Universidad Nacional Autonóma de Méxiconavarrete.fq-unam.org/docs/Analgnarcyanesloc.pdfUniversidad...

Universidad Nacional Autonóma de México

Facultad de Química Departamento de Farmacia

Analgésicos narcóticos

Dr. Héctor Isaac Rocha González

Universidad Nacional Autonóma de México Facultad de Química

Departamento de Farmacia

Dolor

Definición:

Según la "International Association of the Study of Pain" el dolor se puede definir como una

experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial

que puede ser descrita en términos de la magnitud de dicho daño

Nocicepcíon:

Mecanismos neurofisiológicos a través de los cuales se procesa el estímulo doloroso



Clasificación del dolor

(Protección biológica)



Clasificación del dolor

(Patológico)



Fibras y componentes del dolor

Producen un dolor punzante

bien localizado

Producen un dolor difuso y

quemante



Inervación de las fibras aferentes primarias en la médula espinal



Distribución de los nervios espinales

Deramtomas



Convergencia y dolor referido



Proceso del dolor



Proceso del dolor

Traducción

Percepción

Transmisión

Modulación



Sensibilización periférica



Sensibilización central



Efecto del glutamato y la sustancia P sobre la transmisión nociceptiva

Wind-up: Es el proceso por el cual estímulos repetidos de igual intensidad producen un

incremento progresivo en el estado estacionario de cada potencial de acción subsecuente



Hiperalgesia y alodinia

Hiperalgesia: Percepción exagerada de un estímulo nocivo

Alodinia: Percepción dolorosa de un estímulo inocuo

100

80

20

0

60

40

inocuo nocivo

SE

NS

AC

IÓN

DE

DO

LO

R

INTENSIDAD DEL ESTIMULO

Normal Daño

Hiperalgesia

Alodinia

Es el desplazamiento a la izquierda de la curva estímulo-respuesta que relaciona la

magnitud del dolor con la intensidad del estimulo



Teoría de la compuerta y la sustancia gelatinosa (lámina II)

En 1965 Melzack y Wall propusieron la teoría de

la compuerta o puerta de entrada para explicar

los fenómenos relacionados con el dolor

Sugirieron que hay un sistema que bloquea o

abre las vías del dolor a nivel del sistema

nerviosos central

Las puertas se pueden abrir, dejando pasar el

dolor hacia el cerebro o se pueden cerrar para

bloquear la´s vías que producen dolor

La sustancia gelatinosa es una zona rica en

encefalinas y receptores a opioides



Vías descendentes inhibitorias

Figure 41-5 The descending control system, showing the main sites of action of opioids on pain transmission. Opioids excite neurons in the periaqueductal grey matter (PAG) and in the nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG), which in turn project to the rostroventral medulla, which includes the nucleus raphe magnus (NRM). From the NRM, 5-hydroxytryptamine (5-HT)- and enkephalin-containing neurons run to the substantia gelatinosa of the dorsal horn, and exert an inhibitory influence on transmission. Opioids also act directly on the dorsal horn, as well as on the peripheral terminals of nociceptive afferent neurons. The locus coeruleus (LC) sends noradrenergic neurons to the dorsal horn, which also inhibit transmission. The pathways shown in this diagram represent a considerable oversimplification but depict the general organisation of the supraspinal control mechanisms. Shaded boxes represent areas rich in opioid peptides. (For more detailed information, see Fields & Basbaum, 1994.) DLF, dorsolateral funiculus.

mk:@MSITStore:F:/Farmacología II Sem 2010-1 (final)/Libros/Rang And Dales Pharmacology 6Th Ed 2007.chm::/www.studentconsult.com/content/bookcontent.cfm@xrefid=r041001



Principales neurotransmisores y neuromoduladores

en el procesamiento del dolor



Efecto sensibilizador de la PGE2 sobre bradicinina

Bradicinina Bradicinina + PGE2



Analgésicos narcóticos u opioides

Opio viene del griego “opos” que significa jugo, el cuál era extraído de la amapola (Papaver

somniferum) y al tomarlo producía un efecto narcótico que viene del griego “narkotikos” que

significa adormecimiento.

Era utilizado para producir euforia, analgesia, sueño y para prevenir la diarrea

1806 Sertürner aisló la morfina (En honor al Dios Griego de los sueños, Morfeo)

Contiene más de 20 alcaloides distintos (codeína, tebaína, noscapina, papaverina)

1975 Se identificaron los primeros ligandos endógenos

O

HO

HO

H

N CH3



Analgésicos narcóticos u opioides

Hoy en día el término opioide aplica a cualquier sustancia endógena o sintética que produce

efectos similares a la morfina, los cuales pueden ser bloqueados por naloxona

El término opiáceo se restringe a aquellos fármacos de origen sintético que producen efectos

similares a la morfina

Cambios en el Nitrógeno

les confiere una actividad

antagonista.

O

N

H

O H O H Morfina

CH3

2

4 5 6

7

8 9 10

11

1

2

1

3

17

16 15 1

4 13

Los compuestos

opioides contienen un

anillo piperidinico y

grupos sustituyentes en

la estructura.

O

N H

O H C H 3 O

Codeína

CH3

Heroína

La actividad analgesica y acción adictiva

ocurre por substitución en C-3 y C-6.

Naloxona

O

N

H O O

C H 2 C H 2

O H

C H 2

Relación

Estructura-Actividad



Clasificación de los fármacos opioides

Análogos de Morfina: Son fármacos estructuralmente relacionados a la morfina y a menudo

sintetizados a partir de ésta

Agonistas. Morfina, heroína y codeína, hidrocona (vicodin)

Agonistas parciales: Nalorfina, levalorfán

Antagonistas: Naloxona

Derivados sintéticos con estructuras no relacionadas a la morfina

Fenilpiperidinas: Meperidina, fentanil y loperamida

Derivados de la metadona: Metadona y dextropropoxifeno

Derivados del benzomorfano: Pentazocina y ciclazocina

Derivados semisintéticos de la tebaína: Etorfina y buprenorfina

Loperamida



Clasificación de los fármacos opioides

Análogos de morfina

Fenilpiperidinas

Derivados de la metadona

Derivados del benzomorfano

Pentazocine

Buprenorphine

Derivados semisintéticos

de la tebaína

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/5/58/Pentazocine.png

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/04/Buprenorphine_structure.png



Opioides endógenos

Endogenous peptides μ δ κ β-Endorphin +++ +++ +++ Leu-enkephalin + +++ - Met-enkephalin ++ +++ - Dynorphin ++ + +++ Opiate drugs Pure agonists Morphine, codeine, oxymorphone, +++ + + dextropropoxyphene Methadone +++ - - Meperidine ++ + + Etorphine, bremazocine +++ +++ +++ Fentanyl, sufentanil +++ + - Partial/mixed agonists Pentazocine, ketocyclazocine + + ++ Nalbuphine + + (++) Nalorphine ++ - (++) Buprenorphine (+++) - ++ Antagonists Naloxone +++ + ++ Naltrexone +++ + +++ Research tools (receptor-selective) DAMGO

a +++ - -

DPDPEa - ++ -

U50488b - - +++

CTOPa +++ - -

Naltrindole, diprenorphine - +++ - Nor-binaltorphimine + + +++

Selectividad de fármacos opioides

http://www.primera-clase.com/wp-content/uploads/2007/01/tomando_la_siesta_dt-1.jpg



Receptores opioides

Localización



Receptores opioides

Localización

µ δ κ



Receptores opioides

Acciones Farmacológicas generales



Acciones farmacológicas

Efectos sobre el sistema nervioso central:

Analgesia: Son útiles en el tratamiento del dolor agudo y crónico, pero resultan menos

efectivos en síndromes de dolor neuropático (dolor del miembro fantasma o neuropatía

diabética)

Euforia: Asociada a la activación de receptores µ como la morfina, en pacientes con

poco estrés el efecto de bienestar y felicidad es pronunciado pero en pacientes acostumbrados

al dolor crónico, el efecto puede ser disfórico (efecto κ)

Depresión respiratoria: Es producida por la inactivación de neuronas

quimiosensibles al CO2 localizadas en la región ventral del bulbo raquídeo. Esto trae como

consecuencia un incremento en la presión parcial de CO2 en sangre

Efecto antitusígeno

Nausea y vómito: Ocurre en el 40% de los individuos que consumen morfina, es un

efecto debido a la activación del área postrema del bulbo raquídeo. Tales acciones

muestran tolerancia en dosis repetidas

Miosis: Es causada por la activación de receptores µ y κ localizadas en el nervio que inerva el

músculo oculomotor



Acciones farmacológicas

Efectos sobre el tracto gastrointestinal:

Incrementa el tono muscular y reduce la motilidad intestinal causando constipación, reduce el

vaciamiento gástrico, contrae el esfínter biliar e incrementa la presión de la vejiga. Es un efecto

mediado por receptores µ, κ y δ.

Otros efectos:

Morfina produce la liberación de histamina produciendo comezón y urticaria de manera local y

broncoconstricción e hipotensión de manera sistémica mediante un mecanismo que no

involucra receptores opioides

Hipotensión y bradicardia ocurren a dosis altas de opioides

Espasmos musculares en los uréteres, la vejiga y el útero es frecuente. En roedores la reacción

de Straub en la cola de estos

Inmunosupresores

Drug Use(s) Route(s) of administration

Pharmacokinetic aspects

Main adverse effects

Notes

Morphine Widely used for acute and chronic pain

Oral, including sustained-release form

Half-life 3-4 h Converted to active metabolite (morphine 6-glucuronide)

Sedation Respiratory depression

Tolerance and withdrawal effects not common when used for analgesia

Injectiona Constipation

Nausea and vomiting Itching (histamine release) Tolerance and dependence Euphoria

Intrathecal Diamorphine Acute and

chronic pain Oral Injection Acts more

rapidly than morphine because of rapid brain penetration

As morphine Not available in all countries Considered (irrationally) to be analgesic of last resort.

Metabolised to morphine

Also known as heroin

Características de los principales opioides




Notes

Hydromorphone Acute and chronic pain

Oral Half-life 2-4 h As morphine but allegedly less sedative

Levorphanol is similar, with longer duration of action Injection No active

metabolites Methadone Chronic pain Oral Long half-life As morphine

but Slow recovery results

Maintenance of addicts

Injection (> 24 h) Slow onset

little euphoric effect

in attenuated withdrawal syndrome

Accumulation may occur because of long half-life

Pethidine Acute pain Oral Half-life 2-4 h As morphine, anticholinergic effects

Known as meperidine in USA Interacts with monoamine oxidase inhibitors (Ch. 39)

Intramuscular injection

Active metabolite (norpethidine) may account for stimulant effects

Risk of excitement and convulsions


mk:@MSITStore:F:/Farmacología II Sem 2010-1 (final)/Libros/Rang And Dales Pharmacology 6Th Ed 2007.chm::/www.studentconsult.com/content/bookcontent.cfm@xrefid=c03969116











http://www.psicostasia.com/Rev08_clip_image002.jpg

http://boudoir.blogia.com/upload/20060222140915-ansiedad.jpg




Notes

Buprenorphine Acute and chronic pain

Sublingual Half-life about 12 h

As morphine but less pronounced

Useful in chronic pain with patient-controlled injection systems Injection Slow onset Respiratory

depression not reversed by naloxone (therefore not suitable for obstetric use)

Intrathecal Inactive orally because of first-pass metabolism

Pentazocine Mainly acute pain Oral Half-life 2-4 h Psychotomimetic

Nalbuphine is similar

Injection effects (dysphoria)

Irritation at injection site.

May precipitate morphine withdrawal syndrome (μ-antagonist effect)





Notes

Fentanyl Acute pain Intravenous Half-life 1-2 h As morphine High potency allows transdermal

Anaesthesia Epidermal administration Transdermal patch Sufentanil is similar Remifentanil is similar

with more rapid onset and recovery

Codeine Mild pain Oral Acts as prodrug Mainly constipation Effective only in mild pain

Metabolised to morphine and other active opioids

No dependence liability

Also used to suppress cough Dihydrocodeine is similar

Dextropropoxyphene Mild pain Mainly oral Half-life ∼4 h Respiratory depression

Similar to codeine

Active metabolite (norpropoxyphene) with half-life ∼24 h

May cause convulsions (possibly by action of norpropoxyphene)

No longer recommended

Tramadol Acute (mainly postoperative) and chronic pain

Oral Well absorbed Dizziness Metabolite of trazodone (Ch. 39) Mechanism of action uncertain

Intravenous Half-life 4-6 h May cause convulsions

Weak agonist at opioid receptors

No respiratory depression

Also inhibits noradrenaline uptake










Efectos adversos

Depresión respiratoria

Náusea y vómito

Mareos

Disforia

Prurito

Estreñimiento

Retención urinaria

Hipotensión

Delirio

http://www.primera-clase.com/wp-content/uploads/2007/01/tomando_la_siesta_dt-1.jpg

http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www.zonalibre.org/blog/mitribuurbana/archives/enojo.jpg&imgrefurl=http://www.zonalibre.org/blog/mitribuurbana/archives/2006_11.html&h=264&w=300&sz=40&hl=es&start=1&tbnid=dGaXIkc0Upb15M:&tbnh=102&tbnw=116&prev=/images%3Fq%3Denojo%26gbv%3D2%26svnum%3D10%26hl%3Des



Antagonistas opioides

Nalofina

Fue el primer antagonista a morfina descubierto. A bajas dosis antagoniza de manera

competitiva los efectos producidos por morfina (antagonismo µ) pero a dosis altas

mimetiza muchos de los efectos producidos por morfina (agonismo parcial δ y κ), incluyendo la

disforia. Casi no se utiliza clinicamente

Naloxona

Fue el primer antagonista puro de los tres receptores opioidérgicos, se utiliza para revertir los

efectos producidos por sobredosis de opioides, sobretodo la depresión respiratoria.

Administrado bajo condiciones normales no produce efectos pero en ciertas condiciones

como estrés físico o inflamación, produce hiperalgesia.

No tiene efectos adversos relevantes pero precipita el síndrome de abstinencia. Tiene un t1/2

de 2-4 h y es metabolizado rápidamente por el hígado

Naltrexona

Es similar a naloxona pero con un t1/2 más prolongado (10 h), es útil para tratar la intoxicación

por opioides y en personas recuperadas que recaen en la adicción



Tolerancia y dependencia física

Tolerancia

Se define como la necesidad de incrementar la dosis para producir un efecto analgésico equivalente.

Aparece con mayor rapidez cuando se administran grandes dosis a intervalos cortos

Efecto Tolerancia

Analgésico

Eufórico

Depresor de la respiración

Antidiurético

Emético

Hipotensor

Miosis

Acciones convulsivas

Estreñimiento

Si

Si

Si

Si

Si

Si

No

No

No



Tolerancia y síndrome de abstinencia

Figure 41-9 Development of morphine tolerance in mice. The median effective dose (ED50) for analgesia (hotplate test) produced by subcutaneous injection of a test dose of morphine (orange line) was measured at intervals after implantation of a slow-release pellet of morphine, the pellet being removed 8 hours before the assay in order to allow the circulating morphine concentration to fall to zero before the test dose was given. The ED50 increases about fivefold after 72 hours. Simultaneously, the dose of naloxone needed to precipitate withdrawal symptoms (green line) decreases very markedly. (From Way E L et al. 1969 J Pharmacol Exp Ther 167: 1.)



Tolerancia

Mecanismos moleculares



Dependencia física

Es el potencial de producir un síndrome de abstinencia cuando el fármaco se retira bruscamente. Es

frecuente con el uso continuado de opioides

Síndrome de abstinencia por opioides:

En humanos

Inquietud

Flujo nasal

Escalofríos

Diarrea

Piloerección

Irritabilidad

Falta de apetito

Hipertermia

Midriasis

En animales

Sacudidas del cuerpo

Contorsiones

Saltos

Agresividad

La mayoría de los efectos dura unos pocos días pero la agresividad y la irritabilidad dura varias semanas

http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/images/ency/fullsize/19322.jpg&imgrefurl=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/19322.htm&h=320&w=400&sz=15&hl=es&start=3&tbnid=JVZTrDHolJbQhM:&tbnh=99&tbnw=124&prev=/images%3Fq%3Dlagrimeo%26gbv%3D2%26svnum%3D10%26hl%3Des

http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www.porque.es/imagenes/frio.jpg&imgrefurl=http://www.porque.es/por-que-despues-de-comer-tenemos-frio/&h=185&w=175&sz=6&hl=es&start=14&tbnid=flX5uiGO3Ch5SM:&tbnh=102&tbnw=96&prev=/images%3Fq%3Descalofrios%26gbv%3D2%26svnum%3D10%26hl%3Des

http://www.psicostasia.com/Rev08_clip_image002.jpg

http://boudoir.blogia.com/upload/20060222140915-ansiedad.jpg

Universidad Nacional Autonóma de México

Facultad de Química Departamento de Farmacia

Anestésicos locales

Dr. Héctor Isaac Rocha González



Historia

Las hojas de coca eran conocidas por los indios americanos por sus propiedades psicotrópicas y porque

producían un efecto adormecedor sobre la boca y la lengua cuando eran masticadas

1860 Se aisló la cocaína y fue propuesta como un anestésico local para procedimientos quirúrgicos

1884 Carl Köller reportó un efecto anestésico reversible sobre la cornea del ojo al poner gotas de cocaína

sobre éste

1905 La procaína fue descubierta y utilizada para procedimientos quirúrgicos



Estructura química

Los anestésicos locales están formados por un anillo aromático unido a una cadena básica a través de un

enlace éster o enlace amido

Las bases son débiles (pKa: 8-9) permitiéndole a la molécula no ionizarse completamente a pH fisiológico



Mecanismo de acción

La actividad de los anestésicos locales es pH dependiente, es decir, mientras más acido sea el pH, más

moléculas del anestésico se encontraran ionizadas, la forma no permeable de la molécula

Inhiben la conducción de fibras nerviosas de pequeño diámetro (Aδ y C) pero no de diámetro grueso (Aβ)

Los anestésicos cuaternarios entran al axón

cuando el canal se encuentra abierto (vía

hidrofílica), mientras que los anestésicos

terciarios pueden entrar aún cuando el canal

este cerrado a través de la membrana

plasmática (vía hidrofóbica)

El balance entre las dos vías dependerá de la

solubilidad del anestésico local

Los anestésicos producen su efecto

bloqueando los canales de Na+ en su estado

inactivado aunque también se unen al canal

en su estado abierto para bloquearlo.



Características ideales de un anestésico local



Efectos adversos

Los principales efectos adversos involucran al sistema nervioso central (depresión respiratoria, inquietud,

temblores y convulsiones) y al sistema cardiovascular (arritmias, bloqueo cardiovascular, vasodilatación e

hipotensión). Las reacciones anafilácticas son muy raras aunque pueden presentarse dermatitis alérgicas



Vías de administración, usos clínicos y efectos adversos



Farmacocinética

Los anestésicos con enlace éster serán rápidamente hidrolizados por la colinesterasa plasmática, dándoles

un t1/2 corto, los anestésicos con enlace amido son metabolizados en el hígado principalmente por una N-

dealquilación dando origen a metabolitos a menudo activos

Otros fármacos bloqueadores de canales de Na+

Bloqueadores: Bloquean los canales de manera independiente al estado del canal

Tetradotoxina (toxina del pez globo). Produce debilidad, parálisis progresiva y la muerte

Saxitoxina (toxina de microalgas marinas que producen la marea roja)

Activadores: Aumentan la probabilidad de apertura del canal

Batracotoxina (toxina de la rana), veratridina (plantas alcaloides) e insecticidas (DDT y

piretrinas). Producen arritmias y convulsiones

Universidad Nacional Autonóma de Méxiconavarrete.fq-unam.org/docs/Analgnarcyanesloc.pdfUniversidad...

Documents

Transcript of Universidad Nacional Autonóma de Méxiconavarrete.fq-unam.org/docs/Analgnarcyanesloc.pdfUniversidad...