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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE VETERINÁRIA
ESPECIALIZAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS VETERINÁRIAS
INDICAÇÕES E EFEITOS DO INTERFERON EM HUMANOS E GATOS: REVISÃO
DE LITERATURA
Autora: Ana Elize Ribeiro D’Avila
PORTO ALEGRE
2009
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE VETERINÁRIA
ESPECIALIZAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS VETERINÁRIAS
INDICAÇÕES E EFEITOS DO INTERFERON EM HUMANOS E GATOS: REVISÃO
DE LITERATURA
Autora: Ana Elize Ribeiro D’Avila
Monografia apresentada à Faculdade de
Veterinária como requisito parcial no curso de
Especialização em Análises Clínicas Veterinárias
Orientadora: Eliane Dallegrave
PORTO ALEGRE
2009
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar, gostaria de agradecer a minha família (Eni, Wilmar, Angela e Cristiano)
por todo apoio, atenção e amor que me proporcionaram ao longo dos anos. Sou eternamente grata
pelo carinho, paciência e compreensão, especialmente nessa etapa da minha vida.
À minha orientadora, professora Eliane Dallegrave, agradeço muitíssimo pelo apoio e
excelente orientação, e pelo grande exemplo de profissional, batalhadora e fonte de estímulo para
todos os profissionais e alunos de graduação que tiveram o privilégio em conhecê-la.
Aos colegas e professores da especialização, agradeço por tudo. Foram bons momentos
compartilhados durante as aulas e finais de semana.
Ao Pathos, pela oportunidade de estágio e pelos ensinamentos.
À equipe LACVet – UFRGS, pelo apoio, compreensão e ensinamentos ao longo dessa
minha trajetória acadêmica e profissional.
RESUMO
O interferon faz parte da classe de citocinas produzidas por fibroblastos, células T e por outras
células em resposta a infecções virais e outros estímulos biológicos e sintéticos. Seus efeitos
estão relacionados à indução de enzimas, supressão da proliferação celular, inibição da
proliferação viral, intensificação da atividade fagocítica dos macrófagos e aumento da atividade
citotóxica dos linfócitos T. A redução da produção endógena de interferon pode dever-se a
algumas cepas de vírus. Estas condições podem acarretar em prejuízo na resposta imune do
hospedeiro contra novos insultos virais. Farmacologicamente, o interferon α, desenvolvido a
partir da tecnologia recombinante, tem um papel importante no tratamento de algumas doenças
virais e proliferativas. Este fármaco, classificado como imunomodulador, é aprovado pelo Food
and Drug Administration (FDA) para uso em humanos tratados para hepatites B e C crônicas,
leucemia de células cabeludas, leucemia mielógena crônica com cromossomo Philadelphia
positivo e sarcoma de Kaposi associado a HIV. Em medicina veterinária, o interferon tem sido
indicado como adjuvante no tratamento de doenças virais, entretanto, poucos ensaios clínicos tem
sustentado seu amplo uso para quaisquer patologias que afetam o sistema imunológico.
Considerando que ainda não tem aprovação para uso em animais, torna-se pertinente uma revisão
criteriosa da literatura sobre o tema em veterinária, como forma de sustentar sua indicação
baseada em evidências. O presente trabalho visa revisar as indicações e a real utilização do
interferon α-2a recombinante humano, no tratamento de diversas patologias, com enfoque nos
efeitos farmacológicos e adversos relatados em humanos e em gatos, objetivando sustentar uma
terapia mais racional.
Palavras-chave: interferon alfa, indicações, efeitos adversos, humanos, felinos.
ABSTRACT
The interferon is part of the class of cytokines produced by fibroblasts, T cells and other cells in
response to viral infections and other biological and synthetic stimuli. Its effects are related to
induction of enzymes, suppression of cell proliferation, inhibition of viral spread, intensification
of phagocytic activity of macrophages and increased activity of cytotoxic lymphocytes T. The
reduction of endogenous production of interferon may be due to some strains of virus. These
conditions may lead to loss in the host immune response against new viral insults.
Pharmacologically, interferon α, developed from recombinant technology, has an important role
in the treatment of certain viral and proliferative diseases. This drug, classified as
immunomodulator, is approved by the Food and Drug Administration (FDA) for use in humans
treated for chronic hepatitis B and C, hairy cell leukemia, chronic leukemia myelogenic with
Philadelphia chromosome positive and Kaposi's sarcoma associated with HIV. In veterinary
medicine, the interferon has been indicated as an adjuvant in the treatment of viral diseases.
However, few clinical trials have supported its broad use for any diseases that affect the immune
system. Whereas it has not yet approved for use in animals, it is appropriate to carefully review
the literature on the topic in veterinary medicine as a way to support your statement based on
evidence. This paper aims to review the information and the actual use of interferon α-2a
recombinant human, for treatment of various diseases, with focus on pharmacological and
adverse effects reported in humans and cats, to support a more rational therapy.
Key-words: interferon alpha, indications, side effects, human, feline.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Classificação de interferons ................................................................................. 12
Tabela 2 Uso de alguns tipos de interferon e comentários ................................................. 31
LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES
2’ 5’ OAS 2’ 5’ oligoadenilato sintetase
AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
AINES Anti-inflamatórios não-esteroides
ALT Alanina amino transferase
AST Aspartato amino transferase
CVEF Vírus do coronavírus entérico felino
DNA Ácido desoxirribonucléico
FCV Vírus do coronavírus felino
FDA Food and Drug Administration
FeLV Vírus da leucemia felina
FIV Vírus da imunodeficiência felina
FHV-1 Vírus do herpesvírus felino-1
FPV Vírus da panleucopenia felina
GM-CSF Fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos
HBeAg Antígeno “e” do vírus da hepatite B
HBcAg Antígeno do “core” do vírus da hepatite B
HBsAg Antígeno de superfície do vírus da hepatite B
HIV Vírus da imunodeficiência humana
HLA Antígenos leucocitários humanos
HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência
IFN Interferon
IL Interleucina
IM Intramuscular
LMC Leucemia mielógena crônica
MHC Complexo principal de histocompatibilidade
PHA Fitohemaglutinina
PIF Peritonite infecciosa felina
PMA Éster de forbol
PO Por via oral
RNA Ácido ribonucléico
RNAm RNA mensageiro
RNase L Ribonuclease L
SC Subcutâneo
SNC Sistema Nervoso Central
STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription protein
UI Unidades Internacionais
V0 Volume de distribuição
VHB Vírus da hepatite B
VPIF Vírus da peritonite infecciosa felina
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO..................................................................................................... 10
2 REVISÃO DE LITERATURA SOBRE O INTERFERON.............................. 11
2.1 Descoberta e Classificação.................................................................................... 11
2.2 Mecanismo de Ação e Cinética ............................................................................ 14
2.2.1 Mecanismo de Ação ................................................................................................ 14
2.2.2 Farmacocinética ....................................................................................................... 18
2.2.3 Vias de Administração – Controvérsias .................................................................. 20
2.3 Uso em Humanos ................................................................................................... 23
2.3.1 Indicações Terapêuticas ........................................................................................... 23
2.3.2 Efeitos Adversos ...................................................................................................... 25
2.4 Uso em Gatos .......................................................................................................... 30
2.4.1 Indicações Terapêuticas ........................................................................................... 30
2.4.1.1 Imunodeficiência Felina .......................................................................................... 31
2.4.1.2 Leucemia Viral Felina ............................................................................................. 33
2.4.1.3 Peritonite Infecciosa Felina ..................................................................................... 37
2.4.2 Efeitos Adversos ...................................................................................................... 40
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................ 41
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 44
10
1 INTRODUÇÃO
Em meados de 1960, a descoberta de que infecções virais de células humanas induziam a
formação de substâncias com propriedades antivirais naturais, fez surgir uma esperança de
potencial terapêutico dessas. Na década de 1970, foi descoberto o efeito do interferon endógeno
sobre células infectadas por vírus. Os estudos subsequentes realizados demonstraram que os
interferons mostram-se ativos contra alguns tipos de vírus.
A dificuldade na produção dessas substâncias em quantidades suficientes tornou-se um viés
no progresso e na aplicação desse conhecimento à medicina humana e veterinária. Com o
desenvolvimento da tecnologia do DNA recombinante, houve a superação desse problema e,
atualmente, os interferons têm demonstrado eficácia no tratamento de infecções virais e processos
malignos no homem, como hepatites crônicas B e C, leucemia mielógena crônica, leucemia de
células cabeludas e sarcoma de Kaposi.
Em pequenos animais, principalmente em felinos, existe uma constante busca por
tratamentos alternativos e complementares que tragam aumento de sobrevida e bem-estar para
animais portadores de doenças virais, como vírus da leucemia felina (FeLV), vírus da peritonite
infecciosa felina (PIF) e vírus da imunodeficiência felina (FIV), como exemplos. Dessa forma,
tem-se verificado uma grande tendência na utilização de interferon α-2a recombinante humano,
em função de custos e disponibilidade no mercado, entretanto, poucos estudos têm suportado seu
uso para uma ampla variedade de doenças virais em gatos. Considerando que ainda não tem
aprovação para uso nesta espécie, é de extrema importância buscar evidências que sustentem sua
indicação terapêutica, considerando o potencial de risco escassamente avaliado.
Este trabalho visa apresentar uma análise criteriosa da literatura sobre o uso do interferon
α-2a humano, no tratamento de diversas patologias em felinos, com base nas indicações e efeitos
adversos relatados em humanos e em gatos.
11
2 REVISÃO DE LITERATURA SOBRE O INTERFERON
2.1 Descoberta e classificação
O interferon faz parte da classe de citocinas protéicas e glicoprotéicas (com massa
molecular aproximado de 15 a 28 kDa), produzidas por fibroblastos, células T e por outras
células em resposta a infecções virais e outros estímulos biológicos e sintéticos (STEDMAN,
2003; BLOOD e STUDDERT, 2002; CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER,
1998; MARRONI, 1994).
Em 1957, Isaacs e Lindenmann investigaram um fenômeno descrito na década de 1930, a
interferência entre dois vírus. Após experimentos, concluíram que a substância que interferia na
replicação de um vírus não estava relacionada com o outro, mas sim, com a célula do hospedeiro.
Assim, o primeiro vírus induzia a produção de uma substância pela célula que iria depois
interferir na replicação do segundo (COSTA e GÓRNIAK, 2006). A substância em questão foi
então denominada de interferon. Isaacs e Lindenmann são considerados os descobridores do
interferon (CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998; MARRONI, 1994).
Segundo Cheinquer, Coelho-Borges e Cheinquer (1998), os interferons (IFNs) são uma
família de proteínas codificadas por diversos genes localizados em diferentes cromossomos,
sendo considerados um conjunto, por possuírem atividades semelhantes (antiviral,
imunomoduladora e antiproliferativa).
Existem vários tipos de interferon, e esses podem afetar uma variedade de funções
biológicas (WEISS, 1988; HOOKS, DETRICH-HOOKS e LEVINSON, 1982). A nomenclatura
α, β e γ para os tipos de interferon foi utilizada para designar os picos principais obtidos na
cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), método de análise que serve para separar,
identificar, purificar e quantificar vários compostos, e, foi rapidamente adotada para classificar os
interferons obtidos de leucócitos, fibroblastos e outras células do sistema imune, respectivamente
(JONASCH e HALUSKA, 2001).
Em 1980, essa nomenclatura foi oficialmente aceita, e os interferons foram separados em
cinco grandes classes: alfa (α), beta (β), gama (γ), tau (τ) e ômega (ω) e em várias subclassses, de
acordo com as propriedades físico-químicas, células de origem, modo de indução e reações
12
humorais (STEDMAN, 2003). A Tabela 1 mostra a classificação dos interferons e algumas de
suas propriedades.
Tabela 1. Classificação de interferons
Tipo IFN Categoria Tipo
Receptor Célula de
origem
Efeitos anti-proliferativos
diretos?
Estimula expressão
MHC classe I?
Estimula ativação células natural killer?
Alfa (α) I Leucócito Sim Sim Sim Beta (β) I Fibroblasto Sim Sim Sim Ômega (ω) I Leucócito Sim Sim Sim
Tipo I
Tao (τ) I Trofoblasto ovino
Tipo II Gama (γ) II Linfócitos T, células natural killer
Sim Sim Menos que os IFNs tipo I
Adaptado de Jonasch e Haluska (2001).
Mais recentemente, os IFNs foram separados em dois subgrupos principais, em virtude de
sua habilidade em ligar-se a alguns tipos de receptores. Os IFNs tipo I, que englobam IFN-α,
IFN-β, IFN-ω e IFN-τ, unem-se a um receptor de IFN tipo I, enquanto que o IFN-γ é o único IFN
tipo II e se liga a um distinto receptor tipo II (COLLADO et al., 2007; JONASCH e HALUSKA,
2001).
Baseados em seus aspectos estruturais, bioquímicos e antigênicos, os principais interferons
foram agrupados em: IFN-α, produzido por monócitos e linfócitos B em resposta a diversos
estímulos antigênicos e virais; IFN-β, produzido por fibroblastos em resposta à presença de
RNAs de dupla hélice, polirribonucleotídeos e alguns vírus; e IFN-γ, produzido por linfócitos T
em resposta a exposição a vários antígenos e mitógenos (COSTA e GÓRNIAK, 2006;
CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998; MARRONI, 1994; WEISS, 1988).
Interferons tipo I são uma classe de citocinas que incluem uma família de cerca de 25
interferons-α, assim como interferon-β e interferon-ω. Embora sejam derivados do mesmo gene,
existem muitas diferenças na sequência primária dessas moléculas, o que resulta em divergências
em suas funções biológicas (BLATT et al., 1996).
Os interferons tipo I são induzidos por vírus e produzidos por diversas células. Suas ações
principais são: inibição da replicação viral, inibição da proliferação celular, ativação das células
13
natural killer, aumento da expressão de complexo principal de histocompatibilidade (MHC)
classe I (TIZARD, 2002). A indução de produção desses IFNs normalmente ocorre frente à
exposição a vírus de RNA dupla-fita (como da família Reoviridae e Birnaviridae, por exemplo),
polipeptídeos e citocinas (JONASCH e HALUSKA, 2001).
O IFN-α pode ser classificado em tipos 2a e 2b, diferindo apenas nas suas sequências
moleculares em um único aminoácido na posição 23 (JONASCH e HALUSKA, 2001).
O interferon-γ é uma citocina que regula resposta inflamatória. Ele é produzido por
linfócitos T (T helper e T citotóxicos), sua atividade é potencializada pelas interleucinas 2 e 12. É
o principal ativador de macrófagos, aumenta a expressão das moléculas do MHC classes I e II,
atua na diferenciação de linfócitos T e B e ativa células natural killer (TIZARD, 2002). O IFN-γ
é produzido devido a uma série de estímulos imunológicos, como enterotoxina estafilocócica A e
a combinação de fitohemaglutinina (PHA) e ésteres de forbol (PMA) (JONASCH e HALUSKA,
2001). O IFN-γ, contudo, não é comercializado (COSTA e GÓRNIAK, 2006).
Em função de todos esses efeitos, foi dirigida considerável atenção para a possibilidade do
desenvolvimento de drogas capazes de induzir a produção de interferon ou de utilizar interferon
exógeno para prevenir ou tratar as doenças por vírus (HUBER, 1992).
Antigamente, depois da descoberta do IFN, utilizavam-se preparações cruas que continham
menos que 1% de IFN por peso. Por volta de 1978, conseguiu-se purificar de soro humano e
obter quantidades suficientes de IFN capazes de permitir a caracterização química e física desse
grupo de substâncias (JONASCH e HALUSKA, 2001).
Mais recentemente, os avanços nas áreas da engenharia genética e da biologia molecular
possibilitaram sua síntese em laboratório, através da técnica de DNA recombinante. Com esse
advento, tornou-se possível a clonagem de genes humanos e a produção de grandes quantidades
de material altamente purificado para investigação clínica (CHEINQUER, COELHO-BORGES e
CHEINQUER, 1998; MARRONI, 1994). Inicialmente foi clonado IFN-β por Taniguchi, Fujii-
Kuriyama e Muramatsu, em 1980, e depois, IFN-α pelas equipes de Weissman e Goeddel
(FELDMAN, 2008).
Sabe-se que os genes responsáveis pela mensagem para síntese de interferons alfa e beta
residem no braço curto do cromossomo 9, enquanto os genes responsáveis pela mensagem para a
síntese de seus receptores se encontram no cromossomo 21. O gene para síntese do interferon
gama está localizado no cromossomo 12 (MARRONI, 1994).
14
O interferon α-2a recombinante humano, tema de investigação do presente trabalho, é
manufaturado por tecnologia de DNA recombinante que utiliza uma bactéria (Escherichia coli)
modificada geneticamente que contém DNA que codifica para essa proteína humana. O
interferon recombinante alfa-2a é uma proteína altamente purificada que contém 165
aminoácidos e tem a massa molecular aproximado de 19.000 Da. A produção é efetuada em um
meio nutriente contendo hidrocloridrato de tetraciclina. Contudo, a presença do antibiótico não é
detectável no produto final, de acordo com o fabricante (ROFERON-A, 2008).
2. 2 Mecanismo de ação e cinética
2.2.1 Mecanismo de ação
O grupo das citocinas, no qual faz parte o interferon, é constituído por hormônios, proteínas
e peptídeos, que, em geral, são liberados das células após ativação (ou estimulação) celular.
Embora os efeitos nas células-alvo sejam similares, as citocinas apresentam diferenças com
relação aos seus mediadores celulares (TIZARD, 2002).
As citocinas ativam as células através da ligação de moléculas sinalizadoras a receptores
presentes na membrana celular das células-alvo. O complexo molécula sinalizadora-receptor é
internalizado ou conectado ao metabolismo celular intermediário através de sistemas envolvendo
segundos mensageiros (como a adenilciclase) (TIZARD, 2002).
Muitos receptores para citocinas são compartilhados entre diferentes membros desse grupo,
o que explica muitas vezes a semelhança de efeitos entre elas (TIZARD, 2002).
Com relação ao seu mecanismo de ação, as citocinas promovem a ativação ou inibição de
uma série de respostas biológicas, uma vez que uma molécula de um único tipo de citocina pode
agir sobre vários grupos de populações celulares, como exemplo. No entanto, elas costumam
atuar em conjunto (TIZARD, 2002).
Dessa forma, os interferons ligam-se a receptores específicos nas membranas celulares.
Seus efeitos estão relacionados à indução de enzimas, supressão da proliferação celular, inibição
da proliferação viral, intensificação da atividade fagocítica dos macrófagos e aumento da
atividade citotóxica e antitumoral pelos linfócitos T, células natural killer, macrófagos e outras
células envolvidas na citotoxicidade celular mediada por anticorpos. A citotoxicidade realizada
15
pela célula natural killer é importante na resistência a infecções virais e tumores (STEDMAN,
2003; WEISS, 1988; HOOKS, DETRICK-HOOKS e LEVINSON, 1982). Em função disso, o
interferon é considerado uma parte importante do mecanismo de defesa natural e é reconhecido
como potente inibidor da replicação viral em cultivos celulares (HUBER, 1992; WEISS, 1988).
Os interferons têm de se ligar a receptores específicos, existentes na superfície de uma
grande variedade de células, para iniciar sua ação. Uma vez ligado ao seu receptor, o interferon é
transportado ao interior da célula por endocitose, induzindo a transcrição de RNA mensageiro
(RNAm) para a síntese das múltiplas proteínas que irão mediar seus efeitos (CHEINQUER,
COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998).
Tanto na célula normal como na neoplásica, os IFNs se ligam a receptores específicos, os
quais enviam sinais regulatórios ao núcleo, modulando a síntese protéica. A ação desencadeada
pode ser de caráter inibitório ou estimulante, e tem sido demonstrado que aproximadamente 100
de 1000 proteínas celulares são modificadas na presença de interferon alfa como, por exemplo, o
aumento na expressão de antígenos leucocitários humanos (HLA em humanos = MHC) classe I.
Além disto, os IFNs têm sido associados à modulação de antígenos de superfície em vários
tumores murinos e humanos em cultura (MARRONI, 1994).
A imunomodulação por IFNs parece seguir um modelo de reação bimodal à dosagem.
Dependendo da dosagem e do período de administração, os IFNs podem tanto estimular como
inibir funções imunológicas (MARRONI, 1994).
Outros efeitos induzidos pelo interferon são a inibição da atividade viral, efeito
antiproliferativo a um grande número de células neoplásicas, transformação e diferenciação
celular, modulação do metabolismo lipídico, inibição da angiogênese, regulação da expressão de
antígenos do MHC classes I e II e de receptores Fc para imunoglobulinas, aumento da
citotoxicidade das células T e das células natural killer (NK), além de outras funções
imunomodulatórias (MARRONI, 1994).
Os interferons atuam induzindo, nos ribossomos das células do hospedeiro, a produção de
enzimas que inibem a tradução do RNA mensageiro (mRNA) viral em proteínas virais. Além
disso, o interferon estimula a atividade citotóxica e fagocítica de macrófagos (COSTA e
GÓRNIAK, 2006)
Interferon suprime o crescimento de células normais e malignas in vitro e in vivo, altera o
estado de diferenciação celular, interfere com a expressão oncogênica e modifica a expressão
16
antigênica de membrana de superfícies celulares, promovendo uma melhora na resposta imune
(WEISS, 1988; LEIKIN e PALOUCEK, 2007).
Todos os IFNs tipo I dividem um padrão comum de efeitos biológicos que iniciam com a
ligação do IFN a receptores na superfície celular. Após essa união, segue-se a ativação de tirosina
quinases, incluindo Janus tirosina quinases e proteínas STAT, que levam à produção de vários
produtos de genes estimulados por IFN. Esses produtos são responsáveis pelos efeitos biológicos
dos IFNs tipo I, que incluem efeitos antivirais, antiproliferativos e imunomodulatórios, indução
de citocinas e regulação de HLA classe I e classe II (BLATT et al., 1996).
Exemplos de produtos obtidos através da estimulação de IFN são a enzima 2’-5’
oligoadenilato sintetase (2-5 OAS), β2-microglobulina, neopterina, p68 quinases e proteína Mx
(BLATT et al., 1996). A principal proteína induzida pelos interferons é a 2’-5’ OAS, cuja função
é ativar uma enzima conhecida como ribonuclease L (RNase L), que tem a capacidade de inativar
o RNA viral (CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998; TIZARD, 2002;
BLOOD e STUDDERT, 2002).
Com relação ao efeito antiviral, o interferon alfa age em diversas etapas do ciclo de
replicação viral. Além de dificultar a entrada de vírus adicionais na célula, provoca uma
diminuição da síntese protéica viral e impede a montagem de novos vírus a partir das células
infectadas, por inibição da tradução do mRNA. O nível de indução da 2’-5’ OAS correlaciona-se
com a magnitude do efeito antiviral, razão pela qual têm sido pesquisadas substâncias capazes de
potencializar a ação do interferon através do aumento da produção desta enzima. Estudos
preliminares sugerem que o uso de anti-inflamatórios não-esteróides (AINES), através de seu
efeito de inibição de prostaglandinas, pode induzir uma maior síntese de 2’-5’ OAS
(CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998).
Com relação ao efeito imunomodulador, o interferon-alfa apresenta diversas ações sobre o
sistema imunológico, destacando-se dentre os principais a indução da expressão de antígenos
HLA classe I na membrana celular e o aumento na produção de várias citocinas (interleucina 1 e
2, fator de necrose tumoral, dentre outros). Além disso, ocorre um aumento na atividade dos
macrófagos, das células natural killer e dos linfócitos T citotóxicos. O resultado final deste efeito
imunomodulador é importante para o clareamento viral, pois, ao mesmo tempo em que auxilia a
célula a apresentar melhor os antígenos virais, promove uma ativação generalizada do sistema
imunológico no sentido de erradicar a infecção. Não obstante, algumas vezes o efeito
17
imunomodulador pode ser também prejudicial, na medida em que favorece o surgimento de
doenças autoimunes em seres humanos (CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER,
1998).
O interferon é classificado como imunomodulador, ou seja, um fármaco que atua
moderando a resposta imunológica contra os vírus, ou que utiliza mecanismo imune para atingir
os mesmos (RANG et al., 2004).
Interferon pode ser produzido em quantidades normais durante a fase aguda de doenças
inflamatórias e pode modificar a quantidade e intensidade da resposta imune de maneira
apropriada. Contudo, a produção em excesso de interferon pode também contribuir para reações
imunológicas aberrantes, característica de doenças imunologicamente mediadas. Algumas das
anormalidades dessas doenças, como hipergamaglobulinemia, produção de autoanticorpos,
complexos imunes circulantes, e ativação policlonal de linfócitos B pode, ao menos em parte, ser
propagada por interferon circulante. Além disso, interferon pode ter participação na patogênese
de algumas doenças. Em um estudo com camundongos e ratos recém-nascidos que receberam
inoculação de interferon, alguns desses animais apresentaram glomerulonefrite por
imunocomplexos, progressiva e letal. Em outro estudo em que camundongos foram infectados
experimentalmente após seu nascimento com o vírus da coriomeningite linfocítica, alguns
animais que sobreviveram desenvolveram glomerulonefrite bem mais tarde. A administração de
anticorpos contra interferon inibiu essa alteração, indicando que alguns dos efeitos deletérios do
vírus da coriomeningite linfocítica eram, na verdade, causados por interferon que fora produzido
em resposta à infecção viral (HOOKS, DETRICK-HOOKS e LEVINSON, 1982).
Lúpus eritematoso sistêmico em camundongos pretos da Nova Zelândia pode ser acelerado
pela administração de interferon. Esses estudos em animais suportam a idéia que interferon pode
contribuir para algumas manifestações de lúpus eritematoso sistêmico em seres humanos
(HOOKS, DETRICK-HOOKS e LEVINSON, 1982).
Outro efeito do interferon é visto em reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas). Em
estudos realizados, pode-se observar que interferon pode aumentar a movimentação de basófilos
para o local da infecção ou o local da estimulação antigênica. A interação de antígenos ou
alérgenos com imunoglobulina E fixada em basófilos na presença de interferon resultou em
aumento da liberação de mediadores farmacológicos de anafilaxia, como a histamina. Esses
estudos indicam que interferon produzido em resposta a vírus ou antígenos pode estar envolvido
18
na patogênese de reações alérgicas, como a asma (HOOKS, DETRICK-HOOKS e LEVINSON,
1982).
Além da estimulação de células natural killer, IFNs tipo I são conhecidos por estimular
profundamente a produção de citocinas, como interleucina 1β (IL-1 β), IL-1ra e o antagonista do
receptor de IL-1, possivelmente afetando a resposta inflamatória (BLATT et al., 1996).
2.2.2 Farmacocinética
O IFN α-2a é filtrado e absorvido nos túbulos renais, e o volume de distribuição (V0) é de
0,223-0,748 L/kg (média de 0,400 L/kg). A biotransformação do interferon α-2a recombinante
humano é consistente com os interferons α em geral. O metabolismo é primariamente renal,
filtrado através dos glomérulos e depois ocorre rápida degradação proteolítica durante a
reabsorção tubular. Metabolismo hepático e excreção biliar são considerados como uma via de
eliminação que ocorre em pequena porcentagem (LEIKIN e PALOUCEK, 2007).
A absorção subcutânea do IFN-α e do IFN-γ é maior que 80%, enquanto que a absorção por
via intramuscular situa-se entre 30 e 70%. A biodisponibilidade do IFN-α é de 83% por via IM e
90% por via SC. Essas rotas de administração resultam em uma fase de distribuição prolongada,
com concentrações máximas de soro ou plasma ocorrendo depois de 1 a 8 horas, seguida de
concentrações mensuráveis por 4 a 24 horas depois da injeção de IFN-α. Administração
intravenosa de IFN-α ou IFN-β resulta em decréscimo biexponencial na concentração sérica,
enquanto que os níveis de IFN-γ diminuem monoexponencialmente. A meia-vida de eliminação
do IFN-α após uso intravenoso é de torno de 4 a 16 horas; 1 a 2 horas para o IFN-β e 25 a 35
minutos para o IFN-γ. Depois de aplicação intramuscular, os níveis de IFN-β apresentam pico
entre 3 e 15 horas, e uma meia-vida de eliminação de 10 horas. Os picos de IFN-α encontrados no
soro de pacientes humanos, após administração IM ou SC é de aproximadamente 6 a 8 horas
(LEIKIN e PALOUCEK, 2007; JONASCH e HALUSKA, 2001; WILLIS, 1990).
Em pessoas saudáveis, o interferon recombinante exibe clearance corporal total de 2,14 a
3,62 mL/min/kg (média de 2,79 mL/min/kg) depois de infusão intravenosa de 36 x 106 UI/kg. A
farmacocinética do interferon recombinante depois de doses únicas intramusculares para
pacientes com câncer disseminado foi similar à encontrada em voluntários saudáveis. Múltiplas
19
doses intramusculares de interferon resultaram em acúmulo de duas a quatro vezes as
concentrações séricas das doses únicas (ROFERON-A, 2008).
O interferon se distribui por todo o organismo e é detectado no cérebro e líquido
cefalorraquidiano (COSTA e GÓRNIAK, 2006). Ele tem sido identificado em lavados de faringe,
saliva e lavados nasais de humanos, em lavados e secreções nasais de bovinos e em lavados
nasais de gatos. A maioria dos relatos cita títulos de interferon na cavidade nasal de mais de 100
unidades/mL, mesmo que diferentes ensaios, culturas celulares e agentes virais tenham sido
empregados (BEILHARZ, 2000; CUMMINS, BEILHARZ e KRAKOWKA, 1999).
Para alguns autores, o interferon é espécie-específico, ou seja, quando ele é produzido por
células de uma espécie, somente impede a multiplicação de vírus que infectam células dessa
(COSTA e GÓRNIAK, 2006). No entanto, segundo Hartmann (2006), os interferons não são
espécie-específicos. Para Andrade (2002), o interferon também apresenta bons efeitos em
espécies diferentes, tendendo a ser mais ativo na espécie em que foi sintetizado.
De acordo com Weiss (1988), alguns tipos de IFN têm demonstrado eficácia em células
heterólogas in vitro. Em vários estudos, interferon-α humano inibe o crescimento de FeLV em
cultivos de células felinas. A justificativa para o tratamento com IFN nos casos de FeLV são os
recentes achados de que a produção de IFN-γ é suprimida em células felinas saudáveis expostas a
uma cepa de FeLV inativada. Dessa forma, acredita-se que a inibição dessa citocina in vivo possa
contribuir para a função imune alterada em gatos infectados com FeLV. Em função do interferon
participar da resposta inicial das células contra um insulto viral, é sugerido que uma depressão ou
diminuição da atividade de IFN iria prejudicar potencialmente a resposta a doenças virais
(GARNER, 1982).
Segundo Pedretti et al. (2006), existem vários estudos envolvendo o uso de interferon-α
oral em humanos, vacas, porcos, cavalos e pequenos animais. Através disso, conseguem afirmar
que existe alta reatividade inter-espécies, ou seja, o interferon derivado de células de uma espécie
pode apresentar efeito in vitro e in vivo em células de outras espécies.
20
2.2.3 Vias de Administração - Controvérsias
A forma mais tradicional de utilização de interferon é através da administração por via
parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intratecal, intralesional ou
oftálmica) no homem, podendo ser necessárias várias semanas de tratamento para que se possa
observar uma resposta clínica (STEDMAN, 2003).
Embora várias rotas de administração parenteral sejam usadas para a utilização de IFNs, em
geral, a via oral não foi usada por muito tempo pela não absorção em quantidades significativas
em sua forma original. Contudo, atualmente, existe uma série de estudos que apontam que a
administração oral de baixas doses de IFN em pacientes com doenças infecciosas e neoplasias
tem demonstrado exibir atividade antiviral e antitumoral dose-dependente. Em humanos, existe
uma grande expectativa na utilização de IFN por via oral no tratamento de hepatite viral crônica
(TOVEY, 2002).
Algumas vantagens encontradas para a utilização por essa via é a facilidade de
administração e a maior adesão dos pacientes ao tratamento, tanto seres humanos, quanto
animais, além da ausência de efeitos adversos no uso de altas doses, como o desenvolvimento de
mielossupressão, por exemplo (TOVEY, 2002). Em adição, de acordo com Hartmann (2006), o
uso repetido de IFN pela forma parenteral pode estimular a produção de anticorpos, o que o torna
ineficiente, deixando o paciente refratário ao efeito da droga. No entanto, para alguns autores, a
administração oral de IFNs para humanos não é prática em função da degradação proteolítica
(JONASCH e HALUSKA, 2001).
As diferenças de metabolização entre as vias e as doses utilizadas têm sido tema de
diversos estudos e experimentos. A dose e a via de administração também podem influenciar na
ação imunomodulatória específica do interferon in vivo (WEISS, 1988).
Em camundongos, a administração oral de IFN-α e IFN–β tem mostrado inibir a replicação
de alguns tipos de vírus, como vírus da encefalomiocardite, vírus da estomatite vesicular, vírus da
varicela Zoster, dentre outros (TOVEY, 2002).
Schafer et al. (1972) realizaram um dos mais antigos relatos sobre a utilização por via oral
do interferon. Após a injeção de um indutor de interferon em camundongos fêmeas gestantes, foi
verificada a presença de interferon no leite dessas, sendo que seus filhotes recém-nascidos
apresentaram uma taxa de sobrevida maior frente a exposição a um vírus letal. Nesse
21
experimento, não foi utilizado um grupo controle, o que impede a comprovação da eficácia por
essa via. Esse estudo é considerado o primeiro relato de que baixas doses de interferon, oralmente
administradas, poderiam ter uma ação biológica in vivo.
Alguns estudos apontam que o uso oral de baixas doses de IFN-α, β ou γ exibem efeitos
sistêmicos em ratos, gatos, cães, vacas, cavalos, porcos, camundongos e cobaias. Outros estudos
relatam benefícios encontrados na utilização de baixas doses em pacientes humanos com AIDS,
esclerose múltipla, hepatite B, doenças neuromusculares, dentre outras patologias. Tem-se
observado que a dose para humanos é necessariamente maior que a utilizada para animais
(CUMMINS, BEILHARZ e KRAKOWKA, 1999).
Rollwagen e Baqar (1996) comentam que a administração oral de citocinas pode ser
utilizada para direcionar a substância em questão para a mucosa intestinal onde essa pode ter um
efeito local mais potente. A inativação por ácido gástrico e a digestão proteolítica pode não afetar
todas as moléculas de maneira igual. Sugere-se, ainda, que a administração oral de certas
citocinas (como o interferon) pode ser segura e efetiva, além de evitar as consequências deletérias
do uso sistêmico.
Cummins, Beilharz e Krakowka (1999) citam que, no caso da dose de interferon para
animais, quantidades menores têm demonstrado maior eficácia que maiores. Na opinião desses
autores, aparentemente, as doses de IFN que se aproximam da concentração de IFN que pode ser
induzida naturalmente na região nasal são as que apresentam maiores efeitos benéficos. Em um
estudo com cavalos que apresentavam doença inflamatória do trato respiratório, a administração
de 50 UI de IFN-α humano por via oral foi mais benéfica que 450 UI dessa substância.
No entanto, Rollwagen e Baqar (1996) citam que existem vários estudos que demonstram
maior eficácia com uma dose maior de interferon administrada por via oral, embora outras
pesquisas apontem que baixas doses sejam adequadas em diferentes modelos animais.
Cummins, Krakowka e Thompson (2005) sugerem que baixas doses de IFN-α humano não
podem exercer efeito antiviral direto in vivo, em função da digestão proteolítica no trato
gastrointestinal. Acredita-se que o efeito que exerce sobre a resposta imune ocorra principalmente
pela modulação de algumas citocinas importantes, como a IL-1 (interleucina 1), IL-5, IL-6, IL-8
e fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Segundo Tovey (2002), o
uso oral de IFNs que mostra maiores benefícios clínicos tem sido obtido com altas doses dessas
citocinas, assim como ocorre na administração parenteral.
22
O mecanismo de ação da administração de interferon por via oral seria através da ativação
de populações celulares específicas na cavidade oral e posterior migração para o local de
replicação viral. Depois, quimocinas produzidas no tecido linfóide da cavidade oral entrariam na
circulação periférica e redirecionariam linfócitos ativados para eliminar as células infectadas por
vírus (TOVEY, 2002).
Em um estudo com camundongos expostos ao vírus da encefalomiocardite, observou-se
uma maior taxa de sobrevivência no grupo de camundongos tratados uma vez ao dia durante 4
dias com 1 x 105 UI de IFN-α (cerca de 100%) por via oral, que no grupo tratado com 2 UI (cerca
de 20%) (TOVEY, 2002).
Schellekens et al. (2001) relatam que a terapia oral de IFN apresentou eficiência equiparada
à via parenteral em animais infectados com uma baixa carga viral e expostos a vírus que
afetavam sistemicamente e de forma aguda e letal, enquanto que mostrou-se praticamente
ineficiente em animais infectados com uma alta carga viral. Também perceberam que, ao
contrário da terapia parenteral, o uso oral foi ineficiente quando administrado anteriormente (ou
seja, de forma profilática) à infecção viral experimental. Contudo, Tovey (2002) afirma que a
terapia oral tem mostrado eficiência equiparada ou até maior que a administração de vias
parenterais (intravenosa, intramuscular e subcutânea).
A relação entre dose e resposta biológica parece variar entre os tipos de patologias. Tem-se
investigado marcadores biológicos que possam definir melhor essa relação do IFN e que possam
confirmar a estimulação imunológica dessa citocina. Alguns desses marcadores são a enzima 2’-
5’ oligoadenilato sintetase (2-5 OAS), que é induzida por IFN-α e IFN-γ e está envolvida na
degradação do RNA viral pelos IFNs; neopterina, uma pteridina encontrada em culturas celulares
de linfócitos T estimulados e que se acredita que seus níveis séricos e na urina estão
correlacionados com as doses terapêuticas de IFN em pacientes tratados com leucemia de células
cabeludas; e β2 microglobulina (JONASCH e HALUSKA, 2001).
A administração oral de IFN-α recombinante, em algumas pesquisas, demonstra ausência
de níveis séricos detectáveis de IFN ativo biologicamente, mesmo que em grandes quantidades e
radiomarcados. Seguindo a mesma linha de resultados, outros estudos apontam nenhuma
alteração nos níveis da 2’-5’ OAS ou na expressão de MHC classe I em células mononucleares
no sangue periférico ou em linfócitos no baço de animais tratados com altas doses de IFN-α
administradas pela via oral. No entanto, o tratamento com baixas doses pela via intraperitoneal
23
apresentou aumento marcante na atividade da 2’-5’ OAS e na expressão de MHC classe I
(MERITET et al., 1999).
Em comum às vias parenteral e oral, observa-se que o tratamento com interferon depende
de fatores fisiológicos, como a presença de receptores funcionais com alta afinidade (TOVEY,
2002).
2.3 Uso em humanos
2.3.1 Indicações terapêuticas
Em humanos, o interferon α é utilizado no tratamento das hepatites B e C crônicas,
leucemia de células cabeludas, leucemia mielógena crônica com cromossomo Philadelphia
positivo, sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, melanoma maligno, condiloma
acuminado/papilomatose respiratória recorrente por papilomavírus humano, sendo seu uso clínico
aprovado pela FDA (STEDMAN, 2003; LEIKIN e PALOUCEK, 2007; JONASCH e
HALUSKA, 2001). Mais especificamente, o interferon α-2a recombinante humano é aprovado
para uso em casos de hepatite C, leucemia mielógena crônica, sarcoma de Kaposi e leucemia de
células cabeludas (FDA, 2009).
Em estudo ainda, interferon α-2a pode ser utilizado como terapia adjuvante em casos de
melanoma maligno, trombocitopenia relacionada à AIDS, ulcerações cutâneas em doença de
Behûlet, tumores cerebrais, tumores carcinóides metastáticos no íleo, tumores cervicais e
colorretais, papiloma genital, crioglobulinemia mista idiopática, hemangioma, hepatite D,
carcinoma hepatocelular, síndrome eosinofílica idiopática, micose fungóide, síndrome de Sézary,
linfoma maligno não-Hodgkin de baixo grau, degeneração macular, mieloma múltiplo, carcinoma
renal celular, câncer de pele basal e escamoso, trombocitemia essencial e linfoma cutâneo de
células T (LEIKIN e PALOUCEK, 2007).
Altas doses de interferon α humano aplicada de forma parenteral têm causado regressão de
alguns tipos de neoplasias humanas, como tricoleucemia ou leucemia de células cabeludas (hairy-
cell leukemia), linfoma cutâneo de células T, leucemia mielógena crônica, sarcoma de Kaposi,
carcinoma de células escamosas da cérvice do útero, carcinoma celular renal, mieloma múltiplo,
câncer torácico, melanoma maligno, dentre outros (CUMMINS e PRUITT, 1999).
24
Também são obtidos bons resultados com sua utilização no tratamento do papiloma juvenil
da laringe, afecções do aparelho respiratório, herpes (Zoster e simples), hepatite crônica por vírus
B e em alguns tipos de câncer (mieloma, carcinoma de mama, osteossarcoma, carcinoma de
bexiga e pele) (COSTA e GÓRNIAK, 2006). O tratamento com interferon tem demonstrado
eficácia em muitas infecções virais, incluindo as causadas por vírus da influenza, rinovírus,
herpesvírus e vírus do papiloma (PAPICH, HEIT e RIVIERE, 2003).
Nas hepatites crônicas humanas de etiologia viral, de acordo com seu mecanismo de ação,
destacam-se dois efeitos principais do interferon alfa que justificam seu uso: o efeito antiviral,
mais importante no tratamento da hepatite C, e o efeito imunomodulador, mais importante no
tratamento da hepatite B (CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998).
O objetivo principal do tratamento da hepatite crônica B é a supressão permanente da
replicação viral, com subsequentes remissões clínica, laboratorial e histológica da doença
hepática subjacente. Esta meta tem sido demonstrada pelo desaparecimento dos marcadores de
replicação viral, representados pela proteína precursora do antígeno “e” do vírus da hepatite B
(HBeAg), DNA do vírus medido por hibridização, e antígeno do “core” desse (HBcAg) no tecido
hepático (por imuno-histoquímica) (CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998).
A eliminação completa do vírus da hepatite B (VHB), evidenciada pela perda do antígeno
de superfície (HBsAg) com surgimento de anticorpos (anti-HBs), é um objetivo desejável, porém
mais difícil de ser alcançado. No entanto, estudos com seguimento a longo prazo após o término
do tratamento têm demonstrado que após a perda da replicação viral ocorre uma perda
progressiva do HBsAg, podendo alcançar taxas superiores a 65% em aproximadamente cinco
anos (CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998).
Estudos têm demonstrado que interferon α-2a recombinante humano pode normalizar a
enzima alanina aminotransferase (ALT) sérica, aumentar a estrutura histológica hepática e
reduzir a carga viral em pacientes com hepatite C crônica. Outros estudos apontam que ele pode
produzir importante regressão clínica tumoral ou estabilização da doença em pacientes com
leucemia de células cabeludas. Em leucemia mielógena crônica Ph-positiva, interferon α-2a
recombinante utilizado com agentes antineoplásicos intermitentes tem demonstrado
prolongamento do tempo de vida e atraso na evolução da doença quando comparado com
pacientes tratados somente com agentes anti-cancerígenos. Adicionalmente, ele tem demonstrado
produzir respostas citogenéticas completas em um pequeno subconjunto de pacientes com
25
leucemia mielógena crônica (LMC) em fase crônica (CHEINQUER, COELHO-BORGES e
CHEINQUER, 1998).
O interferon gama apresenta menor atividade antiviral que os demais interferons,
mostrando-se ineficaz para o tratamento das hepatites crônicas virais, enquanto que o interferon
beta parece possuir boa atividade viral, porém está ainda em fase de estudos (CHEINQUER,
COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998).
2.3.2 Efeitos adversos
Um dos grandes problemas da administração de altas doses do interferon por via parenteral
é o aparecimento esporádico de efeitos adversos, além da formação de anticorpos (em seres
humanos). Alguns dos sinais de toxicidade mais citados são febre, mialgia, anorexia, suor frio,
falta de apetite e indisposição, sintomas semelhantes a uma gripe. Também tem sido relatado o
desenvolvimento de lesões de necrose nos locais de aplicação (CUMMINS e PRUITT, 1999). A
severidade dos efeitos adversos é dose dependente e reversível (ARNAUD, 2002; JONASCH e
HALUSKA, 2001; WILLIS, 1990)
Alguns autores elaboraram classificações para essas reações adversas. Cheinquer, Coelho-
Borges e Cheinquer (1998), separaram os efeitos adversos do IFN-α em precoces e tardios, de
acordo com o período de surgimento. Os efeitos precoces são aqueles que iniciam nos primeiros
dias de tratamento, cerca de 4 a 8 horas após cada injeção de IFN, podendo durar até 12 horas.
Ocorrem em praticamente todos os pacientes tratados, sendo definidos como uma síndrome do
tipo gripal, que engloba febre, calafrios, cefaléia, náuseas, mialgias, artralgias e fadiga (em 70 a
100% dos pacientes). Menos frequentemente são descritos anorexia (em 40 a 70% dos pacientes),
cólicas abdominais, diarréia, dificuldade de concentração, irritabilidade e insônia. Os efeitos são
maiores nas primeiras aplicações, tendendo a diminuir ou desaparecer a partir da terceira
aplicação. Seu surgimento pode ser bloqueado por uso prévio de acetaminofeno ou anti-
26
inflamatórios não-esteróides, sendo que alguns pacientes preferem a administração parenteral de
interferon à noite para que os efeitos indesejáveis incidam no período do sono e passem
despercebidos (CHEINQUER, COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998; WALLER,
RENWICK e HILLIER, 2001; LEIKIN e PALOUCEK, 2007; STEDMAN, 2003).
Com tratamento prolongado e ininterrupto, a tolerância a esses sintomas pode ser
desenvolvida. No entanto, quando a terapia com IFN é interrompida e retomada após alguns dias
(como é preconizado em alguns métodos de tratamento), os tremores e calafrios reaparecem.
Neutropenia e o aumento das transaminases são achados laboratoriais encontrados após os
primeiros dias de tratamento, mas podem ser controlados através do ajuste da dose de IFN. Eles
resolvem-se rapidamente após a interrupção da terapia. Contudo, se o aumento nos níveis de
transaminases hepáticas não for tratado, pode resultar em hepatotoxicidade (JONASCH e
HALUSKA, 2001).
Ainda não está claro qual seria a exata etiologia da fadiga, mas suspeita-se que estejam
envolvidos componentes neuromusculares e psicológicos. A fadiga crônica geralmente piora com
a terapia com IFN, está relacionada com a dose e não responde com o uso de esteróides ou drogas
anti-inflamatórias (JONASCH e HALUSKA, 2001).
Já os efeitos tardios seriam aqueles que iniciam a partir da segunda semana de tratamento,
sendo menos frequentes que os efeitos precoces. Podem ser potencialmente graves. Na grande
maioria dos casos, uma vez interrompido o tratamento, estes efeitos são completamente
reversíveis. Eles são semelhantes aos precoces, mas podem prolongar-se por até
aproximadamente 2 meses após a suspensão do interferon. Como exemplo de efeitos tardios,
podem-se citar quadros de convulsão, insuficiência cardíaca e insuficiência renal (CHEINQUER,
COELHO-BORGES e CHEINQUER, 1998).
27
Os efeitos hematológicos decorrem da ação mielossupressora do interferon, refletindo-se
em uma diminuição de 25 a 50% na contagem de leucócitos e plaquetas, porém raramente dos
eritrócitos. Estes parâmetros devem ser seguidos, no mínimo, mensalmente. Como regra geral,
deve-se interromper o tratamento se os neutrófilos estiverem abaixo de 750/mm3 e/ou as
plaquetas abaixo de 50.000/mm3. Pode ocorrer mielossupressão com tratamento prolongado
(STEDMAN, 2003; ROFERON-A, 2008).
A leucopenia induzida pelo interferon possibilita um risco aumentado de infecções
bacterianas, sendo as mais frequentes: sinusites, bronquites e infecções do trato urinário. Mais
raramente têm sido descritas infecções graves, como abscessos pulmonares ou peritonite,
minimizadas pela detecção precoce e pronta instituição de antimicrobianoterapia adequada
(ROFERON-A, 2008).
Podem desenvolver-se efeitos autoimunes. Cerca de 1-2% dos pacientes tratados com
interferon podem desenvolver algum tipo de manifestação autoimune, destacando-se tireoidite,
vasculite, púrpura trombocitopênica, vitiligo, psoríase, entre outras. O simples surgimento de
autoanticorpos não indica a suspensão do tratamento, porém o aparecimento da doença
autoimune, sim. Interferon induz a formação de anticorpos neutralizantes em aproximadamente
10 a 20% dos pacientes tratados (ARNAUD, 2002). Anticorpos contra interferon de leucócitos
humanos podem aparecer espontaneamente em certas condições clínicas (câncer, lúpus
eritematoso sistêmico, herpes Zoster) em pacientes que receberam interferon exógeno
(ROFERON-A, 2008).
Leikin e Paloucek (2007) classificaram os efeitos adversos do tratamento com IFN α-2a
recombinante por sistemas orgânicos envolvidos. Com relação ao sistema nervoso central (SNC),
pode ocorrer fadiga, mal-estar, desmaio, depressão, confusão, neuropatia sensorial, efeitos
psiquiátricos, dor de cabeça, visão embaçada, tremores, paralisia do nervo abducente, psicose,
28
febre (LEIKIN e PALOUCEK, 2007). Como efeitos neuropsiquiátricos, podem ocorrer
parestesias, tremor de extremidade e alterações do humor, variando desde graus leves de
ansiedade até depressão grave. São raros, mas têm início insidioso e costumam ocorrer em
pacientes com história prévia de alcoolismo, uso de drogas ilícitas ou tratamento psiquiátrico. O
interferon deve ser evitado em pacientes com história pregressa de tentativa de suicídio. Pode ser
necessário o uso simultâneo de antidepressivos e, até mesmo, a suspensão do tratamento
(ROFERON-A, 2008). Sinais de toxicidade do sistema nervoso central englobam confusão,
letargia, sonolência, tonturas e diminuição no estado mental dos pacientes. Já os sinais do sistema
nervoso periférico incluem torpor e zunidos (JONASCH e HALUSKA, 2001). Jonasch e Haluska
(2001) afirmam que pacientes com câncer, em geral, têm um risco maior de desenvolver
depressão, sendo que uma minoria pode tentar suicídio. Existem vários relatos de caso
envolvendo desordens de temperamento com o uso de IFN, podendo ocorrer em pacientes sem
fatores predisponentes ou uma história passada de problemas psicológicos. Em pacientes não
oncológicos, a depressão está associada com alterações em outros sistemas orgânicos, incluindo o
sistema endócrino. O mecanismo pelo qual IFN causa distúrbios psiquiátricos ainda não está
completamente esclarecido, mas alguns estudos apontam que perturbação no eixo hipotalâmico-
tireóide-adrenal, alteração na produção de dopamina e serotonina e na secreção de algumas
citocinas, como interleucina 1, estão envolvidas (JONASCH e HALUSKA, 2001).
Os efeitos cardiovasculares que podem ocorrer com o uso de IFN α-2a recombinante
englobam taquicardia, arritmias cardíacas, hipotensão, edema, dor no peito, cardiomegalia,
cardiomiopatia, angina, falha cardíaca congestiva, depressão miocardíaca, taquicardia sinusal,
acrocianose (LEIKIN e PALOUCEK, 2007).
Com relação a sinais dermatológicos, alopecia, vitiligo, urticária são relatados. Sinais
endócrinos e metabólicos incluem aumento nos níveis de ácido úrico, doença de Graves,
29
disfunção na tireóide e tireoidite autoimune. Sinais gastrointestinais incluem anorexia,
xerostomia, náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, perda de peso, mudanças no gosto, gosto
metálico. Pacientes tratados com IFN α-2a podem apresentar impotência (LEIKIN e
PALOUCEK, 2007).
Leucopenia (principalmente por neutropenia), anemia, trombocitopenia, diminuição nos
níveis de hemoglobina, hematócrito e plaquetas, proteinúria, aumento em creatinina e uréia, e
aumento de alanina aminotransferase a aspartato aminotransferase já foram relatados (LEIKIN e
PALOUCEK, 2007).
Com relação aos sistemas neuromuscular e esquelético, pode ocorrer tremores, miastenia
gravis, artralgia e miopatia. Envolvendo o sistema respiratório, citam-se como exemplos de
efeitos adversos, tosse, congestão nasal, pneumonite, pneumonia. Existe a possibilidade, ainda,
de desenvolvimento de diaforese, tireoidite subaguda, artrite psoriática, síndrome semelhante ao
lúpus eritematoso sistêmico e herpes labial (LEIKIN e PALOUCEK, 2007).
Alguns sinais e sintomas de superdosagem são agranulocitose, bloqueio átrio-ventricular,
coma, encefalopatia, granulocitopenia, hiperglicemia, impotência, leucopenia e neutropenia
(LEIKIN e PALOUCEK, 2007).
Interferons alfa, incluindo interferon alfa-2a, causa ou agrava desordens infecciosas,
isquêmicas, autoimunes, neuropsiquiátricas. Pacientes devem ser monitorados com avaliações
laboratoriais e clínicas periódicas. Pacientes com sinais de piora ou sintomas decorrentes desses
quadros de desordem devem ser liberados da terapia. Em muitos, mas não em todos, essas
desordens desaparecem após cessação da terapia com interferon alfa-2a (ROFERON-A, 2008).
Esses fatos propiciaram a novos estudos envolvendo o uso de interferon α humano em
doses mais baixas em pacientes oncológicos. Em um desses estudos, Cummins e Pruitt (1999)
relatam que em pacientes tratados com diferentes doses de interferon humano (0,05 UI, 0,5 UI ou
30
5 UI/kg de peso vivo) administrado por via oral, verificou-se que uma maior porcentagem de
pessoas tratadas com interferon α recombinante humano sobreviveu por um período mais longo
do que aqueles pacientes que faziam parte do grupo controle/placebo. Também existiram
reclamações de efeitos adversos como náuseas, vômito, palpitações cardíacas e insônia, porém
com menor frequência quando comparado a estudos que envolviam a utilização de altas doses de
IFN-α recombinante (CUMMINS e PRUITT, 1999).
2.4 Uso em gatos
2.4.1 Indicações terapêuticas
Os interferons, assim como outras substâncias imunomoduladoras, servem como meios não
específicos de estimular o sistema imune como uma tentativa de restituir imunocompetência e
controlar ou tratar infecções. Algumas aplicações da imunoterapia não-específica são contra
bactérias facultativas intracelulares, vírus, agentes fúngicos e parasitas metazoários, que não são
afetados por vacinas ou outros tipos de tratamentos (HARTMANN, 2006).
Costa e Górniak (2006) relatam que o emprego deste medicamento em Medicina
Veterinária se torna bastante limitado em função dos custos de produção, que são bastante
elevados até o momento.
Segundo Ravazzollo e Costa (2007), alguns estudos têm demonstrado resultados
promissores com o uso de interferon recombinante para o tratamento de doenças virais felinas,
aumentando a sobrevida dos animais tratados. O tratamento de felinos infectados com o vírus da
imunodeficiência felina (FIV) e o vírus da leucemia felina (FeLV) por 5 dias com interferon ω
recombinante felino, pela via subcutânea, aumentou duas vezes a chance de sobrevivência desses
pacientes. No entanto, esses autores citam que ainda são necessários estudos para comprovar a
eficácia do interferon em espécie heteróloga.
Segundo Gaskell et al. (2006), tem-se sugerido que o interferon seja útil contra infecções
virais agudas, porém existem poucas evidências documentadas para seu sucesso no tratamento de
gatos.
31
Na Tabela 2, estão discriminados alguns tipos de vírus em que tem sido empregado
interferon de forma experimental.
No transcorrer do presente trabalho, serão discutidos o uso e comprovação de eficácia de
interferon α-2a recombinante humano em infecções pelo vírus da imunodeficiência felina (FIV),
vírus da leucemia felina (FeLV) e vírus da peritonite infecciosa felina (VPIF), em função da alta
prevalência desses patógenos na população em questão.
Tabela 2. Uso de alguns tipos de interferon e comentários.
Tipo de Infecção Eficácia Estudos Eficácia in Comentários Interferon in vitro? controlados vivo?
in vivo? IFN-α humano FIV sim não n.d. provavelmente ineficaz alta dose SC FHV-1 sim sim sim possivelmente eficaz FeLV, FIPV sim sim não ineficaz Papilomatose n.d. não n.d. possivelmente eficaz intralesionalmente IFN-α humano FeLV sim sim não ineficaz baixa dose PO FHV-1, FCV sim não n.d. provavelmente ineficaz FIV, FIPV sim não n.d. contraindicado IFN-ω felino FIV n.d. sim não ineficaz em períodos curtos
FeLV sim sim mais ou
menos provavelmente ineficaz em períodos curtos
FHV-1, FCV, FIPV
sim não n.d. possivelmente eficaz
FPV n.d. não n.d. possivelmente eficaz Papilomatose n.d. não n.d. possivelmente eficaz
n.d. (indefinido), FIV (vírus da imunodeficiência felina), FIPV (vírus da peritonite infecciosa felina), FeLV (vírus da leucemia felina), FHV-1 (vírus do herpervírus felino-1), FCV (vírus do coronavírus felino), FPV (vírus da panleucopenia felina). Fonte: adaptado de Hartmann (2006).
2.4.1.1 Imunodeficiência felina
O vírus da imunodeficiência felina (FIV) é um membro da família Retroviridae,
pertencente ao gênero lentivírus, em virtude das suas características morfológicas e bioquímicas,
como também, pela sua transcriptase reversa, tropismo celular, organização genética e
propriedades antigênicas (TEIXEIRA e SOUZA, 2003a). Este retrovírus pertence ao mesmo
gênero do vírus da imunodeficiência humana (HIV), causador da Síndrome da Imunodeficiência
Adquirida Humana (AIDS). O FIV é similar ao HIV morfologicamente e nas estruturas das
proteínas, mas difere nas propriedades antigênicas e na especificidade da espécie. O FIV é
32
altamente espécie-específico, ou seja, só se replica em células felinas (TEIXEIRA e SOUZA,
2003a).
O vírus encontra-se presente na saliva, soro, plasma e líquido cefalorraquidiano de gatos
infectados, e em quantidades menores no sêmen e no leite. O modo de transmissão mais comum é
através de mordeduras ou feridas por brigas entre gatos infectados e gatos suscetíveis. A
transmissão placentária não é comum, mas pode ocorrer durante a fase aguda da infecção pelo
vírus em fêmeas prenhes. Existem trabalhos que relatam a infecção de filhotes via útero e pelo
leite infectado (infecção lactogênica) (TEIXEIRA e SOUZA, 2003a).
Algumas manifestações clínicas de gatos infectados pelo FIV são linfadenopatia,
estomatite, gengivite, lesões ulcerativas ou proliferativas na gengiva e mucosa oral, perda de
apetite, caquexia, alterações neurológicas motoras e comportamentais, tais como micção ou
defecação inapropriadas, comportamento compulsivo (lamber a si próprio diversas vezes), andar
estereotipado, demência, comportamento psicótico, como isolamento e agressividade em excesso,
dentre outros, nefropatia, uveíte, conjuntivite, enterite, diarreia persistente, anemia, e etc.
Doenças mieloproliferativas, linfoma e alguns tipos de sarcomas e carcinomas, principalmente o
carcinoma epidermóide, são neoplasias que tem grande correlação com infecção pelo FIV. Gatos
infectados com o FIV apresentam uma probabilidade de cerca de 6 vezes maior de desenvolver
linfoma ou leucemia do que gatos sadios, e se a infecção ocorrer concomitante com o FeLV, as
chances podem aumentar para 77,3 vezes. A maioria dos linfomas de gatos portadores de FIV
origina-se de linfócitos B (TEIXEIRA e SOUZA, 2003a).
É muito frequente a infecção concomitante entre FIV e FeLV, sendo que uma infecção pré-
existente pelo vírus da leucemia felina parece acentuar a replicação do FIV, propiciando a uma
maior carga do último, citopenias mais graves e depleção mais rápida das células CD4
(TEIXEIRA e SOUZA, 2003a).
Segundo Souza e Teixeira (2003a), o interferon alfa recombinante humano apresenta um
efeito antiviral em altas doses e efeito imunomodulador em baixas doses. O interferon α deve ser
administrado na dosagem de 15 a 30 UI/gato, por via oral, a cada 24 horas em semanas alternadas
(sete dias sendo administrado e sete dias não) ou diariamente, até que o animal se apresente
clinicamente normal, então o fármaco é descontinuado. Uma melhora clínica e um aumento no
apetite são observados em alguns gatos infectados tratados com esse protocolo.
33
FIV é considerado um importante modelo de estudo para HIV em função da similaridade
apresentada entre esses dois vírus. Ambos se replicam em células agranulocíticas e causam
profunda imunossupressão que propicia ao desenvolvimento de infecções oportunistas
(PEDRETTI et al., 2006).
No estudo de Pedretti et al. (2006), foi observado que o uso de interferon α humano em
baixas doses por via oral (10 UI/kg) promoveu um período de sobrevivência maior e uma
melhora nas condições de vida de gatos infectados por FIV. No entanto, os autores afirmam que
as mudanças positivas no quadro clínico desses animais não ocorreram em virtude de uma
diminuição na viremia plasmática ou na carga viral nos leucócitos, mas sim a uma menor
suscetibilidade dos pacientes a adoecer por infecções oportunistas, em função do importante
papel que os interferons exercem nos mecanismos das citocinas inflamatórias.
2.4.1.2 Leucemia Viral Felina
O vírus da leucemia felina (FeLV) é um retrovírus que pertence ao gênero
Gammaretrovirus da família Retroviridae. Quando um gato é infectado por esse vírus, após
ocorrer replicação na região oronasal, ele se dissemina para o resto do organismo, ficando recluso
na medula óssea. Dentro da medula, o vírus infecta precursores de células hematopoiéticas e
tecidos linfóides. Em função disso, pode ocorrer o desenvolvimento de quadros anêmicos, além
de linfoma, leucemia e doenças imunomediadas (COLLADO et al., 2007).
Collado et al., (2007) afirmam que os sinais mais comuns envolvidos são anemia aplásica,
leucopenia e trombocitopenia, o que propicia a uma situação clínica de imunossupressão, que
resulta em caquexia e fraqueza progressiva. Por fim, as chances de esse animal vir a óbito tendem
a aumentar.
Alterações linfoproliferativas e mieloproliferativas, supressão de medula óssea ou displasia,
e algumas doenças imunomediadas podem ocorrer decorrentes de infecção por FeLV (COTTER,
1991; WEISS, 1988). A maioria dos outros problemas são infecções secundárias causadas por
bactérias, vírus, protozoários, riquétsias e fungos, em função do efeito imunossupressor do vírus
(COTTER, 1991).
FeLV é uma doença que tem preocupado veterinários, criadores e proprietários, uma vez
que um gato saudável pode ser FeLV positivo e não apresentar sintomatologia. Também existe
34
uma grande gama de discussões com relação aos riscos que pode oferecer para outros gatos e
para seres humanos. No entanto, evidências de risco à saúde pública nunca foram comprovadas.
Membros da família Retroviridae caracterizam-se por serem espécie-específicos e não existem
relatos de pessoas que tenham se infectado com o vírus da FeLV ou terem desenvolvido alguma
doença depois da exposição à FeLV (COTTER, 1991; TEIXEIRA e SOUZA, 2003b).
O prognóstico do animal é um fator determinante para o seu tempo de sobrevida. Se FeLV
for primeiramente detectado quando o gato já demonstra sinais de doença, o prognóstico é
considerado reservado e dependente da causa desses sinais clínicos. Se FeLV for detectado por
um teste de rotina em um animal saudável, o prognóstico é bem melhor. A média de
sobrevivência para gatos saudáveis FeLV positivos é de aproximadamente 2 anos, com 20%
desses animais permanecendo vivos 3 anos depois do período em que foi detectada a doença e
que receberam cuidados especiais (COTTER, 1991).
Alguns autores acreditam que gatos que vivem isolados de outros animais, incluindo os da
sua espécie, têm chances maiores de não se infectarem pelo vírus e apresentarem uma vida mais
longa. Contudo, para Cotter (1991), não existe diferença significativa no aumento do período de
sobrevida de gatos FeLV positivos que foram criados e mantidos isolados de outros gatos
daqueles que são mantidos em grupo.
Embora existam várias pesquisas em busca da cura, não existe ainda um método de
tratamento que tenha demonstrado completa efetividade em eliminar o vírus. Vários agentes
antivirais quimioterápicos têm sido empregados, como a zidovudina. No entanto, a produção de
anemia não regenerativa e neutropenia, além de outros efeitos adversos relatados com a sua
utilização, tendem a agravar o quadro clínico de alguns pacientes. Além disso, Hartmann (2006)
apud Collado et al (2007) afirma que zidovudina parece ser mais efetiva em gatos que são
diagnosticados e tratados no início da infecção, além de ter uma eficácia terapêutica maior em
gatos infectados por FIV do que por FeLV.
De acordo com Cotter (1991), retrovírus têm características que fazem a infecção ser difícil
de ser tratada. Eles estão presentes no genoma de indivíduos afetados, e têm mecanismos para
escapar dos efeitos de drogas antivirais e da resposta imune do hospedeiro. Quando o ciclo de
vida do retrovírus é considerado, várias estratégias foram desenvolvidas para terapia antiviral,
que englobam alguma das fases da replicação viral. Uma dessas estratégias é a aplicação de
interferon.
35
Como um método alternativo, foi proposta a utilização de interferons no tratamento de
gatos infectados por FeLV. IFN-α e IFN-ω têm mostrado eficiência em gatos positivos,
combinados com zidovudina ou administrados sozinhos (COLLADO et al., 2007).
Com bons cuidados veterinários e atenção, gatos virêmicos podem usufruir de boa
qualidade de vida por vários anos. Segundo Cotter (1991), embora a doença seja tratada de forma
rápida em casos de diagnóstico precoce, até o momento não existe nenhuma medicação que tenha
promovido o aumento de sobrevida de felinos ou que previna infecções ou outras doenças. O uso
de antibióticos de forma profilática não é recomendado, em função de causar um desequilíbrio na
flora gastrointestinal e pela indução de resistência contra microorganismos, como fungos e
bactérias. Corticosteroides não são indicados por causar imunossupressão e por existirem indícios
de que esteróides possam ativar infecção latente por FeLV. Eles podem ser usados, porém com
cautela, para o tratamento de doenças alérgicas ou autoimunes.
Interferon alfa age pelo mecanismo de interferência da liberação do vírus na célula, e inibe
a replicação in vitro do vírus da FeLV, mas aparentemente não tem efeito antiviral in vivo. A
infecção com o vírus da FeLV tem demonstrado uma diminuição na produção de interferon gama
e alfa (YASUDA, GOOD e NOORBIBI, 1987; COTTER, 1991). Interferon tem sido efetivo in
vitro ao mediar a lise de células natural killer de linfócitos B infectados. Linfócitos T infectados
por esse vírus aparentemente são mais resistentes à lise pelas células natural killer, e suspeita-se
que a atuação sobre essas células faça parte do mecanismo de ação dos IFNs contra o vírus
(WEISS, 1988). Em função do maior tropismo de FeLV, HIV e FIV por linfócitos T, alguns
autores acreditam no efeito limitado do uso de interferon em gatos ou em humanos (COTTER,
1991).
Os principais efeitos do IFN na resposta imune específica contra FeLV ainda não são
completamente entendidos. Contudo, o interferon media lise de células natural killer de linfócitos
B infectados por FeLV. Em função da replicação do FeLV em linfócitos B ser uma característica
de infecção persistente, sugere-se que a terapia com IFN seja mais eficiente em estágios pré-
leucêmicos, em infecções crônicas ou em linfomas de linfócitos B ao invés de casos de
malignidade em linfócitos T (WEISS, 1988).
Vários estudos foram desenvolvidos com o intuito de comprovar a aplicabilidade de
interferon humano e bovino em gatos infectados por FeLV com doenças neoplásicas ou
hematopoiéticas. Tompkins e Cummins (1982) administraram IFN-β bovino por via oral a quatro
36
gatos que apresentavam anemia não regenerativa, e obtiveram uma resposta favorável, vista
através da redução de antígenos do vírus na circulação, melhora clínica e aumento no nível de
eritrócitos pós-tratamento. No entanto, em função do uso concomitante com antibióticos e a falta
de um grupo controle, torna-se difícil comprovar a eficácia do IFN.
Contudo, Cotter (1991) relata que gatos infectados com FeLV que foram tratados por via
oral ou parenteral com interferon alfa humano ou interferon beta bovino não apresentaram
mudanças no seu quadro virêmico ou clínico.
Em outro estudo em que houve a administração de zidovudina combinado com interferon
alfa e interleucina 2 em gatos expostos a um vírus isolado de FeLV, comprovou-se a eficácia de
zidovudina utilizada de forma isolada ou em combinação. No entanto, verificou-se que nos
grupos que foram tratados com interferon alfa e com interleucina 2 isolados, não houve diferença
significativa quando comparados com o grupo placebo (COTTER, 1991).
Kociba et al. (1995) utilizaram interferon α recombinante humano e interferon α natural
humano por via oral para o tratamento de gatos infectados experimentalmente com FeLV, porém
não houveram efeitos benéficos significativos, como diminuição da viremia, modificação no
curso da doença ou mudanças na contagem diferencial de leucócitos.
Para Weiss (1988), imunoterapia com o uso de interferon pode promover uma resposta
antitumoral adicional quando em combinação com antineoplásicos em alguns gatos com linfoma.
Essa conjunção pode permitir a diminuição na dose desses agentes anticancerígenos, evitando
uma exposição maior a sua toxicidade. Sabe-se que os antineoplásicos são mais eficientes contra
linfoma felino, mas imunoterapia poderia induzir, de certa forma, à remissão clínica de sinais em
alguns gatos.
Segundo Andrade (2002), gatos infectados por FeLV e tratados com interferon humano
tiveram melhora clínica significativa e os valores do hematócrito retornaram ao normal. No
entanto, a maioria dos gatos continuou persistentemente virêmica, não prevenindo o óbito.
Embora não existam evidências de que o IFN possa proteger gatos contra infecções por
FeLV depois da exposição natural, Weiss (1988) levanta a questão do uso profilático de IFN e
indutores de IFN em casos em que os gatos estão suscetíveis ao vírus, ou seja, em situações de
estresse agudo ou quando expostos a altas concentrações do vírus, como em abrigos, hospitais e
exposições.
37
2.4.1.3 Peritonite Infecciosa Felina
Segundo Zanutto e Hagiwara (2007), a peritonite infecciosa felina (PIF) é uma doença
infecciosa muito comum em gatos, acometendo frequentemente animais com menos de três anos
de idade. Existem relatos de maior ocorrência em gatis de reprodução ou quando existe o
convívio em grupo dessa espécie. O agente envolvido é o vírus da peritonite infecciosa felina, ou
VPIF.
O vírus da peritonite infecciosa felina (VPIF) e o coronavírus entérico felino (CVEF)
pertencem ao grupo dos coronavírus felinos (FCoV), da família Coronaviridae, que se constitui
em uma família de vírus RNA simples. Existem duas teorias para explicar a relação entre eles,
alguns estudos relatam que os FCoV são morfologicamente semelhantes e que o VPIF surge
através de uma mutação no genoma do coronavírus entérico felino durante a sua replicação no
trato intestinal dos gatos infectados. Outra teoria afirma que eles são dois membros distintos da
mesma família (DAIHA, 2003; ZANUTTO e HAGIWARA, 2007).
De acordo com a primeira teoria, o VPIF seria originário da mutação do CVEF durante o
curso de infecção entérica, adquirindo a capacidade de replicar-se em macrófagos, o que
permitiria a produção de infecção sistêmica e viremia. A viremia persistente que se segue à
infecção e o envolvimento do sistema imune resultam numa reação de hipersensibilidade do tipo
III, com a deposição de imunocomplexos em diversos órgãos e sistemas. Pode ocorrer também,
concomitantemente ou não, reação de hipersensibilidade do tipo IV, que se caracteriza pela
formação de granulomas (ZANUTTO e HAGIWARA, 2007).
O modo de transmissão pode ser através de saliva, secreções respiratórias, urina e fezes de
gatos infectados pelo VPIF. Os portadores assintomáticos são um dos maiores responsáveis pela
disseminação do VPIF, em função de eliminarem partículas virais. Gatas portadoras
assintomáticas podem infectar seus filhotes via placentária ou no período neonatal (DAIHA,
2003).
Sinais clínicos não específicos que ocorrem em pacientes infectados com VPIF são febre,
anorexia, prostração, perda de peso, diarreia, desidratação, bem como linfoadenomegalia
mesentérica e icterícia (DAIHA, 2003; ZANUTTO e HAGIWARA, 2007). A PIF pode ser
dividida em duas formas clínicas: a PIF efusiva, na qual o animal apresenta inflamação
fibrinonecrótica exsudativa das serosas e efusão abdominal ou pleural, sendo que a abdominal é a
38
mais frequente; e PIF não efusiva, na qual ocorre o desenvolvimento de granulomas em vários
órgãos viscerais, com ausência de efusão. O aparecimento de uma forma ou outra está
relacionado com o tipo de resposta imune que o animal desenvolve após uma prima infecção pelo
VPIF (DAIHA, 2003).
O sistema nervoso central, olhos e intestinos tornam-se principais alvos do vírus, tendo
como resultado o desenvolvimento de distúrbios neurológicos, uveíte ou coriorretinite
(ZANUTTO e HAGIWARA, 2007).
O diagnóstico de PIF baseia-se na observação dos sinais clínicos, histórico do paciente,
além de alterações em exames complementares, como exame histopatológico realizado a partir de
biópsia, ultrassonografia ou mesmo confirmação na necropsia. Alguns achados laboratoriais de
gatos infectados por PIF são anemia normocítica arregenerativa, leucocitose neutrofílica com
desvio à esquerda, trombocitopenia, linfopenia, hipergamaglobulinemia (relação
albumina/globulina menor que 0,4 é bastante sugestiva da doença) e presença de anticorpos
específicos na sorologia (DAIHA, 2003; ZANUTTO e HAGIWARA, 2007).
Existem vários estudos que tratam de comprovar a eficácia do interferon alfa-2a
recombinante humano frente ao vírus da peritonite infecciosa felina.
Zanutto e Hagiwara (2007) relatam o uso de interferon alfa recombinante humano em 8
felinos suspeitos de contágio por PIF, na dose de 30 UI, uma vez ao dia, por via oral durante 60
dias. Desse grupo, 7 animais estavam assintomáticos e um apresentava quadro diarreico
persistente. Seus títulos de anticorpos anti-coronavírus felino foram testados pela Reação de
imunofluorescência indireta, comprovando uma diminuição nesses títulos 4 meses após o início
do tratamento. No estudo, observa-se que a diminuição na titulação de anticorpos foi dependente
do nível de carga viral de cada paciente.
No entanto, o gato que apresentava quadro diarreico e que passou a ser tratado com
interferon, tratamento de suporte e medicação específica anti-Cystoisospora e Giardia, obteve
uma melhora temporária que se antecedeu a uma piora no quadro. A evolução desfavorável
motivou a eutanásia do animal. Segundo Zanutto e Hagiwara (2007), não é possível afirmar se a
utilização de interferon auxiliou na eliminação do vírus ou se a infecção seguiu seu curso natural,
ou seja, se os animais passaram a ser temporariamente imunes ao coronavírus responsável pelo
surto, o que resultou na diminuição da carga ambiental do vírus, fator bastante importante para
reduzir quadros de reinfecção.
39
A utilização de interferon continua sendo motivo de controvérsia, existindo apenas sugestão
de uso, em função da inexistência de trabalhos comparando o uso desse imunomodulador e de um
grupo placebo de animais, a fim de verificar a evolução da mortalidade de pacientes infectados
pelo vírus da PIF (ZANUTTO e HAGIWARA, 2007).
Um grande número de tratamentos dúbios e não-específicos tem sido usado em pacientes
com PIF, quase sempre com um número de pacientes insuficiente, documentação inadequada de
infecção, ou falta de grupos placebo e estudo duplo cego, que são bastante importantes
(PEDERSEN, 2009). O vírus do PIF é muito sensível a interferons α e β humanos in vitro.
Interferon ω felino também aparenta ter efeitos contra esse vírus in vitro. Em um estudo, IFN-ω
felino induziu uma remissão parcial ou completa de dois terços dos gatos estudados com PIF. No
entanto, em um estudo maior e duplo cego, o tratamento demonstrou-se totalmente ineficiente.
Vários imunossupressores, como glicocorticoides e ciclofosfamida, têm sido usados, essas drogas
podem prolongar a vida, mas não alteram o curso fatal da doença. Imunoestimulantes, vitaminas
e vários nutracêuticos têm sido empregados, mas de igual forma não apresentam efeitos contra o
vírus (PEDERSEN, 2009).
Hartmann e Ritz (2008) afirmam que muitos veterinários prescrevem imunomoduladores
para tratar gatos com PIF sem nenhuma evidência controlada e documentada de eficácia. Tem
sido sugerido que esses agentes (incluindo os interferons) podem trazer benefícios aos animais
infectados por restaurar o sistema imune comprometido devido permitir um maior controle da
carga viral e assim recuperação dos sinais clínicos. Contudo, uma estimulação não-específica do
sistema imune, caso que ocorre na terapia com interferons, pode ser contra-indicada no momento
que os sinais clínicos se desenvolverem e progredirem como resultado de uma resposta
imunomediada ao VPIF.
O desenvolvimento de vacinas ainda é uma esperança para os pesquisadores da área. Gatos
que sobrevivem à infecção com aumentos progressivos na dose de vírus, começando com níveis
subletais, parecem desenvolver um tipo de imunidade. Contudo, essas deduções não são
aplicáveis clinicamente, em função de muitos gatos morrerem quando se tornam imunes ao vírus,
e a imunidade parece ser tênue. Alguns gatos que aparentam ser resistentes à doença
desenvolvem PIF meses ou anos depois, indicando persistência de infecções subclínicas
(PEDERSEN, 2009).
40
2.4.2 Efeitos adversos
Pode-se dizer que são escassas as citações de efeitos adversos em animais tratados com
interferon recombinante pela via oral. Em vários livros de uso corrente em medicina veterinária,
cita-se que não foram observados ou relatados efeitos adversos em gatos com a administração
oral de IFN (PLUMB, 1999; PAPICH, 2007).
Em um grande estudo envolvendo gatos infectados por FIV na Itália e na Alemanha, não
foram observados efeitos adversos ao tratamento com IFN-α recombinante humano (PEDRETTI
et al., 2005). Contudo, diante dos inúmeros efeitos adversos observados em humanos e das
dificuldades em identificá-los nos animais, permanece a suspeita de sua existência e possível
relevância nos gatos.
41
3 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Com a descoberta do interferon, uma citocina produzida por mamíferos, que apresenta a
capacidade de interferir no sistema imune (ou seja, imunomodular), surgiram grandes
expectativas sobre o seu potencial terapêutico. A partir da invenção da tecnologia recombinante,
houve grandes avanços na área científica, e uma das consequências, foi a possibilidade de
obtenção em maior escala de interferon humano e animal a partir de bactérias (Escherichia coli).
A produção de interferon é induzida principalmente por leucócitos e outros tipos de células,
como fibroblastos, em resposta a estímulos antigênicos e virais. De forma geral, os vários tipos
de interferon apresentam efeitos antivirais, imunomodulatórios e antiproliferativos.
Tanto interferons naturais, quanto recombinantes, têm sido empregados em diversas
patologias humanas ao longo de décadas. O uso de IFN-α é aprovado pelo FDA para o tratamento
das hepatites B e C crônicas, leucemia de células cabeludas, leucemia mielógena crônica,
sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, melanoma maligno e condiloma acuminado, doenças
que têm em comum um caráter proliferativo e/ou viral. Verifica-se que a utilização em outros
tipos de patologias que não englobam essas características, muitas vezes, não apresenta
resultados satisfatórios.
Muitos estudos têm sido conduzidos para comprovar sua eficácia em espécies heterólogas,
gerando muita divergência no meio científico. Alguns autores afirmam que o interferon é
estritamente espécie-específico e somente apresentaria efeito em células produzidas na mesma
espécie em que foi obtido. No entanto, existem inúmeros relatos de que pode apresentar
benefícios ao sistema imune de espécies diferentes, como em humanos, vacas, porcos, cavalos e
pequenos animais, mesmo que não sejam benefícios equiparados aos da espécie homóloga.
Durante várias décadas, o interferon foi administrado através da via parenteral em seres
humanos. Em função da imensa relação de efeitos adversos que podem ser desenvolvidos durante
a terapia, alguns pesquisadores têm buscado novas alternativas, como a utilização por via oral.
Essa rota torna-se uma boa opção para a administração dessa substância, em função das inúmeras
vantagens mencionadas anteriormente. Contudo, ainda resta definir qual a dose (alta ou baixa)
que é mais eficaz para cada patologia, avaliando absorção do medicamento e biodisponibilidade
para o paciente, levando em conta que grande parte da medicação pode ser digerida no estômago,
sofrendo degradação proteolítica.
42
Embora, tenha-se observado que existem poucos estudos relatando efeitos adversos de sua
administração e a comprovação da eficácia do interferon α-2a humano em animais, verifica-se
um crescente aumento na utilização desse medicamento no tratamento de várias doenças virais
felinas. A busca por alternativas que tragam um período de sobrevida maior e bem-estar a gatos
portadores de enfermidades, muitas vezes, fatais, impulsiona pesquisadores a utilizar esse
fármaco, procurando formas de comprovar sua ação em animais.
Diante dos dados referidos na literatura, pode-se considerar que não há ainda evidências
consistentes sobre o uso do interferon α-2a para diversas patologias em que o mesmo vem sendo
empregado clinicamente em gatos, como também sobre a possibilidade de ocorrência de efeitos
adversos relatados para humanos, nos animais. Estudos com humanos são mais facilmente
conduzidos e interpretados, em função dos pacientes poderem relatar alterações físicas e
comportamentais. Em animais, torna-se um verdadeiro desafio para pesquisadores e médicos
veterinários verificar efeitos adversos que provenham da terapia com IFN. São necessários novos
estudos que busquem a real existência desses efeitos em animais, o que gerará maior nível de
segurança na sua utilização.
Dessa forma, uma vez que os autores que tratam da questão do uso do interferon em gatos
não possuem posicionamento unânime a respeito, verifica-se ser válida a realização de mais
pesquisas. De um lado, alguns autores defendem a ampla utilização de interferon recombinante
humano em gatos, aceitando os resultados obtidos para humanos e em experiências próprias
envolvendo um pequeno grupo de animais (série de casos). Enquanto isso, outros autores, por sua
vez, entendem que deveriam ser realizados mais estudos experimentais antes de iniciar uma
utilização ampla desse medicamento, questionando-se em que medida a adoção de uma
substância humana seria benéfica e totalmente eficaz para pequenos animais, principalmente para
felinos. Muitos estudos anteriores não incluíam grupo placebo ou grupo controle, e na grande
maioria, os pacientes não eram tratados exclusivamente com interferon, mas sim, este era
empregado como adjuvante na terapias, em associação com antibacterianos, antineoplásicos,
corticosteroides e antiparasitários.
Seu uso em doenças virais proliferativas, como a FeLV, demonstra que este agente
terapêutico pode ser de grande valia quando sua utilização é fundamentada em estudos bem
conduzidos. A sua aplicação como adjuvante no tratamento de algumas enfermidades virais,
ainda é uma possibilidade.
43
Sendo assim é possível a utilização racional do interferon α-2a para gatos, desde que seja
considerado o atual nível de desenvolvimento das pesquisas.
44
REFERÊNCIAS
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