e di metodi di brain mapping che

abbraccino l’articolato ventaglio delle funzioni cognitive ed emotivo-motivazionali dell’uomo e non

solo il linguaggio. Prendendo in considerazione, infatti, il solo assessment neurospicologico-clinico

standardizzato in neurochirurgia non è ancora prassi che lo si esegua in modo sistematico e

completo, pre-intra-post-operatorio, ma questa la prospettiva futura che si sta delineando negli

ultimi anni.

Mapping corticale preoperatorio tramite nTMS

L’ultimo decennio per la neurochirurgia dei tumori cerebrali, come già sopra, è stato rivoluzionario

per molti aspetti: l’approccio del neurochirurgo è quello del neuroscienziato, che non considera il

cervello solo come un organo sul quale intervenire chirurgicamente ma come sede delle funzioni

mentali ed emotive, la clinica neuropsicologica dei pazienti neurochirurgici avanza verso la

definizione di protocolli standard per il management dei pazienti neuro-oncologici, i metodi di brain

mapping preoperatori e intraoperatori si stanno affinando e articolando sempre più.

Rispetto a questi ultimi, l’obiettivo principale è comprendere il più possibile l’organizzazione

funzionale dei network corticali e sotto-corticali del singolo paziente affetto da tumore così da

11

correlare questi dati con la sede e l’estensione della lesione in modo da orientare la strategia

chirurgica prevenendo l’insorgere in fase post-operatoria di simtomatologia neurocognitiva. I

metodi di brain-mapping sono diversi ed alcuni riguardano la fase pre-operatoria (risonanza

magnetica funzionale (fRM); stimolazione magnetica transcranica navigata (nTMS), trattografia

(DTI), magnetoencefalografia (MEG)) altri la fase intraoperatoria (DCS). Rispetto ai metodi

preoperatori, la TMS negli ultimi anni in ambito neurochirurgico è stata rivalutata come affidabile e

sensibile strumento di brain mapping pre-operatorio in grado di fornire al neurochirurgo importanti

dati per modulare la strategia chirurgica. La TMS, infatti, introdotta nel 1980 si afferma come

indispensabile strumento in ambito neurologico ma gode di poca considerazione in ambito

neurochirurgico, solo due i lavori pubblicati nel decennio 1990 che vedono la TMS in ambito

neurochirurgico (Asakura et al., 1994; Krings et al., 1997). Ad oggi, invece, la situazione sembra

capovolgersi e la TMS si afferma sempre di più come metodica standard di mapping corticale preo-

peratorio sia per le funzioni motorie sia per le funzioni cognitive. Due sono fondamentalmente le

condizioni in cui l’utizzo della TMS per il mapping preoperatorio rappresenta un grosso vantaggio

ed ausilio per il neurochirurgo che si appresta all’intervento: i casi in cui l’esatta relazione spaziale

tra il tumore e la presunta area motoria o associativa essenziale per la funzione che si vuole

preservare rimane poco definita nonostante le immagini antomiche; nei casi in cui esiste una

discrepanza tra i risultati delle immagini e la valutazione clinica del paziente, per esempio, la

presenza di un grosso tumore in area rolandica e nessun sintomo clinicamente rilevante motorio e/o

linguistico. L’esame con la TMS è in grado di fare chiarezza rispetto alle discrepanze di cui sopra e

di fornire dati corticali che suggeriscono eventuale plasticità funzionale così da ridurre le incertezze

rispetto ai dati neuroanatomici e funzionali con l’obiettivo di prevenire la comparsa di deficit

postoperatori.

12

Essenzialmente, il mapping tramite TMS si conduce attraverso la stimolazione multipla di diversi

punti della corteccia del paziente e registrando le risposte sia motorie sia linguistiche o di altro

genere (dipende da quale funzione si vuole indagare e preservare). Negli ultimissimi anni in

neurochirurgia si è affermato l’utilizzo di TMS navigata, ovvero di strumenti di stimolazione

transcranica basati su immagini di risonanza magnetica (MRI) del paziente (Fig. 1).

In altre parole, si procede a stimolare

diversi punti della superficie corticale

del cervello del paziente “navigando” sulle immagini in 3D di MRI che il computer della TMS

acquisisce. Il paziente sta sdraiato su una poltrona o sul letto dell’ospedale, se presenti gravi deficit

motori, e ad egli si collegano degli elettrodi per registrare le risposte elettromiografiche dei muscoli

della faccia, della mano e della gamba. Si procede con una serie di stimolazioni su diversi punti

della corteccia motoria del paziente e si registrano gli output ottenuti; a questo punto si selezionano

le migliori risposte e si calcola la soglia minima di attivazione motoria (Resting Motor Threshold,

RMT) diversa da paziente a paziente. Una volta ottenuto il RMT si passa alla stimolazione della

corteccia motoria per il mapping delle funzioni motorie o alla stimolazione delle aree perisilviane se

si vuole eseguire un mapping delle aree del linguaggio. In quest’ultimo caso la procedura si

compone di altri step. Il paziente viene preventivamente addestrato a eseguire un task linguistico,

solitamente object naming, ovvero deve denominare delle immagini di oggetti che gli si mostrano

Figura1Stimolazionemagneticatranscranicanavigata(Nexstim)

13

tramite il monitor postogli di fronte; dopodichè si esegue un baseline del task eliminando tutti gli

items che il paziente non riesce correttamente e velocemente a denominare, infine si passa alla

stimolazione ripetuta in diversi punti dei network corticali ritenuti importanti per la funzione

oggetto d’esame. Finita la stimolazione si esegue una analisi degli errori commessi dal paziente

durante la stimolazione, risposte linguistiche, generalmente eseguita da un neuropsicologo,

comparando le risposte date durante la fase di baseline con le risposte date durante la fase di

stimolazione, entrambe le sessione videoregistrate, agli stessi items. Le risposte linguistiche, che

concretamente si elicitano in errori linguistici vengono classificati in tre macrocategorie: errori

semantici; errori fonologici; errori di performance.

Mapping intraoperatorio delle funzioni cognitive durante chirurgia da svegli

La resezione chirurgica dei tumori cerebrali che coinvolgono network cosiddetti “eloquenti”,

ovvero sottesi a funzioni motorie e cognitive specifiche e indispensabilili per un buon livello di

QdV, richiede l’identificazione, come già evidenziato precedentemente, pre e intraoperatoria delle

aree funzionali corticali e sottocorticali interessate per ottenere la più estesa resezione possibile

mantenendo al massimo l’integrità del paziente. I gliomi, specialmente i gliomi di alto grado (LGG),

insorgono nei giovani adulti nel pieno della vita professionale e sociale. Molto spesso la

sintomatologia che fa da “campanello” di allarme è cognitiva e la stragrande maggioranza di questi

pazienti soffre di disturbi che riguardano soprattutto la working memory e le funzioni esecutive

(Teixidor et al., 2007).

Questa la ragione, come già discusso, per cui ad oggi è raccomandata una sistematica valutazione

neuropsicologica dei pazienti neuro-oncologici: per identificare deficit cognitivi non riscontrabili

attraverso la sola valutazione clinica neurologica, per adattare la metodologia chirurgica, per poter

comparare i risultati cognitivi preoperatori con quelli postoperatori, per selezionare il task più

appropriato al paziente per il mapping intraoperatorio. A tal proposito, un recente lavoro di Coello

14

(2013) propone uno schema riassuntivo di tutti i task cognitivi da utilizzare durante awake mapping

in relazione al lobo invaso dal tumore. La Fig. 2 è proposta dall’autore con i task preferibilmete da

selezionare per regioni interessate.

Figura2selezionedicompitiintraoperatoriperlobo

Ovviamente, le considerazioni più importanti suggerite da questo lavoro rigurdano la necessità di

condurre un mapping intraoperatorio individualizzato selezionando dei task che siano utili e

pertinenti alle specifiche esigenze e condizioni neuropsicologiche preoperatorie del paziente. Le

importanti novità introdotte dalle ricerche neuroscientifiche più recenti rigurdano, per l’appunto, le

differenze interindividuali da un cervello all’altro, sia in termini morfologici sia in termini

funzionali, e il superamento dei classici modelli localizzazionistici delle funzioni cognitive. Recenti

ricerche dimostrano che le funzioni linguistiche non sono riconducibili alle classiche aree

neuroanatomiche (Broca Wernicke dell’emisfero sinistro) ma che il linguaggio umano è spiegabile

considerando una vasta rete di aree corticali-sottocorticali che interessa entrambi gli emisferi

(Ackermann et al., 2004; Dronkers et al., 1996; Hilli et al., 2004; Ogar et al., 2006; Joanette et al.,

2008; Hickock, 2004). Allo stesso modo, le funzioni motorie, per lungo tempo ricondotte alla

semplice capacità di muoversi per esempio tramite meccanismi di contrazione muscolare,

rappresentano una complessa e integrata rete di funzioni coordinata non solo dalla capacità di

muoversi di per sè ma dal controllo e adattamento delle azioni grazie a continui feedback

15

provenienti dal sistema somatosensoriale, visivo e vestibolare così come dalla programmazione

intenzionale del movimento (Lafargue et al., 2008).

Pertanto, la programmazione di un intervento in awake e la scelta dei task per il mapping e,

contestualmente, la tutela delle funzioni cognitive va fatta secondo le più moderne e accrediate

teorie neuroscientifiche che spiegano l’organizzazione cerebrale delle funzioni cognitive e secondo

le caratteristiche peculari di ogni singolo paziente valutabili in modo attendibile e affidabile, ancora

una volta, attraverso assessment neurocognitivo.

Plasticità cerebrale

Un altro importante fattore da tenere in considerazione durante l’assessment neuropsicologico ed il

mapping preoperatorio ed intraoperatorio del funzionamento cognitivo e neurologico dei pazienti

affetti da gliomi cerebrali è la possibilità, quasi sitematica come la pratica clinica suggerisce, che il

cervello sia andato incontro a fenomeni di riorganizzazione delle reti funzionali tramite processi di

plasticità cerebrale. Questo, tra le altre cose, spiegherebbe l’eterogeneità delle manifestazioni

sintomatologiche cognitive e neurologiche tra pazienti affetti da gliomi che interessano le stesse

aree cerebrali; per esempio non tutti i pazienti affetti da gliomi che invadono le aree perisilviane

presentano disturbi del linguaggio, così come non tutti i pazienti affetti da gliomi che interessano la

corteccia motoria presentano necessariamente disturbi del movimento.

La plasticità cerebrale, che possiamo definire come un continuo processo di rimodellamento e di

riorganizzazione delle sinapsi neuronali nel breve-medio e lungo termine, durante lo sviluppo

filogenetico, ontogenetico e in presenza di lesioni cerebrali, rafforza ancora di più la moderna

concezione neuroscientifica del cervello di un organo complesso e dinamico, non fisso, e sottolinea

l’appropriatezza dell’approccio neuro-oncologico funzionale e neuropsicologico al paziente affetto

da glioma cerebrale. Le conseguenze cognitive e comportamentali dei fenomeni di plasticità

neuronale in questi pazienti sono stati ampiamente studiati (Duffau, 2006) e giustificano la

16

disomogeneità dei dati preoperatori e intraoperatori ottenuti alle valutazioni neurocognitive e dai

metodi di mapping; in altre parole, non c’e molto da stupirsi se, per sempio, al mapping

preoperatorio delle funzioni linguistiche di un paziente affetto da glioma in aree tipiche del

linguaggio e che non presenta deficit linguistici alla valutazione neurocognitiva otteniamo dei

risultati che interessano aree della corteccia non ritenute propriamente responsabili delle funzioni

linguistiche e distanti, o addirittura controlaterali alla lesione. I fenomeni di plasticità neuronale

sono, inoltre, quasi sistematici nei pazienti affetti da gliomi, rispetto per esempio ai pazienti colpiti

da stroke, per la natura stessa della malattia che si sviluppa nel tempo: nel tempo cresce il glioma ed

al tempo stesso si riorganizza il cervello (Desmurget et al., 2007). Anche durante mapping tramite

stimolazione intraoperatoria si può osservare e confermare la riorganizzazione cortico-sottocorticale

indotta dalla presenza di tumore cerebrale. Per esempio, si è osservato in molti pazienti affetti da

lesione frontale che durante il mapping preoperatorio la stimolazione del giro frontale precentrale

produceva risposte motorie limitatamente a pochi siti corticali ben definiti, ma immediatamente

dopo la resezione della lesione si poteva osservare una significativa ri-elicitazione di risposte

motorie stimolando le stesse aree corticali che prima non producevano risposte e stimolando anche

quelle contigue ad esse (Duffau, 2001). Meccanismi di riorganizzazione plastica sono inoltre

osservabili anche in fase postoperatoria. Uno studio condotto su pazienti affetti da gliomi

interessanti l’area supplementare motoria esaminati preoperativamente tramite fMRI, e che

mostravano sindrome da SMA transiente in fase postoperatoria, ha evidenziato tramite

comparazione dei risultati ottenuti alla fMRI preoperatori e postoperatori l’attivazione della SMA

controlaterale durante il recupero funzionale postoperatorio (Krainik et al, 2004). Pertanto,

l’osservazione dei fenomeni di riorganizzazione dei circuiti corticali tramite i vari metodi di

mapping e la valutazione neuropsicologica standardizzata in neurochirurgia comporta diverse

implicazioni terapeutiche fondamentali per il raggiungimento degli obiettivi che l’approccio neuro-

17

oncologico funzzionale vuole raggiungere: permette di estendere le indicazioni al trattamento

chirurgico anche alle aree considerate classicamente “inoperabili”; massimizza la resezione

chirurgica della lesione; minimizza i rischi di sequele neuropsicologiche e neurologiche post-

operatorie migliorando il livello di QdV dei pazienti (Duffau et al., 2008, 2003). A tal proposito è

stato dimostrato che la resezione della parte posteriore del lobo parietale di sinistra è stata possibile

senza evidenti deficit post-operatori grazie allo studio della plasticità indotta dalla lesione tramite la

convergenza di adeguate valutazioni neurologiche e neuropsicologiche pre e intra operatorie e

un’accurata selezione del task intraoperatorio (Desmurget et al., 2007). In conclusione, alla luce di

quanto argomentato fino ad ora, il cervello di ogni essere umano è organizzato in modo differente

da tutti gli altri in condizioni di normalità, questo è supportato dalle più recenti ricerche scientifiche

in neuroscienze che suggeriscono l’esistenza di differenze interindividuali nell’organizzazione dei

network neuronali a livello corticale e sottocorticale tra un cervello e l’altro e oltrepassano

significativamente le classiche concezioni localizzazioniste della cognizione ed emozione umana

aprendo le porte ad approcci e modelli dinamici, complessi e “odotopici”. Il cervello dei pazienti

affetti da gliomi cerebrali, a causa della presenza della malattia che si sviluppa in un lasso di tempo

non breve, va inoltre incontro a fenomeni di neuroplasticità funzionale che lo rendono ancora più

diverso e complesso rispetto alla norma. Il trattamento chirurgico di tali pazienti, pertanto, è ad oggi

plausibile se si avvale, per la modulazione delle tecniche di resezione, dei dati provenienti dalla

valutazione neuropsicologica e dai metodi di mapping che non prescindono dalla singolarità del

cervello e della personalità del paziente.

Conclusioni

Il cervello umano è l’oggetto di studio più complesso che l’uomo conosca. Svelare e comprendere i

meccanismi e le dinamiche di funzionamento è uno degli obiettivi più interessanti e ardui che le

scienze moderne si pongono. Quello che è ormai certo è che il cervello funziona attraverso

18

connessioni tra reti di neuroni, capire la dinamica di queste connessioni rappresenta la condizione

necessaria per avazare nella comprensione della cognizione; alla stesso modo aiuta a spiegare

meglio l’interazione tra le malattie cerebrali (come i gliomi) e i sintomi. La ricerca focalizzata sulla

spiegazione di queste articolate interazioni ha compiuto passi da gigante nell’ultimo decennio, sia

per quel che riguarda il funzionamento fisiologico sia per quello patologico grazie ai metodi di

brain imaging sempre più sofisticati, trovando importanti applicazioni in ambito clinico.

La combinazione di metodi di studio delle connessioni neuronali on-line, come la stimolazione

magnetica transcranica e la stimolazione corticale diretta intraoperatoria, e dei metodi di assessment

standardizzati neuropsicologici possono condurre alla comprensione della modalità individuale di

funzionamento dei circuiti neurosinaptici. Gli stessi metodi possono meglio valutare la

riorganizzazione sinaptica e le potenzialità di recupero tramite i meccanismi di plasticità neuronale.

L’obiettivo attuale è passare da un utilizzo “statico” dei metodi di brain-imaging ad un approccio

dinamico, multidisciplinare e longitudinale dei pazienti affetti da tumore cerebrale, così da orientare

le strategie neurochirurgiche e massimizzarne la resezione. Sulla base delle nuove scoperte

neuroscientifiche il prossimo obiettivo nella clinica e trattamento dei pazienti affetti da gliomi sarà

quello di realizzare una “neuro-oncologia funzionale preventiva“.

19

NEUROBIOLOGIA DEL LINGUAGGIO E METODI DI BRAIN MAPPING

Da sempre il linguaggio è la funzione cognitiva più complessa e celebrata delle funzioni mentali

umane. Tutto quello che noi percepiamo, produciamo e comprendiamo tramite il linguaggio

rappresenta il fulcro della nostra vita sociale, professionale e relazionale quotidiana. I processi

neurobiologici sottesi alle funzioni linguistiche sono già da diversi decenni oggetto di studio di

molte discipline che ne hanno spiegato i meccanismi principali anche se ancora molto è rimasto da

comprendere. Con la rivoluzione apportata dalle scienze cognitive nello scorso secolo si è giunti ad

una visione condivisa del linguaggio come di un sistema complesso caratterizzato da diversi moduli

di competenze segregati da altri sistemi funzionali facenti parte del sistema nervoso. Queste

acquisizioni teoriche combinate ai dati provenienti dagli studi di neuropsicologia clinica su pazienti

cerebrolesi hanno condotto ad una concezione dei moduli linguistici come localizzati in diverse aree

della corteccia cerebrale. Grazie agli studi clinici condotti nel XIX secolo da Broca, per esempio sui

pazienti Leborgne e Lelong, il modello che ne scaturisce, cui fa riferimento ancora oggi la

tassonomia dei principali disturbi afasici, è il modello Broca-Wernicke-Geschwind il quale include

anche il coinvolgimento di diversi fasci di sostanza bianca, come il fascicolo arcuato (AF) che

connette la parte posteriore del giro temporale superiore dell’emisfero sinistro (area di Wernicke)

ritenuta responsabile dei processi di comprensione del linguaggio con la parte posteriore del giro

frontale inferiore (IFG) dell’emisfero sinistro (area di Broca) ritenuta responsabile dei processi di

produzione del linguaggio Fig 3. Negli ultimi decenni, però, tramite le nuove tecniche di brain

imaging queste consolidate teorie e modelli di spiegazione della sintomatologia clinica dei pazienti

con disturbi del linguaggio stanno attraversando una profonda crisi; per fare solo qualche esempio i

cervelli dei pazienti studiati da Broca, che hanno segnato la nascita e la storia dell’afasiologia

classica, sono stati ristudiati tramite MRI ed i risultati ottenuti rivelano che in realtà le lesioni si

20

estendono sino all’insula e a buona parte dei fasci sottocorticali (Cabanis et al., 1994; Dronkers et

al., 2007).

Figura3ModellodellinguaggiointrodottodaBroca-Geschwind

Alla luce di questi nuovi risultati ci si rende conto che i disturbi linguistici presentati dai pazienti

non sono automaticamente riconducibile ad una lesione delle classiche aree Broca-Wernicke,

inoltre, risulta maggiormente comprensibile la differenza tra un paziente e l’altro nella

manifestazione dei sintomi. Pertanto, gli studi scientifici su cervelli lesionati tramite le diverse

tecniche di brain imaging e di brain lesion hanno dato, e continuano a dare, un significativo apporto

alla comprensione della neurobiologia del linguaggio e alla comprensione dell’eziologia dei disturbi

linguistici anche se, come già discusso precedentemente, bisogna tenere in considerazione i fattori

di plasticità neuronale che intervengono diminuendo la possibilità di generalizzazione dei risultati

di questi studi su popolazione normale. Allo stato attuale tre sono i punti su cui la comunità

scientifica concorda: (i) il cervello non è organizzato in regioni dissociabili per aspetti che

riguardano la produzione e la comprensione del linguaggio ma queste funzioni sono distribuite

all’interno di un complesso network corticale-sottocorticale; (ii) ci si interroga su come queste parti

del network interagiscano tra di loro a livello cortico-corticale e cortico-sottocorticale (connettoma-

odologia); (iii) il network cortico-sottocorticale è a sua volta coinvolto in altre funzioni cognitive e

21

sensori-motorie classicamente ritenute dissociate dalle funzioni linguistiche ed, infine, in continua

interazione con il resto del corpo (embodied cognition).

Neuroanatomia dei processi linguistici: produzione, percezione, comprensione

L’identificazione delle regioni cerebrali coinvolte nelle funzioni linguistiche e dei fasci

sottocorticali interessati rappresenta uno degli obiettivi fondamentali delle moderne neuroscienze

cognitive. Come già sottolineato, la concettulizzazione secondo il classico modello Broca-Wernicke

è ormai ampiamente superata in quanto insufficiente rispetto alla evidente eterogeneità nelle

manifestazioni sintomatologiche dei pazienti e alla non diretta e automatica relazione tra sede della

lesione e sintomo clinico. La neuroanatomia del linguaggio si è andata via via sempre più

articolando rispetto alle tre componenti principali che lo caratterizzano: produzione, percezione,

comprensione, di seguito trattati uno ad uno.

La produzione linguistica

La produzione linguistica è un processo complesso e composto da più fasi. Innanzitutto bisogna

partire da ciò che muove l’intero processo: l’ntenzione comunicativa. Il soggetto che ha intenzione

e motivazione a comunicare un messaggio deve tradurre questo messaggio in una serie di suoni che

compongono le parole, a loro volta generate grazie ad uno specifico processo di codifica in suoni

che devono essere ordinate secondo delle regole ben precise (Levelt, 1999). La produzione di ogni

singola parola prevede la coordinazione di diverse component sensori-motorie, come il sistema

respiratorio (dal quale si genera l’energia necessaria per poter produrre le parole) il sistema laringeo

(che converte l’aria in suoni trasformando le emissioni vocali in vibrazioni) il sistema articolatorio

(che converte l’output laringeo in sequenze di vocali e consonanti). Parallelamente è altrettanto

articolata l’architettura neuronale sottesa al processo di produzione linguistica includendo centri di

controllo corticali e sottocorticali, sei nervi cranici (facciale, ipoglossale, trigeminale,

glossofaringeale, vago e accessorio), un numero sostanziale di muscoli che convergono all’addome,

22

collo, faccia, bocca e laringe, e molti altri recettori sensoriali delle articolazioni, tendini e muscoli.

Tutta questa straordinaria complessità per la produzione di una parola che avviene nell’arco di

qualche centinaio di millisecondi (Kent, 2000). Rispetto ai circuiti corticali implicati nella

produzione linguistica recenti studi mostrano, oltre al coinvolgimento delle classiche aree Broca-

Wernicke, un sostanziale coinvolgimento dell’insula (Price et al 1996; Riecker et al., 2005; Riecker

et al., 2008; Bohland et al., 2006). Altre regioni corticali sono inoltre coinvolte in specifici compiti

di ripetizione, denominazione per classi semantiche, generazione di parole, nello specifico: aree

primarie sensoriale e motoria, giro precentrale e giro postcentrale ed i relativi solchi, giro frontale

inferiore, corteccia premotoria ventrale, area motoria mediale (area motoria cingolata, corteccia

motoria supplementare e pre-supplementare), gangli della base e cervelletto (Wise et al., 2001; Fu

et al., 2002; Abrahams et al., 2003; Tremblay et al., 2006; Tremblay et al., 2009; Alario et al., 2006).

Il modello teorico che riflette questa complessità è dunque un modello estremamente articolato e

distribuito ma allo stesso tempo “specializzato”, ovvero diverso è il peso ed il ruolo che ogni area

della corteccia e ogni specifica rete neuronale che si costituisce dà per specifico compito di

produzione linguistica, per esempio produrre sillabe o parole, denominare oggetto o verbi,

differenziare le classi semantiche (Lieberman et al., 1985; Ziegler et al., 2003).

Inoltre, l’architettura neuronale riflette la complessità del processo di produzione linguistica che

oltre alla già nota area di Broca si estende in molte altre aree della corteccia a loro volta connesse da

vie sottocorticali.

Percezione e comprensione del linguaggio

Analogamente alla produzione linguistica, la percezione e comprensione linguistica sono descritti

come due processi articolati che prevedono una serie di sub-step e il coinvolgimento di diverse aree

del cervello e del resto del corpo con l’obiettivo ultimo di comprendere e comunicare il linguaggio.

Quando qualcuno parla, il primo segnale neuronale che il nostro cervello riceve origina

23

dall’apparato vestibulo-cocleare a livello del tronco cerebrale, quindi arriva al collicolo inferiore

della parte mediale del cervello, coinvolgendo il nucleo genicolato mediale ed il talamo, infine, alla

corteccia motoria primaria, che occupa la parte mediale del lobo temporale. I dati elettrofisiologici

dimostrano che la percezione del segnale uditivo avviene, nonostante il coinvolgimento di queste

differenti strutture, nell’arco di 50-200 ms dall’emissione dello stimolo. Dalla corteccia uditiva

primaria il segnale uditivo passa alla corteccia associativa uditiva. Rispetto alle modalità di

processamento del segnale sensoriale uditivo, ad oggi, la teoria maggiormente accreditata e

condivisa dalla comunità scientifica è quella proposta da Rauschecker e colleghi (2000; 2009) che

prevede due vie di elaborazione del suono, una “dorsale” e una “ventrale”. La via ventrale include

la corteccia uditiva primaria, la parte anteriore del giro superiore temporale (aSTG) che

sembrerebbe essere particolarmente sensibile ai suoni vocali (Belin et al., 2002; Belin et al., 2003;

Obleser 2006) la parte opercolare e triangolare del giro frontale inferiore; secondo tale modello è

coinvolta nell’elaborazione degli aspetti gnosici del percetto “what” “che cosa” si sta percependo-

identificazione dello stimolo. La via dorsale, invece, include anch’essa la corteccia uditiva primaria,

il planum temporale, l’area parietale posteriore, corteccia premotoria e corteccia prefrontale

(Pulvermuller et al., 2006) e si occupa dell’elaborazione degli aspetti spaziali del percetto, per

questo denominate via del “where” ovvero del “dove”. Analogamente Hickok e Poeppel (2000;

2004; 2007) propongono un modello linguistico detto delle “due vie”, che rafforza e aggiunge dati

di evidenza empirica a quanto già precedentemente esposto. Il modello prevede che tutti gli imput

linguistici siano sottoposti ad una prima elaborazione fonologica che avviene nella parte dorsale e

posteriore del giro temporale superiore (STG), a questo punto il segnale segue parallelamente i due

percorsi che divergono, la via dorsale si occupa della trasformazione del segnale da uditivo a

motorio e dei processi articolatori; questa via include diverse connessioni tra PT e PMv pIFG e

insula e, dunque, riveste un ruolo di primaria importanza nei processi di trasformazione uditivo-

24

motoria. La via ventrale, invece, secondo il modello, è indispensabile per i processi di attribuzione

semantica allo stimolo uditivo e di comprensione. Riassumendo, il modello linguistico “dorsale-

ventrale” proposto da Rauschecker e colleghi si focalizza sull’identificazione e localizzazione dei

percorsi di elaborazione che a livello neuronale compiono gli imput sensoriali linguistici, il modello

“dorsale-ventrale” di Hickock e Poeppel differenzia le due vie in quella specifica per la percezione

linguistica (dorsale) e quella specifica per la comprensione linguistica (ventrale). Un’ampio filone

di ricerca sulle basi cerebrali del linguaggio negli ultimissimi anni supera anche quest’ulteriore

dicotomia suggerendo una sostanziale sovrapposizione e quasi indifferenziazione delle reti corticali

e sottocorticali deputate all’elaborazione percettiva ed ai processi di comprensione linguistica. Per

esempio è stato dimostrato che un compito di ascolto passivo di sillabe e fonemi attiva la regione

motoria frontale corrispondente ed intorno al solco ventrale precentrale, in corrispondenza dell’area

dell’area della bocca (Wilsona et al., 2004; Pulvermuller et al., 2006; Wilson et al., 2006). Allo

stesso modo, la visione passiva di un video in cui dei soggetti raccontano una storia attiva la

corteccia premotoria ventrale (PMv), più del solo ascolto della stessa storia senza però la visione

del soggetto che la racconta, suggerendo un effetto mirroring rispetto al riconoscimento dei gesti

articolatori del parlante (Skipper et al., 2005). Gli studi condotti tramite utilizzo di stimolazione

magnetica transcranica (TMS) hanno, inoltre, rilevato che la stimolazione della corteccia motoria

primaria dell’emisfero sinistro in corrispondenza dell’area che controlla i movimenti bucco-facciali

durante un compito di ascolto passivo genera delle risposte motorie a livello della bocca e della

lingua (Fadiga et al., 2002; Sundara et al., 2001; Watking et al., 2004; Watkins et al., 2003). Allo

stesso modo, la stimolazione tramite TMS in are PMv interferisce con la discriminazione dei suoni

linguistici mescolati ad altri suoni (Meister et al., 2007). Tutti questi risultati suggeriscono un

parallelo coinvolgimento di ampie reti neuronali sia nei processi di percezione e produzione

linguistica sia di comprensione e superano di gran lunga le classiche teorizzazioni dicotomiche e

25

localizzazioniste, suggerendo l’opportunità di approcciarsi allo studio del linguaggio secondo una

prospettiva connettomica e olistica. Sintetizzando le diverse teorizzazioni attuali e i diversi filoni di

ricerca si può concludere dicendo che tutti gli imput linguistici sono sottoposti ad una analisi

fonologica a livello dorsale e mediale della scissura silviana. Questa analisi è a sua volta possibile

grazie all’accesso alle conoscenze e rappresentazioni semantiche cui sarebbero preposte la parte

posteriore del giro temporale mediale ed il giro temporale inferiore. Il giro temporale medio, inoltre,

e la parte anteriore del giro temporale superiore sembrerebbero essere coinvolti nei processi sia

sintattici sia semantici; la parte anteriore del giro frontale inferiore (aIFG), contrariamente al

classiche teorie a partire da Broca-Wernicke, svolge anch’essa un ruolo cruciale nei meccanismi di

elaborazione semantica. Uno studio tramite TMS ha dimostrato che la stimolazione del aIFG ritarda

la performance dei soggetti ad un compito di decisione semantica e non a quelli di percezione

linguistica (Devlin et al., 2003). In aggiunta a questa straordinaria complessità di processi di

elaborazione linguistica e circuiti neuronali preposti a tali compiti già sopra descritti, sono sempre

di più i dati in letteratura scientifica che supportano l’ipotesi “dell’embodied semantics” che dice

che la comprensione di parole o frasi che indicano azioni o movimento attivano i circuiti neuronali

richiesti per l’esecuzione dei movimenti stessi, confermando ancora di più il ruolo cruciale svolto

per i processi semantici e di comprensione dal aIFG e rafforzando il legame tra corteccia motoria e

linguaggio e movimento e linguaggio (Mahon BZ, Caramazza A, 2008).

I suoni linguistici formano parole che a loro volta formano frasi, che a loro volta permettono lo

scambio e contestualmente la comprensione di messaggi, pensieri e idee tra gli esseri umani. Come

ampiamente descritto, molto ad oggi sappiamo di questi processi e le neuroscienze continuano

facendo passi da gigante ma, allo stesso tempo, molto poco difatto è stato compreso rispetto a dove

comincia la percezione delle parole, come si passa alla comprensione linguistica e dove essa finisce.

Quello che si può sicuramente affermare è che il linguaggio rappresenta la più complessa funzione

26

cognitiva e coinvolge una larghissima rete di parti della corteccia e neocorteccia, a loro volta

connesse a fasci sotto-sorticali. Inoltre, il legame con tutto il resto del corpo, e con il movimento in

particolare, è ormai innegabile rispetto alla genesi ed evoluzione, ma anche alle problematiche, dei

processi linguistici.

Connessioni sottocorticali importanti per le funzioni linguistiche: una visione d’insieme

Quanto esposto fino ad ora fornisce una sintesi dell’organizzazione corticale del linguaggio umano.

Di seguito una descrizione d’insieme dei fasci sottocorticali che svolgono funzioni linguistiche o,

meglio ancora, connettono le reti corticali preposti ai diversi processi perettivi, produttivi e di

comprensione, favorendo lo scambio e l’integrazione degli esiti di queste elaborazioni senza il

quale non si darebbe vita ai fenomeni linguistici così come li conosciamo. Due i principali metodi

di studio delle connessioni sottocorticali coinvolti nei fenomeni linguistici: trattografia (DTI) e

stimolazione elettrica intraoperatoria in pazienti trattati chirurgicamente da svegli. In generale, gli

studi condotti utilizzando queste metodologie suggeriscono che sono sei i fasci di fibre che

potenzialmente assolvono a compiti linguistici: il fascicolo longitudinale superiore (SLFIII), il

fascicolo arcuato (AF), il fascicolo longitudinale mediale (MdLF), il fascicolo longitudinale

inferiore (ILF), il fascicolo uncinato (UF) e la capsula estrema (EC). Anche per quanto riguarda i

fasci sottocorticali è possibile operare una distinzione secondo la loro collocazione in vie “dorsali”

e vie “ventrali”, le prime coinvolte in processi di elaborazione e rappresentazione uditivo-motoria,

le seconde coinvolte nell’elaborazione dei contenuti semantici. Le ricerche in chiave odotopica sul

ruolo delle connessioni sottocorticali nei fenomeni linguistici sono notevolmente aumentate

soprattutto negli ultimi anni grazie alla neuro-oncologia funzionale e agli interventi neurochirurgici

con pazienti svegli (condition sine qua non per gli studi tramite stimolazione elettrica

intraoperatoria). Nonostante i progressi, però, molti i limiti legati a questi metodi, soprattutto alla

DTI. In primis, affinchè si possa eseguire una trattografia si può selezionare solo l’area di interesse;

27

questo metodo si basa su delle conoscenze neuroanatomiche derivate da studi post-mortem e

funziona ipotizzando a priori il corso del tratto di fibre. È fondata su un assunto che non può essere

valido dove la sostanza bianca/grigia o la sostanza bianca/fluido cerebrospinale si sovrappongono e

coincidono (Assof et al., 2008; Tourmer et al., 2002; Lazar et al., 2003; Tench et al., 2002). Questi

limiti potenzialmente possono comportare diversi problemi come: indicare la fine di un tratto di

fibre laddove ancora il fascio non è finito, identificare dei tratti che non esistono o misidentificare

due o più tratti come un unico tratto.

In aggiunta ai dati apportati dall’utilizzo della DTI, e nonostante i limiti pocanzi descritti, lo studio

del ruolo dei tratti di fibre nelle funzioni linguistiche procede anche grazie al metodo di

stimolazione elettrica intraoperatoria che consiste in una stimolazione tramite elettrodi dei fasci di

fibre esposti ed anche delle porzioni corticali durante l’esecuzione di uno specific task compiuta dal

paziente che rimane sveglio durante l’intervento neurochirurgico (Szelenyi et al., 2010). Se la

stimolazione elettrica determina un errore nella performance del paziente si deduce che quel

particolare fascio è verosimilmente deputato al controllo della funzione linguistica che il task

richiede e valuta. Anche in questo caso le deduzioni vanno fatte ed interpretate con molta cautela,

ma è necessario continuare in questo senso con gli studi che prevedono l’adozione di questa

metodologia in quanto molto ancora si dovrà studiare del ruolo svolto dai fasci sottocorticali per le

funzioni linguistiche. La stimolazione elettrica intraoperatoria, difatti, presenta notevoli vantaggi

ma anche svantaggi. Sicuramente la precisione del metodo in termini spaziali e funzionali, è l’unico

modo per studiare in vivo il cervello degli esseri umani durante l’esecuzione di compiti specifici,

rappresenta un grosso vantaggio in ambito neuroscientifico. Il principale svantaggio riguarda,

invece, che non può attingere a precisi punti di riferimento per stabilire dove comincia e dove

finisce il fascio di fibre, inoltre, solo in pochi casi è possibile adottare questa metodologia in quanto

affinchè un paziente possa sostenere un intervento in awake deve possedere alcune caratteristiche

28

cognitive, emotive e personologiche che gli permettano di reggere il carico di stress emotivo che

sicuramente la situazione comporta.

A fronte di tutti i vantaggi e svantaggi che ogni metodo porta con sè, l’integrazione di queste

metodologie con i metodi di studio e mapping preoperatorio delle funzioni linguistiche (di seguito

una descrizione della nTMS), laddove possibile, nei prossimi anni contribuirà significativamente

alla comprensione della neurobiologia dei processi cognitive in oggetto.

Stimolazione magnetica transcranica navigata (nTMS) per lo studio ed il mapping

preoperatorio delle funzioni linguistiche in pazienti neurochirurgici: un nuovo metodo clinico

Come già anticipato precedentemente la nTMS in ambito neurochirurgico per lo studio pre-

operatorio dell’organizzazione funzionale corticale delle funzioni linguistiche dei pazienti affetti da

tumori cerebrali che interessano le aree perisilviane e, più in generale, i network principalmente

coinvolti nei processi di interesse, si sta sempre di più affermando come affidabile e attendibile

metodo che fornisce dati decisivi per il planning preoperatorio. Il motivo di tale diffusione e

attendibilità riguarda il fatto che il principio di funzionamento della nTMS è simile a quello della

stimolazione elettrica intraoperatoria, che rappresenta il gold standard ma, come detto, non sempre

eseguibile. La nTMS, infatti, scarica una corrente magnetica che interferisce con una precisa area

corticale durante l’esecuzione di un task. Se il paziente commette degli errori è possibile dedurre

che quell’area è coinvolta in quel processo linguistico che il task si propone di indagare; l’area

corticale è virtualmente e transitoriamente danneggiata come a voler simulare quello che

accadrebbe durante la stimolazione elettrica intraoperatoria ma attraverso un metodo non invasivo e

secondo una logica di causa-effetto. Gli errori elicitati possono essere speech-arrest, parafasie

fonologiche o semantiche, anomie, neologismi, ecc. La più possibile precisione spaziale è garantita

dal modello in 3D del cervello del paziente in oggetto che il sistema genera dai dati di RMI

acquisiti. La stimolazione a singolo impulso si esegue per il mapping preoperatorio delle funzioni

29

motorie (corteccia motoria), il mapping di aspetti linguistici si esegue tramite stimolazione ripetitiva,

la procedura è descritta nel cap.1.

A fronte dei vantaggi e del crescente utilizzo della nTMS in ambito neurochirurgico, anche questo

metodo presenta alcuni limiti e svantaggi che il clinico che la utilizza deve tenere in considerazione.

I pazienti generalmente faticano a rilassarsi e questo può comportare rumore al segnale

elettromiografico che a sua volta può essere causa di falsi positivi. I pazienti molte volte risultano

essere poco collaboranti o non collaboranti pertanto l’esame è nullo. Per ovviare a questo problema

è indispensabile condurre un colloquio prima, durante e dopo l’esame con il paziente per cercare di

stabilire un ottimale livello di collaborazione e di fiducia nei confronti del clinico. Inoltre, l’esame

ha ragione di essere eseguito solo se il paziente è stato precedentemente sottoposto a valutazione

neuropsicologica che escluda la presenza di deficit cognitivi. Generalmente l’esame risulta essere,

con i dovuti accorgimenti come esposto, fattibile e non particolarmente lungo o stressante. Anche in

questo caso va sottolineato che le variabili individuali dei pazienti giocano un ruolo fondamentale.

Rispetto ai risultati ottenuti, come precedentemente esposto tramite una analisi degli errori che

esegue il clinico esperto di linguaggio comparando la performance del paziente durante la fase di

baseline con quella durante la fase di stimolazione ripetitiva corticale, va inoltre sottolineato che

sono, in definitiva, il risultato di una valutazione ed interpretazione del clinico e pertanto non verità

assoluta; inoltre, gli errori elicitati possono non essere diretta conseguenza della stimolazione ma di

altri fattori come la stanchezza del paziente o più semplicemente delle disartrie. L’esperienza e una

accurata formazione del clinico possono ridurre le problematicità legate a questo metodo.

Studi scientifici sul linguaggio condotti tramite nTMS in ambito neurochirurgico

Nel 2011 è stato pubblicato il primo lavoro scientifico sull’utilizzo della nTMS per il mapping delle

abilità linguistiche (Lioumis et al., 2011). Gli autori presentano e descrivono la metodologia, il

device ed il setting proponendo al contesto una prima classificazione degli errori linguistici

30

utlizzabile per questa metodologia. Lo studio vede solo quattro soggetti sani come partecipanti ma

propone per la prima volta la procedura per l’utilizzo clinico di questo strumento per il mapping

preoperatorio dell’abilità di denominazione in pazienti neurochirurgici. La nTMS per il mapping

neurochirurgico mostra una significativa affidabilità ed attendibilità se confrontata con la DCS

(Picht et al., 2013); inoltre, il mapping funzionale preoperatorio delle capacità motorie e abilità

linguistiche condotto tramite la combinazione nTMS e DTI aumenta il numero e l’attendibiltà di

dati corticali-sottocorticali utilizzabile per una migliore progettazione del piano chiarurgico e per

una resezione massima della lesione tumorale (Raffa et al., 2017), inoltre, i pazienti sottoposti a

mapping preoperatorio mostrano un outcome funzionale migliore rispetto a quelli non sottoposti

(Frey et al., 2014). Il mapping preoperatorio del linguaggio condotto su pazienti affetti da tumore

cerebrale che invade le aree perisilviane se confrontato con quello eseguito su soggetti volontari

mostra una significativa riorganizzazione funzionale dei network corticali (Rosler et al., 2014) e se

eseguito su entrambi gli emisferi dei pazienti con tumore cerebrale mostra un recrutamento

significativo delle aree linguistiche omologhe controlaterali suggerendo uno shift delle abilità di

denominazione (Krieg et al., 2011). È stata indagata la rappresentazione corticale delle funzioni

linguistiche in soggetti mancini (Tussis et al., 2016) e i network coivolti nelle funzioni linguistiche

dell’emisfero destro di soggetti sani destrimani (Sollman et al., 2014). Diversi studi sono stati

condotti tramite nTMS utilizzando tasks semantici differenti dimostrando il coinvolgimento di aree

corticali differenti per la denominazione di oggetti versus la denominazione di azioni (Hernandez-

Pavon et al., 2014); La combinazione del mapping tramite nTMS e tramite fMRI aumenta la

sensibilità e l’attendibilità dei risultati preoperatori e correla significativamente con la DCS (Ille et

al., 2015). Ed ancora, uno studio recentissimo condotto tramite nTMS e DTI in soggetti sani mostra

la significativa relazione tra le aree corticali essenziali per il linguaggio ed il fascicolo arcuato (Lin

et al., 2017); la nTMS via via si comincia ad utilizzare anche per il mapping preoperatorio di

31

funzioni cognitive diverse da quelle linguistiche, come il riconoscimento di volti (Maurer at al.,

2017) l’attenzione visuo-spaziale (Giglhuber et al., 2017) abilità di calcolo (Maurer et al., 2016) la

scrittura (Vidakovic et al., 2015) memoria visiva immediata (Kraft et al., 2015).

Conclusioni

Nonostante alcuni limiti precedentemente descritti, la nTMS si mostra, ad oggi, un valido ed

affidabile strumento per il mapping preoperatorio delle funzioni linguistiche in pazienti affetti da

tumore cerebrale che interessa le aree perisilviane, ovviamente buoni risultati in termini clinici e di

ricerca si possono ottenere solo se dietro ci sta un pensiero critico e metodologicamente corretto e

coerente di chi ne fa utilizzo. Anche la sovrapponibilità dei dati ottenuti con quelli che si ottengono

tramite DCS, senza essere invasivo, fa della nTMS uno strumento in crescente uso nei contesti

neurochirurgici. Inoltre, il crescente uso combinato nTMS e DTI fa di questo protocollo un metodo

promettente per la comprensione future in chiave connettomica del linguaggio. Queste connessioni

sono suscettibili di crescente comprensione se attraverso la nTMS si passa via via da uno studio

globale del linguaggio (inteso solo in termini di capacità di denominazione; come già visto nella

stragrande maggioranza degli studi si utilizza solo object naming task) ad uno studio delle sub-

componenti dei fenomeni linguistici, come i vari aspetti della semantica, dell’elaborazione

fonologica, della lettura, della scrittura e così via. Si dovrà ancora molto lavorare per migliorare

questa metodologia in termini sia di parametri di stimolazione sia di costruzione ed

implementazione di nuovi tasks cognitivi e linguistici che permettano una maggiore e più fine

comprensione dei processi indagati. Gli obiettivi futuri riguardano, infatti, un utilizzo della nTMS

in combinazione con altri metodi di brain mapping che permetta maggiore precisione e affidabilità

della metodologia per la pianificazione preoperatoria e la tutela delle funzioni linguistiche e

maggiore comprensione delle connessini cortico-sottocorticali sottese ai diversi aspetti, o sub-

componenti, del linguaggio.

32

CORRELATI CORTICALI PER LA DENOMINAZIONE DI OGGETTI-VIVENTI E

OGGETTI-NON VIVENTI: STUDIO CLINICO DELLE FUNZIONI LINGUISTICHE

TRAMITE STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA NAVIGATA (nTMS) IN

PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE CEREBRALE IN AREE ELOQUENTI.

Introduzione

Le attuali teorie che spiegano i processi di produzione e comprensione linguistica coinvolgono dei

network corticali e sottocorticali davvero molto complessi soprattutto dell’emisfero sinistro del

cervello (Hickok and Poeppel, 2004). Questi complessi correlati anatomici si occupano sia della

primaria integrazione di informazioni uditive, motorie e visive per poi passare ad un livello

maggiormente complesso di elaborazione dei simboli linguistici; la rete di connessioni corticali-

sottocorticali può intendersi rappresentata da due vie: la “via ventrale” che si occupa primariamente

dei processi di elaborazione semantica e la “via dorsale” che si occupa dei processi di elaborazione

fonologica e articolatori del linguaggio. Posizioni altrettanto moderne suggeriscono una sostanziale

sovrapposizione e quasi indifferenziazione delle reti corticali e sottocorticali deputate

all’elaborazione percettiva ed ai processi di comprensione linguistica e che la parte anteriore del

giro frontale inferiore (aIFG), contrariamente al classiche teorie a partire da Broca-Wernicke,

svolge anch’essa un ruolo cruciale nei meccanismi di elaborazione semantica. Uno studio tramite

TMS ha infatti dimostrato che la stimolazione del aIFG ritarda la performance dei soggetti ad un

compito di decisione semantica e non a quelli di percezione linguistica (Devlin et al., 2003). Inoltre,

sono sempre di più i dati in letteratura scientifica che supportano l’ipotesi “dell’embodied semantics”

che dice che la comprensione di parole o frasi che indicano azioni o movimento e la denominazione

di esseri viventi in grado di compiere movimenti attivano i circuiti neuronali richiesti per

l’esecuzione dei movimenti stessi, confermando ancora di più il ruolo cruciale svolto per i processi

semantici e di comprensione dal aIFG e rafforzando il legame tra corteccia motoria e linguaggio e

33

movimento e linguaggio (Mahon BZ, Caramazza A, 2008). Ed ancora, diversi dati in letteratura

scientifica evidenziano che le conoscenze semantiche categoria-specifica per diverse entità sono

organizzate in strutture di reti neuronali e anatomiche dedicate del cervello umano (Damasio et al.,

1996, 2004). Infatti, diversi autori hanno mostrato dei deficit specifici nella ricognizione e

denominazione visiva di alcuni oggetti come animali, frutta, vegetali ed esseri umani, che rientrano

nella categoria cosiddetta degli “oggetti-viventi” e deficit specifici per la ricognizione e

denominazione visiva di oggetti costruiti dall’uomo ed utelsili di vario uso, come posate, vestiti,

mezzi di locomozione, facenti parte della categoria “oggetti-non viventi” (Damasio, 1990; De Renzi

and Lucchelli, 1994; Hillis and Caramazza, 1991; Sartori et al., 1993; Silveri and Gainotti, 1988;

Warrington and McCarthy, 1994; Warrington and Shallice, 1984). Ciò sta a significare che le

conoscenze rispetto alle cose viventi e non viventi sono anatomicamente segregati in dei moduli

indipendenti che attraverso lo sviluppo filogenetico ed ontogenetico si differenziano attraverso le

modalità motorie e sensoriali che di volta in volta servono per apprendere il significato di un

oggetto sia esso vivente o non vivente che viene codificato in regioni corticali separate (teoria

sensori-funzionale) (Warrington and Shallice, 1984). In altre parole, filogeneticamente i correlati

neuro-anatomici del cervello umano rispetto alle conoscenze semantiche si sono organizzati e

specializzati in domini-specifici in relazione alla modalità alle volte preminentemente sensoriale ed

alle volte preminentemente motoria che l’oggetto stesso richiede per poter assumere un significato

ed essere riconosciuto. Damasio più di ogni altro autore si è occupato degli studi scientifici e

sperimentali in ambito neuroscientifico sui correlati neuroanatomici delle categorie semantiche; in

particolare egli suggerisce, sulla base dei risultati di studi di neuroimaging funzionale condotti con

soggetti normali e con pazienti cerebrolesi che i livelli lessicale e semantico delle parole sono

organizzati in categorie specifiche e dipendono da porzioni segregate e distinte della corteccia del

lobo temporale dell’emisfero sinistro (Damasio et al., 1996). In uno studio recentissimo condotto in

34

ambito neurochirurgico attraverso l’utilizzo della stimolazione elettrica corticale diretta (DCS)

durante interventi di asportazione di tumore con pazienti svegli ci si è posti l’obiettivo di indagare i

correlati neuroanatomici ed i fasci di fibre coinvolti nella denominazione di oggetti-viventi e

oggetti-non viventi (Giussani et al., 2011). I risultati dimostrano un significativo coinvolgimento

delle aree posterolaterali della corteccia temporoparietale dell’emisfero sinistro per la

denominazione di oggetti appartenenti alla categoria non viventi.

La stimolazione magnetica transcranica navigata (nTMS) è stata utilizzata per la prima volta per

studiare attraverso mapping preoparatorio di pazienti affetti da tumori delle aree eloquenti per il

linguaggio le aree corticali specifiche per la denominazione di oggetti-viventi e oggetti-non viventi.

L’ipotesi di ricerca è che le aree frontali e motorie siano maggiormente coinvolte nella

denominazione di oggetti-viventi, in quanto, la modalità di apprendimento e riconoscimento è

prevalentemente motoria (teoria sensori-funzionale) (Warrington and Shallice, 1984) e che le aree

posterolaterali della corteccia temporoparietale dell’emisfero sinistro siano maggiormente coinvolte

nella denominazione di oggetti-non viventi, come già dimostrato precedentemente (Giussani et al.,

2011), aspettandoci dunque una dissociazione tra aree corticali anteriori e motorie e quelle

posteriori e temporali.

Per testare questa ipotesi sono stati sottosposti a mapping preoperatorio delle aree corticali

dell’emisfero sinistro pazienti affetti da tumori cerebrali ricoverati presso la Clinica

Neurochirurgica del Policlinico di Messina.

Inoltre, i risultati del mapping sono stati utilizzati intraoperatoriamente per ottimizzare la resezione

chirurgica e prevenire l’insorgenza di deficit linguistici post-operatori; per tale ragione è stato anche

eseguito un assessment neuropsicologico pre e post-operatorio.

I risultati sono discussi di seguito.

35

Materiali e metodi

Pazienti

Sono stati arruolati 38 pazienti affetti da tumore cerebrale che interessa le aree perisilviane

dell’emisfero sinistro e le aree suscettibili di funzioni linguistiche, e trattati chirurgicamente presso

la Clinica Neurochirurgica del Policlinico Universitario di Messina da Ottobre 2014 a Luglio 2017.

I criteri di inclusione erano età ≥ 18 anni, tumore cerebrale che interessa le aree perisilviane

dell’emisfero sinistro. I criteri di esclusione erano: età < 18 years, controindicazioni generali

all’esame di MRI e nTMS (pacemaker, impianto cocleare, protesi non compatibili con MRI, crisi

convulsive non trattabili, ecc.). L’Edinburgh Handedness Inventory (EHI) (Knecht, et al., 2000;

Oldfield, 1971) è stato somministrato per valutare la preferenza manuale dei pazienti. Questo studio

è stato eseguito secondo il Codice Etico dell’Associazione Medica Mondiale (Dichiarazione di

Helsinki). Tutti i pazienti coinvolti nello studio hanno firmato il consenso informato.

Disegno di ricerca

Tutti i pazienti ricoverati presso la Clinica Neurochirurgica del Policlinico Universitario G. Martino

di Messina dal 2014 al 2017 e affetti da tumore cerebrale dell’emisfero sinistro in aree perisilviane

e suscettibili di funzioni linguistiche sono stati sottoposti a valutazione neuropsicologica tramite

Mini Mental State Examination (M.M.S.E.); Repeatable Battery for Assessment of

Neuropsychological Status (RBANS); Stroop Color Word Test, Beux Barrage, Frontal Assessment

Battery (F.A.B.), Western Aphasya Battery (WAB); Edinburgh Handedness Inventory con

l’obiettivo di valutare il funzionamento cognitivo globale, la preferenza manuale e l’eventuale

presenza di deficit linguistici. Successivamente sono stati sottoposti a mapping preoperatorio delle

abilità di denominazione tramite nTMS durante l’esecuzione di un task di object naming. A tal

proposito il task, visto l’obiettivo di ricerca, si componeva di 100 items, oggetti appartenenti per

metà alla categoria degli oggetti-viventi e metà alla categoria degli oggetti-non viventi. I risultati del

36

mapping sono stati utilizzati con una duplice finalità: la prima clinica, in quanto i dati forniti dal

mapping hanno svelato la reale eloquenza della lesione per le abilità linguistiche, ovvero si è

osservato se il tumore risultava coincidere con i network corticali preposti alle funzioni linguistiche,

limitrofo ad essi o lontano da essi. In relazione all’eloquenza del tumore i dati ottenuti tramite

nTMS preoperatoria hanno indirizzato la progettazione dell’intervento ed anche l’esecuzione

dell’intervento attraverso il loro trasferimento in sala operatoria tramite sistema di

neuronavigazione. Il secondo obiettivo, conoscitivo, è stato quello di analizzare i risultati ottenuti

secondo la natura dell’item (vivente/non-vivente) e di verificare l’ipotesi di ricerca. I pazienti sono

stati tutti sottoposti a intervento neurochirurgico di resezione tumorale. Una nuova valutazione

neuropsicologica è stata condotta ad 1 mese dopo l’intervento.

Mapping tramite nTMS

Tutti i pazienti prima del mapping tramite nTMS sono stati sottoposti a MRI, ed è stata utilizzata

una 3 Tesla magnet (Achieva 3T, Philips Medical Systems, The Netherlands) per ottenere immagini

pesate T1, utilizzate per ottenere una ricostruzione multiplanare (MPR) (FS=3, TR/repetition time

=8.1, TE/echo time = 3.7); 3D FLAIR-VISTA / liquido attenuato recupero inversione volumetrica

acquisizione isotropica T2w (FS = 3, TR = 8000, TE = 331.5 / 7); tutte le sequenzze MPR pesate T1

sono state importate nel sistema della nTMS (NBS system 4.3 - Nexstim Oy, Elimäenkatu 9 B,

Helsinki, Finland) per il mapping del linguaggio; tale mapping è stato condotto tramite protocollo di

seguito descritto: si è proceduto con una stimolazione a singolo impulso per poter calcolare il

Resting Motor Threshold (RMT), come precedentemente descritto dal nostro gruppo (Conti, et al.,

2014). Dopo il mapping del linguaggio è stato eseguito tramite stimolazione ripetitiva con coil a

forma di otto ventilato con l’obiettivo di elicitare errori linguistici grazie alla lesione virtuale e

transitoria che la stimolazione crea (Pascual-Leone, et al., 1999; Pascual-Leone, et al., 2000). La

stimolazione delle aree corticali dell’emisfero sinistro suscettibili di funzioni linguistiche è stata

37

condotta durante l’esecuzione di un task di object naming composto da 100 items in bianco e nero

raffiguranti oggetti di uso comune, animali, vegetali ed esseri umani. Gli items, come

precedentemente specificato, per valutare la nostra ipotesi di ricerca potevano essere suddivisi in

due distinte categorie: oggetti viventi, per esempio gatto, cane, uomo, donna, bambino; oggetti non

viventi, per esempio tromba, pacco, moneta, martello, sedia. Le figure erano presentate secondo

modalità casuale tramite monitor al paziente che aveva il compito di denominarle. Tre esercitazioni

di base-line venivano eseguiti dal paziente con lo stesso task ma in assesnza di stimolazione.

Durante il base-line, il neurospicologo che aveva precedetemente informato il paziente rispetto alle

modalità di esecuzione del mapping ed agli obiettivi (nonchè aveva stabilito anche un sufficiente

livello di collaborazione e tranquillità), eliminava tutti quegli items non correttamente denominati

dal paziente così da lasciare solo quelli immediatamente riconosciuti ed adeguatamente denominati.

Il base-line ha, infatti, come obiettivo quello di allenare il paziente e di selezionare tutti gli items

adeguati per la fase di stimolazione suscettibili di errore linguistico per causa della lesione virtuale

indotta e non per ragione proprie del paziente. Dunque, sono state stimulate tramite nTMS ripetitiva

le aree corticali dell’emisfero sinistro perisilviane e suscettibili di funzioni linguistiche secondo I

modelli più recenti (cap. 2). I parametri della stimolazione ripetitiva sono stati inizialmente

costituiti da treni nTMS composti da 5 impulsi a 5 Hz con un'intensità del 100% del RMT; se non si

osservavano errori, aumentavamo progressivamente il numero di impulsi e la frequenza a 7 impulsi

e infine fino a 10 impulsi a 10 Hz. Se ancora non si osservavano errori linguistici aumentavamo

l'intensità di stimolazione a 110-120% di RMT. Al contrario, in caso di disagio durante la

stimolazione, l'intensità era progressivamente abbassata al 90-80%. Il tempo di visualizzazione

dell'immagine era di 1 secondo, l'intervallo tra la presentazione dell'immagine era di 3 secondi e il

nTMS è stato impostato per iniziare con la stimolazione simultaneamente con la presentazione

dell'immagine sul monitor (Krieg, et al., 2014). Sia la fase di base-line sia la fase di stimolazione

38

ripetitiva durante il task venivano videoregistrate da una telecamera posta sopra al monitor per

l’analisi offline degli errori commessi dal paziente.

Analisi offline del mapping del linguaggio tramite nTMS

L'analisi off-line delle risposte è stata eseguita da due neuropsicologi esperti che sono stati formati

per distinguere sei categorie di errori (Corina, et al., 2010): parafasie semantiche, circonlocuzioni,

parafasie fonologiche, neologismi, errori di performance e errori di risposta. Abbiamo inoltre

raggruppato i diversi tipi di errori in tre categorie più generali: errori di performance (neologismi,

esitazioni, errori di risposta), errori semantici (parafasi semantiche, circonlocuzioni) e errori

fonologici (parafasi fonologiche). Ciò ha consentito una migliore visualizzazione della mappa

corticale proiettata sulla ricostruzione MRI 3D secondo una classificazione codificata a colori:

bianco per gli errori di performance, rosso per gli errori semantici e giallo per errori fonologici.

Un’ulteriore analisi degli errori è stata eseguita adottando come criterio la natura dell’item non

correttamente denominato, se vivente gli errori sono stati segnati sulla mappa corticale in rosso, se

non vivente gli errori sono stati segnati in bianco.

Durante la mappatura, tutti i siti corticali vicini all'area perisilvia sono stati stimolati tre volte.

Abbiamo considerato un sito corticale come eloquente per il linguaggio quando almeno 2 delle 3

stimolazioni hanno causato un errore linguistico. La segmentazione corticale dell'emisfero

dominante è stata definita secondo il sistema di parcellazione corticale (CPS) descritto da Corina et

al (2005) (Fig. 4).

39

Figura4ParcellizzazionecorticalesecondoCorina

La distribuzione degli errori è stata espressa come percentuale di errore % (ER) per singolo dominio

di prova (numero di errori / prove complessive di stimolazione). Abbiamo analizzato la

distribuzione degli errori secondo la suddetta classificazione di tre categorie (errori di performance,

semantici e fonologici); successivamente abbiamo analizzato gli errori secondo il criterio delle

classi di items viventi e non viventi (rosso viventi, bianco non viventi).

Planning preoperatorio e valutazione del rapporto rischio/beneficio della chirurgia

I risultati della mappatura corticale tramite nTMS sono stati importati nel sistema di

neuronavigazione per la valutazione del rapporto rischio / beneficio chirurgico. La visualizzazione

della rete linguistica corticale è stata utilizzata per scegliere la strategia chirurgica ottimale

individualizzata, con l'obiettivo di ottenere una resezione massima e sicura delle lesione

minimizzando il rischio di deficit postoperatori. I tumori sono stati considerati eloquenti se uno o

più punti corticali che durante la nTMS ripetitiva hanno elicitato errori linguistici si

sovrapponevano alla lesione.

40

Trattamento neurochirurgico

La chirurgia è stata eseguita in anestesia generale. In tutti i casi, la dimensione della craniotomia è

stata guidata dai dati ottenuti tramite mappatura nTMS preoperatoria, minimizzando così

l'esposizione cerebrale e la durata dell’intervento chirurgico. Durante la chirurgia, le informazioni

funzionali fornite dalla mappatura del linguaggio tramite nTMS sono stati visualizzati sul sistema di

neuronavigazione, per un supporto continuo nella guida della resezione tumorale.

Assessment neuropsicologico postoperatorio

Una nuova valutazione neuropsicologica è stata eseguita con tutti i pazienti un mese dopo

l’intervento neurochirurgico di resezione tumorale, utilizzando lo stessa batteria di test

precedentemente descritta, con l’obiettivo di valutare l’utilità del mapping preoperatorio del

linguaggio per la prevenzione dei deficit linguistici e, più generale, neuropsicologici postoperatori.

Analisi statistica

È stata condotta una’analisi statistica descrittiva delle caratteristiche socio-demografiche dei

pazienti, dei dati ottenuti dal mapping tramite nTMS dei pazienti sia per il tipo di errore linguistico

commesso sia per gli errori relativi alle due classi semantiche considerate, dei risultati

all’assessment neuropsicologico preoperatorio e postoperatorio. Inoltre, è stata condotta un’analisi

statistica parametrica dei risultati ottenuti tramite nTMS durante mapping preoperatorio delle

funzioni linguistiche con il test ANOVA per individuare: quale tipo di errore si commette con

frequenza statisticamente significativa; le aree corticali statisticamente significative per tipo di

errore (semantico, fonologico, performance). Il test di ANOVA è stato inoltre utilizzato per indicare

quale classe di oggetti da denominare (viventi/non-viventi) elicita maggiori errori, in quali aree

della corteccia con significatività statistica si elicitano maggiori errori per gli oggetti viventi e per

gli oggetti non-viventi; considerando la teoria sensori-funzionale (Warrington and Shallice, 1984) il

test di ANOVA è stato utilizzato per calcolare se esiste una differenza statisticamente significativa

41

tra le aree frontali e motorie per l’elicitazione di errori per gli oggetti viventi e le aree posteriori e

temporali per l’elicitazione di errori per gli oggetti non-viventi. Anche le differenze dei punteggi ai

test neuropsicologici in fase preoperatoria e postoperatoria sono state analizzate tramite ANOVA.

Le analisi sono state eseguite tramite l’utilizzo di software SPSS (IBM Corp. Released 2016. IBM

SPSS Statistics for Windows, Version 24.0. Armonk, NY: IBM Corp.).

Risultati

Pazienti

Sono stati arruolati 38 pazienti (29 M- 9 F; età m 56.22 DS ± 15.2; scolarità m 12.23±3 ) afferenti

alla Clinica Neurochirurgica del Policlinico Universitario di Messina affetti da tumore cerebrale

dell’emisfero sinistro in aree perisilviane o suscettibili di funzioni linguistiche. Tutti i pazienti erano

monolingua (lingua madre: italiano) e destrimani al EHI, le caratteristiche socio-demografiche e

cliniche dei pazienti sono descritte nella Tabella 1.

PAZIENTE SESSO ETÀ SCOLARITÀ TUMORE LOCALIZZAZIONE DEFICIT LINGUAGGIO

P1

M 69 13 NO

P2 M 37 13 ASTROCITOMA II WHO

FRONTALE NO

P3 M 34 8 ASTROCITOMA II WHO

TEMPORALE NO

P4 M 62 8 GLIOBLASTOMA IV WHO

FRONTO-INSULARE

NO

P5

M 13 NO

P6 F 73 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

FRONTO-TEMPORALE

NO

P7 M 77 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

TEMPORO-INSULARE

NO

P8

M 74 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

FRONTALE NO

P9

M

18

13

NO

P10 M 40 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

FRONTO-OPERCOLARE

NO

P11 M 47 16 GLIOBLASTOMA IV WHO

FRONTO-INSULARE

NO

P12 M 41 16 EMANGIOBLASTOMA 1 WHO

FRONTALE NO

P13 M 46 16 GLIOBLASTOMA IV WHO

PARIETALE NO

P14 F 75 8 FRONTO- NO

42

OPERCOLO-PARIETALE

P15 F 35 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

FRONTO-TEMPORALE

NO

P16 M 52 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

NO

P17 M 56 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

NO

P18 M 65 19 GLIOBLASTOMA IV WHO

FRONTALE NO

P19 F 62 13 ASTROCITOMA II WHO

NO

P20 M 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

NO

P21 M 64 8 GLIOBLASTOMA IV WHO

TEMPORO-PARIETALE

NO

P22

M 68 8 FRONTALE NO

P23

M 77 8 NO

P24 M 52 19 ASTROCITOMA ANAPLASTICO III

WHO

FRONTALE NO

P25 M 71 8 GLOBLASTOMA IV WHO

TEMPORO-PARIETALE

NO

P26 F 68 13 ASTROCITOMA III WHO

NO

P27 M 42 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

NO

P28 M 13 GLIOBLASTOMA IV WHO

NO

P29

F 50 13 NO

P30 M 48 13 ASTROCITOMA II WHO

PARIETALE NO

P31 M 62 8 ASTROCITOMA III WHO

TEMPORO-INSULARE

NO

P32 M 64 8 GLIOBLASTOMA IV WHO

TEMPORO-INSULARE

NO

P33 F 43 13 ASTROCITOMA II WHO

FRONTALE NO

P34 F 77 8 ASTROCITOMA II WHO

TEMPORALE NO

P35 F 56 13 ASTROCITOMA ANAPLASTICO II

WHO

FRONTALE NO

P36 M 42 13 ASTROCITOMA II WHO

TEMPORALE NO

P37 M 49 13 ASTROCITOMA II WHO

NO

P38 M 73 13 CARCINOMA A CELLULE DI MERKEL

FRONTALE NO

Tabella1datisocio-demograficieclinicideipazientI

Mapping del linguaggio tramite nTMS ripetuta

I risultati del mapping delle funzioni linguistiche tramite nTMS ripetuta espressi tramite percentuale

sul totale delle stimolazioni mostrano, in generale, che le aree corticali dove si osserva maggiore

43

elicitazione di errori sono: opIFG (opercolar Inferior Frontal Gyrus), vPrG (ventral Precentral

Gyrus), vPoG (ventral post-central Gyrus), aSMG (anterior supra-marginal Gyrus) e aSTG (anterior

Superior Temporal Gyrus).

Figura5Areecorticalicheelicitanounmaggiornumerodierrorilinguistici(performance,semantici,fonologici)

Nello specifico, considerando i valori che vanno da <10% a ≥ 10% sul totale per tipologia di errore

(performance, semantico, fonologico), si osserva che: per gli errori di performance le aree corticali

maggiormente interessate sono: aSMG (0,50%) opIFG (0,82%) vPoG (0,54%) vPrG (0,91%) anG

(0,22%) aSTG (0,21%) mPoG (0,22%) mPrG (0,17%) mSTG (0,22%) pMFG (0,16%) pSMG

(0,14%) pSTG (0,16%) trIFG (0,25%). Per gli errori semantici sono: aSMG (0,24%) opIFG (0,50%)

vPoG (0,22%) vPrG (0,82%) aSTG (0,09%) mPoG (0,11%) mPrG (0,11%) mSTG (0,11%) pMFG

(0,16%) pSMG (0,09%) pSTG (0,09%) trIFG (0,12%). Per gli errori fonologici sono: opIFG

(0,18%) vPoG (0,07%) vPrG (0,12%) anG (0,03%) aSMG (0,03%) pSMG (0,03%) tfIFG (0,03%).

44

Figura6AreecorticalicheelicitanoilmaggiornumerodierroridiPerformance

Figura7AreecorticalicheelicitanomaggiornumerodierroriSemantici

Figura8AreecorticalicheelicitanomaggiornumerodierroriFonologici

L’analisi della varianza per misure ripetute ha messo in evidenza differenze statisticamente

significative tra le varie tipologie di errori (performance, semantico, fonologico)

F (2,72)= 16.14 p=< .01 np2 =.31.

45

Nello specifico l’analisi post-hoc nei confronti semplici attraverso la correzione di Bonferroni ha

messo in evidenza che sono più facilmente elicitabili gli errori di tipo performance, rispetto agli

errori semantici (p<.01) e fonologici (p<.01) e più errori di tipo semantico rispetto a quelli di tipo

fonologico (p<.01).

Rispetto alle porzioni corticali secondo la parcellizzazione introdotta da Corina et al. (2005) in cui

si sono elicitati errori sia di tipo performane, sia di tipo semantico e fonologico con una frequenza

superiore al 5% rispetto a tutte le altre porzioni corticali, nello specifico: opIFG, vPrG, vPoG,

aSMG, l’analisi della varianza per misure ripetute ha messo in evidenza che non esiste una

differenza statisticamente significativa fra le aree per i punteggi di performance

F (3,111) = 1.36, p=.26, np2 =.04.

Inoltre non esiste una differenza statisticamente significativa per gli errori fonologici

F (2,74) = .74, p=.48, np2 = .02.

L’analisi ANOVA ha, invece, messo in evidenza che esiste una differenza statisticamente

significativa tra le porzioni corticali considerate (opIFG, vPrG, vPoG, aSMG) nell’elicitazione degli

errori di tipo semantico F (3,111) = 3.52, p = .02, np2 = .09. Nello specifico, l’analisi post-hoc nei

confronti semplici ha messo in evidenza che è statisticamente significativo che la stimolazione

ripetuta dell’area vPrG eliciti maggiori errori di tipo semantico rispetto all’area aSMG (p=.04) e

rispetto all’area vPoG (p=.03).

46

Figura9Porzionecorticalecoinvoltasignificativamentenell'elicitazionedierroriSemantici

Denominazione oggetti-viventi vs. oggetti-non viventi

I risultati del mapping delle funzioni linguistiche tramite nTMS ripetuta espressi tramite percentuale

sul totale delle stimolazioni mostrano, in generale, che le aree corticali dove si osserva maggiore

elicitazione di errori sono: opIFG (opercolar Inferior Frontal Gyrus), vPrG (ventral Precentral

Gyrus), vPoG (ventral post-central Gyrus), aSMG (anterior supra-marginal Gyrus) e aSTG (anterior

Superior Temporal Gyrus).

Figura10Areecorticalicoinvoltenell'elicitazionedelmaggiornumerodierrorididenominazioneperoggetti-viventieoggetti-nonviventi

47

Nello specifico, considerando i valori che vanno da <10% a ≥ 10% sul totale per classe semantica

(oggetti-viventi vs. oggetti-non viventi) si osserva che: per gli oggetti-viventi le aree che hanno

elicitato il maggior numero di errori sono: aSMG (0,09%) aSTG (0,11%) opIFG (0,25%) vPoG

(0,18%) vPrG (0,32%) aMTG (0,05%) anG (0,07%) dPrG (0,04%) mPoG (0,04%) mPrG (0,04%)

pMTG (0,04%) trIFG (0,04%). Per gli oggetti-non viventi sono: aSMG (0,09%) opIFG (1,34%)

vPoG (0,74 %) vPrG (1,38%) anG (0,24%) aSTG (0,25%) mPoG (0,24%) mPrG (0,26%) mSTG

(0,29%) pMFG (0,29%) pSMG (0,25%) pSTG (0,25%) trIFG (0,34%)

Figura11Areecorticalicoinvoltenell'elicitazionedelmaggiornumerodierrorididenominazioneperoggetti-viventi

Figura12Areecorticalicoinvoltenell'elicitazionedelmaggiornumerodierrorididenominazioneperoggetti-nonviventi

48

L’analisi della varianza per misure ripeture ha evidenziato che esistono delle differenze

statisticamente significative tra gli errori di denominazione per oggetti-viventi ed errori di

denominazione per oggetti-non viventi elicitati durante nTMS ripetitiva F (1,37) = 47.92, p<.01,

np2 = .56. Nello specifico l’analisi post-hoc nei confronti semplici attraverso la correzione di

Bonferroni ha messo in evidenza che sono più facilmente elicitabili gli errori di denominazione per

gli oggetti- non viventi (p<.01) rispetto a quelli per gli oggetti viventi.

Non esiste una differenza statisticamente significativa per quanto riguarda le aree che hanno

elicitato un numero maggiore al 5% (opIFG, vPrG, vPoG, aSMG, aSTG) di errori di denominazione

per oggetti-viventi F (4,148) = 2.31, p = .06, np2 = .06. Allo stesso modo non esiste differenza

statisticamente significativa tra le aree che hanno elicitato un numero maggiore al 5% (opIFG, vPrG,

vPoG, aSMG) di errori di denominazione per oggetti-non viventi F (3,111) = 1.88, p = .14, np2

= .05.

È stato utilizzato, inoltre, il test ANOVA per valutare la significatività statistica dell’elicitazione di

errori di denominazione per gli oggetti-viventi nelle aree corticali frontali e motorie e l’elicitazione

di errori di denominazione per gli oggetti-non viventi nelle aree corticali temporoparietali posteriori.

Nello specifico, dall’analisi della varianza per misure ripetute per gli errori di denominazione della

categoria oggetti-viventi elicitati nelle porzioni corticali anteriori e posteriori (aSTG, dPoG, dPrG,

mPoG, mPrG, opIFG, vPoG, vPrG, aMFG, aSFG, mSFG, poIMFG, poISFG, pSFG, SPL, aITG,

aMTG, mMTG, mSTG, pITG, pMTG, pSMG, pSTG) si evidenzia una differenza statisticamente

significativa per le aree frontali e motorie nell’elicitazione di errori per oggetti-viventi rispetto alle

aree temporoparietali posteriori F (1,37) = 16.59, p<.01, np2 = .31.

Per contro, dall’analisi della varianza per misure ripetute per gli errori di denominazione della

categoria oggetti-non viventi elicitati nelle porzioni corticali anteriori e posteriori (aSTG, dPoG,

dPrG, mPoG, mPrG, opIFG, vPoG, vPrG, aMFG, aSFG, mSFG, poIMFG, poISFG, pSFG, SPL,

49

aITG, aMTG, mMTG, mSTG, pITG, pMTG, pSMG, pSTG) si evidenzia una differenza

statisticamente significativa per le aree temporoparietali posteriori nell’elicitazione di errori di

denominazione di oggetti-non viventi rispetto alle aree frontali e motorie F (1,37) = 39.83, p<.01,

np2 = .52.

Figura13Areefrontalicoinvoltenell'elicitazionedierrorididenominazioneperoggetti-viventi(inrosa)vs.areetemporo-parietaliposterioricoinvoltenell'elicitazionedierrorididenominazioneperoggetti-nonviventi(inverde).

Assessment neuropsicologico pre e post-operatorio

L’ANOVA per i punteggi ottenuti dai pazienti ai test neuropsicologici somministrati

preoperatoriamente e ad 1 mese postoperatorio non ha evidenziato delle differenze statisticamente

significative.

Tabella2Testneuropsicologicisomministratiaipazientipreepost-operatorio

Statistiche per campioni appaiati

Media Deviazione std.

Coppia 1 MMSE 23,967 4,90

MMSE 21,656 4,68

Coppia 2 STROOP 1 67,17 31,07

STROOP 1 91,33 45,50

Coppia 3 STROOP 2 132,67 96,31

50

STROOP 2 154,17 107,88

Coppia 4 STROOP 3 237,17 142,97

STROOP 3 302,17 208,48

Coppia 5 LISTA PAROLE 21,44 8,00

LISTA PAROLE 21,11 9,36

Coppia 6 MEMORIA PROSA 12,22 6,02

MEMORIA PROSA 11,78 6,32

Coppia 7 COPIA FIG.COMPL RAY 8,38 7,01

COPIA FIG.COMPL RAY 5,00 7,15

Coppia 8 ORIENTAM. LINEE 13,67 6,18

ORIENTAM. LINEE 9,33 5,02

Coppia 9 DENOMINAZIONE 9,56 1,33

DENOMINAZIONE 8,11 2,47

Coppia 10 FLUENZA SEMANTICA 11,22 3,15

FLUENZA SEMANTICA 10,89 5,11

Coppia 11 SPAN CIFRE 8,89 2,47

SPAN CIFRE 8,78 3,11

Coppia 12 ASSOCIAZIONE

SIMBOLI/NUMERI

22,22 12,26

ASSOCIAZ.

SIMBOLI/NUMERI

14,11 12,58

Coppia 13 RIEV. PAROLE 3,00 2,35

RIEV. PAROLE 3,22 3,15

Coppia 14 RICON. PAROLE 17,78 2,39

RICON. PAROLE 15,78 5,38

Coppia 15 RIEVOCAZ. PROSA 6,33 3,91

RIEVOCAZ. 4,89 3,10

Coppia 16 RIEVOCAZ.FIGURA DI

REY

6,50 7,01

RIEVOCAZ.FIGURA DI

REY

3,13 6,27

Coppia 17 DEUX BARRAGE 12,33 1,53

DEUX BARRAGE 11,33 3,06

Coppia 18 FAB 11,33 4,55

FAB 9,83 4,58

Tabella3ScaleWABsomministrateaipazientipreepost-operatorio

Statistiche per campioni appaiati

Media Deviazione std.

Coppia 1 spontaneous speech 14,88 6,69

51

spontaneousPOST 11,75 6,82

Coppia 2 auditory verbal comprehension 6,86 3,12

auditoryPOST 6,71 2,59

Coppia 3 Repetition 8,07 3,44

repetitionPOST 6,05 4,39

Coppia 4 naming and word finding 6,73 3,36

namingPOST 4,65 4,39

Coppia 5 aphasia quotient 73,08 32,01

aphasiaPOST 58,31 33,84

Discussione

Sin dal primo stusio condotto da Warrington and Shallice (1984) su solo 4 pazienti si è dimostrato

che il deficit di denominazione può interessare specifiche categorie semantiche come poi è stato

largamente dimostrato (Critchley, 1965; Geschwind and Fusillo, 1966; Lucchelli and De Renzi,

1992; Oxbury et al., 1969; Papagno and Capitani, 1998; Semenza and Zettin, 1988; Shallice and

Kartsounis, 1993). Una delle dissociazioni per categorie semantiche da sempre più descritta è quella

tra oggetti-viventi e oggetti-non viventi (Damasio, 1990; Hillis and Caramazza, 1991; Lucchelli and

De Renzi, 1992; Sartori et al., 1993; Silveri and Gainotti, 1988; Warrington and McCarthy, 1994;

Warrington and Shallice, 1984). Molti di questi studi sono dei single case report con pazienti affetti

da differenti lesioni di diverse estensioni.

Molti studi condotti tramite PET e fMRI hanno, inoltre, dimostrato che esistono delle disscociazioni

semantiche con rispettivo coinvolgimento di network corticali specifici per la denominazione di

persone, animali e artefatti (Chao and Martin, 2000; Chao et al., 2002; Okada et al., 2000;

Whatmough et al., 2002). Per contro, molti altri autori hanno evidenziato le incongruenze di questi

lavori scientifici sulle dissociazioni semantiche rispetto ai pattern neuronali coinvolti, agli stimoli

cognitivi utilizzati, alla consegna del compito, al baseline condotto ed alla frequente inappropriata

associazione tra il recupero delle conoscenze semantiche ed il recupero delle conoscenze lessicali

(Devlin et al., 2002; Joseph, 2001; Caramazza, 1996). In genereale, dunque, quello che emerge

52

dalla letteratura scientifica è che esiste una specializzazione di circuiti neuronali segregati per

differenti conoscenze semantiche legate a entità concrete ma che molto ancora è rimasto da

approfondire. Recentemente Damasio e collaboratori (Damasio et al., 1996), attraverso una lunga

serie di studi condotti, hanno affermato che il corretto recupero del nome di entità concrete

appartenenti a diverse categorie concettuali e semantiche dipende dal corretto funzionamento ed

integrità di aree corticali e regioni anatomiche separate. Egli, infatti, sostiene che non può esistere

un unico sistema semantico preposto al recupero del nome di tutte le entità appartenenti a tutte le

categorie, ma esistono diversi sistemi per diverse categorie che coinvolgono diverse aree corticali,

nello specifico, la parte anteriore del lobo temporale di sinistra sembrerebbe coinvolta nel recupero

del nome di persone conosciute, la parte inferiore del giro medio del lobo temporale sinistro per il

recupero del nome degli oggetti-viventi e la parte posteriore del lobo temporale sinistro e la parte

inferiore del lobo parietale sinistro per il recupero del nome di oggetti-non viventi (Damasio et al.,

2004). Gli studi successivi condotti con diversi metodi di brain imaging sottolineano, però, una

significativa variabilità nell’organizzazione dei network per classi semantiche tra soggetti normali e

tra pazienti; il dato d’accordo che emerge riguarda il coinvolgimento della parte posteriore del giro

medio temporale sinistro per la denominazione di oggetti-non viventi (Martin, 1996; Damasio et al.,

1996; Moore and Price, 1999; Perani et al., 1995; Okada et al., 2000). L’attuale filone di ricerca che

segue la teoria “dell’embodied semantics” (Buccino et al., 2016) sostiene che la comprensione di

parole o frasi che indicano azioni o movimento e la denominazione di oggetti-viventi in grado di

compiere movimenti attivano i circuiti neuronali richiesti per l’esecuzione dei movimenti stessi

suggerendo un ruolo decisivo per i processi semantici svolto anche dal aIFG e rafforzando il legame

tra corteccia motoria e linguaggio e movimento e linguaggio (Mahon BZ, Caramazza A, 2008). Ciò

sta a significare che le conoscenze rispetto agli oggetti- viventi e non viventi sono anatomicamente

segregati in dei moduli indipendenti che durante lo sviluppo filogenetico ed ontogenetico si

53

differenziano attraverso le modalità motorie e sensoriali che di volta in volta servono per

apprendere il significato di un oggetto sia esso vivente o non vivente che viene codificato in regioni

corticali separate (teoria sensori-funzionale) (Warrington and Shallice, 1984).

In altre parole, tutto ciò che è vivente verebbe elaborato e memorizzato attraverso una modalità che

è prevalentemente motoria, dunque coinvolgerebbe di più aree motorie e frontali, tutto ciò che è non

vivente verebbe elaborato e memorizzato attraverso modalità prevalentemente sensoriali dunque

coinvolgerebbe di più aree temporali e parietali.

Per la prima volta, in questo studio la stimolazione magnetica transcranica navigata (nTMS) è stata

utilizzata per descrivere attraverso mapping preoparatorio di pazienti affetti da tumori dell’emisfero

sinistro localizzato in aree eloquenti per il linguaggio le aree corticali specifiche per la

denominazione di oggetti-viventi e oggetti-non viventi.

L’ipotesi di ricerca è che le aree frontali e motorie siano maggiormente coinvolte nella

denominazione di oggetti-viventi, in quanto, la modalità di apprendimento e riconoscimento è

prevalentemente motoria (teoria sensori-funzionale) (Warrington and Shallice, 1984) ed “embodied

semantic” (Buccino et al., 2016) e che le aree posterolaterali della corteccia temporoparietale

dell’emisfero sinistro siano maggiormente coinvolte nella denominazione di oggetti-non viventi,

come già dimostrato precedentemente (Giussani et al., 2011), aspettandoci dunque una

dissociazione tra aree corticali anteriori e motorie e quelle posteriori e temporali.

I risultati evidenziano che l’ANOVA per gli errori di denominazione della categoria oggetti-viventi

elicitati nelle porzioni corticali anteriori e posteriori (aSTG, dPoG, dPrG, mPoG, mPrG, opIFG,

vPoG, vPrG, aMFG, aSFG, mSFG, poIMFG, poISFG, pSFG, SPL, aITG, aMTG, mMTG, mSTG,

pITG, pMTG, pSMG, pSTG) mostra una differenza statisticamente significativa per le aree frontali

e motorie nell’elicitazione di errori per oggetti-viventi rispetto alle aree temporoparietali posteriori

F (1,37) = 16.59, p<.01, np2 = .31.

54

Per contro, l’ANOVA per gli errori di denominazione della categoria oggetti-non viventi elicitati

nelle porzioni corticali anteriori e posteriori (aSTG, dPoG, dPrG, mPoG, mPrG, opIFG, vPoG,

vPrG, aMFG, aSFG, mSFG, poIMFG, poISFG, pSFG, SPL, aITG, aMTG, mMTG, mSTG, pITG,

pMTG, pSMG, pSTG) mostra una differenza statisticamente significativa per le aree

temporoparietali posteriori nell’elicitazione di errori di denominazione di oggetti-non viventi

rispetto alle aree frontali e motorie F (1,37) = 39.83, p<.01, np2 = .52.

Parallelemente, i risultati del mapping tramite nTMS ripetuta sono stati analizzati e utilizzati con

l’obiettivo clinico (Krieg., 2013) di prevenire deficit linguistici postoperatori attraverso il loro

trasferimento in sala operatoria tramite sistema di neuronavigazione. A tal proposito, dall’analisi

degli errori linguistici distinti in errori di Performance, Semantici e Fonologici l’analisi ANOVA ha

messo in evidenza che esiste una differenza statisticamente significativa tra le porzioni corticali

considerate (opIFG, vPrG, vPoG, aSMG) nell’elicitazione degli errori di tipo semantico F (3,111) =

3.52, p = .02, np2 = .09. Nello specifico, è statisticamente significativo che la stimolazione ripetuta

dell’area vPrG eliciti maggiori errori di tipo semantico rispetto all’area aSMG (p=.04) e rispetto

all’area vPoG (p=.03).

In linea con i più recenti dati di letteratura scientifica, i risultati confermano l’ipotesi di ricerca e

suggeriscono una segregazione funzionale delle aree corticali nell’elaborazione degli aspetti

semantici relativi a diverse entità concrete. Nello specifico, rispetto alle categorie di oggetti-viventi

e oggetti-non viventi, prese in considerazione in questo studio, le aree frontali e soprattutto motorie

sembrerebbero essere maggiormente coinvolte nell’elaborazione di aspetti semantici degli oggetti-

viventi, per contro, le aree temporali posteriori e parietali inferiori sembrerebbero essere

maggiormente coinvolte nell’elaborazione di aspetti semantici degli oggetti-non viventi.

Per la prima volta lo studio di aspetti semantici del linguaggio è stato condotto tramite nTMS

ripetitiva coinvolgendo pazienti affetti da tumore cerebrale. Ciò suggerisce che la nTMS in ambito

55

neurochirurgico oltre che per obiettivi clinici può essere utilizzata per obiettivi conoscitivi

nell’ambito delle neuroscienze cognitive.

I risultati di questo studio rappresentano un punto di partenza per lo studio delle funzioni

linguistiche e cognitive in pazienti neurochirurgici tramite nTMS, molti altri studi saranno necessari

in futuro.

Conclusioni

Il linguaggio rappresenta la funzione cognitiva più complessa ed affascinante che conosciamo; ci

permette più di ogni altro strumento di relazionarci con il mondo e con gli altri esseri umani. Gli

studi neuroscientifici sul linguaggio sono moltissimi ma ancora molto altro si dovrà fare. Esso si

compone di molti aspetti: semantici, fonologici, pragmatici, prosodici, ecc. tutti questi aspetti vanno

approfonditi uno ad uno tramite differenti metodi di studio cercando di ovviare all’errore di ridurne

la complessità. In ambito neurochirurgico negli ultimi decenni si fa strada sempre di più la necessità

di tutelare e preservare questa nobile funzione cognitiva affinando gli strumenti di mapping

preoperatorio ed intraoperatorio. La nTMS rappresenta uno di questi. In questo studio, per la prima

volta, abbiamo tramite nTMS studiato degli aspetti semantici del linguaggio ed i risultati

suggeriscono, in linea con la letteratura scientifica e con l’ipotesi di ricerca, che diversi sono i

network cortcali preposti all’elaborazione di differenti aspetti semantici. Per la prima volta, inoltre,

è stato suggerito un ruolo prevalente della corteccia motoria e frontale nell’elaborazione di aspetti

semantici relativi ad oggetti-viventi.

Limiti dello studio

I limiti di questo studio rigurdano principalmente l’assenza di condizioni di controllo durante la

nTMS ripetitiva. Ulteriori studi saranno necessari.

56

CONCLUSIONI

Per molti anni abbiamo ritenuto che il cervello avesse aree anatomiche rigidamente deputate ad

alcune funzioni motorie, sensitive, visive, del linguaggio (Broca e Wernicke) ecc.

Questa visione topografica o di localizzazione è stata rivoluzionata in favore di una visione di un

cervello organizzato come una rete complessa e dinamica. In questa nuova filosofia, una lesione

non interessa solo la regione anatomica coinvolta ma influenza la rete delle aggregazioni dei

neuroni e della loro variabile ed individuale connettività.

Le funzioni neurocognitive superiori, come il linguaggio, sono il frutto di una differente

connettività di aree nel singolo individuo capaci di modificare dinamicamente le loro

interconnessioni in condizioni normali, in rapporto a stimoli, e patologiche.

Questo approccio integrato per topografia (studio di epicentri funzionali corticali) ed odologia

(studio della connettività fra le aree) è stato di recente sintetizzato nel nuovo concetto di odotopia.

Questa complessa e variabile organizzazione anatomo-funzionale porta a conoscere un’altra

straordinaria capacità del cervello, la plasticità, cioè la sua continua riorganizzazione nel tempo per

adattarsi a modificazioni fisiologiche e patologiche sia a breve sia a lungo termine.

Il linguaggio è sostenuto da una rete di neuroni connessi da fasci cortico-corticali e parallele vie

cortico-sottocorticali. Il linguaggio, inoltre, può essere suddiviso in sottocomponenti altrettanto

complesse. Utilizzando moderne tecniche come la Stimolazione Magnetica Transcranica navigata

(nTMS) è possibile studiarne questi vari aspetti ed incrementare le conoscenze nell’ambito delle

neuroscienze cognitive.

57

BIBLIOGRAFIA

Abrahams S, Goldstein LH, Simmons A, Brammers MJ, Williams SCR, Giampietro VP et al (2003)

Functional magnetic resonance imaging of verbal fuency and confrontation naming using

compressed image ac- quisition to permit overt responses. Hum Brain Mapp 20: 29–40

Ackermann H, Riecker A (2004) e contribution of the insula to motor aspects of speech production:

a review and a hypothesis. Brain Lang 89: 320–328

Alario FX, Chainay H, Lehericy S, Cohen L (2006) e role of the supplementary motor area (SMA)

in word production. Brain Research 1076: 129–143

Anderson SI, Taylor R, Whittle IR (1999) Mood disorders in patients a er treatment for primary

intracranial tumours. Br J Neurosurg 13: 480–485

Andrewes DG, Kaye A, Murphy M, Harris B, Aitken S, Parr C, Bates L (2003) Emotional and

social dysfunction in patients following surgical treatment for brain tumour. J Clin Neurosci 10:

428–433

Asakura T, Tokimura H, Hirahara K, Baba K (1994) Identification of the cerebral motor cortex by

focal magnetic stimulation: Clinical application to neurosurgical patients. Stereotact Funct

Neurosurg 63: 177–181

Assaf Y, Pasternak O (2008) Di usion tensor imaging (DTI)-based white matter mapping in brain

research: A review. J Mol Neurosci 34: 51–61

Belin P, Zatorre RJ (2003) Adaptation to speaker’s voice in right anterior temporal lobe.

Neuroreport 14, 2105–2109

Belin P, Zatorre RJ, Ahad P (2002) Human temporal- lobe response to vocal sounds. Brain Res

Cogn Brain Res 13(1): 17–26

Bohland JW, Guenther FH (2006) An f MRI investigation of syllable sequence production.

Neuroimage 32(2): 821–841

58

Braun CM, Denault C, Cohen H, Rouleau I (1994) Dis crimination of facial identity and facial

affect by temporal and frontal lobectomy patients. Brain Cogn 24: 198- 212

Braun V, Albrecht A, Kretschmer T, Richter HP, Wunderlich A (2006) Brain tumour surgery in the

vicinity of short-term memory representation – results of neuro- navigation using fMRI images.

Acta Neurochir (Wien) 148: 733–739

Buccino, G., Colagè, I., Gobbi, N., & Bonaccorso, G. (2016). Grounding meaning in experience: A

broad perspective on embodied language. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 69, 69-78.

Cabanis E, Iba-Zizen M, Abelanet R, Monod-Broca P, Signoret J (1994) “Tan-Tan” the first Paul

Broca’s patient with “Aphemia” (1861): CT (1979), and MRI (1994) of the brain. In: Picard SGL

(ed) e refresher course of the ESNR: language and the aphasias. European Society of

Neuroradiology, Nancy, pp 9–22

Caramazza, A., 1996. Neuropsychology. Pictures, words and the brain. Nature 383, 216–217.

Catani M (2007) From hodology to function. Brain 130: 602–605

Catani M, Ytche DH (2005) e rises and falls of disconnection syndromes. Brain 128: 2224–2239

Chao, L.L., Martin, A., 2000. Representation of manipulable man-made objects in the dorsal

stream. Neuroimage 12, 478–484.

Chao, L.L., Weisberg, J., Martin, A., 2002. Experience-dependent modulation of category- related

cortical activity. Cereb. Cortex 12, 545–551.

Coello, A. F., Moritz-Gasser, S., Martino, J., Martinoni, M., Matsuda, R., & Duffau, H. (2013).

Selection of intraoperative tasks for awake mapping based on relationships between tumor location

and functional networks: a review. Journal of neurosurgery, 119(6), 1380-1394.

Conti, A., Raffa, G., Granata, F., Rizzo, V., Germano, A., Tomasello, F. (2014) Navigated

transcranial magnetic stimulation for "somatotopic" tractography of the corticospinal tract.

Neurosurgery, 10 Suppl 4:542-54; discussion 554.

Corina, D.P., Gibson, E.K., Martin, R., Poliakov, A., Brinkley, J., Ojemann, G.A. (2005)

Dissociation of action and object naming: evidence from cortical stimulation mapping. Human

59

brain mapping, 24:1-10.

Critchley, M., 1965. Acquired anomalies of colour perception of central origin. Brain 88,

D’Angelo C, Mirijello A, Leggio L, Ferrulli A, Carotenu- to V, Icolaro N et al (2008) State and trait

anxiety and depression in patients with primary brain tumors before and a er surgery: 1-year

longitudinal study. J Neurosurg 108: 281–286

Damasio, A.R., 1990. Category-related recognition defects as a clue to the neural substrates of

knowledge. Trends Neurosci. 13, 95–98.

Damasio, H., Grabowski, T.J., Tranel, D., Hichwa, R.D., Damasio, A.R., 1996. A neural basis for

lexical retrieval. Nature 380, 499–505.

Damasio, H., Grabowski, T.J., Tranel, D., Hichwa, R.D., Damasio, A.R., 1996. A neural basis for

lexical retrieval. Nature 380, 499–505.

Damasio, H., Tranel, D., Grabowski, T., Adolphs, R., Damasio, A., 2004. Neural systems behind

word and concept retrieval. Cognition 92, 179–229.

Danks RA, Rogers M, Aglio LS, Gugino LD, Black PM (1998) Patient tolerance of craniotomy

performed with the patient under local anesthesia and monitored conscious sedation. Neurosurgery

42: 28–36

De Renzi, E., Lucchelli, F., 1994. Are semantic systems separately represented in the brain? The

case of living category impairment. Cortex 30, 3–25.

Desmurget M, Bonnetblanc F, Duffau H (2007) Contrasting acute and slow-growing lesions: a new

door to brain plasticity. Brain 130: 898–914

Devlin JT, Matthews PM, Rushworth MFS (2003) Semantic processing in the le inferior prefrontal

cortex: A combined functional magnetic resonance imaging and transcranial magnetic stimulation

study. J Cogn Neurosci 15(1): 71–84

Devlin, J.T., Moore, C.J., Mummery, C.J., Gorno-Tempini, M.L., Phillips, J.A., Noppeney, U.,

Frackowiak, R.S., Friston, K.J., Price, C.J., 2002. Anatomic constraints on cognitive theories of

category specificity. Neuroimage 15, 675–685.

60

Dronkers NF (1996) A new region for coordinating speech articulation. Nature 384: 159–161

Dronkers NF, Plaisant O, Iba-Zizen MT, Cabanis EA (2007) Paul Broca’s historic cases: high

resolution MR imaging of the brains of Leborgne and Lelong. Brain 130(Pt 5): 1432–1441

du Boisgueheneuc F, Levy R, Volle E, Seassau M, Duf- fau H, Kinkingnehun S et al (2006)

Functions of the le superior frontal gyrus in humans: a lesion study. Brain 129: 3315–3328

Duffau H (2001) Acute functional reorganisation of the human motor cortex during resection of

central lesions: a study using intraoperative brain mapping. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70: 506–

513

Duffau H (2006) New concepts in surgery of WHO grade II gliomas: functional brain mapping,

connectionism and plasticity. A review. J Neurooncol 79: 77–115

Duffau H (2006b) Brain plasticity: from pathophysiological mechanisms to therapeutic

applications. J Clin Neurosci 13: 885–897

Duffau H (2008) Brain plasticity and tumors. Adv Tech Stand Neurosurg 33: 3–33

Duffau H (2008) e anatomo-functional connectivity of language revisited: new insights provided by

electrostim- ulation and tractography. Neuropsychologia 4: 927–934

Duffau H (2010) Surgery of gliomas in eloquent areas: from brain hodotopy and plasticity to

functional neu- rooncology. Neurosurg Focus 28(2): Intro

Duffau H, Capelle L (2004) Preferential brain locations of low-grade gliomas. Cancer 100: 2622–

2626

Duffau H, Capelle L, Denvil D, Sichez N, Gatignol P, Lopes M et al (2003) Functional recovery a

er surgical resection of low grade gliomas in eloquent brain: hy- pothesis of brain compensation. J

Neurol Neurosurg Psychiatry 74: 901–907

Duffau H, Lopes M, Denvil D, Capelle L (2001) Delayed onset of the supplementary motor area

syndrome a er surgical resection of the mesial frontal lobe: a time course study using intraoperative

mapping in an awake patient. Stereotact Funct Neurosurg 76: 74–82

61

Dulay MF, Levin HS, York MK, Mizrahi EM, Verma A, Goldsmith I et al (2009) Predictors of

individual visual memory decline a er unilateral anterior temporal lobe resection. Neurology 72:

1837–1842

Fadiga L, Craighero L, Buccino G, Rizzolatti G (2002) Speech listening speci cally modulates the

excitability of tongue muscles: a TMS study. Eur J Neurosci 15(2): 399–402

Frey, D., Schilt, S., Strack, V., Zdunczyk, A., Rosler, J., Niraula, B., Vajkoczy, P., Picht, T. (2014a)

Navigated transcranial magnetic stimulation improves the treatment outcome in patients

with brain tumors in motor eloquent locations. Neuro-oncology, 16:1365-72.

Fu CH, Morgan KJS, Williams SC, Andrew C, Vythe- lingum GN et al (2002) A functional

magnetic reso- nance imaging study of overt letter verbal uency using a clustered acquisition

sequence: greater anterior cingulate activation with increased task demand. Neuro- image 17(2):

871–879

Geschwind, N., Fusillo, M., 1966. Color-naming defects in association with alexia. Arch. Neurol.

15, 137–146.

Giglhuber, K., Maurer, S., Zimmer, C., Meyer, B., & Krieg, S. M. (2017). Evoking visual neglect-

like deficits in healthy volunteers–an investigation by repetitive navigated transcranial magnetic

stimulation. Brain imaging and behavior, 11(1), 17-29.

Giussani, C., Riva, M., Gallucci, M., Boukhatem, L., Sganzerla, E. P., Demonet, J. F., & Roux, F.

E. (2011). Anatomical correlates for category-specific naming of living and non-living

things. NeuroImage, 56(1), 323-329.

Goldstein B, Armstrong CL, John C, Tallent EM (2003) Attention in adult intracranial tumors

patients. J Clin Exp Neuropsychol 25: 66–78

Hernandez-Pavon JC, Mäkelä N, Lehtinen H, Lioumis P and Mäkelä JP (2014) Effects of navigated

TMS on object and action naming. Front. Hum. Neurosci. 8:660. doi: 10.3389/fnhum.2014.00660

Hauck, T., Tanigawa, N., Probst, M., Wohlschlaeger, A., Ille, S., Sollmann, N., Maurer, S.,

Zimmer, C., Ringel, F., Meyer, B., Krieg, S.M. (2015b) Task type affects location of language-

62

positive cortical regions by repetitive navigated transcranial magnetic stimulation mapping. PloS

one, 10:e0125298.

Hickok G, Poeppel D (2000) Towards a functional neuroanatomy of speech perception. Trends

Cogn Sci 4(4): 131–138

Hickok G, Poeppel D (2004) Dorsal and ventral streams: A framework for understanding aspects of

the functional anatomy of language. Cognition 92(1–2): 67–99

Hickok G, Poeppel D (2007) the cortical organization of speech processing. Nat Rev Neurosc 8(5):

393–402

Hillis AE, Work M, Barker PB, Jacobs MA, Breese EL, Maurer K (2004) Re-examining the brain

regions crucial for orchestrating speech articulation. Brain 127: 1479–1487

Hillis, A.E., Caramazza, A., 1991. Category-specific naming and comprehension impairment: a

double dissociation. Brain 114, 2081–2094.

Hornak J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, O’Doherty J, Bullock PR, Polkey CE (2003) Changes

in emotion a er circumscribed surgical lesions of the orbitofrontal and cingulate cortices. Brain 126:

1691–1712

Hornak J, O’Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE (2004) Reward-

related reversal learning a er surgical excisions in orbito-frontal or dorsolateral prefrontal cortex in

humans. J Cogn Neurosci 16: 463–478

Ille, S., Sollmann, N., Hauck, T., Maurer, S., Tanigawa, N., Obermueller, T., Negwer, C., Droese,

D., Zimmer, C., Meyer, B., Ringel, F., Krieg, S.M. (2015) Combined noninvasive language

mapping by navigated transcranial magnetic stimulation and functional MRI and its comparison

with direct cortical stimulation. Journal of neurosurgery, 123:212-25.

Irle E, Peper M, Wowra B, Kunze S (1994) Mood changes a er surgery for tumors of the cerebral

cortex. Arch Neurol 51: 164–174

63

Joanette Y, Ansaldo AI, Kahlaoui K, Côté H, Abusam- ra V, Ferreres A, Roch-Lecours A (2008) e

impact of lesions in the right hemisphere on linguistic skills: theoretical and clinical perspectives.

Rev Neurol 46: 481–488

Joseph, J.E., 2001. Functional neuroimaging studies of category specificity in object recognition: a

critical review and meta-analysis. Cogn. Affect. Behav. Neurosci. 1, 119–136.

Lucchelli, F., De Renzi, E., 1992. Proper name anomia. Cortex 28, 221–230.

Martin, S., 1996. Concentrating the mind. Nature 383, 381.

Moore, C.J., Price, C.J., 1999. A functional neuroimaging study of the variables that generate

category-specific object processing differences. Brain 122, 943–962.

Okada, T., Tanaka, S., Nakai, T., Nishizawa, S., Inui, T., Sadato, N., Yonekura, Y., Konishi, J.,

2000. Naming of animals and tools: a functional magnetic resonance imaging study of categorical

differences in the human brain areas commonly used for naming visually presented objects.

Neurosci. Lett. 296, 33–36.

Okada, T., Tanaka, S., Nakai, T., Nishizawa, S., Inui, T., Sadato, N., Yonekura, Y., Konishi, J.,

2000. Naming of animals and tools: a functional magnetic resonance imaging study of categorical

differences in the human brain areas commonly used for naming visually presented objects.

Neurosci. Lett. 296, 33–36.

Oxbury, J.M., Oxbury, S.M., Humphrey, N.K., 1969. Varieties of colour anomia. Brain 92, 847–

860.

Kent RD (2000) Research on speech motor control and its disorders: a review and prospective. J

Commun Dis- ord 33(5): 391–427; quiz 428

Kessels RP, Postma A, Kappelle LJ, de Haan EH (2000) Spatial memory impairment in patients a

er tumour resection: evidence for a double dissociation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69: 389–391

Knecht, S., Drager, B., Deppe, M., Bobe, L., Lohmann, H., Floel, A., Ringelstein, E.B.,

Henningsen, H. (2000) Handedness and hemispheric language dominance in healthy humans. Brain

: a journal of neurology, 123 Pt 12:2512-8.

64

Kraft, A., Dyrholm, M., Kehrer, S., Kaufmann, C., Bruening, J., Kathmann, N., ... & Brandt, S. A.

(2015). TMS over the right precuneus reduces the bilateral field advantage in visual short term

memory capacity. Brain stimulation, 8(2), 216-223.

Krainik A, Du au H, Capelle L, Cornu P, Boch AL, Mangin JF et al (2004) Role of the healthy

hemisphere in recovery a er resection of the supplementary motor area. Neurology 62: 1323–1332

Krieg SM, Sollmann N, Hauck T, Ille S, Foerschler A, et al. (2013) Functional Language Shift to

the Right Hemisphere in Patients with Language-Eloquent Brain Tumors. PLoS ONE 8(9): e75403.

doi:10.1371/journal.pone.0075403

Krieg, S.M., Tarapore, P.E., Picht, T., Tanigawa, N., Houde, J., Sollmann, N., Meyer, B., Vajkoczy,

P., Berger, M.S., Ringel, F., Nagarajan, S. (2014) Optimal timing of pulse onset for language

mapping with navigated repetitive transcranial magnetic stimulation. Neuroimage, 100:219-36.

Krings T, Buchbinder BR, Butler WE, Chiappa KH, Ji- ang HJ, Rosen BR, Cosgrove GR (1997)

Stereotactic transcranial magnetic stimulation: correlation with direct electrical cortical stimulation.

Neurosurgery 41: 1319–1326

Lafargue G, Duffau H (2008) Awareness of intending to act following parietal cortex resection.

Neuropsychologia 46: 2662–2667

Lazar M, Alexander AL (2003) An error analysis of white matter tractography methods: Synthetic

diffusion tensor field simulations. NeuroImage 20(2): 1140– 1153

Levelt WJ (1999) Models of word production. Trends Cogn Sci 3(6): 223–232

Liberman AM, Mattingly IG (1985) the motor theory of speech perception revised. Cognition

21(1): 1–36

Lin, Y., Zhang, K., Li, S., Li, S., Jin, J., Jin, F., ... & Liu, Z. (2017). Relationship Between

Perisylvian Essential Language Sites and Arcuate Fasciculus in the Left Hemisphere of Healthy

Adults. Neuroscience Bulletin, 1-11.

Lioumis P, et al. A novel approach for documenting naming errors induced by navigated

transcranial magnetic stimulation. J Neurosci Methods (2011), doi:10.1016/j.jneumeth.2011.11.003

65

Litofsky NS, Resnick AG (2009) e relationships between depression and brain tumors. J

Neurooncol 94: 153–161

Mahon BZ, Caramazza A (2008) A critical look at the embodied cognition hypothesis and a new

proposal for grounding conceptual content. J Physiol Paris 102: 59–70

Mainio A, Hakko H, Niemelä A, Koivukangas J, Räsänen P (2005) Depression and functional

outcome in patients with brain tumors: a population-based 1-year follow-up study. J Neurosurg 103:

841–847

Mainio A, Tuunanen S, Hakko H, Niemelä A, Koivu- kangas J, Räsänen P (2006) Decreased

quality of life and depression as predictors for shorter survival among patients with low-grade

gliomas: a follow-up from 1990 to 2003. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 256: 516–521

Maurer, S., Giglhuber, K., Sollmann, N., Kelm, A., Ille, S., Hauck, T., ... & Krieg, S. M. (2017).

Non-invasive mapping of face processing by navigated transcranial magnetic stimulation. Frontiers

in human neuroscience, 11.

Maurer, S., Tanigawa, N., Sollmann, N., Hauck, T., Ille, S., Boeckh-Behrens, T., ... & Krieg, S. M.

(2016). Non-invasive mapping of calculation function by repetitive navigated transcranial magnetic

stimulation. Brain Structure and Function, 221(8), 3927-3947.

Meister IG, Wilson SM, Deblieck C, Wu AD, Iacoboni M (2007) e essential role of premotor cortex

in speech perception. Curr Biol 17: 1692–1696

Miller LA (1992) Impulsivity, risk-taking, and the abili- ty to synthesize fragmented information a

er frontal lobectomy. Neuropsychologia 30: 69–79

Miotto EC, Morris RG (1998) Virtual planning in pa- tients with frontal lobe lesions. Cortex 34:

639–657

Obleser J, Boecker H, Drzezga A, Haslinger B, Hennen- lotter A, Roettinger M et al (2006) Vowel

sound extraction in anterior superior temporal cortex. Hum Brain Mapp 27(7): 562–571

Ogar J, Willock S, Baldo J, Wilkins D, Ludy C, Dronkers N (2006) Clinical and anatomical

66

correlates of apraxia of speech. Brain Lang 97: 343–350

Ojemann G, Ojemann J, Lettich E, Berger MS (1989) Cortical language localization in le ,

dominant hemi- sphere. An electrical stimulation mapping investigation in 117 patients. J

Neurosurg 71: 316–326

Owen AM, Downes JJ, Sahakian BJ, Polkey CE, Rob- bins TW (1990) Planning and spatial

working memory following frontal lobe lesions in man. Neuropsychologia 28: 1021–1034

125:526-36.

P., Makela, J.P., Deletis, V., Meyer, B., Vajkoczy, P., Ringel, F. (2013) A comparison of language

Papagno, C., Capitani, E., 1998. Proper name anomia: a case with sparing of the first- letter

knowledge. Neuropsychologia 36, 669–679.

Pascual-Leone, A., Bartres-Faz, D., Keenan, J.P. (1999) Transcranial magnetic stimulation:

studying the brain-behaviour relationship by induction of 'virtual lesions'. Philosophical transactions

of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences, 354:1229-38.

Pascual-Leone, A., Walsh, V., Rothwell, J. (2000) Transcranial magnetic stimulation in cognitive

neuroscience--virtual lesion, chronometry, and functional connectivity. Current opinion in

neurobiology, 10:232-7.

Peper M, Irle E (1997) Categorical and dimensional de- coding of emotional intonations in patients

with focal brain lesions. Brain Lang 58: 233–264

Perani, D., Cappa, S.F., Bettinardi, V., Bressi, S., Gorno-Tempini, M., Matarrese, M., Fazio, F.,

1995. Different neural systems for the recognition of animals and man-made tools. NeuroReport 6,

1637–1641.

Petrides M (1997) Visuo-motor conditional associative learning a er frontal and temporal lesions in

the human brain. Neuropsychologia 35: 989–997

Picht, T., Krieg, S.M., Sollmann, N., Rosler, J., Niraula, B., Neuvonen, T., Savolainen, P., Lioumis,

Price CJ, Moore CJ, Humphreys GW, Frackowiak RS, Friston KJ (1996) e neural regions

sustaining object recognition and naming. Proc Biol Sci 263(1376): 1501–1507

67

Pulvermuller F, Huss M, Kherif F, Moscoso del Prado Martin F, Hauk O, Shtyrov Y (2006) Motor

cortex maps articulatory features of speech sounds. Proc Natl Acad Sci USA 103: 7865–7870

Pulvermuller F, Huss M, Kherif F, Moscoso del Prado Martin F, Hauk O, Shtyrov Y (2006) Motor

cortex maps articulatory features of speech sounds. Proc Natl Acad Sci USA 103: 7865–7870

Raffa, G., Conti, A., Scibilia, A., Sindorio, C., Quattropani, M. C., Visocchi, M., ... & Tomasello, F.

(2017). Functional Reconstruction of Motor and Language Pathways Based on Navigated

Transcranial Magnetic Stimulation and DTI Fiber Tracking for the Preoperative Planning of Low

Grade Glioma Surgery: A New Tool for Preservation and Restoration of Eloquent Networks.

In Trends in Reconstructive Neurosurgery (pp. 251-261). Springer, Cham.

Rauschecker JP, Scott SK (2009) Maps and streams in the auditory cortex: nonhuman primates

illuminate human speech processing. Nat Neurosci 12(6): 718–724

Rauschecker JP, Tian B (2000) Mechanisms and streams for processing of “what” and “where” in

auditory cortex. Proc Natl Acad Sci USA 97(22): 11800–11806

Riecker A, Brendel B, Ziegler W, Erb M, Ackerman H (2008) e in uence of syllable onset

complexity and syllable frequency on speech motor control. Brain Lang 107(2): 102–113

Riecker A, Mathiak K, Wildgruber D, Erb M, Hertrich I, Grodd W et al (2005) f MRI reveals two

distinct cerebral networks subserving speech motor control. Neu- rology 64: 700–706

Rosler, J., Niraula, B., Strack, V., Zdunczyk, A., Schilt, S., Savolainen, P., Lioumis, P., Makela, J.,

Rowe AD, Bullock PR, Polkey CE, Morris RG (2001) “ Theory of mind” impairments and their

relationship to executive functioning following frontal lobe excisions. Brain 124: 600–616

Sartori, G., Job, R., Miozzo, M., Zago, S., Marchiori, G., 1993. Category-specific form- knowledge

deficit in a patient with herpes simplex virus encephalitis. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 15, 280–299.

Semenza, C., Zettin, M., 1988. Generating proper names: a case of selective inability. Cogn.

Neuropsychol. 5, 711–721.

Shallice, T., Kartsounis, L.D., 1993. Selective impairment of retrieving people's names: a category

68

specific disorder? Cortex 29, 281–291.

Silveri, M.C., Gainotti, G.B., 1988. Interaction between vision and language in category specific

semantic access impairment. Cogn. Neuropsychol. 5, 677–709.

Skipper JI, Nusbaum HC, Small SL (2005) Listening to talking faces: motor cortical activation

during speech perception. Neuroimage 25(1): 76–89

Sollmann, N., Tanigawa, N., Ringel, F., Zimmer, C., Meyer, B., & Krieg, S. M. (2014). Language

and its right-hemispheric distribution in healthy brains: an investigation by repetitive transcranial

magnetic stimulation. Neuroimage, 102, 776-788.

Spiers HJ, Burgess N, Maguire EA, Baxendale SA, Hart- ley T, ompson PJ, O’Keefe J (2001)

Unilateral temporal lobectomy patients show lateralized topographical and episodic memory de

cities in a virtual town. Brain 124: 2476–2489

Sundara M, Namasivayam AK, Chen R (2001) Observa- tion-execution matching system for

speech: a magnetic stimulation study. Neuroreport 12(7): 1341–1344

Szelényi A, Bello L, Duffau H, Fava E, Feigl GC, Galan- da M et al (2010) Intraoperative electrical

stimulation in awake craniotomy: Methodological aspects of current practice. Neurosurg Focus

28(2): E7

Taphoorn MJB, Klein M (2004) Cognitive de cits in adult patients with brain tumours. Lancet

Neurol 3: 159–168

Teixidor P, Gatignol P, Leroy M, Masuet-Aumatell C, Capelle L, Duffau H (2007) Assessment of

verbal working memory before and a er surgery for low- grade glioma. J Neurooncol 81: 305–313

Tench CR, Morgan PS, Wilson M, Blumhardt LD (2002) White matter mapping using di usion

tensor MRI. Magn Reson Med 47: 967–972

Tournier J-D, Calamante F, King MD, Gadian DG, Con- nelly A (2002) Limitations and

requirements of diffusion tensor ber tracking: An assessment using simulations. Magn Reson Med

47: 701–708

Tremblay P, Gracco VL (2006) Contribution of the frontal lobe to externally and internally specied

69

verbal responses: fMRI evidence. Neuroimage 33(3): 947– 957

Tremblay P, Gracco VL (2009) On the selection of words and oral motor responses: evidence of a

response-independent fronto-parietal network. Cortex 46(1): 15–28

Tussis, L., Sollmann, N., Boeckh-Behrens, T., Meyer, B., & Krieg, S. M. (2016). Language

function distribution in left-handers: a navigated transcranial magnetic stimulation

study. Neuropsychologia, 82, 65-73.

Vajkoczy, P., Frey, D., Picht, T. (2014) Language mapping in healthy volunteers and brain tumor

Vendrell P, Junque C, Pujol J, Jurado MA, Molet J, Grafman J (1995) e role of prefrontal regions in

the Stroop task. Neuropsychologia 33: 341–352

Vidaković, M. R., Gabelica, D., Vujović, I., Šoda, J., Batarelo, N., Džimbeg, A., ... & Đogaš, Z.

(2015). A novel approach for monitoring writing interferences during navigated transcranial

magnetic stimulation mappings of writing related cortical areas. Journal of neuroscience

methods, 255, 139-150.

Warrington, E.K., McCarthy, R.A., 1994. Multiple meaning systems in the brain: a case for visual

semantics. Neuropsychologia 32, 1465–1473.

Warrington, E.K., Shallice, T., 1984. Category specific semantic impairments. Brain 107, 829–853.

Watkins K, Paus T (2004) Modulation of motor excit- ability during speech perception: the role of

Broca’s area. J Cogn Neurosci 16(6): 978–987

Watkins KE, Strafella AP, Paus T (2003) Seeing and hearing speech excites the motor system

involved in speech production. Neuropsychologia 41(8): 989–994

Whatmough, C., Chertkow, H., Murtha, S., Hanratty, K., 2002. Dissociable brain regions process

object meaning and object structure during picture naming. Neuropsy- chologia 40, 174–186.

Whittle IR, Midgley S, Georges H, Pringle AM, Taylor R (2005) Patient perceptions of “awake”

brain tumour surgery. Acta Neurochir (Wien) 147: 275–277

70

Wilson SM, Iacoboni M (2006) Neural responses to non-native phonemes varying in producibility:

Evi- dence for the sensorimotor nature of speech percep- tion. Neuroimage 33(1): 316–325

Wilson SM, Saygin AP, Sereno MI, Iacoboni M (2004) Listening to speech activates motor areas

involved in speech production. Nat Neurosci 7(7): 701–702

Wise RJ, Scott SK, Blank SC, Mummery CJ, Murphy K, Warburton EA (2001) Separate neural

subsystems within “Wernicke’s area”. Brain 124: 83–95

Ziegler W (2003) Speech motor control is task-specific. Evidence from dysarthria and apraxia of

speech. Aphasiology 17: 3–36 711–724

71