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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA “ASOCIACION ENTRE EL CONSUMO DE INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES Y NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN EL HOSPITAL VÍCTOR LAZARTE ECHEGARAY, DURANTE EL PERÍODO 2012 – 2014” TESIS PARA OPTAR EL TÍTULO DE: MEDICO CIRUJANO AUTORA: CHÚ GUTIERREZ, PATRIZIA ASESOR: DR. ORLANDO BECKER CILLIANI AGUIRRE TRUJILLO – PERÚ 2015
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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“ASOCIACION ENTRE EL CONSUMO DE INHIBIDORES DE BOMBA DE
PROTONES Y NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN EL
HOSPITAL VÍCTOR LAZARTE ECHEGARAY, DURANTE EL PERÍODO
2012 – 2014”
TESIS PARA OPTAR EL TÍTULO DE: MEDICO CIRUJANO
AUTORA:
CHÚ GUTIERREZ, PATRIZIA
ASESOR:
DR. ORLANDO BECKER CILLIANI AGUIRRE
TRUJILLO – PERÚ
2015
1
.
ASESOR:
Orlando Becker Cilliani Aguirre
Medico especialista en Medicina Interna del departamento de Medicina del Hospital Víctor
Lazarte Echegaray de Trujillo.
Docente de la Facultad de Medicina Humana de Universidad Privada Antenor Orrego
(UPAO).
2
.
“Asociación entre el consumo de inhibidores de bomba de protones y neumonía
adquirida en la comunidad en el Hospital EsSalud Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo,
durante el periodo 2012-2014”
JURADO:
____________________________________
PRESIDENTE
Dr. Tomas Geldres Alcántara
____________________________________
SECRETARIO
Dr. Miguel Pineda Quevedo
___________________________________
VOCAL
Dr. Miguel Vereau Gutierrez
FECHA DE SUSTENTACION
09 de Marzo del 2015
3
.
DEDICATORIA
A mis padres, por apoyarme en este camino para lograr mis sueños, por tenerme
paciencia, por comprenderme en mis momentos de estrés, por el esfuerzo que realizaron
para que hoy yo pueda estar cerca de mi meta, sé lo mucho que lucharon, muchas gracias
por permitirme estudiar esta hermosa carrera, hoy puedo decir que “lo logramos”.
4
.
AGRADECIMIENTOS
A Dios porque las veces que tiré la toalla al piso, Él la recogió y me dijo “No olvides que
esta lucha es de los dos”, gracias por guiar mi camino, por darme fortaleza en los
momentos difíciles, por permitirme soñar y darme la oportunidad de cumplir este sueño.
A mi padre en el cielo, gracias por enseñarme que la vida es bella, no fácil; que si algo te
está costando es porque vale la pena, por ser el mejor ejemplo de que con educación y
dedicación, todo se puede en este mundo. Gracias porque siempre creíste en mí, no te
defraudaré.
A mi madre, por su amor incondicional y su apoyo constante, por ser la alegría que me
anima cada mañana, por ser una excelente persona, abuela, hija, esposa, amiga... y entre
tantas cualidades, una extraordinaria MADRE, soy muy afortunada, muchas gracias.
A Fabricio Chevarría, por ser siempre capaz de sacar lo mejor de mí, por darme ánimos y
fuerzas para conseguir mis metas, por su apoyo y compañía, por seguir siendo el motor de
mi vida.
Al Dr Orlando Becker Cilliani, por su paciencia, apoyo, orientación en todo el desarrollo
de la presente tesis.
5
.
TABLA DE CONTENIDOS
PORTADA……………………………………………………………….………….0
DEDICATORIA…………………………………………………………………….3
AGRADECIMIENTOS……………………………………………………………..4
TABLA DE CONTENIDOS……………………………………………...……........5
RESUMEN ………………………………………………………………………....6
ABSTRACT………………...………………………………………………….……7
INTRODUCCION………………………………………………………….…...…..8
FORMULACIÓN DEL PROBLEMA CIENTÍFICO……………………………..14
OBJETIVOS GENERAL Y ESPECÍFICOS.......………………………………….15
HIPÓTESIS NULA Y ALTERNA………………………………………………...15
MATERIAL Y METODOS…………………………………..…………………....16
DISEÑO DEL ESTUDIO.…………………………………………………………19
PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS…………………………..21
MÉTODO DE ANALISIS DE DATOS…………………………………………...21
ÉTICA EN LA INVESTIGACIÓN………………………………………………..21
RESULTADOS………………………………………………………………..…...22
DISCUSION………………………………………………………….………..…..37
CONCLUSIONES…………………………………………………….……..….....47
RECOMENDACIONES…………………………………………………….....…..48
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS……………………………………………..49
ANEXOS.……………………………………………………………………...…...53
RESUMEN
6
.
Objetivo: Recientemente, el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) se ha
asociado con un mayor riesgo de neumonía. El objetivo fue confirmar esta asociación
Material y Método: Se realizó un estudio de casos y controles con pacientes atendidos en
el servicio de Medicina del Hospital Víctor Lazarte Echegaray. Los casos (n = 62) se
definen como todos los pacientes con un primer diagnóstico de neumonía adquirida en la
comunidad durante el año 2012 hasta el 2014. También se seleccionó 124 controles, que
fueron emparejados a los casos por edad y sexo. Los datos sobre el uso de inhibidores de
bomba de protones (IBP), fueron extraídos de las historias clínicas de los pacientes en
estudio, además del registro en el sistema de farmacia, emergencia y consultorio externo.
Resultados: El odds ratio (OR) que se halló de la asociación del uso de IBP con neumonía
adquirida en la comunidad fue de 1,9 (Intervalo de confianza 95%: 1,03 a 3,57). La
iniciación del tratamiento reciente con IBP (30 días antes de la fecha índice) mostraron una
fuerte asociación con neumonía adquirida en la comunidad (OR: 2,46; IC del 95%: 1,02 a
5,89), mientras que no se encontró asociación con el tratamiento que se inició hace un largo
tiempo (OR: 1,64; IC del 95%: 0,68 a 3,94).
Conclusión: El uso de IBP, sobre todo cuando se ha iniciado recientemente, se asocia con
un mayor riesgo de neumonía adquirida en la comunidad.
Palabras clave: Inhibidores de bomba de protones, neumonía adquirida en la comunidad.
ABSTRACT
7
.
Objetive: Recently, the use of proton pump inhibitors (PPIs) has been associated with an
increased risk of pneumonia. We aimed to confirm this association.
Material and Methods: We conducted a case-control study with patients treated at the
Department of Medicine Hospital Victor Lazarte Echegaray. Cases (n = 62) are defined as
all patients with a first diagnosis of community-acquired pneumonia during 2012 to 2014.
We selected 124 control subjects who were matched to cases by age and sex. Data on the
use of proton pump inhibitors (PPIs) were extracted from the medical records of the
patients studied. We look also at the pharmacy system, emergency and outpatient system.
Results: The odds ratio (OR) was found in the association of PPI use with community-
acquired pneumonia was 1.9 (95% confidence interval: 1.03 to 3.57). The recent initiation
of PPI treatment (30 days before the index date) showed a strong association with
community-acquired pneumonia (OR: 2.46; 95% CI: 1.02 to 5.89), whereas no association
was found with treatment that started a long time ago (OR: 1.64; 95% CI 0.68 to 3.94).
Conclusion: The use of PPIs, especially when recently begun, is associated with an
increased risk of community acquired pneumonia.
Keywords: proton pump inhibitors, community acquired pneumonia.
I. INTRODUCCIÓN
8
.
I.1.Bases teóricas:
Se ha señalado que más de la mitad de los fármacos que entran en el mercado producen
efectos adversos graves que sólo se detectan después de su comercialización. La mayoría de
los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de un fármaco no proporcionan suficiente
información sobre sus efectos adversos, lo que impide valorar adecuadamente la relación
beneficio/riesgo de muchos tratamientos. La población se ve así expuesta a un riesgo alto,
aunque difícil de cuantificar, de presentar efectos adversos importantes asociados al uso de
medicamentos. Si un fármaco aumenta la incidencia de procesos frecuentes, como son las
infecciones respiratorias o gastrointestinales, ese riesgo es improbable que se detecte hasta
que haya habido millones de personas que han recibido el fármaco. (1,2)
Incluso un riesgo ligero de efectos adversos puede suponer un problema de salud
importante cuando el fármaco en cuestión se usa ampliamente. Esto puede ocurrir con los
inhibidores de la bomba de protones (IBP), una de las familias de fármacos más usadas
tanto en el medio ambulatorio como en el hospitalario. En los últimos años se ha
multiplicado su uso, en muchos casos de forma inadecuada, y han aparecido algunos
estudios que sugieren que los fármacos supresores de la acidez gástrica en general, y los
IBP en particular, se asocian a un riesgo aumentado de infecciones. Si éste fuera el caso, el
impacto de este efecto adverso sobre la salud pública podría ser muy importante. (1,2,3)
Los IBP constituyen un grupo de fármacos de uso ambulatorio y hospitalario,
empleados para la profilaxis y el tratamiento de distintos procesos. Forman parte de un
grupo terapéutico más amplio, los fármacos antisecretores gástricos (FAG), entre los que se
cuentan también los antagonistas de los receptores H2 de la histamina (ARH2). (3,4)
La principal indicación preventiva de los IBP es la profilaxis de la toxicidad
gastroduodenal por analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o por
9
.
antiagregantes plaquetarios. Ambos grupos de fármacos, por razones diferentes, son
ampliamente prescritos en la práctica clínica actual. Un número elevado de pacientes con
estos tratamientos presentan síntomas dispépticos, asociados a erosiones o ulceraciones del
tracto digestivo alto, y un porcentaje menor pero importante (el 1-2% anual) desarrolla
complicaciones gastrointestinales graves (úlceras gastroduodenales complicadas,
hemorragia, perforación u obstrucción al vaciado gástrico). (1,3,5)
Por su parte, las indicaciones terapéuticas de los FAG son la enfermedad por reflujo
gastroesofágico (ERGE) y la enfermedad péptica. Los IBP son más potentes antisecretores
gástricos que los ARH2, siendo superiores a éstos en la ERGE grave, el síndrome de
Zollinger-Ellison y la úlcera péptica asociada a Helicobacter pylori. (3)
Los FAG en general, y los IBP en particular, se encuentran entre los fármacos más
prescritos, tanto en el ámbito ambulatorio como hospitalario. En los últimos años,
omeprazol fue el principio activo de mayor consumo en el Sistema Nacional de Salud. (5)
Bustamante y cols. realizó en el 2012 un estudio acerca de la frecuencia de la
prescripción de los inhibidores de bomba de protones basada en guías de práctica clínica
(GPC) en pacientes de los hospitales nacionales Cayetano Heredia (HNCH) y Arzobispo
Loayza (HNAL), el cual incluyó un total de 416 pacientes, 179 (43,03%) procedieron del
HNCH y 237 (56,97%) del HNAL. De los cuales 227 (54,57%) de las prescripciones de
IBP no estuvieron basadas en GPC. No se encontró diferencia estadísticamente significativa
entre los dos hospitales (p=0,208). Los servicios de Cirugía general fueron los que
obtuvieron mayor cantidad de prescripciones de IBP no basadas en GPC comparado con los
servicios de Medicina (83,6% versus 16.4%; p<0.0001). Este estudio concluyó que gran
porcentaje de las prescripciones de IBP en nuestro país son inadecuadas, no ajustadas a las
indicaciones establecidas. (6)
La acidez gástrica supone una ventaja evolutiva para la prevención de infecciones.
El ácido clorhídrico posee una potente y rápida actividad bactericida. Aunque la
10
.
sensibilidad es distinta en las diversas especies bacterianas, que son capaces de desarrollar
tolerancia e incluso verdaderos mecanismos de resistencia, la mayoría de las especies
patógenas mueren tras permanecer un corto lapso de tiempo expuestas al pH gástrico
habitual. (7,8)
En el 50% de los pacientes tratados con inhibidores de la secreción ácida durante
tiempo prolongado se detecta sobrecrecimiento de microorganismos que no forman parte de
la flora habitual, como sucede en los pacientes con gastritis atrófica, gastrectomías parciales
o gastroenterostomías, en los que se encuentra aumentado el recuento bacteriano luminal.
En los pacientes críticos en tratamiento con antiácidos hay una relación directa entre el
grado de alcalinización y el inóculo gástrico de bacilos gramnegativos; esto mismo se ha
observado en pacientes con nutriciones enterales no acidificadas, incluso sin recibir
concomitantemente antiácidos, y en los que padecen reflujo biliar significativo. (12,13)
Hay datos experimentales que sugieren que los fármacos antisecretores gástricos tienen
efectos supresores o moduladores del sistema inmunitario. In vitro, los IBP inhiben la
quimiotaxis de forma irreversible y dependiente de dosis, así como la capacidad de
adherencia y la degranulación neutrofílica y poseen un efecto proapoptótico. (9,10)
En voluntarios sanos, los efectos deletéreos sobre la actividad bactericida de los
neutrófilos se aprecian incluso tras una única dosis de 40 mg de omeprazol administrada
por vía oral. Los IBP reducen la capacidad oxidativa de los neutrófilos, y por un
mecanismo dependiente de dosis disminuyen la acción citolítica o causan la apoptosis de
las células natural killer, los linfocitos T citotóxicos y otras células. Se ha descrito una
acción inhibidora sobre la activación de STAT6 mediada por IL-4 e IL-13, en la que se ha
querido ver una causa adicional a la antisecretora para el efecto beneficioso de los IBP en el
asma. Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos comprobados experimentalmente,
pero desde el punto de vista teórico es plausible que puedan llegar a tener relevancia
clínica, y de hecho algunos autores han intuido una utilidad de los mismos como
inmunomoduladores. (9,10,11)
La relación entre el uso de protectores gástricos y el riesgo de neumonía se ha estudiado
en los últimos años en una población con un perfil muy definido: los pacientes críticos
11
.
ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) y conectados a ventilación mecánica,
en los que se han empleado distintas medidas profilácticas para evitar la hemorragia
digestiva secundaria a lesiones agudas del tracto digestivo superior (esófago distal,
estómago y duodeno), denominadas genéricamente “úlceras de estrés”. (14, 15,16)
Los estudios sobre la patogénesis de la neumonía asociada a ventilación mecánica
(NAV) mostraron que en los pacientes críticos los patógenos intestinales colonizan la
mucosa orofaríngea y el contenido gástrico, y lo hacen con mayor frecuencia e intensidad
cuando se emplean agentes alcalinizantes. Los microorganismos que colonizan el tracto
digestivo superior pueden tener acceso a las vías respiratorias inferiores a través de
aspiraciones macro o microscópicas y causar infección, lo que se verá facilitado por
cualquier factor que altere los mecanismos de defensa de la vía aérea, como la intubación
traqueal y la propia ventilación mecánica, el uso de fármacos sedantes o las alteraciones
motoras y sensitivas de la faringe y la laringe, o que favorezca la regurgitación o el vómito,
como el uso de sonda nasogástrica, el mayor volumen gástrico residual, o el uso de
fármacos que retrasan el vaciado gástrico, como los opiáceos o la dopamina. (17, 18, 19)
I.2. Antecedentes de la Investigación:
Laheij et al, en el 2004, examinaron la asociación entre el uso de fármacos supresores
de la secreción gástrica y la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en un estudio de
cohortes. De una población de estudio de 364.683 individuos, 5.551 desarrollaron
neumonía. La incidencia de NAC en el grupo que recibió antisecretores gástricos fue de
2,45 por 100 personas y año frente a 0,6 en el grupo que no los recibió. El riesgo de
desarrollar neumonía entre los consumidores actuales de IBP en comparación con los que
habían dejado de tomarlos fue de 1,9 (IC 95% 1,4-2,6). Resultados similares se observaron
con los consumidores de ARH2, que también tuvieron un mayor riesgo de desarrollar
neumonía comparado con los que habían dejado de dicho tratamiento (OR 1,6; IC 95% 1,1-
2,5). Entre los consumidores de IBP, el riesgo de presentar neumonía fue dosis
dependiente. (21)
La relación entre IBPs y riesgo de NAC también ha sido analizado en un estudio
metanalítico publicado en el año 2010, de los cuales en 6 estudios se encontró un
12
.
incremento en riesgo (1.36 veces) en el grupo con IBPs, un hallazgo interesante fue que los
usuarios de IBPs por un corto periodo de tiempo superaban en riesgo a los crónicos. Los
autores apoyan la hipótesis de que los IBPs inhibirían la respuesta celular del sistema
inmune que incluye la actividad de los neutrófilos, células natural killer y células T
citotóxicas. Los usuarios crónicos de IBPs tendrían suficiente tiempo para compensar o
superar dichos efectos y minimizar sus manifestaciones. (20)
Gulmez et al, evaluaron el riesgo de NAC asociado al uso de IBP en un estudio que
comparó 7.642 casos de NAC con 34.176 controles, encontrando que el uso actual de IBP
se asoció con un mayor riesgo de neumonía (OR 1,5; IC 95% 1,3-1,7), mientras que no se
encontró asociación con el uso anterior de IBP ni con el uso actual de ARH2. El inicio
reciente del tratamiento con IBP (en los 7 días previos) tuvo una fuerte asociación con el
riesgo de NAC (OR 5,0; IC 95% 2,1-11,7), mientras que el riesgo fue inferior cuando el
tratamiento se había iniciado tiempo atrás (OR 1,3; IC 95% 1,2-1,4). Contrariamente a lo
que pudiera suponerse, los individuos más jóvenes (los menores de 40 años) tuvieron
mayor relación entre IBP y neumonía que los de mayor edad. (22)
Sarkar et al, compararon 80.066 casos de NAC frente a 799.881 controles,
encontrando también que el inicio reciente del tratamiento con IBP se asocia a un
incremento del riesgo de presentar neumonía, pero no así el uso de larga duración. El riesgo
de neumonía fue máximo cuando los IBP se habían iniciado en los dos días previos (OR
6,5; IC 95% 4,0-10,8), y disminuyó cuando el inicio era en los siete (OR 3,8; IC 95% 2-7-
5,4) y catorce días previos (OR 3,2; IC 95% 2,5-4,2), para hacerse no significativo después. (23)
Roughead et al, encontraron en un estudio de cohortes retrospectivo de pacientes de
65 o más años de edad una asociación independiente entre el uso de IBP y el riesgo de
hospitalización por neumonía (RR 1,16; IC 95% 1,11-1,22). (24)
García - Rodríguez et al, en un reciente estudio de 7.297 casos y 9.993 controles
observan sólo un pequeño aumento en el riesgo de NAC asociado al uso de IBP, pero no al
de ARH2. El riesgo de neumonía se objetivó solo en los pacientes que habían iniciado el
tratamiento con IBP en los últimos 12 meses, especialmente con dosis altas. El riesgo fue
13
.
mayor cuando la indicación de los IBP fue por enfermedad péptica, y menor cuando los
IBP se prescribieron por ERGE o como profilaxis por el uso de AINE. (25)
Eurich et al, en un estudio de casos y controles anidado en una cohorte estudiaron
pacientes de más de 65 años de edad que fueron dados de alta hospitalaria tras presentar
una neumonía, para evaluar el riesgo de recurrencia. Los casos, 248 pacientes con
neumonía recurrente, fueron comparados con 2.476 controles. Presentaron neumonía el
12% de los que recibían inhibidores de la secreción ácida frente al 8% de los controles (OR
1,5; IC 95% 1,1-2,1). Sin embargo, el riesgo se dio exclusivamente entre los pacientes que
iniciaron el tratamiento tras el alta hospitalaria (OR ajustada 2,1; IC 95% 1,4-3,0), mientras
que los que llevaban recibiendo el tratamiento largo tiempo no presentaron un riesgo
aumentado. (26)
I.3. Justificación:
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), son una de las familias de fármacos
más usadas tanto en el medio ambulatorio como en el hospitalario. En los últimos años
14
.
se ha multiplicado su uso de forma indiscriminada, y se asoció a un elevado porcentaje
de prescripción de IBP no basado en guías de práctica clínica, encontrado en estudios
previos, que nos sugiere que existe desconocimiento de la correcta prescripción de estos
fármacos, además han aparecido algunos estudios que sugieren que los fármacos
supresores de la acidez gástrica en general, y los IBP en particular, se asocian a un
riesgo aumentado de infecciones, entre las cuales se haya la Neumonía Adquirida en la
Comunidad (NAC). Si éste fuera el caso, el impacto de este efecto adverso sobre la
salud pública podría ser muy importante.
Por lo que resulta de utilidad a nuestro criterio precisar la asociación entre el
consumo de inhibidores de bomba de protones y neumonía adquirida en la comunidad,
con miras a concientizar al personal de salud para la correcta prescripción de estos
fármacos basándose en guías de práctica clínica, con ello disminuir la prevalencia de su
uso indiscriminado, ya que incluso un riesgo ligero de efectos adversos puede suponer
un problema de salud importante cuando el fármaco en cuestión se usa ampliamente.
Considerando por otro lado el escaso número de publicaciones en nuestro medio
sobre un hecho relevante de actualidad creciente en nuestra realidad sanitaria; es que
nos planteamos la siguiente interrogante.
II. Formulación del Problema Científico:
¿Es el consumo de Inhibidores de Bomba de Protones un factor asociado al desarrollo de
Neumonía Adquirida en la Comunidad en pacientes atendidos en el Hospital Víctor Lazarte
Echegaray de Trujillo, durante el período 2012 – 2014?
III. Objetivos:
Objetivo General:
15
.
Determinar si el consumo de Inhibidores de Bomba de Protones es un factor
asociado al desarrollo de Neumonía Adquirida en la Comunidad en pacientes
atendidos en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo.
Objetivos Específicos:
Determinar la frecuencia de neumonía adquirida en la comunidad en pacientes
consumidores de inhibidores de bomba de protones.
Determinar la frecuencia de neumonía adquirida en la comunidad en pacientes no
consumidores de inhibidores de bomba de protones.
Comparar la frecuencia de neumonía adquirida en la comunidad en pacientes
consumidores de inhibidores de bomba de protones y no consumidores.
IV. Hipótesis:
H0: El uso de Inhibidores de Bomba de Protones no es un factor asociado al desarrollo
de Neumonía Adquirida en la Comunidad en pacientes atendidos en el Hospital Víctor
Lazarte Echegaray de Trujillo.
H1: El uso de Inhibidores de Bomba de Protones si es un factor asociado al desarrollo
de Neumonía Adquirida en la Comunidad en pacientes atendidos en el Hospital Víctor
Lazarte Echegaray de Trujillo.
V. Material y Método
V.1. POBLACIONES:
V.1.1. Población Diana o Universo:
16
.
Total de pacientes atendidos en el Departamento de Medicina en el Hospital Víctor
Lazarte Echegaray de Trujillo durante el período 2012 – 2014.
V.1.2. Población de Estudio:
Total de pacientes atendidos en el Departamento de Medicina en el Hospital Víctor
Lazarte Echegaray de Trujillo durante el período 2012 – 2014 que cumplieron con los
criterios de selección.
Dicha población se dividió en 2 grupos:
a. Casos: Pacientes con diagnóstico de Neumonía Adquirida en la Comunidad, que
cumplieron con los criterios de inclusión.
Criterios de Inclusión:
Adultos >= 18años
Diagnostico confirmado de Neumonía Adquirida en la Comunidad.
En cuyas historias clínicas se puedan determinar las variables en estudio de
manera precisa.
b. Controles: Pacientes sin Neumonía adquirida en la comunidad, que cumplieron con
los criterios de inclusión.
Criterios de Inclusión:
Adultos >= 18 años
Pacientes sin diagnóstico de Neumonía Adquirida en la Comunidad.
En cuyas historias clínicas se puedan determinar las variables en estudio de
manera precisa.
c. Criterios de Exclusión para Grupo de Casos y Controles:
Pacientes pediátricos < 18 años
Diagnóstico de Neumonía Nosocomial o por aspiración.
Mayor riesgo de presentar Neumonía por aspiración incluyendo:
17
.
Pacientes perioperatorios.
Nutrición enteral.
Trasplante de órgano reciente o trasplante de células madre.
Antecedentes de cáncer (excepto el cáncer de piel: no melanoma) o en tratamiento
de cáncer (p.e. quimioterapia)
Diagnóstico de VIH y conteo de CD4 < 200/ uL.
Tratamiento con agentes inmusupresores (p.e. >20mg Prednisona/día >21días)
Tratamiento con antagonistas de los receptores de histamina-2 (ARH2).
V.1.3. Muestra
a. Unidad de Análisis
Estará constituido por cada paciente que haya sido atendido en el
Departamento de Medicina en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo
durante el período 2012 – 2014 y que cumplan con los criterios de selección.
b. Unidad de Muestreo
Estará constituido por la historia clínica de cada paciente que haya sido
atendido en el Departamento de Medicina en el Hospital Víctor Lazarte
Echegaray de Trujillo durante el período 2012 – 2014 y que cumplan con los
criterios de selección.
c. Tamaño muestral
El tamaño de la muestra se obtuvo utilizando la siguiente fórmula
estadística(27):
18
.
n=( Z1−α /2 √2 p(1−p)+Z1−β √ p1 (1−p1)+ p2 (1−p2)p1−p2
)2
Donde:
P = p1+ p2
2 = 0,36
P1 = Es la frecuencia de la exposición entre los casos = 0,48
P2 = Es la frecuencia de la exposición entre los controles = 0,24
Z1-α/2 = 1.96 para una significancia del 95%
Z1-β = 0.84 para una potencia de prueba del 80%
W = 3
n=( 1,96√2(0.36)(1−0.36)+0,84 √0,48 (1−0,48 )+0,24 (1−0,24 )0,48−0,24 )
2
n=(1,96√0,4608+0,84√0,249+0,18240,24 )
2
=(1,96 (0,679)+0,84(0,657)0,24 )
2
n=(1,331+0,5520,24 )
2
=7,8462=61,557
Entonces se obtienen los resultados:
Tamaño muestral en el grupo de casos: 62 pacientes.
Tamaño muestral en el grupo de controles: 124 pacientes.
VI. Diseño del Estudio:
VI.1. Tipo de estudio:
El presente estudio corresponde a un diseño observacional, analítico, de casos y
controles.
19
.
VI.2. Diseño Específico:
PACIENTES CON NEUMONÍAADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD
PACIENTES SIN NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD
EXPUESTOS (IBP) A BNO EXPUESTOS (NO IBP) C D
TOTAL A + C B + D
VI.3. Variables:
Variable Tipo Escala Indices
Inhibidores de
Bomba de Independiente CualitativaNominal
Dicotómica Si / No
ESTUDIO RESTROSPECTIVO
NO EXPUESTOS
NO RECIBEN TTO IBP
EXPUESTOS
TTO CON IBP
NO EXPUESTOS
NO RECIBEN TTO IBP
EXPUESTOS
TTO CON IBP
CONTROLES
SIN DX NAC
CASOS
DX NAC
POBLACIÓN
Total de pacientes atendidos en el Departamento de
Medicina en el HVLE de Trujillo.
2012 – 2014
20
.
Protones
Neumonía
Adquirida en la
Comunidad
Dependiente CualitativaNominal
Dicotómica Si / No
VI.4. Definiciones operacionales:
Inhibidores de la Bomba de Protones:
Grupo de fármacos antisecretores gástricos que inhiben la secreción de
ácido gástrico por bloqueo irreversible del sistema enzimático, adenosina
trifosfatasa de hidrógeno-potasio (H+/K+ ATPasa o la “bomba de protones”), de
las células parietales gástricas.
Neumonía adquirida en la Comunidad:
Es la infección aguda del parénquima pulmonar de origen extrahospitalario,
que exluye, por tanto, a los pacientes dados de alta hospitalaria en los 14 días
previos, así como a los pacientes que han tenido relación en los meses previos
con los sistemas de salud. Se caracteriza por presentar tos con expectoración
purulenta, dolor torácico de tipo pleurítico, disnea, fiebre o hipotermia, junto
con una auscultación pulmonar anormal y presencia de infiltrados en la
radiología anteroposterior y /o lateral torácica.
VII. Procedimiento de Recolección de Datos
Se solicitará autorización a la Gerente del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de
Trujillo. Se recurrirá al servicio de Informática y Estadística del Hospital Víctor
Lazarte Echegaray donde se solicitaran los números de historia clínica de los pacientes
que conformarán tanto el grupo de casos y el de controles; conformados en base a los
21
.
criterios de inclusión y exclusión. Se procederá a revisar cada una de las historias
clínicas de los pacientes consignados en ambos grupos (casos y controles) registrándose
los datos de forma anónima en un formato mostrado en las sección de anexos
excluyendo aquellas historias que cumplan con los criterios de exclusión.
VIII. Método de Análisis de Datos:
Una vez recogidos los datos de las historias clínicas de los pacientes que pertenecen
a ambos grupos se procederá a colocar los datos en un cuadro de doble entrada
(mostrado en la sección de diseño de investigación) usando los programas; SPSS 20 y el
Microsoft Excel 2010, luego se calcularan las frecuencias absolutas y relativas,
relacionando cada una de las variables a estudiar. Se aplicará posteriormente la prueba
de Chi Cuadrado para determinar si existe asociación significativa entre ambas
variables y asegurarnos que dicha asociación no se deba al azar. Para la medición del
grado de asociación entre ambas variables se aplicará la medición del Odds Ratio (OR)
usando un intervalo de confianza (IC) del 95%, si el valor del OR es mayor de 1 se
considerará que el consumo de inhibidores de bomba de protones es factor de riesgo
para el desarrollo de Neumonía Adquirida en la Comunidad, si el OR tiene un valor de
1 se considerara que no hay relación entre ambas variables y si el OR tiene un valor
menor de 1 se considerará como un factor protector.
IX. Ética en la Investigación:
Para llevar a cabo el presente trabajo de investigación se seguirán los lineamientos
de la declaración de Helsinki (Articulo 2, 3 y 10); manteniéndose la confidencialidad de
los datos obtenidos en las historias clínicas de los pacientes participantes en el estudio.
X. RESULTADOS
X.1. Descripción de los casos y de los controles
22
.
En la tabla N°01 se presentan las características generales de los casos y de los
controles. Como puede observarse, los controles son similares a los casos en la distribución
por grupos de edad y por sexo, lo que indica la eficacia del emparejamiento.
Tabla N°01. Características generales de los casos y controles del estudio
CASOS DE NEUMONÍA (n = 40) CONTROLES (n = 80)
N (%) n (%)
Grupos de edad
18 – 49 11 17,7 23 18,5
50 – 59 11 17,7 23 18,5
60 – 69 9 14,5 18 14,5
70 – 79 14 22,6 26 21
80 – 99 17 27,4 34 27,4
Género
Hombres 29 46,8 59 47,6
Mujeres 33 53,2 65 52,4
Características Con NAC Sin NAC
Edad:
- Promedio
- Rango
- 66.6
- (18 – 99)
- 67.5
- (18 – 99)
Grafico N°01. Características generales de los casos y controles del estudio
Distribución por edades:
23
.
18 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
80 - 99
010
20 11
11
914
17
Casos
Controles
18 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
80 - 99
0 5 10 15 20 25 30 35 40
23
23
18
26
34
Controles
Controles
Distribución por género:
24
.
47%
53%
Casos
HombresMujeres
48%
52%
Controles
HombresMujeres
-
25
.
X.2. Evaluación de la frecuencia de NAC en pacientes consumidores de IBP
Tabla N°02. Frecuencia de Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes consumidores de
inhibidores de la bomba de protones en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo, durante
el periodo 2012 – 2014
Neumonía adquirida en la Comunidad
Consumo IBP Si No Total
Si 38 (40,4%) 56 (59,6%) 94 (100%)
Fuente: Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo – Archivo de historias clínicas: 2015
La frecuencia de neumonía adquirida en la comunidad en el grupo de pacientes
consumidores de inhibidores de la bomba de protones fue de 38/94 = 40,4%
26
.
Gráfico N°02: Frecuencia de Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes consumidores
de inhibidores de la bomba de protones en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo,
durante el periodo 2012 – 2014
NAC
Sin NAC
0
10
20
30
40
50
60
38
56
IBP
IBP
59,6%
40,4%
27
.
X.3. Evaluación de la frecuencia de NAC en pacientes no consumidores de IBP
Tabla N°03. Frecuencia de Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes no consumidores
de inhibidores de la bomba de protones en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo,
durante el periodo 2012 – 2014
Neumonía adquirida en la Comunidad
Consumo IBP Si No Total
No 24 (26%) 68 (74%) 92 (100%)
Fuente: Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo – Archivo de historias clínicas: 2015
La frecuencia de neumonía adquirida en la comunidad en el grupo de pacientes no
consumidores de inhibidores de la bomba de protones fue de 24/92 = 26%
28
.
Gráfico N°03: Frecuencia de Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes no
consumidores de Inhibidores de la bomba de protones en el Hospital Víctor Lazarte Echegaray
de Trujillo, durante el periodo 2012 – 2014
NAC
Sin NAC
0
10
20
30
40
50
60
70
24
68
No consumidores de IBP
Sin IBP
26%
28%
72%
74%
29
.
X.4. Evaluación de la asociación entre el tratamiento con IBP y la NAC
Tabla N°04. Neumonía adquirida en la comunidad como complicación asociada al consumo de
inhibidores de la bomba de protones en pacientes atendidos en el servicio de Medicina del
Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo, durante el periodo 2012 – 2014
Enfermo
(NAC)
Sano
(Sin NAC)
Total
Expuesto
(IBP)
38 56 94
No Expuesto
(Sin IBP)
24 68 92
Total 62 124 186
Fuente: Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo – Archivo de historias clínicas: 2015
Chi cuadrado: 4,3
Odds Ratio:
OR = adbc = 38 x 68
56 x 24 = 25841344 = 1.9226
P < 0.05 P = 0,0393
Intervalo de confianza al 95%: (1,0327 – 3,5794)
En el análisis se observa que la variable: consumo de inhibidores de bomba de protones
expresa riesgo de neumonía adquirida en la comunidad a nivel muestral lo que se traduce
en un odds ratio >1; expresa este mismo riesgo a nivel poblacional lo que se traduce en un
intervalo de confianza al 95% >1 y finalmente expresa significancia de estos riesgos al
verificar que la influencia del azar, es decir, el valor de “p” es inferior al 5%; estas 3
condiciones permiten afirmar que esta condición es factor de riesgo asociado a neumonía
adquirida en la comunidad en el contexto de este análisis.
30
.
Chi Cuadrado:
x2=∑ (oi−e i)2
e i
OBSERVADO Enfermo
(NAC)
Sano
(Sin NAC)
Total
Expuesto (IBP) 38 56 94
No Expuesto
(Sin IBP)
24 68 92
Total 62 124 186
62/186 =
0,333
124/ 186
= 0,667
CALCULO FORMULA
X2
Enfermo
(NAC)
Sano
(Sin NAC)
Expuesto (IBP) 1,434 0,716
No Expuesto (Sin IBP) 1,439 0,719
Total 2,873 1,435 X2 = 4,308
Chi Cuadrado: 4,3
Los percentiles 90 y 95 de la distribución chi cuadrado con 1 grado de libertad son 2,71
y 3,84 respectivamente, por ello:
Podemos rechazar la hipótesis nula con un nivel de significación del 90%
Podemos rechazar la hipótesis nula con un nivel de significación del 95%
33,3% tuvieron NAC 66,7% no tuvieron NAC
ESPERADO Enfermo
(NAC)
Sano(Sin NAC)
Total
Expuesto (IBP) 31,30 62,70 94
No Expuesto
(Sin IBP)
30,64 61,36 92
Total 61,94 124,06 186
31
.
Por lo tanto, podemos afirmar que hay una probabilidad del 95% de que haya
asociación entre las dos variables.
Gráfico N°04. Neumonía adquirida en la comunidad como complicación asociada al consumo
de inhibidores de la bomba de protones en pacientes atendidos en el servicio de Medicina del
Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo, durante el periodo 2012 – 2014
IBP Sin IBP0
10
20
30
40
50
60
70
NACSin NAC
La frecuencia de neumonía adquirida en la comunidad en el grupo de pacientes
consumidores de IBP fue de 40,4% mientras que en el grupo de pacientes no consumidores
de IBP fue de 26%.
56
68
38
24
32
.
X.5. Evaluación de la asociación entre el tratamiento con IBP y la NAC a detalle
X.5.1. Evaluación del consumo (actual/reciente/pasado/no consumo)
Cuando se analizó la relación entre el consumo de IBP y la neumonía adquirida en la
comunidad (tabla N°05), sin tener en cuenta otros factores, se observó que existía una
asociación estadísticamente significativa en el grupo de consumo actual frente a los no
usuarios de los IBP. No obstante, la OR de los consumidores recientes y pasados, no fue
significativa. Por tanto, el grupo que asoció un mayor riesgo de neumonía fue el de
consumo actual, es decir, aquellos pacientes que tomaron el fármaco en los 30 días previos
al desarrollo del evento.
Tabla N°05. Riesgo de los diferentes grupos de consumidores de IBP frente a los no usuarios.
Clasificación de la exposicion de IBP
Casos Neumonía
(n=62)
Controles
(n=124)
OR cruda
n (%) N (%) OR IC
No usurarios 24 38,7 68 54,8 1 -
Consumo actual
( 0- 30 días)
13 20,9 15 12,1 2,46 (1,02 – 5,89)
Consumo reciente
(31 – 90 días)
14 22,6 22 17,7 1,80 (0,80 – 4,08)
Consumo pasado
(91 – 365 días)
11 17,7 19 15,3 1,64 (0,68 – 3,94)
33
.
Gráfico N°05. Riesgo de los diferentes grupos de consumidores de IBP frente a los no usuarios.
No usuariosC. Actual
C. RecienteC. Pasado
0
5
10
15
20
25
24
1314
11
CASOS
No usuarios
C. Actual
C. Reciente
C. Pasado
010
2030
4050
6070
CONTROLES
34
.
X.5.2. Evaluación por principios activos
El principio activo más consumido, con mucha diferencia, fue el omeprazol. En el
grupo de controles expuestos, el omeprazol supuso el 87,5% de los IBP consumidos
previos a la fecha índice. En un porcentaje claramente inferior se situó el consumo de otros
fármacos como el pantoprazol (8,9%) y el lansoprazol (3,6%).
Cuando se analizó el riesgo por principios activos se observó (tabla N°06) cómo el
riesgo ya detectado para el grupo de IBP, fue significativo para el omeprazol, no
objetivándose para otros principios activos menos consumidos como el lansoprazol y el
pantoprazol, al ser precisamente menos consumidos, la cantidad de pacientes expuestos a
ellos es mucho menor, por lo cual los valores son demasiado pequeños, no asegurando
fiabilidad de los resultados.
Tabla N°06.Riesgo de los consumidores actuales frente a no usuarios por principio activo de IBP
Riesgo por principios activos de los consumidores actuales respecto a los no usuarios
Casos Neumonía
(n=62)
Controles
(n=124)
OR cruda
n (%) N (%) OR IC
Omeprazol 34 54,8 49 39,5 1,97 (1,04 – 3,72)
Pantoprazol 3 4,8 5 4,0 1,70 (0,38 – 7,66)
Lansoprazol 1 1,6 2 1,6 1,42 (0,12 – 16,34)
35
.
Gráfico N°06. Riesgo de los consumidores actuales frente a no usuarios por principio activo de
IBP
82%
10%8%
ControlesOmeprazol Pantoprazol Lansoprazol
89%
7% 4%
CasosOmeprazol Pantoprazol Lansoprazol
36
.
X.5.3. Evaluación por la indicación del tratamiento
En el grupo de pacientes expuestos, se observó que de las indicaciones de
tratamiento con IBP (tabla N°07), el fármaco era prescrito con mayor frecuencia en
pacientes con diagnóstico de ERGE, seguido de Gastroprotección, en menor frecuencia se
halló la dispepsia y el diagnostico de úlcera péptica.
De los 94 pacientes expuestos al fármaco en estudio, (38 casos y 56 controles), no
se obtuvo el dato de indicación del tratamiento con IBP en 49 pacientes (20 casos y 29
controles), por lo que no fue considerado en este análisis.
Tabla N°07. Indicación de tratamiento con IBP.
Casos Neumonía
(n = 62)
Controles
(n = 124)
n (%) N (%)
ERGE 6 9,7 9 7,3
Dispepsia 4 6,5 6 4,8
Úlcera péptica 3 4,8 5 4,0
Gastroprotección 5 8,0 7 5,6
ERGE Dispepsia Ulcera péptica Gastroprotección0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
NeumoníaControles
37
.
XI. DISCUSIÓN
El presente trabajo ha sido diseñado con el objetivo principal de evaluar una
cuestión actual en farmacovigilancia, que aunque ya ha sido planteada y analizada por otros
investigadores, carece aún de una respuesta definitiva. ¿Los pacientes que están en
tratamiento con IBPs pueden asociar un mayor riesgo de NAC? Para responder a esta
pregunta se ha desarrollado un estudio observacional analítico de casos y controles,
utilizando los datos brindados por las historias clínicas de pacientes atendidos en el
departamento de Medicina del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo, durante el
período 2012 - 2014. La ventaja principal de los estudios observacionales es que evalúan
los efectos del uso de medicamentos y de otros factores tal como ocurren de forma natural
en la población general. Esto nos permite estudiar los efectos de los medicamentos en
poblaciones diferentes a las que participaron en los ensayos clínicos durante las fases de
desarrollo de un fármaco.
En la presente investigación cabe precisar que la totalidad de la población estudiada,
como correspondía a un estudio de casos y controles, fue dividida en 2 grupos: 62 casos de
neumonía adquirida en la comunidad y 124 controles sin este diagnóstico; para conseguir
esto se realizó la verificación de los hallazgos clínicos y radiológicos en las historias
clínicas de los pacientes en estudio, siendo este diagnóstico de neumonía adquirida en la
comunidad la variable dependiente, y respecto al consumo de inhibidores de bomba de
protones, considerado como la variable independiente, se halló la información registrada en
las historias clínicas de los pacientes en estudio, además se revisó en el registro del sistema
de farmacia, emergencia y consultorio externo.
En la tabla N°01 podemos observar algunos datos generales de los grupos de casos
y controles; en relación a la variable edad, encontramos que esta característica poblacional
presentó una distribución uniforme en ambos grupos; lo que se pone de manifiesto al
observar los promedios de edades (66,6 y 67,5 años, en el grupo de casos y controles
38
.
respectivamente) con una diferencia de poco mas de un año entre los mismos; y esto tiene
su correlato en los rangos de valores entre los cuales se ubicaron las edades de los pacientes
en ambos grupos los que fueron idénticos.
Una situación similar se verifica en relación al género siendo el porcentaje de
varones de 46,8% y 47,6% en el grupo de casos y controles respectivamente y el de mujeres
de 53,2% y 52,4% en el grupo de casos y controles respectivamente, con una diferencia no
significativa, todo lo cual caracteriza una condición de uniformidad entre los grupos de
estudio lo que representa un contexto apropiado para efectuar las comparaciones y de esta
manera minimizar la posibilidad de sesgos.
En la tabla N°02 observamos la distribución del grupo de pacientes consumidores
de inhibidores de bomba de protones según la aparición de neumonía adquirida en la
comunidad encontrando que de los 94 pacientes el 40,4% presentó esta enfermedad. En la
tabla N°03 se describe la distribución de los integrantes del grupo de pacientes no
consumidores de IBP en relación a la aparición de neumonía adquirida en la comunidad;
encontrando que esta enfermedad solo se presentó en el 26% de este grupo de pacientes.
Esta diferencia expresa una tendencia general en la muestra que nos da una idea de la
presencia del factor en estudio en ambos grupos.
En la tabla N°04 se confrontan las distribuciones de los pacientes para cumplir con
el objetivo principal de la presente investigación, en primer término con el estadígrafo odds
ratio de 1,9; significa que aquellos pacientes consumidores de inhibidores de bomba de
protones tienen 1,9 veces mas riesgo de presentar neumonía adquirida en la comunidad.
Esta asociación muestral fue verificada a través de la prueba chi cuadrado para extrapolar
esta conclusión a la población; siendo el valor alcanzado (x2 = 4,3) suficiente para poder
afirmar que la misma tiene significancia estadística (p = 0,0393 p<0,05). Esto se
corrobora al precisar el intervalo de confianza del estadígrafo el cual oscila entre valores
superiores a la unidad (IC 95%: 1,0327 – 3,5794) lo que significa que si desarrolláramos un
estudio de similares características en otra muestra representativa de la misma población;
existiría siempre la tendencia a la aparición de neumonía adquirida en la comunidad en el
grupo de pacientes consumidores de inhibidores de bomba de protones.
39
.
Los resultados de esta investigación han revelado que aquellas personas que
consumen un IBP en los 30 días previos a la fecha índice tienen mayor riesgo de desarrollar
neumonía adquirida en la comunidad que aquellos que no consumen un IBP o lo
consumieron por última vez hace más de 1año, es decir el riesgo de NAC es superior en el
subgrupo de consumidores actuales (OR: 2,46; IC 95%: 1,02 – 5,89).
No se analizó una relación dosis respuesta, debido a que no se pudo dividir la
muestra en subgrupos de consumidores que recibían una dosis baja, media o alta de IBP, ya
que el fármaco prescrito con mayor frecuencia: omeprazol, fue prescrito a dosis de
20mg/día en casi la totalidad de pacientes expuestos evaluados en el estudio.
Al evaluar la indicación por la que se prescribió el tratamiento con el IBP en el
grupo de consumidores, se observó que estos eran prescritos con mayor frecuencia por
diagnóstico de reflujo gastroesofágico o también para su uso como protector gástrico, en
menor frecuencia para dispepsia y úlcera péptica. Sin embargo de los 94 pacientes
expuestos (38 casos y 56 controles), no se obtuvo el dato de indicación del tratamiento en
49 pacientes (20 casos y 29 controles).
Los resultados de esta investigación coinciden en parte con los datos publicados en
otros cuatro estudios europeos que han indagado sobre esta cuestión. Estos estudios de
carácter observacional se han desarrollado con diferentes bases de datos sanitarias y se han
basado en grandes cohortes de pacientes. (Tabla N°08).
40
.
Tabla N°08. Características de estudios europeos que han evaluado la asociación de FSAG y neumonía.
Estudio de Laheij(2004)
Estudio de Gulmez(2007)
Estudio de Sarkar Estudio de GarcíaRodríguez
Nuestro estudio
Donde Holanda Dinamarca Reino Unido Reino Unido Perú
Periodo 1995 - 2002 2000 - 2004 1987 – 2002 2000 - 2005 2012 - 2014
Variables
resultado
Primer episodio deNAC en AP.
Primer diagnóstico de NAC al alta de hospital.
Primer episodio deNAC diagnosticada en AP. No revisión de historias ni validación.
Primer episodio deNAC diagnosticadaen AP.
Diagnóstico de NAC, (dato hallado en las historias clínicas de los pacientes)
Variable
exposición
Current*: Si lo consumía en FI.Past: Si consumióel fármaco antes de FI3 subcategorías:Recent: 30 d antes;Past: 30-180 días;Distant Past:>180 d
Current: consumo en los 90 días previos a la FI.Past: consumió másde 90 días antes de FI.Past recent: 90-180Past old: >180 días
Current: consumo en los 30 días antes dela FI
Current: consumo en los 30 días antes de FI.Otras categorías:Recent: 30-90 días antes de FI.Past: 90-365 días antes de la FI.No users: >365 días
Current: consumo en los 30 días antes de la FI.Otras categorías:Recent: 30-90 días antes de FI.Past: 90-365 días antes de la FI.No users: >365 días
Análisis Caso-controlanidado en lacohorte deusuarios de FSAG
Caso-control enpoblación danesa
Caso-control anidadoen la cohorte de
GPRD
Caso-controlanidado en lacohorte de THIN
Caso-control
Casos - Controles
Casos:475Controles: 4690(emparejados con casos por edad, sexo, FI)
Casos: 7642Controles: 34 176(emparejados con casos por sexo y edad)
Casos: 80 066Controles: 799 881(muestreo por densidad de incidenciaemparejados por zona,fecha y tiempo de seguimiento)
Casos:7297Controles:10 000(emparejados concasos por edad, sexo, FI)
Casos: 62Controles: 124(emparejados con casos por edad y sexo)
ResultadosIBP
OR current: 1,73 (IC95%:1,33-2,25)
OR current: 1,5(IC95%:1,3-1,7).OR past: 1,2(IC95%:0,9-1,6)
OR current: 1,02(IC95%:0,97-1,08)En NAC+ H: 1,01(IC95%:0,91-1,12)
OR current: 1,16(IC95%:1,03-1,31).OR recent:1,37(IC95%:1,02-1,84)OR past: 1,17(IC95%:1,03-1,32)
OR current: 2,46(IC95%:1,02 – 5,89).OR recent: 1,80(IC95%:0,80 – 4,08)OR past:1,64(IC95%:0,68 – 3,94)
IBP relacióncon duracióndel tratamiento
Relación inversa con la duración del tto.No efecto acumulativo por la duración del tto.
Relación inversa con la duración del tto.No efecto acumulativo por la duración del tto.
Relación inversa con la duración del tratamiento.
No relación inversa con la duración.No efecto acumulativo por la duración del tto.
No analizado
IBP dosisrespuesta
Si Dosis Respuesta No Dosis Respuesta Dosis más altas mayorRiesgo
Dosis media riesgosignificativo
No analizado
Valorar laindicación
La indicación noestá relacionadacon el desarrollode neumonía
No analizado No analizado Aumento de riesgocuando indicaciónfue Úlcera yDispepsia
Indicación más frecuente fue ERGE/ Gastroprotección. No se analizó riesgo.
Conclusión Los consumidoresactivos de IBP
El consumo de IBP, sobre todo cuando se
Los tratamientos iniciados 30 días
El riesgo de NAC asociado con el
Los consumidores actuales de IBP (tto
41
.
asocian un mayorriesgo de NAC
inicia el tratamiento, asocia un incremento del riesgo de NAC.
antes de la FI asocian un incremento del riesgo.
tratamiento con IBP estaría relacionado con la indicación.
iniciado 30 días previos al evento) asocian mayor riesgo de NAC.
*Current: consumidor actual. Las definiciones de este grupo son diferentes en las bases de datos evaluadas. AP: Atención Primaria. FI: Fecha índice. FSAG: Fármacos Supresores de Acidez Gástrica. GPRD: General Practice Research Database in the United Kingdom. THIN: The Health Improvement Network (base de datos AP).
En líneas generales, los estudios descritos en la tabla N°08 incluyendo el nuestro
revelaron un incremento del riesgo de NAC en los consumidores actuales de IBP,
especialmente en el subgrupo que inició el tratamiento de forma próxima a la fecha índice.
Un ejemplo de aquello es si comparamos resultados con el estudio publicado en el año
2009 de García - Rodríguez y colaboradores, en ambos se detecta un incremento del riesgo
de neumonía en los consumidores de IBP cuando tomaban el fármaco en los 30 días previos
a la fecha índice; un incremento significativo del riesgo en nuestro estudio (OR: 2,46; IC
95%: 1,02 – 5,89) y en THIN (OR: 1,16; IC95%:1,03-1,31) respecto a los no usuarios.
Al interpretar sus resultados, García-Rodríguez y colaboradores consideran que la
indicación que justificaba el inicio del tratamiento con un IBP era la que posiblemente se
relacionaba con la NAC y por tanto podría no tratarse de un efecto directo del fármaco. Así,
a la luz de sus resultados, consideraron que eran la dispepsia y, sobre todo, la úlcera
péptica, las patologías que cuando se trataron con un IBP asociaban mayor riesgo de
neumonía. De hecho, en un análisis realizado en el mismo estudio que evaluaba el riesgo de
NAC asociado a otros factores de comorbilidad, se confirmó que la dispepsia asociaba un
riesgo de neumonía significativo (OR: 1,12; IC95%: 1,03-1,22) así como la úlcera péptica
(OR: 1,49; IC95%:1,26-1,75) y la úlcera complicada (OR: 1,82; IC95%: 1,49-2,23). Otra
posible interpretación de los resultados podría ser que los pacientes con enfermedades más
graves asocian también un mayor cumplimiento del tratamiento, como sería el caso de los
pacientes con úlcera péptica.
En la presente investigación, se halló que los fármacos en estudio eran prescritos
con mayor frecuencia en pacientes con diagnóstico de enfermedad por reflujo
gastroesofágico y en Gastroprotección, pero no pudo ser analizado si estas indicaciones
presentaban riesgo de asociación con NAC.
42
.
Aunque en los diferentes estudios observacionales realizados se detecte un
incremento del riesgo de NAC asociado al consumo de IBP aún estamos lejos de poder
demostrar una asociación causal.
La razón biológica que explicaría la asociación entre los IBP y la neumonía se basa
en que la inhibición del ácido gástrico producido por estos fármacos incrementaría el pH
por encima de 4, lo que favorecería el sobrecrecimiento de colonias bacterianas
intragástricas. En este sentido, una hipótesis que justificaría esta asociación sería que las
bacterias no eliminadas por la barrera gástrica pudiesen ser microaspiradas a las vías
respiratorias, originando infecciones y neumonía. En caso de que así sucediese, lo esperable
sería que el efecto también fuese mayor en los pacientes con reflujo en tratamiento con
estos fármacos.
También se ha planteado como causa un posible efecto inmunológico ya que
estudios de laboratorio han demostrado que los FSAG pueden alterar el funcionamiento de
los polimorfonucleares, de los linfocitos T citotóxicos y de las células Natural Killer. Este
hecho provocaría una alteración del sistema inmune que favorecería el riesgo de
infecciones como podría ser la NAC.
Si los IBP realmente causaran o favorecieran el desarrollo de la neumonía se
esperaría encontrar un mayor riesgo de este proceso cuanto más tiempo llevase el paciente
con el tratamiento, y cuanta más dosis recibiese de estos fármacos. En la presente
investigación no ha sido analizada una relación dosis – respuesta, debido a que el fármaco
con mayor frecuencia de prescripción: omeprazol, era prescrito a dosis de 20mg/día en la
totalidad de los pacientes expuestos a este fármaco incluidos en el estudio, por lo cual no se
pudo evaluar si había mayor o menor riesgo al recibir alta, media o bajas dosis de IBP.
43
.
Por otro lado, al igual que constatan los otros estudios publicados (salvo el realizado
por García Rodríguez), en este trabajo se observa que los consumidores actuales que
asocian un riesgo mayor de neumonía son los que iniciaron el tratamiento los 30 días
previos a la fecha índice. En los estudios de Gulmez, Laheij y Sarkar se describe una
relación inversa entre la duración del tratamiento y el riesgo. Este hecho a priori iría en
contra de la relación causal ya que lo esperable sería lo contrario, que a mayor tiempo de
tratamiento mayor fuese el riesgo. En el estudio de Sarkar, el grupo de usuarios que
asociaba mayor riesgo era el que había iniciado el tratamiento los 2 días antes de la
neumonía, esto rechazaría la hipótesis biológica o inmunosupresora puesto que los
fármacos evaluados necesitan un tiempo mínimo de una semana para ser efectivos.
Otro aspecto que debemos considerar es si el leve incremento del riesgo detectado
en los estudios pudiese ser explicado por algún factor de confusión no evaluado.
Precisamente, un factor que podría explicar la relación temporal entre los IBP y la
neumonía sería la comorbilidad. Las personas con un peor estado de salud son candidatas
probables a ser tratadas con los IBP y, además, tienen un mayor riesgo de padecer una
neumonía.
El reflujo podría jugar un papel relevante en esta asociación. Justamente la
neumonía podría estar relacionada o agudizada por la presencia de reflujo. Una de las
principales indicaciones de los IBP es la enfermedad por reflujo gastroesofágico, como se
halló en este estudio. Asimismo, el reflujo podría incrementar el riesgo de neumonía en los
pacientes tratados con IBP, ya que estos presentarían un mayor riesgo de aspirar
secreciones gástricas colonizadas por bacterias. No obstante, aunque el reflujo se ha
relacionado con determinados síntomas respiratorios como la tos e incluso en ocasiones con
el asma, no existe evidencia hasta el momento respecto a la asociación del reflujo con la
neumonía.
44
.
No podemos obviar la posibilidad de que exista un sesgo protopático. Esto sucede
cuando la prescripción del fármaco está relacionada con el proceso, es decir, con la
neumonía. Este sesgo explicaría la intensa asociación detectada en los consumidores
actuales que inician el tratamiento los días antes de la fecha índice. El fármaco, en este caso
el IBP, sería pautado para tratar los síntomas iniciales de la enfermedad, como podrían ser,
por ejemplo, la tos, el dolor abdominal o los vómitos. De todos modos, esto sería algo
excepcional puesto que ni la dispepsia ni los vómitos son frecuentes al inicio del cuadro
clínico de neumonía. Además, los IBP se prescriben para la tos en situaciones de una tos
crónica o subaguda que en principio no esté asociada a otra clínica respiratoria. En todo
caso, el sesgo protopático no explicaría la asociación detectada en los consumidores
recientes y pasados (como se detectó en el estudio de García - Rodríguez y colaboradores).
La presente investigación muestra diversas limitaciones propias de los estudios
observacionales. Los resultados de este tipo de diseño se deben interpretar con precaución
porque aunque se realice un emparejamiento de los casos y de los controles por variables
como la edad o el sexo, no se consiguen eliminar con seguridad las diferencias entre ambos
grupos.
Otra posible limitación de este estudio es que no se ha excluido de la muestra el
subgrupo de pacientes con tratamiento erradicador del H. pylori, cuyo tratamiento asocia un
IBP con varios antibióticos. Este hecho podría enmascarar la relación entre los IBP y la
neumonía puesto que, al asociar un antibiótico al fármaco inhibidor de la acidez gástrica, el
riesgo de neumonía debería ser menor. En todo caso, lo esperable al incluir este grupo de
pacientes es que el riesgo detectado de neumonía fuese inferior al que existiría si se
eliminaran del análisis.
45
.
No podemos olvidar otras limitaciones esenciales de los estudios observacionales.
Nos referimos a los errores de clasificación de la exposición y de la enfermedad. En primer
lugar debemos subrayar que la prescripción de un IBP no es igual a su consumo. La
prescripción es una aproximación imperfecta de un hecho que es imposible determinar con
un estudio observacional. No obstante, este error de clasificación no tiene porqué ser
diferencial entre los casos y los controles.
Por otra parte, respecto a la exposición, también podría suceder que consideremos
no expuestos a personas que están consumiendo el fármaco, bien porque lo consigan sin
receta médica o porque lo tomen por su cuenta cuando ha sido pautado a un familiar. De
hecho, los IBP son considerados socialmente fármacos preventivos y seguros. Sin embargo,
no es esperable que este error sea diferencial entre los que padecen neumonía y los que no.
Por último, en el presente estudio nuestra definición de caso es muy específica:
exige una referencia en la historia clínica de un diagnosticado confirmado de NAC,
realizado una prueba de imagen compatible con neumonía. No es extraño que algunas
neumonías diagnosticadas correctamente sean clasificadas como no casos si no existe
información suficiente en la historia. De la misma manera, aquellas situaciones en que el
médico considere que un paciente probablemente presenta una neumonía y comience el
tratamiento de la misma sin una confirmación radiológica, serán siempre analizadas como
no casos. Asimismo, aquellos casos leves de neumonía que pudieran haber sido etiquetados
como infecciones respiratorias inespecíficas sin que se les realizara una prueba de imagen,
tampoco serán identificados.
También, es preciso señalar que podrían existir errores en los diagnósticos clínicos y
radiológicos realizados. Aunque consideramos que los errores son mínimos, es difícil
cuantificarlos en su justa medida. Al revisar las historias clínicas examinamos el texto que
escribe el médico pero no podemos acceder a las pruebas de imagen.
46
.
Finalmente, debemos subrayar que tanto los FSAG, entre ellos los IBPs, como el
descubrimiento del Helicobacter pylori han sido considerados como los avances más
relevantes producidos en el campo de la gastroenterología durante el último siglo. El
desarrollo de los FSAG ha generado una auténtica revolución en el diagnóstico y
tratamiento de las patologías digestivas. Su eficacia y su perfil de seguridad los han
convertido en los fármacos más prescritos a nivel mundial y muchos individuos han
mejorado su calidad de vida gracias al consumo de estos. No obstante, como ocurre con
todos los fármacos, su consumo no está exento de riesgos. Se ha descrito que su uso puede
enmascarar tumores digestivos así como incrementar el riesgo de infecciones entéricas o
favorecer la malaabsorción de determinados nutrientes. Una revisión sistemática sobre
estrategias de tratamiento de la ERGE, realizada por U.S. Agency for Healthcare Research
and Quality, sugirió la realización de más estudios de investigación para determinar cuál
era el papel de la inhibición del ácido gástrico en el desarrollo de la NAC.(31)
Aunque nuestros resultados contribuyen a esclarecer algo más la asociación descrita
entre los IBP y la NAC, aún es pronto para afirmar que los IBP causen neumonía. Sin
embargo, ninguna medicación está exenta de riesgos. Cuando un médico prescribe un
fármaco, por inofensivo que parezca, debe valorar la situación personal y clínica del
paciente, revisar la seguridad del tratamiento y cuestionarse siempre el consumo crónico
del mismo, incluso cuando se trate de fármacos que parezcan inocuos.
47
.
XII. CONCLUSIONES
La frecuencia de neumonía adquirida en la comunidad en el grupo consumidores de
IBP fue de 40,4% mientras que en el grupo no consumidores de IBP fue de 26%.
Las personas que están en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones,
concretamente con omeprazol, asocian un mayor riesgo de neumonía adquirida en la
comunidad respecto a los no tratados con estos fármacos.
Del grupo de pacientes tratados con los inhibidores de la bomba de protones, los
que presentan mayor riesgo son aquellos que consumen estos fármacos los 30 días
previos a la neumonía.
No ha sido posible en esta investigación determinar cómo afectan al riesgo de
neumonía la dosis y la duración del tratamiento con los inhibidores de la bomba de
protones.
48
.
XIII. RECOMENDACIONES
La asociación entre las variables en estudio deberían ser tomadas en cuenta para
concientizar al personal médico para la correcta prescripción de estos fármacos
(IBP) basándose en guías de práctica clínica, con miras a disminuir la prevalencia
de su uso indiscriminado, ya que incluso un riesgo ligero de efectos adversos puede
suponer un problema de salud importante cuando el fármaco en cuestión se usa
ampliamente.
Dada la importancia de precisar la asociación definida en la presente investigación;
se recomienda la realización de estudios con mayor muestra poblacional
prospectivos con la finalidad de obtener una mayor validez interna en su
determinación y conocer el comportamiento de la tendencia del riesgo expresado
por estas variables.
XIV. Referencia Bibliográficas:
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ANEXO N° 1
Ficha de recolección de la información “Asociación entre el consumo de inhibidores de bomba de
protones y neumonía adquirida en la comunidad en el Hospital EsSalud Víctor Lazarte Echegaray
de Trujillo, durante el período 2012 -2014”
I. DATOS DEL PACIENTE
1. N° de Historia Clínica: ……………………………………………………………………
2. FI:…………………………….FE:………………………TH:…………….……………
3. Edad: ……..….………………….Sexo: F: M:
II. DX NEUMONIA: SI NO
2.1. Cuadro Clínico:
Frecuencia respiratoria:…………………………………………………………………... Fiebre: SI NO Tos: SI NO Disminución – Abolición del MV: SI NO Submatidez- Matidez a percusión: SI NO Ruidos pulmonares anormales (rales) SI NO
2.2. Hallazgos radiologicos:
Velamiento parcial:………………………………………………………………………. Velamiento total:………………………………………………………………………….
2.3. Hallazgos de laboratorio:
Leucocitos:…………………………../mm3. PMN………..%, MN:…………% Gram (+)……………………………............. Gram(-)………………………........
2.4. Criterios Pronosticos CURB -65:
Edad:……………………………………………………………………………………... Confusión: SI NO Uremia:…………………………………………………………………………................ Frecuencia respiratoria:…………………………………………………………............... Presion arterial:…………………………………………………………………………...
2.5. Requirió ingreso hospitalario: SI NO
2.6. Tratamiento:………………………………………………………….……………....................
54
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2.7. Evolución: Favorable:…………………………… Desfavorable:……………………………
III. TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE BOMBA DE PROTONES:
SI NO
3.1. Fármaco único:………………………………………………………………………..................
Múltiples IBP:
Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol
3.2. Motivo por el cual recibe tto con IBP:
Prescripción de AINE de> 28 días ó Gastroprotección ERGE Enfermedad de Ulcera peptica Dispepsia no ulcerosa Otro:…………………………………………………………………………………………...
3.3. Dosis:
Baja:.………………………………………………………………………………………….. Media:……………………………………………………………………………………….... Alta:…………………………………………………………………………………………...
3.4. Frecuencia:………………………………………………..……………………………………...
3.5. Duración:
Consumidor actual( 0 -30dias):………………………………………………………………. Consumo reciente ( 31 - 90 días):…………………………………………………………….. Consumo pasado (91 – 365 días):…………………………………………………………….
IV. COMORBILIDADES:
Asma Bronquiectasias EPOC Diabetes Tabaquismo Antecedente de ACV Otro:………………………………………………………………………………...................
Nombre del encuestador:………………………………………………………………………………
