Calcio

Fosfosforo

Vitamina D

Vitamina K

Osso

Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione UmanaBiochimica della Nutrizione

Prof.ssa Luciana Avigliano2011

Calcio corporeo (1200 g)

Livello sierico = 90-110 mg/L (2.4 mM)

50% ione non complessato - fisiologicamente attivo

40% legato a proteine (albumina)

10% sale fosfato, citrato, bicarbonato

ossa, denti (99%)Fosfato, carbonato di Ca

Ca + P = 65% (w/w ) dell’osso

Idrossiapatite Ca10(PO4)6(OH)2

Extraosseo (1%)

intracellulare(mitocondri, R.E.)Ca citosolico 0,1uM

plasmatico

CALCIO: Metallo divalente appartenente al gruppoIIA della tavola periodica

Kps = [M+] x [A-] prodotto di solubilità

dipende da:pHtemperaturapresenza di altri ioni

Ca2+ e HPO42- nel plasma presenti ad una concentrazione vicina al prodotto di

solubilità

Quando forma complessi con albumina, [Ca2+] diminuisce e la precipitazionedel sale di calcio è inibita

regolazione ormonale combinata di Ca e P apporto alimentare di Ca e P ≈ 1:1

Ca3(PO4)2 3Ca2+ + 2PO43- Kps =[Ca2+]3 x [PO4

3-]2

CaHPO4 Ca2+ + HPO42-

Kps =[Ca2+] x [HPO42-]

M+ + A- MA Keq=[M+] x [A-]

[MA]MA minerale insolubile,[MA] = costante

FUNZIONI DEL CALCIO

Struttura (osso e denti) Coagulazione del sangue Contrazione muscolare (troponina) Attivazione di enzimi idrolitici α-amilasi pancreatica

fosfolipasi A2 pancreaticatripsinogenofosfolipasi Cprotein chinasi Cfosfofruttochinasi

Apertura di canali per il potassio Rilascio di ormoni e neurotrasmettitori Regolazione dell'espressione genica Regolazione pompa Na/K Sistema tampone intracellulare

funzioni regolatorie prevalgono su funzioni scheletriche

perturbazioni nell’omeostasi sono tamponate da tessuto osseo

FONTI ALIMENTARI DI CALCIO

LARN: mg/die età

800 1-5 anni

1000 6-10 anni

1300 11-24 anni

1000 adulto (25-65 anni uomo; 25-50 anni donna)

1500 gravidanza, allattamento,

donna > 50 anni, uomo > 65 anni

Latte, yogurt ( 300 mg 240 gr - assorbibile per il 30%) (per paragone spinaci 115 mg /85 gr ma 5% biodisponibile)

formaggi,molluschi, crostacei,

legumi e frutta secca,

Acqua bicarbonato calcica (senza calorie)

FATTORI CHE FAVORISCONO L’ASSORBIMENTO• proteine, fosfopeptidi, caseina• lattosio• rapporto Ca/P

lattante 1,5:1 - infanzia 1:1adulto rapporto più ampio 2:1 -1:2additivi, bibite, integratori sono sbilanciati (Ca:P = 1:4)

• vitamina D

FATTORI CHE DIMINUISCONO L’ASSORBIMENTO• fitati, ossalati, acidi uronici, fosfati (chelanti complessi insolubili)• eccesso di grassi (saponi insolubili)

• alterazioni mucosa intestinale (malassorbimento)• danni epatici (carenza sali biliari)• danni renali (diminuita sintesi vitamina 1,25 (OH)2D3 diidrossi colecalciferolo o calcitriolo)

• età (anziano più difficoltà ad assorbire Ca derivante da diminuita sintesi di 1,25 (OH)2D3 e dei recettori, diminuita esposizione alla luce)

CALCIO e PROTEINE

interazione complessa

Alimenti ricchi in proteine sono anche ricchi in calcio e ne facilitanol’assorbimento

Bassi livelli di assunzione possono riflettere una dieta povera in generale

Bassi livelli di assunzione portano a diminuita sintesi di proteine fra cuifattori di crescita

Proteine producono acidi: catabolismo di metionina e cisteina → solfato ed H+

studi su anziani, giovani donnne: effetto positivo prevale sull’effetto negativo

Alimenti di origine animale contengonoProteine, fosfolipidi, nucleoproteine → acido solforico, fosforico, urico

Frutta e vegetali (effetto alcalino) in genere contengono- Ioni positivi Ca, Mg, Na, K, che bilanciano gli acidi prodotti dagli alimenti di

origine animale, risparmiando l’osso quale fonte di basi- Gli acidi presenti nella frutta - citrico, malico, tartarico, lattico- sono ossidati ed

eliminati come CO 2

ASSORBIMENTO DEL CALCIO

A livello del duodeno, digiuno, ileo, (colon 4%)

Assorbito il 20-30% - nei bambini fino al 70%

ATTIVO transcellulare, saturabile (sotto il controllo di 1,25(OH)2D3)trasporto dal lume intestinale.

mediato da trasportatore secondo un gradiente elettrochimico (TRPV6/CaT1)

• transito ( è la tappa limitante). tramite Calcium Binding Protein (CBP)

• estrusione dalla cellula intestinale tramite Ca ATPasi e scambio Ca/Na

PASSIVO paracellulare, non saturabile

- Diffusione attraverso le giunzioni intercellulari degli enterocitiAd alte concentrazioni di calcio (mM)

ELIMINAZIONE DEL CALCIO

Feci (Ca non assorbito: ≈ 640 mg/die)

Sudore (≈ 15 mg/die)

Urine (≈ 160-200 mg mg/die) corrispondente alla percentuale assorbita

buona parte del Ca legata all’albumina per cui non entra nel filtrato renale,

la parte filtrabile riassorbita tramite trasporto attivo mediato da TRPV5.e

calbindina (meccanismo simile all’assorbimento intestinale).

Latte materno

Ipocalcemia (6 mg/100ml, 1.5 mM)

- Ipereccitabilità del sistema nervoso

- Tetano dei muscoli scheletrici

CAUSE

• patologie renaliportano a iperfosfatemia; come conseguenza precipita Ca3(PO4)2 nei tessutimolli e calcificazioni

• ipomagnesemia

rende osteoclasti più resistenti a PTH

• deficienza di vit D

UL: 2500 mg/die (corrispondono a 6250 mg di carbonato di calcio)Alte dosi di Ca interferiscono con l’asssorbimento di Zn e Fe

In eccesso per 4-5 giorni si ha:

Ipercalcemia (15 mg/100ml, 3.75 mM)depressione nervosa, irritabilità, mal di testa, debolezza muscolare, danno renale,calcificazione dei tessuti molli

Ipercalciuria (300 mg/24h) fattore di rischio per formazione di calcoli renaliinsieme a ossalati può portare a formazioni di calcoli; sali litogeni: fosfati, urati. ossalati,.

Ossalati sono di origine endogena ed esogena (da cacao, tè e spinaci, coca cola).

limitare proteine: catabolismo di AA contenenti zolfo CaSO4 non riassorbito da tubulorenale.

Glicina↓

ossalato

COO-

ICOO-

Acido ascorbico↓

Acido L-deidro ascorbico↓

Acido 2,3 dicheto L-gulonico↓

ossalato + acido treonico

Etanolammina↓

Glicoaldeide↓

Acido glicolico↓

ossalato

Fonti endogene di ossalato

azione concertata a livello intestinale, renale, osseo.

Azione sinergica ipercalcemizzante di

- Vitamina D

- Ormone paratiroideo (PTH)

REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL CALCIO

FluidoExtracellulare PTH ++

PTH++

Vita D ++

ORMONE PARATIROIDEO (PTH)

PTH (84 aa) PreProPTH R.E.

Pro PTH Golgi

PTH granuli

[Ca++] plasmatico

“Ca2+-sensing receptor”

livelli e stabilità mRNA per il PTH

velocità di sintesi

velocità di degradazione

aumenta secrezione di PTH

25 aa 6 aaPRE PRO

NH2COOH

Aumentati livelli di vit D e calcio agiscono in modo coordinato ad abbassare i livellidi PTH

AZIONE MEDIATA da

AMPc

con attivazione di

proteine chinasi

osso rene

1° stadio entro pochi minuti rapido rilascio di calcio da mitocondri di osteoblasti e osteociti Non si ha riassorbimento della matrice

2° stadio entro 15’- 2 ore per attività osteoclastica

PTH lega recettori di membrana di osteoblasti (derivazione mesenchimale)

osteoblasti secernono effettori locali (PGE2, PGI2, IL-1, TNFα)

osteoclasti

( cellule fagocitiche, derivazione monocito-macrofagica, multinucleate)

• secernono proteine di adesione (osteopontina)• rilasciano enzimi lisosomiali (idrolasi: ialuronidasi, collagenasi, peptidasi)• esportano H+

Effetto catabolico del PTH sull’ osso

glicolisi sintesi e liberazione diidrolasi lisosomiali E

H+

solubilizzazione diminerale

E

F

endocitosi esocitosiF

E

Idrolisi di strutture ditessuto connettivo

frammenti F

osteoclasto

extra-cellulare

CO2+ H2O →anidrasi carbonicaHCO3

– + H+F

Cl –

Cl –

ATP ADP + P

Unità di rimodellamento: formata da osteoblasti ed osteoclasti che agiscono in concertoA. fase di riassorbimento B. fase di formazione e mineralizzazione

- stimola il riassorbimento di calcio

- inibisce il riassorbimento del fosfatodiminuendo l’espressione del trasportatore Npt2

- regola l’idrossilazione della vitamina Daumenta l’espressione di citP450C1

Effetto del PTH a livello renale

VITAMINA D

VITAMINA D

FONTI

dieta: necessita di lipidi e sali biliari per l’assorbimentodeficit da carente apporto alimentare o da difettoso assorbimento

sintesi endogena: esposizione alla luce solaredeficit da ridotta esposizione

FUNZIONI

omeostasi del calcio

crescita, differenziamento, morte cellulare

sistema immune

FONTI ALIMENTARI di VITAMINA D

RDA = 10 µg/die (400 IU /die)*non necessaria con l’esposizione alla luce solare

Fontipesci di acqua salata e olio di pesceuova, carne, burro, olio vegetalemolto scarsa in frutta, vegetali, noci

USA - cibi fortificati (latte)

*WHO (World Health Organization): l’international unit (IU) corrrisponde a 0,025 µg diuno standard internazionale di Vit D3 in forma cristallina; 1 IU equival a 65 pmol.

Rachitismo: bambino

sconosciuto nei paesi tropicali, scandinavi, esquimesinell’ 800 trattato con olio di fegato di pesce e esposizione al sole,nel 1930 identificata la vitamina

Pelle scura protegge da troppa biosintesi

Osteomalacia: adulto

deficit di idrossilazione: si somministra calcitriolo

indisponibiità di 25(OH)D3 trattamenti cronici con farmaci anticonvulsanti,cirrosi epatica avanzata,

indisponibiità di 1-25(OH)2D3 insufficienza renale cronica

mancata azione dell’ormone

CARENZA di Vit D

ipercalcemia come conseguenza diaumentato assorbimento intestinale di calcioaumentata mobilizzazione del calcio osseo.

ipercalciuria,

debolezza muscolare,

demineralizzazione dell’ossodovuta ad aumento 25OHD3 dal fegato (tappa non regolata- livello di1,25(OH)2D3 non modificato)più grave se da farmaci contenenti 1,25(OH)2D3 perche è superata la tappa diregolazione

ECCESSO di Vit D E TOSSICITA’

Non dalla dietapossibile in individui trattati con supplementi vitaminici o latte troppo fortificato

HO

7-deidrocolesterolo

calore

HO

CH2

vitamina D3

colecalciferolo

2. FEGATO (25-idrossilasi)

HO

CH2

OH

DIETA

HO

CH2

OH

OH

HO

CH2

OH

OH

24-idrossilasi1-idrossilasi

3. RENE

24-idrossilasi1-idrossilasi

HO

CH2

OH

OH

OH

1,24,25-triidrossicolecalciferolo (eliminato con bile)

1,24,25-triidrossicolecalciferolo

1,25-diidrossi colecalciferolo 1,25 (OH)2 D3 (calcitriolo)

1. PELLE

HO

CH3Pre-vitamina D3

fotolisi UV280-315 nm

REGOLAZIONE della BIOSINTESI di CALCITRIOLO

Vit D3

fegato 25 idrossilasi (mitocondriale o microsomiale)non regolata

25 OH D3

24, 25 (OH)2 D3 1, 25 (OH)2 D3

1 idrossilasi (mitocondriale)punto di controllo

se è presente ipercalcemiaforma non attiva

se è presente ipocalcemia

rene

↑ paratormone↓ Ca++

↓ fosfato↓ 1,25 (OH)2 D3

____VDRE_____ gene bersaglio

mRNA

eterodimero VDR- RXR

VDR - Recettore Vit D VDRE - Vitamin D Response ElementsRXR - Recettore Acido Retinoico (derivato vitamina A)

1,25 (OH)2 D

Legata aVit D binding protein

Proteine leganti calcioCITOPLASMA

VDRa

Acido retinoico

1,25 (OH)2 D

RXRVDRa

NUCLEO

IN CIRCOLO

+VDRi

Il legame della vit D inducecambio conformazionale edattivazione del “recettore per lavit D” che quindi trasloca nelnucleo dove si lega a specifichesequenze del promotore

OSTEOCALCINAproteina legante calcio

sintetizzata da osteoblasti

associata a tessuti mineralizzati

regolatore della crescita (marcatore sierico di formazionedell’osso)

proteina contenente acido γ-carbossiglutammico (Gla)(regolazione post- traduzionale da vitamina K)

ghiandole paratiroidirispondono a ipocalcemia

PTHCalcitriolo(1,25 (OH)2D)

Calcitriolo1,25(OH)2D3

Calcidiolo25(OH)D3

fegato

Vitamina D

rene formazione calcitriolo

escrezione di calcio

intestino assorbimento di calcio

calcioplasmatico

osso rilascio di calcio

+

+

Proteina di 32 a.a. sintetizata dalla tiroide

Negli animali: secreta in seguito ad aumento di Ca2+ ematico inibisce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti;Nell’uomo: nessuna patologia evidenziata da carenza o da eccesso

Ct: proteina arcaica che ha cambiato funzioneCt di pesce 40 volte più attiva di quella umana

In altri tessuti: funzione paracrina nel trasporto di protoni, bilancio acido-base, secrezione di prolattina, motilità gastrointestinale

CALCITONINA: ipocalcemizzante a dosi sopra-sopra-fisiologiche

FDA.Calcitonina da salmone: trattamento della osteoporosi, non nella prevenzioneMeno effecace dei farmaci bifosfonati

Anche effetto analgesico su dolori muscolo-scheletrici

FOSFORO

FOSFORO

Quantità corporea totale = 850 g

0,5-0,65 % bambino - 1,1% adulto

85% nello scheletro

14% tessuti

1% fluidi extracellulari

FUNZIONI: Ca e P hanno funzioni metaboliche differenti

ATP, fosfocreatina (energia)

AMPc, GMPc, inositolo fosfato (secondi messaggeri)

RNA, DNA

cofattori (NAD, FAD)

glucosio fosfato (metabolismo),

proteine fosforilate (trasduzione del segnale)

fosfolipidi (membrane)

tampone pH sangue ed equilibrio acido-base (escrezione renale di H+)

(phosphate drinks consigliati da allenatori)

HPO42– - H2PO4

– ( pH7,4 rapporto 4:1)

osso (idrossiapatite Ca/P ≈ 2/1)

ricambio (più elevato durante la crescita) - in/out tramite due processi

- scambio ionico

- riassorbimento attivo

fosforo sierico 3,85 mmol/l————————————————————————— fosforo organico 2,77 (70%)

lipidi 2,58

fosforo inorganico (Pi = fosfati) 1,08 (30%)** diffusibile 0,86

HPO42– - H2PO4

– ( pH7,4 rapporto 4:1) (Na+, Ca 2+, Mg2+)

legato a proteine 0.22

** Pi sierico

•Adulto 0,81-1,45 mmol/l(2,5-4,5 mg/dl)

•Bambino - 2 volte più alto1,29 - 2,26 mmol /l

(4,0-7,0 mg/dl)

Il raddoppio del [Ca] sierico è letale mentre quello del [P] non dà sintomi apparenti(può indurre ipocalcemia e calcificazione in tessuti extraossei)

Pi percentualmente minore ma importante.• interagisce con l’omeostasi del Ca• regolato da PTH e 1,25(OH)2Vit D (feedback)• omeostasi: a livello di intestino, osso, rene

1. aumento del Pi porta a diminuzione del Ca2+ libero e di conseguenza aumenta lasecrezione di PTH

2. Pi inibisce la produzione di 1,25(OH)2Vit D e quindi aumenta la secrezione diPTH

Omeostasi del fosforo

assunzione giornaliera 800-1600 mg/d - abbondante presenza nella dieta

assorbito per circa il 70%indipendentemente da quantità assunta e da regolazione ormonale

carenza: in presenza di farmaci chelanti come l’idrossido di alluminio, abuso di lassativi,enteropatia da glutine, by pass digiuno-ileali,

eliminato/riassorbito dal rene (60-80% nel tubulo prossimale)

punto di controllo: Type II Na+-Pi cotransporters (Npt2)-

Npt2 sulla membrana apicale, associato ad una pompa Na/K sulla membranabasolaterale

- adattamento cronico a bassi livelli di P: aumentati livelli Npt2

- adattamento acuto: traslocazione di Npt2 dal citoplasma alla membrana

Difetto genetico di Npt2 caratterizzato da ipofosfaturia

Età (anni) RDA (mg/die) UL (mg/die)

RDA Recommended Dietary Allowance UL Upper intake Level

FOSFORO

1-3 4604-8 5009-18 1250 400019-50 700 400051-70 700 4000>70 700 3000

FONTI ALIMENTARI

Ubiquitario negli alimenti, animali e vegetali

In genere i cibi ricchi in proteine sono ricchi anche in P (15 mg P per 1gproteine)

60-70% dal latte

20-30 % da carne, pollame, pesce,,uova,

Cereali. Presente sotto forma di fitati di Ca, K, Zn.; complessi poco assorbibili

Ca e P sbilanciati:1 Ca/4 Pi dovuta a:

– Aumentato consumo di cibi lavorati che contengono P quale additivo;

– Aumentato consumo di bibite che contengono acido fosforico econcomitante diminuzione di latte (USA);

– Consumo di integratori ricchi in P.

non vi è obbligo di etichetta e quindi difficile calcolare l’assunzione

P quale additivoSoprattutto acido fosforico e polifosfati.

USA 1979 20-30% P (320 mg) assunto come additivo

1990 420 mg

in via di aumento

– Bevande sapore di frutta acidulante come citrato

– Bevande tipo cola 44-70 mg acido fosforico per lattina (350 ml).

(USA 1977-1996)

Aumento del 32% del consumo bibite di cui il 66% contengono acidofosforico e niente Ca

In parallelo, calo del 18% del consumo di latte

quindi

Contemporaneo eccesso di P e carenza di Ca

prevalentemente in adolescenti

Eccessivo consumo porta a

Rischio di formazione di calcoli di fosfato e di ossalato (rischio non evidenziatocon le bevande con citrato)

– Ipocalcemia (studi su adolescenti e donne post-menopausa) dovuta adalti livelli di P e H+

Supplementi

(usati ad esempio da atleti)

– Integratori multivitaminici

– Integratori minerali (anione di altri minerali: fosfato tricalcico, fosfatoferrico, potassio di fosfato)

– Barrette ricche di proteine

– Supplementi di creatina fosfato

Alcuni prodotti possono portare ad un apporto di 3000 mg P/die da addizionareai 1200-1600 della dieta, oltre quindi il limite superiore di 4000 mg/die.

TOSSICITA’

Calcio e fosforo (additivi, bibite, integratori) sbilanciati nella dieta

la quota di calcio legato (fosfato di Ca)

e di conseguenza il [Ca2+] libero ematico

livelli serici PTH

a breve termine aumenta sintesi 1,25 (OH)2 D3 che compensa

poi alti livelli di fosfato inducono diminuita produzione di 1,25 (OH)2 D3

Dieta corrente - ricca in P e povera in Ca - causa iperparatiroidismosecondario e perdita di osso

Rene: RITENZIONE DI FOSFATO

P sierico

Ca2+sierico PTH

⇓ ⇓

⇒

MANCATA SINTESI RENALE DI 1,25(OH)2D3

intestino: assorbimento di Ca e Ca2+sierico

⇓ ⇓

PERDITA DI OSSO ed P e Ca

PRODOTTO SIERICO Ca x P

⇓

⇓

CALCIFICAZIONI VASCOLARI e CARDIACHEProcesso regolato simile alla formazione di osso comedimostrato dalla presenza di proteine presenti nell’osso

⇓

⇓MALATTIA

La malattia vascolare è causa di morte inpazienti con danno renale

MALATTIA RENALE CRONICA E FOSFATO

STADIO INIZIALE.Non ci sono segni clinici evidentiI. diminuita funzionalità renale con aumentata ritenzione di P e diminuito riassorbimento di Ca

II. nel plasma P e Ca di conseguenza PTH che induce 1,25(OH)2D3

III. intestino: assorbimento di Ca rene: escrezione di Ca ed escrezione di P

IV. ripristinati normali livelli plasmatici di Ca e P

STADIO AVANZATO

malattia vascolare (vedi schema a lato) aggravata da alterato metabolismo lipidico e del sistemaimmunitario in seguito ad alterata omeostasi del Ca

CONTROLLO

Prevenzione iperfosfatemia• Restrizione dietetica di P (che però implicabasso apporto proteico)• Uso di leganti del P che limitanol’assorbimento intestinale

Mantenimento di normali livelli di Ca

Supplementazione in vit D

Comunque influiscono anche altri fattori per cui diversa risposta nei pazienti

Proteine che agiscono da inibitori locali della calcificazione

Proteina GLA della matrice,OsteopontinaFetuina-A (proteina della fase acuta)

Vitamina K

VITAMINA K: naftochinone con una catena laterale poli-isoprenica

6-11

fillochinone, sintetizzata dalle piante

menachinone, sintetizzato dai batteri dellaflora intestinale

forma sintetica farmacologica, non attiva cometale, ma viene isoprenilata dall’organismo

menadione

Dicumarolo

Dicumarolo: antivitamina presente inalcune piante; inibitore della reduttasiche rigenera la forma atttiva dellavitamina (vedi diapositiva successiva)

Farmaci con azione antivitaminica

• anticoagulanti: warfarina• antibiotici: cefalosporina inibitore della vit k-epossido reduttasi

α proteina-HN-CH- CO-proteina

ICH2 I

γ CH-COO–

ICOO– Gla

Modificazione post-sintetica diproteine

FUNZIONE BIOCHIMICAcofattore di carbossilasi per la sintesidell'acido γ-carbossiglutammico (Gla)a partire dall’acido glutammico di proteine

La forma funzionale è l’idrochinone che nell’attività catalitica è ossidato a chinone, e quindirigenerato da reduttasi NADPH dipendente. Inibitori della reduttasi sono anticoagulanti.

stabile all’aria e al caloresensibile luce e UV

FONTIpiante verdispinaci, cavoli 3-4 mg/100g

fegato 0,1-0,2 mg/100gcarne 0,1-0,2 mg/100guova, latte 0,02 mg/100g

Assorbimentointestino -> sistema linfaticorichiede sali biliari e succo pancreaticoda spinacio assorbita 4-17%

Menadione : idrosolubile, assorbito anche in assenza di acidi biliari

Trasportochilomicroni50% in VLDL25% in LDL e 25% in HDLlivello plasmatico: 0,25-2,7 nmol/l correlato al livello di trigliceridi

Riserva per 10 giornifegato: 90% vit K2 e 10% K1anche riserve extraepatiche: osso, cuore, pancreas

Turnoverconiugata con acido glucuronico20% escreta con le urine50 % con le feci

FabbisognoAI (recommended adequate intake)

Adulti 120 µg/die per maschi 90 µg/die per femmina

1-3 anni 30 µg/die4-8 anni 55 µg/die9-13 anni 60 µg/die14-18 anni 75 µg/die

Carenza riduzione flora batteria deficit dell’assorbimento: inibito flusso di bile (ostruzione); colite alterata funzione epatica antagonisti (dicumarolo) malattia emorragica del neonato (latte materno con basso contenuto di vit K)

Tossicità ossicitànon è stabilito Tolerable Upper Intake Level per le forme naturali K1 e K2

Menadione: dosi > 5 mg /die, nel bambino induce anemia emolitica eiperbilirubinemia. (non avviene se si somministra Vit K1)

I. La vitamina K interviene come fattore antiemorragico nellacoagulazione del sangue.

La coagulazione implica una attivazione a cascata di enzimi proteoliticigià presenti nel plasma come precursori inattivi: la specifica proteolisirende attivo il fattore (reazione finale: fibrinogeno fibrina)

In tale processo le proteine che hanno Gla legano il Ca2+ che si legaanche ai fosfolipidi negativi della superficie delle piastrine attivate; talelegame è indispensabile per subire l’attivazione

I fattori della coagulazione vit K-dipendenti sono:ProtrombinaFattore VIIFattore IXFattore X

In assenza di Ca2+ non si legano alle piastrine attive e non vengonotrasformati nella forma attiva dall’enzima proteolitico di cui sono substrato

L’amminoacido Gla, avendo due cariche negative, lega bene ilcalcio ionizzato (Ca2+) con 2 cariche positive

II. Metabolismo dell’osso

Osteocalcina: 3 Gla che permettono legame idrossiapatite

- sintetizzata da osteoblasti- associata esclusivamente ai tessuti mineralizzati- 15-20% proteine non collagene

regolatore della crescita dell’osso: topo transgenico: in mancanza del gene perosteocalcina si ha abnorme formazione di osso:

proteina neosintetizzata rilasciata in piccola frazione nel sangue:

marcatore di formazione di osso: in carenza di vit K o uso antivitamine in circoloosteocalcina parzialmente carbossilata:Ritenuto fattore di rischio per frattura ossea (studi su soggetti in terapia conwarfarina non sembrano indicare aumento di fratture)

Marcatori livelli di vit K

vit k plasmatica

Livello di carbossilazione della osteocalcina plasmatica

Gla urinario

Proteina Gla della matrice (MGP)

osso, cartilagine, cuore, reni, polmone:significato fisiologico per l'osso dove è associata ai siti di calcificazione

inibitore della calcificazione in vivo

deplezione in MGP indotta dalla warfarina induce calcificazione delle arterie edelle valvole aortiche

difetti genetici in MGP associati a calcificazione della cartilagine, stenosipolmonare

Vitamina K può avere un ruolo nelle malattie cardiovascolari??

Altre proteine Glaidentificate ma non bene caratterizzate

Gas6: regolazione crescita cellulare

nefrocalcina: nel rene dove sembra inibire crescita di ossalati di Ca

proteine Gla ricche in prolina 1 e 2 presenti in molti tessuti, ruolo sconosciuto

OSSO

OSSO

COSTITUITO DA

- Cellule 2-3%

- Matrice extracellulare inorganica 64%

- Matrice extracellulare organica 34%

FUNZIONI

• Riserva di minerale (Ca, P, Na, Mg perturbazioni nell’omeostasi sono

tamponate dall’osso)

• Supporto e protezione degli organi interni

• Difesa dall’acidosi cronica (polmoni e rene: difesa immediata)

• Protezione da elementi tossici (Pb scambiato con Ca in caso di

intossicazione)

Cationi 99% Ca corporeo40-60% Na e MgK

Anioni 85% fosfatocarbonatoCl–

OSTEOPOROSI: fattori di rischio

•Fattori genetici Familiarità Struttura corporea fragile

•Fattori ormonali Menopausa Assenza di mestruazioni Rimozione chirurgica delle ovaie

Dieta Inadeguato apporto alimentare di calcio, vitamina D, vitamina K, proteine sottopeso

Stile di vita Sedenteriatà Prolungata immobilizzazione Fumo Alcol

Terapia cortisonica Farmaci glucocorticoidi

Menopausa:perdita 3-6% di osso/anno per i primi 5 anni (poi 1% anno)

Mas

sa o

ssea

Etàanni50 603010 80