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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTECENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA

INSTITUTO DE QUÍMICAPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

Regiosseletividade de reações N-/O- Nitroso Aldol: um estudo DFT dasreações de Nitrosobenzeno com Morfilina e Pirrolidina

Luiz Henrique Medeiros da CostaDissertação de Mestrado

Natal/RN, fevereiro de 2019

1

LUIZ HENRIQUE MEDEIROS DA COSTA

REGIOSSELETIVIDADE DE REAÇÕES N-/O- NITROSO ALDOL: UM ESTUDO DFT DAS REAÇÕES DE NITROSOBENZENO COM MORFILINA E

PIRROLIDINA

Trabalho apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Química da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito para obtenção do título de Mestre em Química. Área de Concentração: Físico-química. Linha de Pesquisa: Química teórica. Grupo de Pesquisa: Laboratório de química computacional. Orientador: Prof. Dr. Miguel Ângelo Fonseca de Souza.

NATAL/RN 2019

Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRNSistema de Bibliotecas - SISBI

Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Francisco Gurgel De Azevedo - Instituto Química - IQ

Costa, Luiz Henrique Medeiros da.Regiosseletividade de reações N-/O- Nitroso Aldol: um estudo

DFT das reações de Nitrosobenzeno com Morfilina e Pirrolidina /Luiz Henrique Medeiros da Costa. - Natal: UFRN, 2019.

64f.: il.

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande doNorte. Centro de Ciências Exatas e da Terra - CCET, Instituto deQuímica. Programa de Pós-Graduação em Química (PPGQ).

Orientador: Dr. Miguel Ângelo Fonseca de Sousa.

1. Teoria da densidade funcional - Dissertação. 2. Aldol -Dissertação. 3. Regiosseletividade - Dissertação. I. Sousa,Miguel Ângelo Fonseca de. II. Título.

RN/UF/BSQ CDU 54(043)

Elaborado por FERNANDO CARDOSO DA SILVA - CRB-759/15

3

Dedico este trabalho aos meus pais Delando

Nazário e Eliane Medeiros, e a minha esposa

Rhayssa Araújo, pelo amor, compreensão,

torcida e orgulho estampado.

4

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Delando e Eliane, que nunca mediram esforços para me

ensinar o caminho do bem, e sempre me apoiaram em todas as etapas da minha

vida. Sem vocês, eu não chegaria até aqui. Muito obrigada por tudo! O amor que

sinto por vocês é incondicional.

À minha família, sinônimo de amor e união. Obrigada por acreditar no meu

sonho e sempre me motivar a seguir em frente. É muito bom saber que posso contar

com vocês em todos os momentos. Amo vocês!

Ao meu orientador, Professor Miguel Ângelo Fonseca de Sousa, pela

oportunidade de realizar este trabalho. Obrigada pela confiança e por me atender

com paciência todas as vezes que bati em sua porta. Agradeço por todos os

ensinamentos compartilhados de forma admirável, e por me guiar nos primeiros

passos da pós-graduação. Muito obrigada por tudo!

À Rhayssa, agradeço por sempre está ao meu lado e por sempre me ajudar

a crescer!! Obrigado por esta comigo!! TE AMO!

5

RESUMO

Os compostos aromáticos do tipo C-nitroso têm sido largamente estudados, devido às suas versatilidades. Investigações sobre esses compostos podem ser encontrados em diversas áreas do conhecimento científico. O grupo nitroso (R-NO) age de forma ambivalente, ou seja, como nucleófilo e eletrófilo. As reações do tipo Aldo N-/O-Nitroso têm sido bastante exploradas, em especial, usando o nitrosobenzeno (PhNO) para novas rotas sintéticas. A investigação dos processos reacionais em química computacional passa, essencialmente, por cálculos de energia eletrônica, em que se obtêm informações sobre as energias e as mudanças estruturais relativas das espécies envolvidas nas reações químicas. Neste trabalho, foram utilizados métodos computacionais para compreender como se dá os processos mecanísticos: nitrosobenzeno reagindo com 1-morfolina-1-ciclohexeno e 1-pirrolidina-1-ciclohexeno. Todos os pontos estacionários das reações foram calculados com o método M06-2X/6-31+G(d,p). Em seguida foram realizados cálculo single points com o método B2PLYP-D3/6-311+G(2d,p), a fim de obter resultados mais acurados. Os resultados computacionais sugerem que o processo de reação passa por três etapas: estados de transição 1 (TS1), intermediários (zwitteriônicos) e estados de transição 2 (TS2). Analogamente as reações de Diels-Alder, as reações estudadas apresentam isomeria endo e exo. Isto levou a oito possibilidades de conformações para o TS1 de cada reação, bem como para os intermediários. Já no TS2 obteve apenas quatro estruturas para reação com a 1-morfilinaciclohexeno, visto que as estruturas com isomeria exo devem passar pela isomeria para endo. Contudo, com a pirrolidina obteve-se duas conformações. Além disso, para a reação da 1-morfolinaciclohexeno foi apresentado um mecanismo de reação que corrobora com dados experimentais. Já com a 1-pirrolidinaciclohexeno o método usada não foi efetivo para entrar em consonância com resultados experimentais. Assim, esse trabalho traz uma perspectiva para elucidação da reação aldol N-/O-Nitroso.

Palavras-chave: Teoria da densidade funcional. Aldol. Regiosseletividade.

6

ABSTRACT

Aromatic C-nitroso compounds have been widely studied because of their versatility. Investigations of these compounds can be found in several areas of scientific knowledge. The nitroso group (R-NO) acts ambivalently, that is, as nucleophile and electrophile. Aldo N-/O-Nitroso reactions have been explored, in particular, using nitrosobenzene (PhNO) for new synthetic routes. The investigation of the reactive processes in computational chemistry steps, essentially, by calculations of electronic energy, in which information is obtained on the energies and the relative structural changes of the species involved in the chemical reactions. In this work, computational methods were used to understand how mechanical processes occur: 1-morpholine-1-cyclohexene reacting with nitrosobenzene and 1-pyrrolidine-1-cyclohexene also reacting with nitrosobenzene. All stationary points of reaction were calculated using the DFT method M06-2X/6-31+G(d,p). After this step, the single points were performed with B2PLYP-D3/6-311+G(2d,p) method, for obtain more accurate results. The results showed that the reaction process goes through three stages: transition states 1 (TS1), zwitterion intermediates and transition states 2 (TS2). Analogously to the reactions of Diels-Alder, the reactions studied present endo and exo isomerism. It led to eight possible confomation for the TS1 of each reaction, as well as for the intermediates. In TS2, however, only four structures were obtained for reaction with 1-morpholinecyclohexene, where as structures with exo isomeria would change to endo isomerism. However, with pyrrolidine, two conformations were obtained. Furthermore, for the reaction of 1-morpholinecyclohexene, a reaction mechanism was presented which corroborates with experimental studies. For the 1-pyrrolidinecyclohexene, the method used was not effective to be in agreement with experimental results. Thus, this work provides a perspective for elucidation of the aldol N- / O-Nitrosoreaction.

Keywords: density functional theory. Aldol. Regioselectivity.

7

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Equilíbrio do monômero-dímero do nitrosobenzeno ........................... 18

Figura 2 - Síntese do nitrosobenzeno obtido pela reação do difenilmercúrio e

brometo de nitrosila .............................................................................................. 16

Figura 3 - [a] síntese de caro; [b] síntese de coleman; [c] nitrosação direta do

benzeno ............................................................................................................... 17

Figura 4 - Reação de compostos nitroso aromático com enaminas: [a] 1-

mofilinaciclohexeno e [b] 1-pirrolidinaciclohexeno ................................................ 26

Figura 5 - Propostas de espécies de nitrosobenzeno ativo na presença de ácido de

Lewis. ................................................................................................................... 21

Figura 6 - Enamina aquiral catalisada por ácido de bronsted. ............................. 23

Figura 7 - Estruturas otimizadas do estado de transição (b3lyp) e níveis de energia

relativos para as reações nitroso aldolde n, n-dimetilciclohexilenamina com phno

catalisado por duas moléculas de meoh [(meoh)2]*. ............................................ 24


relativos para as reações nitroso aldolde n, n-dimetilciclohexilenamina com phno

catalisado por duas moléculas de acoh [(acoh)2] ................................................ 25

Figura 9 - Superfície de energia potencial com “a” representando o reagente, “b” o

estado de transição e “c” o produto de uma reação de tautomerização. .............. 35

Figura 10 - Geometrias otimizadas dos reagentes calculadas com o método m06-

2x/6-31+g(d,p). ..................................................................................................... 37

Figura 11 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a 1-

mofilinaciclohexeno. ............................................................................................. 39

Figura 12 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a 1-

pirrolidinaciclohexeno. .......................................................................................... 40

Figura 13 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e 1-

morfilinaciclohexeno. ............................................................................................ 42

Figura 14 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e 1-

pirrolidinaciclohexeno ........................................................................................... 43

8

Figura 15 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método

m06-2x/6-31+g(d,p). ............................................................................................. 44

Figura 16 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método

m06-2x/6-31+g(d,p). ............................................................................................. 45

Figura 17 -Geometrias otimizadas dos estados de transição 2 da reação da 1-

morfilinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-

31+g(d,p). ............................................................................................................. 46

Figura 18 - Geometrias otimizadas dos estados de transição 2 da reação da 1-

pirrolidinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-

31+g(d,p). ............................................................................................................. 47

Figura 19 - Geometrias otimizadas dos produtos da reação n-/o-nitroso aldol,

calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p). ................................................... 47

Figura 20 - Perfil das conformações da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e 1-

morfolinaciclohexeno. ........................................................................................... 48

Figura 21 - Perfil das conformações endo da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno

e 1-morfolinaciclohexeno. .................................................................................... 51


pirrolidinaciclohexeno. .......................................................................................... 54

Figura 23 - Perfil das conformações endo da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno

e 1-pirrolidinaciclohexeno. .................................................................................... 56


pirrolidinaciclohexeno/ 1-morfolinaciclohexeno (single point) ............................... 58

9

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas da reação de adição

n-nitroso (morfolina). ............................................................................................ 49


o-nitroso (morfolina). ............................................................................................ 49

Quadro 3 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas endo da reação de

adição n-/o-nitroso (morfolina). ............................................................................. 52

Quadro 4 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1 ) das etapas da reação de adição

n-nitroso (pirrolidina). ........................................................................................... 55


o-nitroso (pirrolidina). ........................................................................................... 55

Quadro 6 - Energia livre de gibbs (∆gsp – kcal mol-1 ) das etapas da reação de

adição n-nitroso (morfolina x pirrolidina). ............................................................. 59


adição o-nitroso (morfolina x pirrolidina). ............................................................. 59

Quadro 8 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1 ) do ts1 da reação de adição o-

nitroso do dímero (pirrolidina). .................................. Erro! Indicador não definido.

10

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Adição de enolatos de lítio ao nitrosobenzeno ................................... 19

Tabela 2 - O-alquilação de vários silil enol éteres ................................................ 20

Tabela 3 - Efeito solvente na síntese de n-nitroso aldol. ..................................... 21

Tabela 4 - Síntese da reação do n-nitroso aldola. ............................................... 22

11

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

�̂�𝑒 - Hamiltoniano eletrônico

�̂�𝑒 Operadores da energia cinética dos elétrons

�̂�𝑛 - Operadores da energia cinética dos núcleos

�̂�𝑒𝑒 - Operador de energia potencial de repulsão intereletrônica

�̂�𝑒𝑛 - Operador referente às atrações núcleo-elétron

�̂�𝑛𝑛 - Operador das repulsões entre os núcleos

�̂� - Operador hamiltoniano

𝛻𝑖2 - Operador Laplaciano

𝜒′s - Spin-orbitais moleculares

∆G – Variação de energia livre de Gibbs

∆H – Variação de entalpia

∆S – Variação da entropia

AcOH – Ácido acético

DFT – Teoria da densidade funcional

Ecorr – Energia de correlação

Ee – Excesso de enantiômero

Eq - Equação

Etroca - Energia de troca

GGA - gradiente generalizado

GTO - Combinações lineares do tipo Gaussian

h – Hora

HF – Hatree-Fock

i - Partícula de elétrons e núcleos

IR - Infravermelho

LDA- aproximação de densidade local

MeOH - Metanol

mi – Massa da partícula i

NNH –

ºC – Celsius

PES - superfície de energia potencial

12

PhNO - nitrosobenzeno

qi - Carga da partícula i

qi - Coordenadas eletrônicas

qα - Coordenadas nucleares

R – Rendimento

rij - Distância entre partículas

RMN – Ressonância magnética nuclear

R-NO - grupo nitroso

�̂�𝑛𝑒 – Operadores de energia cinética dos núcleos e dos elétrons

T - Temperatura

TS – Estado de transição

UV-VIS – Ultra violeta visível

– Operadores de energia potencial dos núcleos e dos elétrons

𝐸 – Energia

𝛹 - Função de onda

13

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO .................................................................................................. 15

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ............................................................................. 16

2.1 TIPOS DE SÍNTESE DO NITROSOBEZENO ................................................ 16

2.2 REATIVIDADE DO NITROSOBEZENO ......................................................... 17

3 OBJETIVOS ...................................................................................................... 27

3.1 OBJETIVO GERAL ........................................................................................ 27

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .......................................................................... 27

4 METODOLOGIA ............................................................................................... 28

4.1 EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER .................................................................... 28

4.2 APROXIMAÇÃO DE BORN-OPPENHEIMER ................................................ 29

4.3 APROXIMAÇÃO HATREE-FOCK .................................................................. 30

4.3.1 Energia de correlação eletrônica ............................................................. 31

4.4 TEORIA DE DENSIDADE FUNCIONAL ......................................................... 32

4.4.1 Funcionais M06-2X e B2PLYP-D3 ............................................................ 33

4.5 SINGLE POINT .............................................................................................. 34

4.6 METODOLOGIA COMPUTACIONAL............................................................. 34

5 RESULTADOS E DISCUSSÕES ...................................................................... 35

5.1 OTIMIZAÇÃO DOS PONTOS ESTACIONÁRIOS .......................................... 36

5.1.1 Reagentes .................................................................................................. 36

5.1.2 Estado de transição (TS) .......................................................................... 37

5.1.3 Intermediários ............................................................................................ 44

5.1.4 Estados de transição 2 ............................................................................. 46

14

5.1.5 Produtos ..................................................................................................... 47

5.2 ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICO DA REAÇÃO ALDOL N-/O-NITROSO............ 47

5.2.1. Perfil de reação aldol nitroso (MORFOLINA) ........................................ 48

5.2.2 Perfil de reação aldol nitroso (PIRROLIDINA) ......................................... 53

6 CONCLUSÃO ................................................................................................... 60

REFERÊNCIAS .................................................................................................... 61

15

1 INTRODUÇÃO

Os compostos aromáticos do tipo C-nitroso têm sido largamente estudados,

devido às suas aplicabilidades: em sistemas foto e eletroquímicos, eles agem como

“spin traps” (método para detectar radicais de forma indireta). Em sistemas

biológicos, participam como intermediários reativos formados tanto pela oxidação

de arilaminas quanto pela redução de compostos nitro aromáticos. Investigações

sobre esses compostos podem ser encontrados em diversas áreas do

conhecimento científico. O grupo nitroso (R-NO) age de forma ambivalente, ou seja,

como nucleófilo e eletrófilo (VANCIK, 2013). Esse comportamento do grupo NO é

atribuído à diferença de eletronegatividade entre o nitrogênio e o oxigênio, sendo

este mais eletronegativo que àquele, acomodando melhor a carga negativa, o que

torna o nitrogênio uma carga parcial positiva. Contudo, o nitrogênio possui um par

de elétrons livre, que pode agir como nucleófilo. Essa propriedade está associada

à regiosseletividade das reações, envolvendo compostos do tipo C-nitroso

(FLETCHER; GOWENLOCK; ORREL, 1997; VANCIK, 2013).

As reações do tipo Aldo N-/O-Nitroso têm sido bastante exploradas, em

especial, usando o nitrosobenzeno (PhNO) para novas rotas sintéticas. Pode-se

encontrar algumas reações do PhNO com funções orgânicas, tais como: aldeídos,

cetonas, silil enóis e enaminas. Há, também, reações do tipo Diels-Alder

(CÛRDOVA et al., 2004; MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002a; YAMAMOTO;

MOMIYAMA, 2005).

As pesquisas envolvendo essas reações reportam tanto a regiosseletividade

quanto a estereosseletividade. Em sua maioria, há a utilização de catalisadores

com o objetivo de promover reações do tipo N-nitroso ou O-nitroso. Ou seja, sendo

regiosseletivos, bem como tendo catalisadores que promovem reações que levam

à formação de produtos com excesso de enantiômeros, a depender do tipo de

catalisador envolvido. Isso amplia as rotas sintéticas que são de suma importância

para a síntese de novas substâncias, possibilitando várias aplicações na ciência

(MIELGO et al., 2010; MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004; PALOMO et al., 2007).

16

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 TIPOS DE SÍNTESE DO NITROSOBEZENO

A primeira síntese do PhNO (Figura 1) foi relatada por Adolf Bayer (1874),

sendo obtida pela reação do difenilmercúrio e brometo de nitrosila ([C6H5]2Hg +

BrNO → C6H5NO + C6H5HgBr).

Figura 1 - Síntese do nitrosobenzeno obtido pela reação do difenilmercúrio e

brometo de nitrosila

Fonte: Adaptado de Bayer (1874).

Contudo, novas rotas sintéticas foram desenvolvidas. Caro (1898), sintetizou

o composto em questão a partir da oxidação da anilina, usando o ácido

peroximonosulfúrico (conhecido como ácido de Caro). Já Coleman, McCloskey e

Stuart (1945) conseguiram produzi-lo partindo do nitrobenzeno, reduzindo-o à β-

fenilhidroxilamina, que posteriormente foi oxidado com dicromato de sódio em ácido

sulfúrico, para obter o PhNO. Outro método utilizado é a nitrosação direta do

benzeno (Figura 2)

17

Figura 2 - [a] síntese de caro; [b] síntese de coleman; [c] nitrosação direta do

benzeno

Fonte: Adaptado de Caro (1898)*, Coleman, McCloskey e Stuart (1945)** e Vancik (2013)***.

2.2 REATIVIDADE DO NITROSOBEZENO

Como se pode notar, ao longo dos anos foram desenvolvidos alguns métodos de

obtenção do nitrosoareno. O interesse de investigá-lo vem da singularidade de suas

propriedades, tais como ambivalência e dimerização, que podem ser amplamente

exploradas em várias áreas do conhecimento científico. Por exemplo, o estudo

minucioso das reações aldol nitroso é uma ótima estratégia de introdução de um

átomo de nitrogênio e moléculas de carbono, por exemplo. As investigações sobre

os mecanismos dessa reação têm se aprimorado a fim de entender a

regiosseletividade e a enantiosseletividade dos compostos nitrosos.

Uma propriedade característica dos nitrobenzenos que pode influenciar na

sua reatividade é a possibilidade de dimerização, formando azoaromáticos (ver

Figura 3). Devido a essa eletronegatividade entre o nitrogênio e o oxigênio, a

reatividade desses compostos pode ser análoga aos grupos carbonila, como por

[A]*

[C]***

[B]**

18

exemplo, o mecanismo de adição nucleofílica em aldeídos que é similar ao do grupo

nitroso (FLETCHER; GOWENLOCK; ORREL, 1997; VANCIK, 2013).

Figura 3 - Equilíbrio do monômero-dímero do nitrosobenzeno

Fonte: Adaptado de Fletcher, Gowenlock e Orrel (1997).

O equilíbrio monômero-dímero de vários compostos do tipo nitroso tem sido

intensamente estudado por UV-VIS, RMN, bem como por métodos de

espectroscopia IR. As espécies E e Z-diméricas podem ser interconvertidas por

meio de espécies monoméricas em solução. As formas diméricas são

predominantes em temperaturas abaixo de 30ºC. A 2-nitrosopiridina é exceção,

pois aparece como dímero Z em temperatura ambiente.

A grande maioria dos nitrosobenzeno substituídos aparece na forma E no

estado cristalino, exceto o nitrosobenzeno original, 3-fluoronitrosobenzeno, 3-

metilnitrosobenzeno e 3,5-dimetilnitrosobenzeno, que cristalizam na configuração

Z. Alguns dos derivados após uma evaporação lenta do solvente cristalizam como

isômero Z puro, mas à temperatura ambiente convertem-se no isômero E mais

estável. A tabela a seguir lista a aparência de vários derivados de nitrosobenzeno

na forma cristalina. Para Z e E-azodioximetanos e ciclohexanos verificou-se que os

monômeros dimerizam a baixa temperatura para o isômero Z por controle cinético,

enquanto que a temperatura mais elevada estes compostos dimerizam para o

isômero E por controle termodinâmico.

Momiyama e Yamamoto (2002a) estudaram a síntese de vários compostos

carbonila α-Hidroxiamino com o nitrosobezeno, na tentativa de obter um

mecanismo geral para essa síntese, tendo como objetivo a adição no nitrogênio do

grupo nitroso. Nessa síntese de adição foram utilizados vários enolatos de lítio, ou

seja, houve a variação em sua cadeia carbônica, com o intuito de investigar o efeito

do substituinte no rendimento da reação, conforme mostrado na Tabela 1.

19

Tabela 1 - Adição de enolatos de lítio ao nitrosobenzeno

Item Enolatos de lítio Método Rendimento

(%)

T

(°C) Tempo

1

1a

A 93 -78 < 5 min

2

2a

A 87 -78 < 5 min

3

3a

A 47 -78 30 min

Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2002a).

Na Tabela 1 observa-se que a variação da cadeia carbônica dos enolatos

não influencia na regiosseletividade, visto que a adição será no átomo de nitrogênio

do nitrosobenzeno (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002a).

Fazendo uma comparação entre os compostos 1a e 2a há uma variação de

um carbono entre eles. Contudo, a única variação nos resultados é no rendimento,

havendo assim uma diminuição do produto formado, caso seja o composto 2a,

conforme visto na Tabela 1.

Em contra partida, Momiyama e Yamamoto (2002b), investigou reações com

silil enolatos catalisados com ácido de Lewis e mostrou que a reação de adição foi

seletiva para o oxigênio do grupo nitroso, mostrado na Tabela 2.

20

Tabela 2 - O-alquilação de vários silil enol éteres

Item 1 Rendimento [%][a]

1

1ª 94

2

1b 51

[a] Rendimento de produto isolado. Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2002b).

A utilização de catalisadores do tipo ácido de Lewis é um fator determinante

na formação dos produtos de adição nitroso aldol. Esses catalizadores promovem

adições do tipo O-nitroso aldol. Sendo assim, o propósito deste estudo é estudar a

influência do catalisador no rendimento da reação, a fim de entender o processo do

mecanismo. Entretanto, o catalisador direciona exclusivamente a adição do tipo O-

nitroso. Mas de acordo com a Tabela 2, o único fator de influência na reação é o

efeito do substituinte (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002b).

Ao saber da possibilidade de dimerização do nitrosobenzeno, os autores

propuseram a ativação do substrato na presença do ácido de Lewis, a fim de

esclarecer o motivo pelo qual a adição se dá através do oxigênio do grupo nitroso

(MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2002b), conforme a Figura 4.

21

Figura 4 - Propostas de espécies de nitrosobenzeno ativo na presença de ácido de

Lewis.

A B

Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2002b).

Momiyamae Yamamoto (2004) intensificaram os estudos das sínteses aldol

N-/O-Nitroso em enolatos de estanhos analisando tanto a regiosseletividade quanto

a enantiosseletividade. Para estudar o efeito do solvente, a reação se procedeu nas

mesmas condições, entretanto, se variou os solventes, o que influenciou

significativamente na proporção (N-/O-Nitroso) do produto de adição.

Tabela 3 - Efeito solvente na síntese de N-nitroso aldol.

Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2004).

Item Solvente Rendimento % N-/O- ee do N-adição, %

1 THF 94 5/95 9

2 DMF 90 94/6 5

3 Et2O 92 73/27 90

4 MeOCH2OMe 97 92/8 59

5 MeOCH2CH2OMe 93 92/8 40

6 MeOCH2CH2OEt 94 96/4 >99

7 MeOCH2CH2OtBu 92 93/7 87

22

Após realizar a investigação do efeito do solvente, se observou que o éter

dietílicodietilenoglicol (item 6 na Tabela 3) mostrou o melhor resultado no tocante à

adição N-Nitroso, bem como no excesso de enantiômero. Entretanto, não foi o

rendimento mais expressivo das reações (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004).

Para completar esse estudo, foram conduzidas várias reações com enolatos

de estanho, com variações da cadeia carbônica, utilizando o éter

dietílicodietilenoglicol, investigando o efeito do substituinte na síntese do tipo Aldol

N-Nitroso (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004), conforme Tabela 4.

Tabela 4 - Síntese da reação do N-nitroso aldola.

Item Enolato Rendimento

(%)b

N- / O- ee do N-adição

(%)c

1

n = 1 90 97/3 86

2 n = 2 95 96/4 >99

3 n = 3 96 >99/1 97

4

94 >99/1 77

a Reações foram conduzidas com 4 mol % de complexo C (X = OTf), 1.0 equivalente do nitrosobenzeno, e 1.0 equivalente do tributilinoenolato no etileno glicol dietil éter a -78°C por 2h. b

Rendimento isolado. c Determinado por HPLC. Fonte: Adaptado de Momiyama e Yamamoto (2004).

O efeito da régio e enantiosseletividade tem sido pronunciada pela variação

do solvente. De forma geral o catalizador complexo C direciona a reação para

adição do tipo N-nitroso aldol com solventes éteres com enantiosseletividades

moderadas a altas (MOMIYAMA; YAMAMOTO, 2004).

23

O interesse em investigar catalisadores em sínteses Aldol Nitroso tem sido

largamente ampliado. Momiyama e Yamamoto (2005) pesquisaram a influência de

catalisadores (Ácido de Brönsted) nas reações envolvendo enaminas aquirais e

nitrosobenzeno (Figura 5).

Figura 5 - Enamina aquiral catalisada por ácido de Brönsted.

Fonte: Momiyama e Yamamoto (2005).

Akakura, Kawasaki e Yamamoto (2008) realizaram um estudo teórico a fim

de explicar a influência na interação dos catalisadores (ácido de Brönsted) na

síntese do Aldol Nitroso. Inicialmente foram otimizadas as estruturas, indicando

uma interação entre o hidrogênio orto do nitrosobenzeno e o oxigênio do ácido

(MeOH e AcOH). Em seguida, foram calculados os estados de transição,

respectivamente para cada ácido de Brönsted, mostrados na Figura 6.

24

Figura 6 - Estruturas otimizadas do estado de transição (B3LYP) e níveis de

energia relativos para as reações nitroso aldol de N, N-dimetilciclohexilenamina

com PHNO catalisado por duas moléculas de MeOH [(MeOH)2]*.

* Distâncias em Å. Os níveis de energias relativas (Ets) estão entre colchetes. Fonte: Akakura, Kawasaki e Yamamoto (2008).

25


relativos para as reações nitroso aldolde n, n-dimetilciclohexilenamina com PHNO

catalisado por duas moléculas de AcOH [(AcOH)2]

* Distâncias em Å. Os níveis de energias relativas (Ets) estão entre colchetes. Fonte: Akakura, Kawasaki e Yamamoto (2008).

Foram encontradas as estruturas dos estados de transição de menor

energia, mostrando que para a reação catalisada com metanol, o 1m-i formado por

um ciclo de 7 membros, é o de menor energia. Já com o catalisador AcOH, a

estrutura 2a-o formada por um ciclo de 8 membro demonstrou uma menor energia.

Assim, as interações do tipo ligação de hidrogênio são responsáveis por diminuir a

energia dos ciclos, sendo de suma importância para formação dos estados de

transição, bem como para regiosseletividade.

Dentro dessa perspectiva da seletividade das reações aldol N-/O- Nitroso, é

possível notar a ausência de uma elucidação no quesito mecanístico, ou seja, uma

ausência de clareza na forma como a reação se processa (passo-a-passo). Apesar

de se ter estudos teóricos na tentativa de explicar a interação entre o catalisador

26

(AKAKURA; KAWASAKI; YAMAMOTO; 2008) e os compostos nitrosos, não se

encontraram investigações voltadas para a elucidação do mecanismo dessas

reações.

Tendo em vista a escassez de estudos teóricos e computacionais para se

compreender a seletividade das reações nitroso aldol, neste trabalho está sendo

proposto um estudo computacional, aplicando métodos quânticos, para

compreender como a seletividade de duas reações: 1-morfolina-1-ciclohexeno

reagindo com o nitrosobenzeno e 1-pirrolidina-1-ciclohexeno também reagindo com

o nitrosobenzeno. A motivação deste estudo é baseada nos seguintes trabalhos: (i)

Lewis e colaboradores, em 1972, que reportaram a síntese do nitrosobenzeno com

1-morfolina-1-ciclohexeno, obtendo como maior produto formado a cetona α-

hidroxiamina; (ii) Entretanto, em 2004, Momiyama e colaboradores, replicou esse

mesmo experimento com as mesmas condições, porém utilizando 1-pirrolidina-1-

ciclohexeno como substrato, e observou que a adição foi ao oxigênio do grupo

nitroso. Estes resultados são mostrados esquematicamente na Figura 8.

Figura 8 - Reação de compostos nitroso aromático com enaminas: [a] 1-

mofilinaciclohexeno e [b] 1-pirrolidinaciclohexeno

Fonte: Adaptado de Momiyama et al. (2004).

[A]

[B]

27

3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Investigar a influência do substituinte na regiosseletividade da reação entre a

enamina e nitrosobenzeno.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Calcular energia eletrônica dos pontos estacionários (os reagentes, os

estados de transições e os produtos);

Calcular os Single Point;

Calcular e analisar os parâmetros termodinâmicos (∆G, ∆H, ∆S).

28

4 METODOLOGIA

4.1 EQUAÇÃO DE SCHRÖDINGER

No início do século passado experiências realizadas mostraram que as

propriedades da radiação eletromagnética tinham semelhanças com às das

partículas e vice-versa (MUELLER, 2002). O físico Louis de Broglie em sua tese de

doutorado, em 1924, postulou sobre a dualidade das partículas e ondas, ao afirmar

que toda matéria possui um comportamento ondulatório, sendo este inversamente

proporcional ao momento da partícula (DE BROGLIE, 1924). Alguns anos depois,

os físicos americanos Davisson e Gemer confirmaram a hipótese do de Broglie

experimentalmente (DAVISSON; GERMER, 1927).

Com base nestes trabalhos, Schrödinger propôs de uma forma

matematicamente mais elaborada de como se medir a energia de um sistema a

partir do comportamento das ondas dos núcleos e elétrons que formam o sistema.

Então, em 1926, Schrödinger desenvolveu a equação que se tornou a base da

mecânica quântica:

�̂�𝛹(𝑞�̇�, 𝑞𝛼) = 𝐸𝛹(𝑞𝑖, 𝑞𝛼) Eq. (01)

Onde, �̂� é o operador hamiltoniano, 𝛹 é a função de onda, 𝐸 a energia e qi

(i= 1,2, ..., n) e qα (α= 1, 2, ..., n) representam as coordenadas eletrônicas e

nucleares, respectivamente (SCHRÖDINGER, 1926). Esta é uma equação em que

a ação do operador sobre a função resulta na própria função multiplicada por uma

constante, ou seja, é uma equação de autovalor (MAGNASCO, 2006).

A partir de uma função de onda associada à partícula é possível determinar

as propriedades observáveis. A função Ψ deve ser integrável, de valor único,

contínua, diferenciável e antissimétrica em relação à troca de elétrons (FREITAS,

2006). A propriedade observável mais importante, a energia, é dada pela a equação

de SCHRÖDINGER. O uso operador Hamiltoniano na função de onda resulta na

multiplicação da energia total do sistema pela própria função de onda.

As propriedades de um átomo ou molécula podem ser calculadas

quanticamente por meio de uma equação de autovalor. No entanto, para átomos

29

multieletrônicos e moléculas a equação de SCHRÖDINGER é resolvida de forma

aproximada, ou seja, utiliza-se métodos que aplica aproximações em determinados

termos, podendo assim, entender melhor os sistemas mais complexos. (SZABO;

OSTLUND, 1996).

4.2 APROXIMAÇÃO DE BORN-OPPENHEIMER

Para a resolução da equação de Schrödinger independentemente do tempo,

de forma aproximada, foi proposto a aproximação de Born e Oppenheimer

(LEVINE, 2014). O hamiltoniano total para sistemas de muitos elétrons e núcleos

pode ser escrito como a soma dos operadores de energia cinética (T) e potencial

(V) dos núcleos e dos elétrons

�̂� = �̂�𝑛 + �̂�𝑒 + �̂�𝑒𝑒 + �̂�𝑒𝑛 + �̂�𝑛𝑛 Eq. (02)

onde �̂�𝑛 𝑒 �̂�𝑒 representam os operadores da energia cinética dos núcleos e dos

elétrons. �̂�𝑒𝑒 é o operador de energia potencial de repulsão intereletrônica, �̂�𝑒𝑛 é o

operador referente às atrações núcleo-elétron e �̂�𝑛𝑛 é o operador das repulsões

entre os núcleos (LEVINE, 2014).

A aproximação de Born-Oppenheimer considera que a função de onda total

de um sistema molecular pode ser descrita como o produto da função de onda dos

núcleos com a função de onda dos elétrons. Isto é, considera-se que os elétrons

na molécula se movem no campo dos núcleos fixos. Assim, a energia cinética dos

núcleos pode ser negligenciada e a repulsão entre eles é considerada constante

(BALL, 2005; PINTO; TRSIC, 2009). Os termos remanescentes são chamados de

Hamiltoniano eletrônico (�̂�𝑒 ). O hamiltoniano �̂�𝑒 difere do �̂� por não conter �̂�𝑛 e

�̂�𝑛𝑛.

�̂�𝑒 = �̂�𝑒 + �̂�𝑒𝑛 + �̂�𝑒𝑒 Eq. (03)

Sendo,

�̂�𝑒 = − ∑1

2

𝑁𝑖=1 ∇𝑖

2 ; �̂�𝑒𝑛 = − ∑ ∑𝑍𝐴

𝑟𝑖𝐴

𝑀𝐴=1

𝑁𝑖=1 ; �̂�𝑒𝑒 = ∑ ∑

1

𝑟𝑖𝑗

𝑁𝑗>𝑖

𝑁𝑖=1

30

4.3 APROXIMAÇÃO HATREE-FOCK

Devido ao termo de repulsão elétron-elétron e, consequentemente, à

impossibilidade de uma solução exata da equação de SCHRÖDINGER, foi

desenvolvida uma aproximação chamada de método de Hartree-Fock, possível de

ser utilizado para qualquer átomo ou molécula com mais de um elétron. Este

método é de suma importância por ter se tornado a base para os métodos ab initio

(ALCÁCER, 2007).

A princípio, o método de Hartree não considera a antissimetria da função de

onda posta pelo princípio de Exclusão de Pauli. Por este motivo Fock modificou

este método, incluindo nele a antissimetria, por meio do determinante de Slater

(Eq.06). Assim, o método ficou conhecido por Hartree-Fock (LEVINE, 2014;

MORGON; COUTINHO, 2007; SZABO; OSTLUND, 1996; VIANNA; FAZZIO;

CANUTO, 2004).

A antissimetria deve estar presente na função de onda em um sistema de

muitos elétrons, frente à troca de coordenadas de dois desses elétrons, seguindo

assim o exigido pelo princípio da indistinguibilidade para sistemas de férmions. Por

conveniência, é expandida a função de onda eletrônica em um conjunto completo

de funções (determinantes de Slater). Todavia, este problema traz complicações, e

para simplificar é feita uma aproximação, com uso de apenas um determinante.

Então, a função de onda de muitos elétrons é escrita como:

𝜙0 = 1

√𝑁!|

𝜒1(𝑥1) 𝜒2(𝑥1) … 𝜒𝑁(𝑥1)𝜒1(𝑥2) 𝜒2(𝑥2) … 𝜒𝑁(𝑥2)

⋮ ⋮ ⋱ ⋮𝜒1(𝑥𝑁) 𝜒2(𝑥𝑁) … 𝜒𝑁(𝑥𝑁)

| Eq. (04)

onde os 𝜒′s são funções das coordenadas espaciais e spin de um único elétron,

chamadas spin-orbitais moleculares. Admitindo que os 𝜒′s são ortonormais, o fator

1

√𝑁! é uma constante de normalização para 𝜙0.

A função de onda HF para um único determinante de Slater é antissimétrica

ante a troca de coordenadas de dois elétrons porque quando as coordenadas de

dois elétrons são trocadas, duas linhas do determinante são trocadas, havendo

inversão de sinal. Em contrapartida, um determinante com dois spin-orbitais

31

moleculares iguais possui colunas iguais e é nulo. Ou seja, dois elétrons não podem

ocupar o mesmo estado quântico, como determina o princípio de Pauli. Os spin-

orbitais moleculares podem ser divididos em suas partes espaciais e de spin

(MORGON; COUTINHO, 2007):

𝜒𝑎(𝑥1) = 𝜙𝑝(𝑟1)𝛼(1) 𝑜𝑢 𝜒𝑎(𝑥1) = 𝜙𝑝(𝑟1)𝛽(1) Eq. (05)

Onde 𝛼 é spin “para cima”, 𝛽 é spin “para baixo” e 𝜙′𝑠 são orbitais moleculares

(funções das coordenadas espaciais de um elétron).

As combinações lineares do tipo Gaussian (GTO, do inglês gaussian type

orbital) são as mais usadas. Nelas as combinações lineares de função de base

formam a função de onda. Como se trata de uma aproximação, a maioria dos

cálculos pelo método HF resulta em uma energia maior que o limite HF.

Esta função calcula a energia é um conjunto de coeficientes orbitais novo,

que por sua vez é usado para se obter um novo conjunto, e assim sucessivamente

até as energias dos coeficientes orbitais continuarem constantes entre uma

interação e outra. Denomina-se este procedimento como campo auto consistente

(SCF, do inglês self consistent field) (CRAMER, 2002; SANTOS, 2010).

4.3.1 Energia de correlação eletrônica

Devido ao uso de um único determinante de Slater pelo método HF para

descrição do conjunto de elétrons, a correlação eletrônica, não é considerada.

Entretanto, as funções de ondas exatas não podem ser definidas com determinante

único, sem levar em consideração a correlação entre elétrons de spin oposto

(MORGON; COUTINHO, 2007).

Dessa maneira, a energia eletrônica total será diferente da equação de

Schrödinger não relativística dentro da aproximação de Born-Oppenheimer, com o

limite HF sempre acima desta energia. A diferença entre a energia exata e a energia

de HF será dada como a energia de correlação (MORGON; COUTINHO, 2007):

Δ𝐸𝑐𝑜𝑟𝑟 = 𝐸𝑒𝑥𝑎𝑡𝑜 − 𝐸𝐻𝐹 Eq. (06)

32

Uma das formas para obter a correlação eletrônica instantânea é através da

introdução da distância intereletrônicas até a função de onda. Esse método torna-

se pouco viável para sistemas com muitos elétrons, sendo assim melhor aplicável

a sistemas de poucos elétrons (LEVINE, 2014; MORGON; COUTINHO, 2007).

Outra maneira de fornecer a correlação eletrônica é por meio de métodos

pós-HF. Como exemplos têm-se: interação de configuração (CIS, CISD, CISDT,

etc.), teoria de perturbação Moller-Plesset (MP2, MP3, MP4, etc.) e coupled cluster

(CCS, CCSD, CCSDT, etc.) (LEVINE, 2014; MORGON; COUTINHO, 2007).

4.4 TEORIA DE DENSIDADE FUNCIONAL A teoria de densidade funcional é baseada no modelo Thomas-Fermi e no

teorema Hohemberg-Kohn. Nos anos 1920 Thomas e Fermi desenvolveram a ideia

de calcular a energia total de um sistema como sendo um funcional da densidade

eletrônica. Em outras palavras, em vez de usar a função de onda para o cálculo da

energia total, se utilizou a densidade eletrônica (ρ). Esse modelo admite a

distribuição uniforme dos elétrons no espaço. Assim, através de argumentos

estatísticos prevê a energia total, conforme apresentada (Eq.09).

𝐸𝑇𝐹(𝜌) = 𝑇𝑇𝐹(𝜌) + 𝑉𝑛𝑒(𝜌) + 𝑉𝑒𝑒(𝜌) Eq. (07)

onde 𝑇𝑇𝐹(𝜌) é a energia cinética, 𝑉𝑛𝑒(𝜌) é a energia potencial elétron-núcleo e

𝑉𝑒𝑒(𝜌)é a energia potencial de repulsão elétron-elétron (SANTOS, 2009; SOARES,

2014).

Essa energia 𝐸𝑇𝐹 é obtida de forma aproximada e, por não considerar a

interação de troca, se tornou um modelo pouco atraente no meio científico. Foi a

partir dessa problemática que surgiu o teorema de Hohenberg-Kohn. Para resolver

esse problema, o teorema inclui na energia total os termos de energia de correlação

e a energia de troca (Etroca). A Ecorr está ligada à interação elétron-elétron, já a Etroca

está associada a elétrons de spins iguais que tendem a diminuir a energia. Apesar

de Hohenberg-Kohn terem incluído os termos de troca e de correlação, ainda não

se sabia uma forma de como descrever o funcional (SANTOS, 2009). Foi então que

33

Kohn e Sham propuseram um funcional que pudesse descrever um sistema de

elétrons.

𝐸(𝜌) = 𝑇𝑠(𝜌) + 𝐸𝑒𝑒(𝜌) + 𝐸𝑋𝐶(𝜌) Eq. (08)

onde Ts(ρ) é o funcional da energia cinética de elétrons não interagentes com a

mesma densidade ρ do sistema real, Eee(ρ) é o funcional da energia eletrostática e

EXC(ρ) é o funcional da energia de correlação e troca (KOHN; SHAM, 1965).

O termo de troca-correlação representa a parte mais importante para

distinguir os tipos de métodos DFT. O que determina o tipo de método DFT utilizado

são as aproximações empregada no termo 𝐸𝑋𝐶 , podendo ser: aproximação de

densidade local (LDA), gradiente generalizado (GGA) e parametrizações a partir de

dados experimentais. A combinação de algumas dessas aproximações geram

classes de funcionais, como, por exemplo: GGA (B3LYP e PBE1PBE), Meta-GGA

(M06-2X) entre outros (SOUZA, 2012).

Do ponto de vista computacional, o método DFT apresenta um demanda

computacional similar ao método HF, porém sendo mais exatos. De fato, os

métodos DFT têm sido largamente utilizados para estudar propriedade de sólido e

moléculas (SOUZA, 2012).

4.4.1 Funcionais M06-2X e B2PLYP-D3

O funcional M06-2X foi proposto por Truhlla e Zhao (2006), que utilizaram as

aproximações constraint satisfaction, modeling the exchange-correlation hole,

empirical fit. Esse funcional é bastante aplicado para determinar a geometria, em

interações não-covalente, estados excitados, propriedades termodinâmicas e

cinéticas de moléculas orgânicas.

O B2PLYP é um funcional de densidade duplo-híbrido, com raízes na teoria

da perturbação de Görling-Levy e Kohn-Sham. Ela combina um cálculo padrão

híbrido-GGA com um tratamento perturbativo de segunda ordem, baseado no

orbital KS, introduzindo, então, efeitos de correlação não local, ou seja, informações

sobre orbitais KS virtual. Além disso, foram incluídas correções de dispersão (D3)

(GOERIGK; GRIMME, 2011; GÖRLING; LEVY, 1923; GÖRLING; LEVY, 1924).

34

4.5 SINGLE POINT

Na tentativa de tornar os resultados mais acurados foram realizados cálculos

single points. Sendo assim, para esses cálculos as geometrias foram otimizadas

pelo método M06-2x com conjunto de base 6-31+G(d,p), contudo após a otimização

realizou-se os cálculos de energia apenas nesse ponto otimizado. Nele usou-se um

método B2PLYP-D3 com a função de base 6-311+G(2d,p). Esta metodologia é

empregada na química computacional, pois é uma forma de diminuir o custo

computacional, diminuindo, assim, o tempo de cálculos e para se obter resultados

mais acurados numa propriedade específica, nesse caso a energia.

4.6 METODOLOGIA COMPUTACIONAL

Em química, uma questão fundamental a ser respondida é porque e como

ocorre uma reação. É preciso, por exemplo, entender o que acontece quando as

moléculas interagem umas com as outras. Uma tarefa realizada com frequência

nos laboratórios de química é a determinação de mecanismos de reação. Para isso,

é necessário informações sobre a estabilidade termodinâmica das moléculas e as

suas velocidades de reações.

Do ponto de vista da Química Teórica/Computacional a investigação de um

processo reacional passa inicialmente pela caracterização da superfície de energia

potencial (PES, do inglês potential energy surface), que corresponde à energia

potencial em função das posições dos átomos que participam da reação

(BACHRACH, 2014). Então, muitas reações químicas ocorrem no estado eletrônico

de mais baixa energia. Nesse aspecto temos moléculas estáveis no estado

fundamental representando os mínimos nas PES. Conforme uma reação

prossegue, teremos algumas ligações químicas sendo formadas e outras

quebradas (CRAMER, 2004).

Neste ponto da PES a energia potencial aumenta até um valor máximo. A

geometria neste momento é chamada de estado de transição (TS, do inglês

transition state). Observa-se que as moléculas podem sofrer algumas modificações

geométricas no TS com relação às estruturas referentes aos mínimos mais

próximos. A definição dos caminhos de energia que ligam os mínimos de uma PES

35

pode descrever o mecanismo real da reação em questão (CRAMER, 2004),

conforme representa a Figura 9.

Figura 9 - Superfície de energia potencial com “a” representando o reagente, “b” o

estado de transição e “c” o produto de uma reação de tautomerização.

Fonte: Autor

A PES completa deve representar os (3N – 6, em que N é o número de

átomos) graus de liberdade de mais um sistema e, portanto, é multidimensional. O

gráfico tridimensional da Figura 9 (esquerda) representa uma PES em função de

duas coordenadas: o comprimento de ligação NO e o ângulo de ligação NNH. Uma

parte desta superfície descrita apenas pelos ângulos de ligação NNH, para um dado

comprimento da ligação NO, é mostrado na Figura 9 (direita). O caminho de menor

energia nesta coordenada de reação passa pelo estado de transição “B”.

A investigação dos processos reacionais em química computacional passa,

essencialmente, por cálculos de energia eletrônica, em que se obtêm informações

sobre as energias e as mudanças estruturais relativas das espécies envolvidas nas

reações químicas. Neste caso, a confiabilidade da proposta de um provável

mecanismo reacional está fortemente conectada com a exatidão do método de

estrutura eletrônica escolhido para caracterizar a PES.

5 RESULTADOS E DISCUSSÕES

A proposta deste estudo foi analisar por meio da química computacional uma

problemática apresentada por Momiyama et al. (2004). Os autores realizaram uma

36

reação semelhante à de Lewis (1972), de interação entre a ciclohexenopirrolidina

e nitrosobenzeno, porém obtiveram resultados distintos, nos quais a

regiosseletividade da reação foi influenciada por uma pequena modificação

estrutural dos reagentes (Ver Figura 8).

O principal objetivo é entender o motivo pelo qual, em certas condições, o

nitrogênio se comporta como nucleófilo, bem como o oxigênio também se comporta

como tal, o que torna esta reação incomum, visto que o esperado é que o oxigênio

seja o átomo mais eletronegativo, portanto, possuindo uma maior densidade

eletrônica.

Este tópico irá apresentar o estudo teórico para tentar entender como se dá

o mecanismo das reações em questão. Para isso, os tópicos abordados serão

divididos em: otimização dos pontos estacionários (mínimos) e conformações de

ataque, estados de transição (TS1 e TS2), intermediários (zwiteriônicos) e estudos

físico-químicos das reações.

5.1 OTIMIZAÇÃO DOS PONTOS ESTACIONÁRIOS1

Para se iniciar o estudo computacional é necessário a otimização dos pontos

estacionários, visto que é preciso caracterizar a energia potencial de superfície (dos

máximos e mínimos) da reação.

Os cálculos de otimização foram realizados utilizando o método do DFT, com

o funcional M06-2X e o conjunto de bases 6-31+G(d,p). Foi utilizado o o solvente

benzeno, através do modelo de solvente implícito (IEFPCM).

5.1.1 Reagentes

Os primeiros pontos a serem otimizados foram os reagentes:

nitrosobenzeno, 1-morfilina-1-ciclohexeno, 1-pirrolidina-1-ciclohexeno; conforme

reportado na Figura 10. A modelagem molecular dos pontos estacionários dos

1Para todos os pontos estacionário apresentados neste trabalho, a representação atômica do

oxigênio está em vermelho, do nitrogênio em azul, do carbono em amarelo e do hidrogênio em cinza.

37

reagentes foi realizada no programa Gaussview 5.0, já os cálculos foram feitos no

Gaussian 09, Revision D.01.

Figura 10 - Geometrias otimizadas dos reagentes calculadas com o método m06-

2x/6-31+g(d,p).

Fonte: autor.

O composto do tipo C-nitroso aparece de duas formas, como monômeros

(azulado ou verde) e na forma de dímeros de azodióxido (incolores). Essa interação

entre as duas formas apresenta a propriedade mais interessante desta classe de

compostos orgânicos. A tendência dos compostos apresentarem em uma ou em

outra forma depende de fatores estruturais, mas ainda mais sobre as condições do

ambiente imediato, solução, fase cristalina, auto-organização supramolecular e, é

claro, sobre as condições térmicas (VANICK, 2013).

Comparando a 1-Morfilinaciclohexeno e 1-Pirrolidinaciclohexeno, pode-se

observar que há uma pequena diferença estrutural, sendo apenas de um oxigênio.

5.1.2 Estado de transição (TS)

Localizar os TS é normalmente uma tarefa mais complicada do que uma

simples minimização da geometria. Portanto, antes de aplicar os algoritmos para

encontrar o TS, uma boa ideia é realizar a varredura (scans) na superfície de

energia potencial (PES, do inglês potential energy surface). Então, é necessário

especificar a(s) variável(s) de reação e seu intervalo para varredura.

A estrutura molecular em cada ponto da varredura pode ser mantida rígida

(uma varredura que consiste em avaliar a energia de um ponto único) ou ser

Nitrosobenzeno 1-Morfilinaciclohexeno 1-Pirrolidinaciclohexeno

38

otimizada (uma varredura de PES relaxada com otimização de geometria em cada

ponto).

Após a otimização dos reagentes, observou-se que havia dezesseis

possibilidades de conformações, sendo oito para cada reação. Percebendo a

necessidade de estudar as conformações de ataque, foram realizados os scans, a

fim de determinar as energias dos estados de transição para cada conformação

(Figuras 11, 12,13 e 14).

39

Figura 11 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a 1-mofilinaciclohexeno.

.

Fonte: autor

O-Aldol N-Aldol

40

Figura 12 - Conformações de ataque na reação aldol n-/o-nitroso com a 1-pirrolidinaciclohexeno.

Fonte: autor.

O-Aldol N-Aldol

41

Como se pode observar na Figura 11, a reação com a 1-morfolina-1-

ciclohexeno possui oito possibilidades de ataques. Como no nitrosobenzeno há

duas regiões suscetíveis de ataque, no nitrogênio e no oxigênio, pode-se dividir

o estudo das conformações de ataque em duas condições.

De uma forma geral, as duas reações apresentam dois tipos de adição

(N-nitroso ou O-nitroso). A posição do nitrosobenzeno pode estar em paralelo ao

ciclohexeno ou ao substrato (pirrolidina ou morfilina). Além disso, em cada

conformação o oxigênio pode assumir duas isomerias (endo ou exo), assim

como o benzeno.

Na primeira condição, quando a adição é do tipo aldol N-nitroso, surgem

quatro possibilidades de isômeros. A primeira é quando o nitrosobenzeno está

no mesmo plano (em paralelo) do (ao) ciclohexeno, com a posição do oxigênio

endo. Na segunda, o nitrosobenzeno também está no mesmo plano do

ciclohexeno, mas o oxigênio encontra-se na posição exo. Na terceira

possibilidade o nitrosobenzeno está no mesmo plano dos substratos, com o

oxigênio endo e, por último, o nitrosobenzeno está também no mesmo plano dos

substratos, mas com o oxigênio exo.

Na segunda condição, a adição é do tipo aldol O-nitroso, com as seguintes

possibilidades: o nitrosobenzeno no mesmo plano do ciclohexeno, com o

benzeno endo ou exo; e o nitrosobenzeno no mesmo plano do substrato, com o

benzeno endo ou exo, totalizando assim quatro possibilidades de conformações.

42

Figura 13 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e 1-morfilinaciclohexeno.

Fonte: autor.

TS1_O_ENDO_B/H(M)

TS1_O_EXO_B/H(M)

TS1_O_ENDO_B/S(M)

TS1_O_EXO_B/S(M)

TS1_BENZ_EXO_B/H(M)

TS1_BENZ_ENDO_B/H(M)

TS1_BENZ_EXO_B/S(M)

TS1_BENZ_ENDO_B/S(M)

43

Figura 14 - Estados de transição da reação entre o nitrosobenzeno e 1-pirrolidinaciclohexeno

Fonte: autor.

TS1_O_ENDO_B/H(P)

TS1_O_EXO_B/H(P)

TS1_O_ENDO_B/S(P)

TS1_O_EXO_B/S(P)

TS1_BENZ_ENDO_B/H(P)

TS1_BENZ_EXO_B/H(P)

TS1_BENZ_ENDO_B/S(P)

TS1_BENZ_EXO_B/S(P)

44

5.1.3 Intermediários

Nesta etapa da reação foi possível classificar os intermediários em

zwiteriônicos, que são compostos químicos eletricamente neutros, porém possuem

cargas opostas em átomos diferentes não adjacentes.

A Figura 15 mostra todos os intermediários da reação entre a 1-

morfolinaciclohexeno e o nitrosobenzeno. Nota-se que as estruturas

INT_O_ENDO_B/H(M) e INT_BENZ_EXO_B/S(M) apresentam uma interação muito

forte entre as cargas opostas, fazendo com que apareça um anel de quatro membros.

Na estrutura INT_O_EXO_B/S(M) o benzeno não se fixou sobre o substrato,

passando a adotar uma geometria na qual aparece sobre o ciclohexeno. Este foi o

único intermediário que a isomeria não permaneceu.

Figura 15 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método m06-

2x/6-31+g(d,p).

Fonte: autor.

A Figura 16 mostra os intermediários zwiteriônicos da reação entre 1-

pirrolidinaciclohexeno com o benzeno. Quatro pontos a serem levantados sobre as

conformações desta reação são: a formação de anéis de quatro membros, a formação

do tipo cadeia, a interação entre o benzeno e o subtrato e a mudança conformacional

na reação do tipo O-aldol.

INT_O_ENDO_B/H(M)

INT_O_EXO_B/H(M)

INT_O_ENDO_B/S(M)

INT_O_EXO_B/S(M)

INT_BENZ_EXO_B/H(M)

/

INT_BENZ_ENDO_B/H(M)

INT_BENZ_EXO_B/S(M)

INT_BENZ_ENDO_B/S(M)

45

Figura 16 - Geometrias otimizadas dos intermediários calculadas com o método m06-

2x/6-31+g(d,p).

Fonte: autor.

As estruturas INT_O_ENDO_B/H(P), INT_O_EXO_B/H(P) e

INT_BENZ_EXO_B/S(P) apresentaram anéis de quatro membros, visto que houve

uma forte interação entre as cargas opostas dos intermediários. Já na estrutura

INT_BENZ_ENDO_B/S(P) notou-se uma geometria, na qual, na parte em destaque

(átomos em forma de esfera), se observa um intermediário formando um anel de seis

membros com conformação do tipo cadeira.

As estruturas INT_BENZ_ENDO_B/S(P), INT_BENZ_EXO_B/S(P),

INT_BENZ_ENDO_B/S(P) e INT_BENZ_EXO_B/S(P) permaneceram com os anéis

com o benzeno sobre o substrato. Na reação do tipo O-aldol obteve-se apenas duas

conformações ao invés de quatro. E nas outras duas conformações calculadas o

benzeno esteve sobre o substrato.

Segundo Schenato et al. (2003), observou em seus estudos que há formação

de intermediarios zwitteriônicos na reação de adição de Michael, contudo esses

intermediários formados são altamente instáveis, o que tornar energeticamente

desfavorecido. Já os intermediários estudados nesse trabalho, possuem uma grande

impotância na elucidação do mecanismo de adição N-/O-aldol, visto que obteve-se

uma alta estabilidade.

INT_O_ENDO_B/H(P)

INT_O_EXO_B/H(P)

INT_O_ENDO_B/S(P)

INT_O_EXO_B/S(P)

INT_BENZ_ENDO_B/S(P)

INT_BENZ_EXO_B/S(P)

46

5.1.4 Estados de transição 2

Foram analisadas quatro estruturas de TS2 da reação 1-morfilinacilcohexeno

com nitrosobenzeno, pelo fato de serem essas as estruturas principais para o

prototropismo, visto que as restantes irao mudar sua conformação para essas

estrututras principais (Figura 17).


morfilinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-

31+g(d,p).

Fonte: autor.

Já para reação da 1-pirrolidinaciclohexeno com o nitrosobenzeno há apenas

duas estrututras analisadas, pois todas as outras mudaram sua conformação para

estas apresentadas (Figura 18).

TS2_O_ENDO_B/H(M)

TS2_O_ENDO_B/S(M)

TS2_BENZ_ENDO_B/H(M)

TS2_BENZ_ENDO_B/S(M)

47


pirrolidinaciclohexeno com o nitrosobenzeno, calculadas com o método m06-2x/6-

31+g(d,p).

Fonte: autor.

5.1.5 Produtos

Os produtos da reação tipo N-/O-Nitroso estão mostrados na Figura 19.

Figura 19 - Geometrias otimizadas dos produtos da reação n-/o-nitroso aldol,

calculadas com o método m06-2x/6-31+g(d,p).

Fonte: autor.

5.2 ESTUDOS FÍSICO-QUÍMICO DA REAÇÃO ALDOL N-/O-NITROSO

Este tópico é referente ao estudo físico-químico das reações estudadas. Foram

identificados três etapas importantes: TS1, intermédiario e TS2. A comparação entre

elas foi feita através da energia livre de Gibbs, conforme apresentado na Figura 20.

Para entender melhor a comparação, será dividido dessa forma: Adição N-/O-Nitroso

(Morfolina), adição N-/O-Nitroso (Pirrolidina), adição N-O-Nitroso (Morfolina x

TS2_BENZ_EXO_B/S(P)

TS2_O_ENDO_B/S(P)

48

Pirrolidina), adição N-Nitroso (Morfolina x Pirrolidina), adição O-Nitroso (Morfolina x

Pirrolidina).

5.2.1. Perfil de reação aldol nitroso (MORFOLINA)

5.2.1.1 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso de todas confomações (MORFOLINA)

De acordo com o perfil de reação mostrado na Figura 20, a reação possui três

etapas, sendo assim será feito uma análise relativo aos perfis de reação.


morfolinaciclohexeno.

Fonte: autor.

Analisando o perfil de reação de todas conformações, nota-se que o

TS1_O_ENDO_B/S(M) e o TS1_O_EXO_B/S(M) são os estados de transições mais

estáveis de todas as conformações, visto que há apenas uma pequena diferença de

energia entre eles, sendo ∆G = +23,4 kcal mol-1 e ∆G = +21,94 kcal mol-1,

respectivamente (QUADRO 1). Os estados de trasições TS1_BENZ_EXO_B/H(M) e

∆G

(kcal mol-1) TS1

INT

TS1

TS2

TS1

P (N-Nitroso)

R

COORDENADA DE REAÇÃO

P (O-Nitroso)

49

TS1_BENZ_ENDO_B/H(M), possuem energias semelhantes, apesar de

apresentarem estruturas conformacionais diferentes. O TS1_O_ENDO_B/H(M),

TS1_O_EXO_B/H(M), TS1_BENZ_ENDO_B/S(M) e TS1_BENZ_EXO_B/S(M), difere

entre si na geometria, contudo os valores de suas energias são vicinais, conforme

mostrado nos Quadro 1 e Quadro 2.


n-nitroso (morfolina).

Fonte: autor.


o-nitroso (morfolina).

Fonte: autor.

Na segunda etapa, aparece os intermediários zwitteriônicos, dos quais dois

obtiveram por adotar uma conformação (vide Figura 16) de um anel de quatro

membros, são eles: INT_O_ENDO_B/H(M) e o INT_ BENZ_EXO_B/S(M), onde as

cargas opostas desses intermediários possuem uma interação muito forte, sendo

assim, tornando-os altamente estáveis, comparado às outras conformações em

questão. No Quadro 1 e Quadro 2, tem-se os respectivos valores da variação da

energia livre de Gibbs (∆G). O INT_ O_ENDO_B/H(M) é a conformação que apresenta

a maior estabilidade, sendo ∆G = +0,14 kcal mol-1, já o INT_ BENZ_EXO_B/S(M) ∆G

= +2,1 kcal mol-1.

O_ENDO_B/H(M)

O_EXO_B/H(M)

O_ENDO_B/S(M)

O_EXO_B/S(M)

Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00

TS1 29,91 29,88 23,4 21,94

Intermediário 0,14 29,56 17,57 20,31

TS2 24,41 24,41 18,51 18,51

Produtos -9,92 -9,92 -9,92 -9,92

BENZ_EXO_B/H(M)

BENZ_ENDO_B/H(M)

BENZ_ENDO_B/S(M)

BENZ_EXO_B/S(M)

Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00

TS1 34,34 33,67 28,70 29,51

Intermediário 32,31 31,14 21,59 2,10

TS2 31,34 31,34 30,79 30,79

Produtos -358 -3,58 -3,58 -3,58

50

Na terceira etapa (TS2), é importante ressaltar que as conformações

denominadas exo, elas se rearranjam para as conformações endo. Isso acontece por

que neste momento do mecanismo ocorre o fenômeno de rearranjo intramolecular, ou

seja, o prototropismo. As conformações endo está numa posição mais favorável à

captura do próton devido à sua proximidade do mesmo. Assim, ficando apenas com

quatro conformações a serem analisada: TS2_O_ENDO_B/H(M),

TS2_O_ENDO_B/S(M), TS2_BENZ_ENDO_B/H(M) e TS2_BENZ_ENDO_B/S(M).

Os TS2’s apresentados possuem uma conformação do tipo cadeira (Figura 21).

As duas primeiras conformações estão em destaque visto que elas apresentam

os confômeros menos instáveis, sendo TS2_O_ENDO_B/S(M) a mais estável de

todas. Isso pode ser atribuído à possibilidade de interação do benzeno com o

substrato. Assim, com o estudo dessas conformações pode-se traçar uma idéia de

como se dá as etapas da reação.

5.2.1.2 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso com conformações endo (MORFOLINA)

Conforme apresentado no item anterior, as conformações endo possuem uma

posição favorável à captura do próton. Sendo assim, analisou-se de forma separada

os perfis de reação destas conformações (Figura 21).

51

Figura 21- Perfil das conformações endo da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e

1-morfolinaciclohexeno.

Fonte: autor.

Fazendo uma comparação entre a conformação O_ENDO_B/H(M) e

O_ENDO_B/S(M) aldol N-nitroso, observa-se que o TS1_O_ENDO_B/S(M) é mais

estável e atribui-se a essa estabilidade a interação entre o substrato e o benzeno. A

morfolina tem em sua estrutura um átomo de oxigênio, o qual acomoda melhor a

densidade de elétrons. Sendo assim, há uma diferença de ∆G =+6,51 kcal mol-1

(Quadro 3).

∆G

(kcal mol-1)

TS1

INT

TS1

TS2

TS1

P (N-Nitroso)

R


P (O-Nitroso)

52

Quadro 3 - Energia livre de gibbs (∆g – kcal mol-1) das etapas endo da reação de

adição n-/o-nitroso (morfolina).

Fonte: autor.

Um ponto importante a se observar é que no intermediário

INT_O_ENDO_B/H(M) tem uma alta estabilidade em virtude da interação das cargas

opostas do intermediário zwitteriônico. Esta forte interação faz com que se forme um

anel de quatro membros. Já o INT_O_ENDO_B/S(M) é bem mais energético em

relação àquele, porém formam-se intermediários zwitteriônicos de seis membros com

conformação cadeira (vide Figura 16). Apesar de ser um intermediario menos estavel,

a sua conformação para um rearranjo intramolecular é mais favoravel, sendo, portanto

a possibilidade de confôrmero mais provavel para este perfil de reação.

Relacionando os resultados obtidos do perfil da reação aldol O-nitroso, o TS1_

BENZ_ENDO_B/S(M) representa o confôrmero mais estável. Nota-se que quando o

benzeno do nitrosobenzeno encontra-se sobre o substrato, nesse caso a morfolina,

há uma estabilidade melhor àquela conformação em que o benzeno não se encontra

sobre o substrato. Isso é atribuído à acomodação de densidade eletrônica, visto que

a posição do benzeno é próxima ao oxigênio (átomo mais eletronegativo) da morfoflina

(QUADRO 3).

É interessante ressaltar que tanto o TS2_ BENZ_ENDO_B/S(M) quanto TS2_

BENZ_ENDO_B/H(M) possuem conformações completamente distintas, mas

possuem o ∆G muito proximos, sendo uma diferença energetica de ∆G = 0,55 kcal

mol-1. Um outro ponto é que a conformação INT_ BENZ_ENDO_B/S(M) forma um

intermediário com um anel de quatro membro, sendo a forte interação entre as cargas

oposta do intermediario zwirtteriônico.

Em suma, o caminho de reação O_ENDO_B/S(M) é o mais suscetível a

representar o perfil da reação aldol N-/O-nitroso, visto que as etapas são favoráveis

O_ENDO_B/H(M)

O_ENDO_B/S(M)

BENZ_ENDO_B/H(M)

BENZ_ENDO_B/S(M)

Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00

TS1 29,91 23,40 33,67 28,70

Intermediário 0,14 17,57 31,14 21,59

TS2 24,41 18,51 31,34 30,79

Produtos -9,92 -9,92 -3,58 -3,58

53

cineticamente. Em contrapartida o caminho O_ENDO_B/H(M) é favorável

termodinamicamente.

Lewis (1972) realizou experimentalmente a reação em questão estudada,

mostrando que o produto majoritário é o da adição N-nitroso. Alem disso os perfis de

reação (Figura 22) faz-se inferir que o caminho de reação mais provável, ou seja, mais

favorável energeticamente é o O_ENDO_B/S(M). Muito embora o INT_

O_ENDO_B/S(M) não seja o mais estável, contudo os estados de transições são os

mais estáveis e menos energético dos perfis encontrados. Isso corrobora com Lewis

(1972) em que o produto α-hidroxiamino é o obtido em maior porcentagem, quase que

exclusivamente. Sendo assim, a metodologia computacional adotada para o

entendimento das etapas da adição N-/O-nitroso obteve sucesso. (Lewis, 1972)

5.2.2 Perfil de reação aldol nitroso (PIRROLIDINA)

5.2.2.1 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso de todas confomações (PIRROLIDINA)

Investigando os perfis de reação aldol N-/O-nitroso de todas as conformações,

na primeira etapa (TS1) os TS1_O_ENDO_B/H(P), TS1_O_EXO_B/H(P),

TS1_O_EXO_B/S(P), TS1_BENZ_ENDO_B/S(P) e TS1_BENZ_EXO_B/S(P)

possuem conformações distintas, contudo as energias semelhantes, conforme

mostrado na Figura 22 e Quadro 4. O TS1_O_ENDO_B/S(P) é o estado de transição

mais estável entre todas as conformações. Semelhante à reação aldol N-nitroso com

a 1-clicohexeno-1-morfolina, a posição do benzeno do nitrosobenzeno sobre o

substrato levou a obter o TS1 mais estável. Sendo a conformação mais provável na

adição aldol N-nitroso.

54


pirrolidinaciclohexeno.

Os intermediários mais estáveis energeticamente são INT_O_ENDO_B/H(P) e

INT_O_EXO_B/H(P). Para ambos, há a formação de um anel de quatro membros, o

que mostra a forte interação entre as cargas opostas. Isto ocorre, também, para a

adição aldol O-nitroso com as conformações INT_BENZ_ENDO_B/H(P) e

INT_BENZ_EXO_B/S(P).

Já para o INT_O_ENDO_B/S(P) é formado por um anel de seis membros com

conformação do tipo cadeira. Possui uma energia próxima aos intermediários

INT_BENZ_ENDO_B/S(P) e INT_BENZ_EXO_B/H(P), contudo sua geometria é

distinta. Apesar de INT_O_ENDO_B/S(P) não ser o intermediário mais estável,

entretanto sua conformação é aquela que possui a melhor posição para que o

prototropismo ocorra, conforme na Figura 22 e Quadro 4 e 5.

∆G

(kcal mol-1)

TS1

INT

TS1

TS2

TS1

P (N-Nitroso)

R


P (O-Nitroso)

55


n-nitroso (pirrolidina).

Fonte: autor.


o-nitroso (pirrolidina).

Fonte: autor.

Na terceira etapa (TS2), obtiveram-se apenas duas conformações, uma para a

adição N-nitroso e a outra para a adição O-nitroso. Ambos confórmeros possuem um

estado de transição, do qual formam um anel de seis membros, levando ao ficar átomo

(nitrogênio ou oxigênio do nitrosobenzeno) em uma posição favorável ao

prototropismo. Além disso, observa-se que as estruturas TS2’s tem o benzeno do

nitrosobenzeno posicionado sobre o substrato (pirrolidina), conforme mostrado na

Figura 19.

O TS2_O_ENDO_B/S(P) é que representa o estado de transição da reação de

adição N-nitroso, sendo este mais estável que a adição O-nitroso. Já o

TS2_BENZ_EXO_B/S(P) representa o estado de transição da reação de adição O-

nitroso. Nota-se que o perfil de reação O_ENDO_B/S(P) é o caminho de reação mais

possível, visto que nele os estados de transições (TS1 e TS2) são os mais estáveis

energeticamente (vide Quadro 4 e 5). Apesar do intermediário não ser o mais estável,

O_ENDO_B/H(P)

O_EXO_B/H(P)

O_ENDO_B/S(P)

O_EXO_B/S(P)

Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00

TS1 26,57 25,35 20,29 25,65

Intermediário -1,66 -4,17 16,12 24,72

TS2 15,31 15,31 15,31 15,31

Produtos -8,74 -8,74 -8,74 -8,74

BENZ_EXO_B/H(P)

BENZ_ENDO_B/H(P)

BENZ_ENDO_B/S(P)

BENZ_EXO_B/S(P)

Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00

TS1 30,89 30,68 24,97 24,96

Intermediário 17,26 0,59 17,26 0,59

TS2 25,98 25,98 25,98 25,98

Produtos -4,00 -4,00 -4,00 -4,00

56

contudo é único que forma um anel de seis membros, onde posiciona de forma mais

suscetível à captura do próton. Ademais, o produto de adição N-nitroso é o mais

estável, com ∆G = -8,34 kcal mol-1, em comparação ao produto de adição O-nitroso,

com ∆G = -4,00 kcal mol-1.

5.2.2.2 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso com conformações endo

(PIRROLIDINA)

Estudando o perfil das conformações endo de uma forma mais detalhada,

comparando os perfis entre adição N-nitroso e O-nitroso a fim de entender melhor o

comportamento dos confórmeros envolvido nas reações (Figura 23).

Figura 23 - Perfil das conformações endo da reação de adição n-/o-nitrosobenzeno e

1-pirrolidinaciclohexeno.

Fonte: Autor

Realizando um comparativo entre as reações de adição N-nitroso, percebe-se

que o mecanismo de reação O_ENDO_B/S(P) é cineticamente favorável, passando

por um intermediário menos estável em relação ao mecanismo O_ENDO_B/H(P).

∆G

(kcal mol-1)

TS1

INT

TS1

TS2

TS1

P (N-Nitroso)

R


P (O-Nitroso)

57

Além disso, a conformação do INT_ O_ENDO_B/S(P) possui a posição mais favorável

à captura do próton quando chegar à última etapa, que é o TS2_ O_ENDO_B/S(P).

Por outro lado, comparando a reação de adição O-nitroso, nota-se que o

caminho de reação BENZ_EXO_B/S(P) é o mais suscetível à ocorrência devido ao

TS1_ BENZ_EXO_B/S(P) ser o cineticamente mais favorável, sendo assim, formado

primeiro, contudo o intermediário é mais estável energeticamente, por fim, ambos se

rearranjam para formar o mesmo TS2.

Os produtos de adição N-nitroso e O-nitroso são bastante estáveis. O P (N-

nitroso), segundo os cálculos, aponta como o produto majoritário formado, visto que

seu ∆G = -8,38 kcal mol-1. Por outro lado, o P (O-nitroso) é um pouco menos estável,

sendo seu ∆G = -4,00 kcal mol-1.

Em 2004 Momiyama propôs um estudo realizado um com base na pesquisa de

Lewis (1972). Os autores investigaram a reação de adição N-/O-nitroso aldol com o

intuito em analisar a seletividade mudando o reagente de 1-morfolinaclihexeno para

1-pirrolidinaciclohexeno, ou seja, se tem apenas uma pequena mudança estrutural

que é de um oxigênio (contém na morfilina). Surpreendentemente, a reação foi

seletiva para adição O-nitroso.

De acordo com os resultados obtidos com os cálculos computacionais,

representado pelos perfis de reação (Figura 23), não corrobora com o estudado

experimentalmente por Momiyama (2004), visto que os caminhos de reação do

produto de adição O-nitroso não condiz com os resultados experimentais.

5.2.2.2 Perfil de reação de adição n-/o-nitroso com conformações endo

(PIRROLIDINA)

Na tentativa de obter resultados mais acurados, calculou-se o single point dos

pontos estacionários otimizados. Esta metodologia é uma forma de diminuir a

demanda computacional e usar funções de base mais robustas bem como o funcional

utilizado: 6-311+G(2d,p) e B2PLYP-D3. Ao perceber que as conformações das quais

o benzeno do nitrosobenzeno se posicionava sobre o substrato as energias de

transição, dos intermediários se demonstraram as mais estáveis energeticamente,

sendo assim, escolheu-se esse funcional que em seus cálculos incluem os efeitos de

dispersão.

58


pirrolidinaciclohexeno/ 1-morfolinaciclohexeno (single point)

Fonte: Autor

A Figura 24 representa os perfis das reações aldol N-O-nitroso tanto com a

morfolina e a pirrolidina como substratos. Como se pode observar no Quadro 6 e 7,

as energias de todas as conformações aumentaram de valor, contudo ao comparar

com os resultados dos pontos estacionários com o funcional M06-2X e conjunto de

base 6-31+G(d,p) percebeu-se que os perfis de reação não variou, ou seja, as etapas

estudadas foram semelhantes nos dois caso. Para o caso da morfolina esse estudo

corrobora com o explicitado por Lewis (1972). Já com a pirrolidina, os métodos

utilizados não deram um resultado consoante com o que é exposto por Momiyama

(2005).

∆G

(kcal mol-1)

TS1

INT

TS1

TS2

TS1

P (N-Nitroso) R

P (O-Nitroso)


59


adição n-nitroso (morfolina x pirrolidina).

Fonte: autor.


adição o-nitroso (morfolina x pirrolidina).

Fonte: autor.

SP_O_ENDO_B/H(M)

SP_O_ENDO_B/H(P)

SP_O_ENDO_B/S(M)

SP_O_ENDO_B/S(P)

Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00

TS1 43,74 38,19 37,69 34,31

Intermediário 13,79 10,56 32,05 16,12

TS2 37,32 28,83 32,78 28,83

Produtos 1,19 1,20 1,19 1,20

SP_BENZ_ENDO_B/

H(M)

SP_BENZ_ENDO_B/H

(P)

SP_BENZ_ENDO_B/S

(M)

SP_BENZ_ENDO_B/

S (P)

Reagente 0,00 0,00 0,00 0,00

TS1 48,91 45,35 44,96 40,62

Intermediário 43,40 28,34 34,88 29,48

TS2 45,00 40,35 44,18 40,35

Produtos 5,38 6,66 5,38 6,66

60

6 CONCLUSÃO

O estudo computacional da seletividade da reação aldol N-/O-nitroso é

importante, visto que a investigar as etapas envolvidas indica as conformações mais

estáveis, podendo propor um mecanismo de reação com a finalidade de saber qual

etapa é determinante durante o processo. O método DFT com o funcional M06-2X

descreveu bem o melhor caminho e conformação corroborando com trabalhos

experimentais encontrados (reação com a morfolina). Já para a pirrolidina, o método

DFT não foi eficaz, sendo assim, melhor avaliar com métodos diferentes para tentar

explicar essa pequena mudança estrutural que está diretamente associada à

regiosseletividade dessa reação em questão. Os cálculos singles points também não

indicaram bons resultados para a pirrolidina.

61

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