UNIVERSIDAD DE CHILEFACULTAD DE ODONTOLOGIAFACULTAD DE MEDICINADEPARTAMENTO DE NEUROFARMACOLOGIA

ESTUDIO DE LA INTERACCION ANTINOCICEPTIVA ENTRE IBUPROFENO

Y PARACETAMOL EN DOLOR AGUDO EXPERIMENTAL

Víctor Hugo Vásquez Muñoz

TRABAJO DE INVESTIGACIONREQUISITO PARA OPTAR AL TITULO DE CIRUJANO DENTISTA

TUTOR PRINCIPAL Prof. Dr. Hugo F. Miranda G.

TUTOR ASOCIADO Prof. Dr. Gianni Pinardi T.

SANTIAGO – CHILE2005

Dedicada a mi tía Susana y a mi tío Hernán

AGRADECIMIENTOS

- A mis padres, abuelos y hermanos por su invaluable y constante

apoyo.

- Al Dr. Hugo Miranda G. y al Dr. Gianni Pinardi T. por su ayuda,

orientación, paciencia y desinteresada entrega de conocimientos para

la culminación de este trabajo.

- Al Sr. José López y al Sr. Alejandro Correa por la gran colaboración y

ayuda entregadas en el Laboratorio.

- A Irian, por su amor y compañía incondicionales.

- A mis amigos Emilio, Fernando, Javier, Jorge, Macarena y Viviana,

puesto que sin ellos nada habría sido igual.

INDICE

Páginas

Marco Teórico e Introducción 1

Hipótesis 34

Objetivos 35

Material y Método 36

Resultados 40

Discusión 46

Conclusiones 49

Resumen 50

Bibliografía 52

1

MARCO TEORICO E INTRODUCCION

En los últimos 30 años, el estudio sobre el dolor se ha convertido en el

campo de la investigación neurológica de más rápido desarrollo, lo cual ha

tenido profundas implicancias clínicas en el tratamiento de los pacientes que

sufren de este mal. (1).

El dolor es la única de las sensaciones que va acompañado de un fuerte

componente emocional, intrínsecamente desagradable, cuya interpretación

depende de la experiencia previa. (2). De muchas formas, el dolor trasciende el

intento de definirlo, y es mejor considerado como una experiencia que involucra

una sensación fisiológica y emocional o, como en el caso de los animales,

reacciones conductuales para esa sensación. (3). De lo anterior, se deduce

que es muy difícil que pueda ser cuantificado por algún método. Debido a esta

dificultad, es que la asociación internacional para el estudio del dolor (IASP) lo

definió como: “una sensación sensorial y emocional desagradable asociada a

un daño tisular existente o potencial, descrito en términos de daño”.

Generalmente existe un estimulo nocivo que produce daño tisular o

eventualmente lo produciría, al mantenerse. Por otra parte, muchas personas

refieren dolor en ausencia de daño tisular o causa fisiopatológica conocida; sin

embargo, esta experiencia es aceptada como dolor, ya que no existe forma de

2

distinguirla de aquella debido a un daño tisular efectivo. (4). Por su parte, la

American Veterinary Medicine Association en el Colloquium on Recognition and

Alleviation of Animal Pain and Distress (1987), concluyó que: “El dolor en

animales es una experiencia sensorial y emocional aversiva, que evoca

acciones motoras protectoras, que resultan en evitación aprendida y que

pueden modificar rasgos de conducta especie-específicos, incluyendo

comportamiento social”.

Si bien se trata de definiciones que buscan explicar desde distintos

puntos de vista la percepción humana y animal de esta modalidad sensorial,

ambas muestran elementos comunes. En efecto, estas definiciones son

concordantes en mostrar al dolor como un fenómeno subjetivo e individual, de

carácter eminentemente clínico y que no solo posee un componente sensitivo

desagradable, sino que también muestra un componente emocional negativo.

(5). De muchas formas, el dolor trasciende el intento de definirlo, y es mejor

considerarlo como una experiencia que involucra una sensación fisiológica y

emocional o como en el caso de los animales, reacciones conductuales. (3).

3

Clasificación del Dolor

Los tipos de dolor pueden clasificarse en:

1. Según su origen anatómico:

1.1- Dolor nociceptivo somático: es aquel dolor que aparece luego que una

noxa está afectando tejido vivo, ya sea piel, músculo, tejido conectivo, etc.

Además por sus características sómato-sensoriales, se puede clasificar en dolor

epicrítico y protopático. El dolor epicrítico es superficial y de localización

precisa, bien delimitado por el paciente y lo describe como punzante, lacerante,

lancinante o quemante. El dolor protopático es difuso, mal localizado por el

paciente. Además es un dolor referido, es decir, descrito por el paciente en un

lugar distante del sitio donde se genera. (6).

1.2- Dolor nociceptivo visceral: usualmente es denominado dolor profundo y

se inicia en las vísceras, ya sea de la cavidad craneana, toráxica, abdominal o

pélvica.

1.3- Dolor neurogénico: originado en el sistema nervioso periférico (SNP) o

en el sistema nervioso central (SNC).

4

2. Según sus características clínicas:

2.1- Dolor agudo: es aquel que incluye el tiempo necesario para que los tejidos

sanen, constituye un mecanismo fisiológico de alarma para limitar el daño e

iniciar los mecanismos de reparación. Su curso temporal es propio de la lesión

que lo originó y puede presentarse con respuestas neurovegetativas como

taquicardia, aumento de presión arterial, sudoración, palidez, cambios en el

diámetro pupilar, estados nauseosos, llegando incluso a producir vómitos. Este

dolor puede ser ocasional o previsible. Dolor agudo ocasional, aparece en

forma espontánea y su duración es por lo general de algunas horas, como por

ejemplo cefalea tensional. Dolor agudo previsible, puede establecerse con

relativa seguridad el período que va a constituir un problema clínico, como por

ejemplo dolores post operatorios, dismenorrea, extracción de terceros molares,

etc. (7,8).

También se puede subdividir el dolor, si es continuo o recurrente. El

continuo, permanece estable en una cierta intensidad. En cambio el dolor

agudo recurrente experimenta periodos de alivio y periodos más intensos. (6).

2.2- Dolor crónico: es el que se mantiene por un periodo mayor que un tiempo

razonable después de la lesión que lo originó. Carece de propiedades

fisiológicas reparadoras y es un síntoma de enfermedad continua o en brotes.

5

FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

La fisiopatología del dolor involucra interacciones muy complejas de

diferentes estructuras periféricas y centrales. El componente fisiológico del

dolor se denomina nocicepción, el cual consiste en el proceso de transducción,

transmisión y modulación de las señales nerviosas generadas en respuesta a

un estímulo nocivo externo. Este es un proceso fisiológico que resulta en una

percepción consciente del dolor. En su forma más simple, el sistema puede ser

considerado como una cadena de tres neuronas, con una neurona denominada

de primer orden que se origina en la periferia y que se proyecta a la médula

espinal, otra neurona de segundo orden que asciende desde la médula espinal,

y una neurona de tercer orden que se proyecta a la corteza cerebral. En una

forma más compleja del sistema puede haber comunicación con otras neuronas

sensitivas y vías neuronales descendentes inhibitorias que provienen del

cerebro medio y que son capaces de modular el estimulo doloroso. (3).

Para que se produzca una sensación dolorosa se requiere de la

estimulación de receptores específicos o nociceptores, que corresponden a

terminaciones nerviosas especializadas, propias de nervios sensitivos o

neuronas de primer orden, que se encuentran en piel y órganos, las cuales

pueden ser estimuladas por una diversidad de estímulos como presión y lesión

6

de las fibras del dolor, calor superior a 45°C, inyección de sustancias químicas

o por daño tisular. (9).

Las neuronas sensoriales pueden ser divididas en grupos basado en su

anatomía (tamaño de la fibra, grado de mielinización, conexiones post

sinápticas en la espina dorsal), histoquímicas (presencia de péptidos y otros

neurotransmisores, presencia de canales de iones y receptores, regulación por

factores de crecimiento) y psicológicas (responsables de las modalidades

sensoriales, velocidad de conducción). (10). La fisiopatología del dolor

involucra interacciones muy complejas de diferentes estructuras periféricas y

centrales. La nocicepción es un mecanismo a través del cual, estímulos

nocivos son transmitidos al sistema nervioso central (SNC). (11).

La lesión de un tejido provoca una serie de cambios bioquímicos, los

cuales desencadenan los mecanismos del dolor. Cuando un estímulo agresor

(traumático, físico, químico, infeccioso o inmunitario) daña las membranas

celulares, se inicia la síntesis de los llamados eicosanoides, término que

involucra principalmente a sustancias como las prostaglandinas, tromboxanos,

prostaciclinas y leucotrienos que se sintetizan en la zona lesionada, a partir del

ácido araquidónico. (12). Éste es un ácido poliinsaturado que ingresa por la

dieta y pasa a formar parte de los fosfolípidos de la membrana celular. Al

hidrolizarse por la fosfolipasa A2 genera diferentes lipo-oxigenasas y

7

leucotrienos. La enzima fosfolipasa A2 se activa por mecanismos neuronales,

tóxicos, mecánicos, etc. Por otra parte, el ácido araquidónico libre, por acción

de las ciclo-oxigenasas, forma prostaglandinas (PGs), prostaciclinas y

tromboxanos. (12). Las PGs al romper el ATP, producen cambios en el

potencial de membrana, disminuyendo el umbral de excitación de los

nociceptores y sensibilizando las terminaciones nerviosas aferentes a estímulos

químicos o mecánicos. Por otro lado, hay una acción directa de la

prostaglandina E y de la bradicinina sobre los nociceptores y además hay

alteración de la microcirculación de leucocitos, al estimular la circulación

sanguínea en la región inflamada.

NOCICEPCIÓN

Es la respuesta neural que aparece tras la injuria tisular. Implica la

transmisión y procesamiento de la información sensorial relacionada a la injuria

y sus respuestas reflejas medibles. Este término se utiliza preferentemente

para referirse a situaciones experimentales, donde el estudio de conductas

estereotipadas o respuestas reflejas sólo permite estimar la magnitud del

componente senso-discriminativo del dolor, pero no del componente afectivo-

emotivo presente en el dolor verdadero. (13).

8

ANALGESIA O ANTINOCEPCION

Es la ausencia o bien la reducción del dolor percibido. (14). Es la

abolición de las respuestas reflejas y conductuales evocadas por la aplicación

de estímulos nocivos. Puede entenderse entonces que analgesia y

antinocepción, son fenómenos distintos, originados a partir de una interferencia

sobre el procesamiento de la información nociceptiva, pero que no

necesariamente operan de la misma manera sobre la percepción afectiva y

sensitiva final del estimulo nocivo. (15).

NOCICEPTORES

Los nociceptores son terminales nerviosos especializados propios de

nervios sensitivos o neuronas de primer orden. Su función es transformar la

energía térmica, química o mecánica de los estímulos nociceptivos en

potenciales de acción capaces de migrar a lo largo de las aferencias primarias

para llegar al sistema nervioso central. Sin embargo, los nociceptores poseen

umbrales de activación considerablemente más altos que los termoreceptores o

mecanoreceptores de bajo umbral, los cuales son capaces de generar

potenciales de acción espontáneos bajo condiciones ambientales. (3,16).

9

Dos categorías de nociceptores cutáneos han sido identificadas: fibras

Aδ y fibras C:

1) Fibras Aδ

Este tipo de fibra mielínica es capaz de transmitir el dolor agudo, punzante y

localizado a una velocidad relativamente alta de 20 m/s. Tienen escasa

capacidad de adaptación al dolor y a mayor intensidad del estimulo mayor es el

efecto. (17).

En general se describen dos tipos de nociceptores Aδ:

o Mecanorreceptor Aδ de alto umbral

Este tipo de nociceptor responde a estímulos de intensidad moderada o a

noxas mecánicas, pero no es capaz de responder a la noxa térmica inicial (45 a

55°C), frío intenso, o químicos algógenos. Sin embargo, la aplicación repetitiva

de una noxa térmica es capaz de generar el fenómeno de sensibilización de la

terminal nociceptiva, haciéndose ésta receptiva para un estimulo de menor

umbral. Estas finas fibras mielínicas envían procesos no-mielínicos a la

epidermis, terminando cerca de los queratocitos, y también al tejido subcutáneo.

(18,19).

10

o Termoreceptor Aδ

Es también conocido como mecanoreceptor y es capaz de responder tanto a

estímulos térmicos nocivos (mayores a 45°C) como a estímulos mecánicos

intensos. Este tipo de fibra es la responsable de la primera sensación dolorosa

causada por la estimulación térmica. (18).

2) Fibra C polimodal

Se trata de fibras no-mielínicas que transmiten el dolor lento, sordo,

quemante y mal localizado a una velocidad de 0.5 a 2 m/s. Este tipo de

nociceptor responde no solo a estímulos mecánicos intensos, sino que también

a estímulos térmicos y químicos irritantes. (1,3,12,16,19).

Las fibras Aδ y C se localizan a través de la piel, peritoneo, pleura, periostio,

hueso subcondral, cápsulas articulares vasos sanguíneos, músculos, tendones,

fascias, y vísceras, aunque su distribución y densidad varía dependiendo de la

especie en cuestión y de la localización anatómica. (3).

11

VIAS Y SINAPSIS

En el asta posterior de la médula espinal es donde se procesan e integran

por primera vez los estímulos que a ella ingresan. Se produce aquí la

transmisión sináptica, desde la primera a la segunda neurona, mediada por la

sustancia P, y aminoácidos, como el ácido glutámico, ente otros. (12).

La sustancia gris medular de las astas posteriores fue clasificada por

Rexed en 6 láminas. Las fibras Aδ terminan en arborizaciones en las láminas I y

V, y las fibras C terminan con sus arborizaciones en la lámina II y con menor

densidad en la lámina I. Aquí termina la primera neurona sensitiva. (12,20).

Muchas fibras nociceptivas, antes de su ingreso a la sustancia gris, emiten

colaterales descendentes y ascendentes, constituyendo parte del haz de

Lissauer. Estas colaterales tienen la posibilidad de formar sinapsis hasta dos

segmentos medulares inferiores o superiores al del ingreso, lo que significa que

la transmisión de una neurona primaria puede propagarse a varias raíces

vecinas. El soma de la segunda neurona de esta vía se puede encontrar en la

lámina I de Rexed o en las láminas IV, V o VI. Es importante destacar que las

segundas neuronas reciben la información nociceptiva y la someten a

transformaciones, mediante las cuales ésta va a ser filtrada y discriminada. (21).

Además pueden formar sinapsis con más de una primera neurona,

proveniente de la piel o de una víscera, y esta sinapsis se produce siempre en

12

la sustancia gelatinosa de Rolando, cualquiera sea la distribución del soma en

el asta posterior. (20)

Las segundas neuronas dan origen a tres haces ascendentes

contralaterales:

El neoespinotalámico y el paleoespinotalámico, que conforman la vía

espinotalámica, y el espinoreticulotalámico. (20).

1) Haz neoespinotalámico:

Como su nombre lo indica es de desarrollo filogenético reciente, se origina

mayoritariamente de neuronas ubicadas en la lámina I y V de la médula espinal.

Sus fibras cruzan la línea media, ascienden por el cuadrante anterolateral y sin

interrupción sináptica se proyectan al tálamo contralateral, donde sinaptan con

células de los núcleos ventro basales (ventroposterolateral y

ventroposteromedial). Es aquí donde sinaptan con neuronas que se proyectan a

zonas específicas de la corteza parietal o somatosensorial, cuya función es la

de entregar ubicación topográfica al dolor. Constituye el 30% de todas las

fibras del tracto espinotalámico, son fibras mielínicas de conducción rápida,

oligosinápticas, que transmiten información espacial y temporal discriminativa

del estímulo doloroso. (1,3).

13

2) Haz paleoespinotalámico:

Proyecta en forma bilateral a los núcleos inespecíficos del tálamo: núcleos

parafascicular, reticular, parte del centro mediano y la porción media magno

celular del geniculado medio. Desde donde sinapta con la tercera neurona que

lleva la información a zonas frontales de la corteza, para efectuar la evaluación

cualitativa del dolor. (20).

3) Haz espinoreticulotalámico:

Hace sinapsis con la formación reticular a diferentes niveles: bulbo,

protuberancia, zona mesencefálica y sustancia gris periacueductal y de allí en

forma bilateral hacia los núcleos inespecíficos del tálamo, entre ellos el núcleo

parafascicular, parte del centromedial y en forma especial el núcleo

ventrolateral anterior. La proyección cortical de la tercera neurona es hacia la

corteza inespecífica. A este haz se le atribuye mayor importancia en relación al

componente afectivo del dolor. (20).

14

FÁRMACOS ANALGÉSICOS

De acuerdo con las estructuras involucradas en el dolor se han

sintetizado una serie de fármacos que actúan a diferentes niveles para producir

analgesia clasificándose en:

2.1- Anestésicos generales: fármacos que producen inconsciencia y en

consecuencia evitan el dolor, pudiendo ser afectadas todas las funciones

sensoriales y motoras. Sin embargo, existen algunos que per se producen

analgesia: éter etílico, ketamina, propofol, etc.

2.2- Anestésicos locales: actúan a nivel periférico, bloqueando en forma

reversible la transmisión del impulso nervioso o en forma irreversible, utilizando

alcoholes y fenoles.

2.3- Analgésicos opioides: estos fármacos poseen acción a nivel del neuroeje

de manera similar a las endorfinas, de los cuales la morfina es el fármaco tipo.

Si bien estos fármacos son los más efectivos y potentes, en cuanto a la

inhibición del dolor, sus efectos colaterales, como la dependencia, los convierte

en sustancias restringidas para su uso masivo.

15

2.4- Analgésicos anti-inflamatorios no esteroidales (AINEs): actúan

principalmente interfiriendo con la síntesis de los mediadores algésicos,

principalmente a nivel periférico y algunos también a nivel central. La acción

analgésica de estos fármacos es desde leve a intensa. (9).

2.5- Otro grupo de drogas: sin ser típicamente analgésicas, son coayudantes

en el tratamiento del dolor, por ejemplo los antidepresivos, algunos

antiepilépticos, benzodiazepinas, relajantes musculares, entre otros. (22).

A pesar de la existencia de una gran cantidad de drogas que producen

analgesia, no se ha identificado en forma completa y detallada el mecanismo de

acción farmacológico responsable del efecto analgésico. La transmisión del

impulso doloroso hacia el SNC puede estar modulada por una o varias de las

siguientes sustancias: neuropéptidos (sustancia P, neuroquininas, etc.),

aminoácidos (l-aspartato, l-glucamato, etc.), neurotransmisores

(adenosinérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, serotonérgicos, opioides) y

neuromediadores (prostaglandinas, citoquinas, oxido nítrico, etc.). (23).

Los mecanismos neuromodulatorios espinales del dolor se pueden

estudiar mediante la administración intratecal (i.t.) de los fármacos analgésicos

16

y de los neuromoduladores. La administración intraperitoneal (i.p.), permite

evaluar preferentemente los efectos sistémicos o a nivel supraespinal.

AINEs

Estos fármacos constituyen un grupo que poseen propiedades

analgésicas, antipiréticas, antiinflamatorias y además, de efectos antiagregante

plaquetario, anticancerígeno, en la enfermedad de Alhzeimer, etc. (23,24).

Cada uno posee una peculiar actividad en cada acción farmacológica, según

sea su composición química. Además, comparten algunos efectos colaterales.

Son ampliamente utilizados para tratar una gran variedad de cuadros clínicos

asociados con dolor e inflamación. (6,9).

Los AINEs corresponden a un grupo muy diverso de sustancias y que, en

su mayoría, son ácidos orgánicos débiles. Sin embargo, poseen un mecanismo

de acción común con ciertas características terapéuticas y efectos adversos

que le son similares. (17).

Por lo general son fácilmente absorbidos desde el tracto gastrointestinal

superior, pero existen algunos factores capaces de intervenir en este proceso.

Entre los más importantes tenemos: la motilidad gastrointestinal, pH gástrico,

presencia de alimento, lesiones patológicas y concentración de la droga. Los

AINEs tienen una distribución extracelular, y al ser ácidos débiles, tienden a

17

penetrar el medio ambiente ácido de los tejidos dañados e inflamados. Esto

podría aumentar el valor del volumen de distribución aparente.

Como grupo, los AINEs tienen la característica de unirse a proteínas

plasmáticas en una alta proporción (90%), por lo tanto pueden desplazar a otros

fármacos en esta unión, lo que tiene importancia clínica cuando se administran

en forma simultánea con otros medicamentos como hipoglicemiantes orales,

anticoagulantes, corticoides, etc. Particularmente frecuentes son las

interacciones con drogas antihipertensivas, donde los AINEs pueden interferir

con los antagonistas beta-adrenérgicos, diuréticos e inhibidores de la enzima

convertidora, usadas en el control de la hipertensión e insuficiencia cardiaca.

Además si la afinidad por proteínas es particularmente grande para una droga,

la farmacocinética de eliminación se ve aumentada. El metabolismo de los

AINEs es generalmente hepático, mediado por los sistemas de oxidación y

conjugación, existiendo diferencias entre AINEs en las distintas especies. La

excreción renal es la más importante vía filtración glomerular y secreción

tubular, pudiendo ser retardado por la administración simultanea de probencid y

facilitado por la alcalinización de la orina, importante en procesos de

intoxicación aguda. (25).

18

1) Mecanismo de acción de los AINEs.

Desde hace ya largo tiempo que se sostiene la hipótesis de un mecanismo

de acción común para el efecto analgésico de los AINEs mediante la inhibición

de la biosíntesis de prostaglandinas tanto a nivel periférico como a nivel central.

(16,17). Los AINEs inhiben a las isoenzimas COX-1, COX-2 y COX-3, que son

pieza clave en la síntesis de los eicosanoides derivados del ácido araquidónico.

El metabolismo de fosfolípidos de la membrana celular genera ácido

araquidónico, que en contacto con las ciclooxigenasas (COXs), da origen a

endoperóxidos cíclicos que rápidamente se convierten en prostaglandinas y

tromboxano. El bloqueo producido por los salicilatos es irreversible, mientras

que el del resto de los AINEs es reversible. Hay evidencia creciente que un

mecanismo analgésico central, independiente de las acciones antiinflamatorias,

se sumaría a los efectos periféricos descritos; este mecanismo comprendería la

inhibición de la actividad neural, inducida por aminoácidos o quininas y

explicaría la disociación entre la acción analgésica y la acción antiinflamatoria

de algunos AINEs. Las prostaglandinas, junto con la histamina, serotonina y

bradicinina son los neuromediadores más destacados de la inflamación.

(26,27).

Las tres isoformas de la enzima COX son codificadas por genes distintos y

se expresan bajo condiciones fisiológicas. La isoenzima COX-1 es llamada

19

también constitutiva, ya que se encuentra presente en casi todos los tipos

celulares cumpliendo funciones tan importantes como síntesis de PGs

citoprotectoras de la mucosa gástrica y mantención de una función normal en

riñones comprometidos. La COX-2 o inducible, está ausente en la mayoría de

los tejidos estimulados con sustancias propias de una reacción inflamatoria. De

esta manera la COX-2 se expresa posterior a la injuria y contribuye

directamente con la inflamación e hiperalgesia. Se ha visto que durante el

proceso de la inflamación, la expresión de la COX-2 puede aumentar más de 20

veces, en cambio la actividad de la COX-1 se mantiene inalterada o es

levemente incrementada 2 a 3 veces. (28,29). Es importante mencionar que la

disponibilidad de AINEs que inhiben selectivamente la COX-2 (en relación a la

COX-1) podrá maximizar la actividad antiinflamatoria y al mismo tiempo

minimizar los efectos adversos gástricos y renales. La mayoría de los AINEs,

más frecuentemente usados, son inhibidores principalmente de la COX-1, pero

existen otros como el meloxicam, nimesulida, celecoxib, rofecoxib, y parecoxib

que poseen un perfil farmacológico que se caracteriza por una inhibición

relativamente selectiva de la COX-2.

Si bien es cierto ambas isoformas están presentes en el SNC, éstas no se

distribuyen de manera homogénea. COX-1 es más abundante en el cerebro

20

anterior, mientras que COX-2 lo es en la corteza, hipocampo, hipotálamo y

medula espinal.

Existe una tercer isoforma, denominada COX-3. Esta enzima deriva del gen

de la COX-1, pero conserva el intrón 1 en su ARNm y no tiene un sitio

alternativo del poliadenosilación. La COX-3 es entonces una proteína

encuadernada de la membrana, sin embargo es glicosilada y activa. El péptido

de la señal se hiende en las proteínas COX-1 y COX-2. El ARNm de COX-3 se

expresan en corteza cerebral canina y en pocas cantidades en otros tejidos

finos analizados. En los seres humanos, el ARNm de la COX-3 es el más

abundante de la corteza cerebral, en la médula espinal y el corazón. También

se expresa en células de insecto. La actividad COX-3 es inhibida

selectivamente por las drogas analgésicas y antipiréticas, como por ejemplo

paracetamol y dipirona, aunque es especialmente sensible al paracetamol y sus

compuestos relativos. (30,31). Es así, que la inhibición de COX-3 representa un

mecanismo central primario, por el cual paracetamol y dipirona disminuyen el

dolor y la fiebre.

2) Otros agentes involucrados en la analgesia de los AINEs

El efecto analgésico de los AINEs puede en gran medida explicarse por un

mecanismo de inhibición de las COXs, esta inhibición no es suficiente para

21

explicar la eficacia de estos agentes en múltiples modelos de dolor agudo

donde no existe inflamación. (32). Junto a lo anterior, numerosos ensayos

sugieren que los AINEs ejercen antinocepción al interactuar con neuronas

periféricas o centrales involucradas en la transmisión de señales nociceptivas.

(17,33,34). Es así como existen trabajos que, mediante el uso de agonistas y

antagonistas, relacionan al sistema colinérgico con la actividad antinoceptiva de

AINEs. (34). Los resultados de dichos estudios proponen que los AINEs

aumentarían las concentraciones de acetilcolina tanto a nivel espinal como

supraespinal, lo cual seria en parte responsable de su efecto antinoceptivo.

(32,35).

El incremento de sustancias antagonistas del receptor NMDA a nivel espinal

y diencefálico podrían contribuir al efecto analgésico de los AINEs. (36). Existe

evidencia que relaciona el efecto antinoceptivo de AINEs como ketoprofeno,

diclofenaco y piroxicam, con la activación de receptores alfa-2-adrenérgicos a

nivel espinal y supraespinal. Paracetamol en cambio, podría ejercer

antinocepción principalmente por la activación del sistema descendente

inhibitorio noradrenérgico vía receptores alfa-1-adrenérgicos. (35). Otro sistema

involucrado en la antinocepción generada por AINEs es el de los opioides

endógenos. Esto es particularmente cierto para el caso del diclofenaco y

paracetamol (37) ya que la analgesia inducida por ellos ha sido revertida

22

mediante la administración de naloxona: antagonista opioide. (16,34).

Finalmente un gran número de estudios sugiere la participación del sistema

serotonérgico en la actividad antinoceptiva de AINEs. Los trabajos que

sustentan esta hipótesis han sido realizados mediante el uso de sustancias

agonistas y antagonistas específicos para los distintos subtipos de receptor 5-

HT.

3) Reacciones adversas de los AINEs

Una reacción adversa a una droga es cualquier respuesta no deseada y

no intencionada que ocurre con la dosis terapéutica de ella. Resultan de su

efecto farmacológico o, con mucha menor frecuencia, de reacciones tóxicas o

idiosincrásicas. (38). Las reacciones adversas de los AINEs (RAM), son

extensiones de sus acciones farmacodinámicas que se expresan en todos

aquellos sistemas en las que las prostaglandinas cumplen sus funciones

fisiológicas. (39). Estas RAM son:

a) Gastrointestinales: hasta un 60% de los pacientes que consumen

AINEs por tiempo prolongado tienen un daño gastroduodenal silente, con

erosiones intramucosas, úlceras y hemorragia. La complicación mayor más

frecuente es la hemorragia, especialmente en ancianos. A excepción del

23

paracetamol, todos los AINEs aumentan el riesgo de estos efectos adversos en

la población general. La administración aguda (32 horas a 7 días) también se

asocia con erosiones de la mucosa, pero las complicaciones clínicamente

significativas son muy raras. (40). Los mecanismos del daño de la mucosa

gastroduodenal son complejos y no totalmente esclarecidos. Hay un efecto

local, pero más importante es el efecto sistémico de inhibición de la síntesis de

prostaglandinas, lo que disminuye la secreción de mucus, lo hace menos

viscoso y menos resistente al ácido, disminuye la secreción de bicarbonato, la

velocidad de proliferación de la mucosa y el flujo sanguíneo a ésta. Como

profilaxis del daño gástrico se ha usado antiácidos, sucralfato, bloqueadores

H2, omeprazol y misoprostol.

b) Renales: los AINEs, a través del bloqueo de la síntesis de

prostaglandinas, pueden disminuir el flujo renal y la filtración glomerular, y

producir retención de sodio, agua y potasio. La retención de sodio y agua, con

edema clínicamente detectable, es relativamente frecuente y reversible al

suspender la droga. La hipercalemia es una complicación inusual; es más

probable en pacientes con daño renal previo, insuficiencia cardiaca, diabetes

mellitus, mieloma múltiple, suplementación de potasio, diuréticos retenedores

de potasio o inhibidores de la enzima convertidora. (39,41). La complicación

24

más importante es la insuficiencia renal aguda. El deterioro agudo de la función

renal ocurre en el 0,5-1% de los pacientes que consumen AINEs en forma

crónica. Habitualmente es de intensidad moderada y es reversible después de

dos a siete días de suspendido el AINEs. La continuación de la administración

puede deteriorar progresivamente la función renal hasta el punto de requerir

diálisis. Aún a este nivel, el riñón se recupera al cabo de días o semanas de

suspendida la droga. Todos los AINEs pueden producir una falla renal aguda,

exceptuando el paracetamol, que sólo disminuye la filtración glomerular en

dosis superiores a las terapéuticas.

c) Hematológicos: los AINEs prolongan el tiempo de sangría al bloquear

la síntesis de tromboxano A2. El efecto se revierte al desaparecer el AINE de la

circulación. Sin embargo, el de la aspirina es irreversible por lo que altera la

función de la plaqueta por el tiempo que ésta circule (aproximadamente 9 días,

aunque el tiempo de sangría se normaliza a las 72 horas de suspendida la

droga); con dosis superiores a 1g el tiempo de sangría tiende a normalizarse, ya

que a estas dosis se bloquea también la síntesis de prostaciclina, un potente

anti agregante plaquetario. La agranulocitosis y la anemia aplástica son efectos

adversos infrecuentes que se han asociado al uso de fenilbutazona,

oxifenbutazona e indometacina. (41).

25

d) Hepáticos: aunque casi todos los AINEs se han asociado a daño

hepatocelular, las dos drogas que más comúnmente se relacionan a toxicidad

dosis dependiente son la aspirina y el paracetamol. En el caso de la aspirina, la

mayoría de los casos corresponde a un daño agudo asintomático, reversible. El

antecedente de enfermedad hepática puede aumentar el riesgo de

hepatotoxicidad. Los salicilatos, además, parecen ser un factor importante en la

patogenia del síndrome de Reye. Una sobredosis de paracetamol puede

causar daño hepático fatal. La dosis diaria máxima en adultos no debe

sobrepasar los 4 g, pero 2 g pueden ser tóxicos en alcohólicos crónicos. Otros

AINES que se han asociado a daño hepático grave son indometacina,

sulindaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam.

e) Agregación plaquetaria: Todos los AINEs inhiben la agregación

plaquetaria aumentando el tiempo de sangrado, provocando hemorragias por

interferir con función antiagregante de las plaquetas, neutropenia y otras

citopenias por fallo medular. (42).

f) Hipersensibilidad: algunos individuos muestran intolerancia a la

aspirina y otros AINEs. El cuadro puede presentarse como una rinitis

26

vasomotora, edema angioneurótico, urticaria generalizada, asma bronquial,

edema laríngeo, hipotensión o choque. Ha sido descrito principalmente en

personas de edad media o ancianos con historia de asma, pólipos nasales o

urticaria crónica. A pesar de su semejanza con la anafilaxia, el cuadro parece

no ser de origen inmunológico. Puede haber reacción cruzada entre los

diferentes AINEs, a pesar de su diversidad química. (39).

g) Sistema nervioso central: los salicilatos en altas dosis pueden

producir tinitus y pérdida de la audición y, en los ancianos, confusión y

complicaciones neuropsiquiátricas. La indometacina se asocia a cefalea y

vértigo en forma dosis dependiente y, en los ancianos, a depresión, pérdida de

memoria y confusión. (39,42).

h) Embarazo: los AINEs pueden prolongar el embarazo. La

administración prolongada de AINEs durante el tercer trimestre podría cerrar el

ductus arteriosus in útero e inducir hipertensión pulmonar persistente en el

recién nacido. Se debe evitar el uso de ácido acetilsalicílico en nodrizas por

paso al recién nacido a través de la leche materna y riesgo de síndrome de

Reye (39).

27

PARACETAMOL

El paracetamol (acetaminofeno), es el metabolito activo de la fenacetina,

un analgésico derivado de la anilina. Se clasifica dentro del grupo de los para-

aminofenoles. Después de la ingestión, el paracetamol se absorbe en forma

rápida y casi completa en el tracto gastrointestinal. Su concentración

plasmática alcanza un máximo en 30 a 60 minutos y su vida media es de 2

horas. El paracetamol se distribuye de manera relativamente uniforme en casi

todos los líquidos corporales, se une levemente a proteínas plasmáticas,

atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y se metaboliza en el hígado.

(43).

Paracetamol es un fármaco eficaz, que puede utilizarse en vez de la

aspirina como analgésico y antipirético en una serie de cuadros como son: dolor

leve a moderado, dolor postoperatorio, cefaleas, dolor muscular y articular,

dolor postparto y fiebre. Sin embargo, no es un fármaco útil para combatir

trastornos inflamatorios. (9,43). Con dosis habituales (500 mg, 3 ó 4 veces al

día) y administradas por periodos cortos, el paracetamol presenta pocos efectos

colaterales; las reacciones alérgicas son raras, pero cuando se presentan son

graves. La ingestión de dosis excesivas de paracetamol puede causar necrosis

hepática potencialmente mortal, necrosis tubular renal y discrasias sanguíneas.

Sin embargo, presenta una serie de ventajas si se compara con otros

28

analgésicos como la aspirina, ya que carece de efectos en la agregación

plaquetaria, no causa irritación gastrointestinal, hemorragia ni agrava las

ulceras. (9).

El mecanismo de acción exacto del paracetamol es aún desconocido.

No se ha explicado de manera satisfactoria la razón por que es un eficaz agente

analgésico y antipirético. Se cree que los mayores efectos del paracetamol se

producirían a nivel central, ya que es un mal inhibidor de la cicloxigenasa a nivel

periférico, pero es un potente inhibidor de la cicloxigenasa a nivel central.

(9,44,45). Al parecer el paracetamol inhibiría las enzimas cicloxigenasas sólo

en un entorno con poco peróxido (como en el hipotálamo), lo cual explicaría en

parte su poca actividad antiinflamatoria, dado que en los sitios inflamados casi

siempre contienen altas concentraciones de peróxidos generados por

leucocitos. (43). Trabajos recientes han establecido que el paracetamol tendría

una acción altamente enfocada en el cerebro, bloqueando una enzima llamada

COX-3. Ésta se encuentra en el cerebro y la médula espinal. (46). Se cree que

esta inhibición selectiva de la enzima COX-3 en el cerebro y médula espinal

explicaría la eficacia del paracetamol en reducir el dolor y la fiebre sin tener

efectos secundarios gastrointestinales. En estudios recientes sobre el

mecanismo de acción del paracetamol, utilizando el test del movimiento de la

cola en ratas, se ha descubierto que la analgesia se debe a una acción central,

29

la cual es paralela a una reducción en la concentración de PGE-2 en el cerebro.

Estos resultados indican que la analgesia debida a paracetamol es mediada por

la inhibición de una tercera isoenzima COX (Designada COX-3). (47).

Otros trabajos actuales señalan que COX-3, una variante de COX-1, ha

sido sugerida para ser el sitio de acción de paracetamol, pero análisis

genómicos y cinéticos indican que esta interacción selectiva es improbable para

ser clínicamente relevante. A su vez señala que existe evidencia considerable

de que el efecto analgésico de paracetamol es central y se debe a la activación

de vías descendentes serotonérgicas, pero el sitio primario de acción puede ser

por inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La acción de paracetamol a

nivel molecular no esta clara aún, pero podría ser relacionada a la producción

de metabolitos reactivos por la función peroxidasa de la COX-2. (48).

También se ha propuesto que paracetamol produciría efecto

antinoceptivo mediante la activación de receptores opioides, aunque el subtipo

de receptor y su ubicación a nivel central es desconocido. Paracetamol

presentaría afinidad por receptores opioides del tipo μ. (45). Sin embargo, en

otros estudios experimentales en los cuales se utilizaron animales pretratados

con naloxona, antagonista no selectivo de receptores opioides, no se alteró la

actividad antinoceptiva del paracetamol, lo cual sugeriría que la activación de

30

algún (os) tipo (s) de receptor opioides no estarían involucrados en el

mecanismo de acción de esta droga. (49).

IBUPROFENO

El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico que posee propiedades

analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. El ibuprofeno se absorbe

rápidamente en el tracto gastrointestinal, presentándose picos de

concentraciones plasmáticas 1-2 horas después de la administración. Su vida

media de eliminación es de unas 2 horas aproximadamente. El ibuprofeno se

une fuertemente a las proteínas plasmáticas. El ibuprofeno se metaboliza en el

hígado, dando lugar a 2 metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se

excretan por vía renal bien como tales o como metabolitos conjugados. La

excreción renal es rápida y completa. La farmacocinética de los gránulos de

ibuprofeno es comparable a la de los comprimidos, por lo que no debe haber

diferencias en la pauta de utilización clínica de ambas presentaciones. (50). En

los estudios de toxicidad realizados los efectos tóxicos observados coinciden

con los de otros antiinflamatorios no esteroidales. El ibuprofeno no resultó

teratogénico en diferentes especies animales. Asimismo, tanto los estudios de

mutagénesis como los de cancerogénesis dieron resultados negativos. (51). Se

usa en el tratamiento de artritis reumatoide (incluyendo artritis reumatoide

31

juvenil), espondilitis anquilopoyética, artrosis y otros procesos reumáticos

agudos o crónicos. (52). Tratamiento de lesiones de tejidos blandos como

torceduras o esguinces. Tratamiento de procesos dolorosos de intensidad leve

y moderada como el dolor dental, el dolor postoperatorio y tratamiento

sintomático de la cefalea. (53). Alivio de sintomatología en dismenorrea primaria

y tratamiento sintomático de la fiebre en cuadros febriles de etiología diversa.

NALTREXONA

Los analgésicos opioides producen sus efectos farmacológicos al

estimular receptores específicos de tres tipos: mu (µ), kappa (κ) y delta (δ). Se

encuentran distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central y periférico,

predominando en zonas relacionadas con la transmisión del dolor. (54). Se ha

descrito que a nivel de la médula espinal existe una distribución no uniforme de

receptores opioides, en que la mayoría de ellos, alrededor del 70%,

corresponde a receptores µ, 23% a receptores δ y 7 % a receptores κ. (55).

Naltrexona es un antagonista no selectivo de los receptores opioides, pero tiene

una mayor afinidad por el receptor µ que naloxona, por lo tanto, revierte todos

los efectos producidos por los fármacos opioides debido a la activación de

receptores del subtipo µ. Se usa principalmente en el tratamiento por

intoxicación inducida por los opioides y el alcohol. Su mayor eficacia se

32

encuentra a nivel oral que parenteral, alcanzando su concentración máxima a

las 2 horas, con una vida media de catorce horas.

ESTUDIO ISOBOLOGRAFICO DE LA ASOCIACION DE FARMACOS

Para evaluar la interacción entre fármacos, suele usarse el análisis

isobolográfico que permite cuantificar el efecto de 2 drogas cuando se

coadministran. Por ejemplo, si 2 drogas se administran juntas, sus efectos

pueden ser: (a) aditivos: que corresponde a la simple suma de los efectos que

producen cada una de ellas separadamente, (b) subaditivo: también llamado

antagonístico, y que corresponde a un efecto menor que la simple suma de

cada agente por separado y (c) sinérgico o supra-aditivo: que es un efecto

mayor que la suma de los efectos por separado de cada droga. (53,56,57).

Drogas que produzcan sinergismo presentan un más promisorio uso en

el tratamiento del dolor y si a ello se agrega que el sinergismo va acompañado

con una significativa disminución de las reacciones adversas, la exploración de

drogas que al ser aplicadas conjuntamente produzcan una interacción sinérgica,

es de alto interés en farmacología.

33

El estudio de la interacción analgésica entre los AINEs no ha sido muy

extenso, refiriéndose fundamentalmente a la interacción sinérgica entre

tramadol y metamizol en ratas artríticas. (58). Igual efecto sinérgico ha sido

demostrado entre ketorolaco y tramadol (59) y entre paracetamol y codeína

(60). Sin embargo, un estudio pormenorizado entre otros AINEs no ha sido

realizado. Por ello en el presente trabajo se evaluará la interacción entre

paracetamol e ibuprofeno en un modelo de dolor agudo tónico visceral (writhing

test o test de las contorsiones). Se ha elegido paracetamol, por ser un AINE

atípico, ya que se le adscriben propiedades inhibitorias de una nueva isoforma

de COX, la llamada COX-3 (46). Se asociará con ibuprofeno, un inhibidor de

mayor efecto sobre COX-1 (31) que posee una muy marcada acción

analgésica, antipirética y anti-inflamatoria en diversas patologías, incluyendo las

de origen odontológico (61,62,63).

34

HIPÓTESIS

La coadministración de paracetamol e ibuprofeno produce una

interacción antinociceptiva de tipo sinérgico.

35

OBJETIVOS

Objetivo general:

Evaluar la actividad antinociceptiva de paracetamol y de ibuprofeno en el

ensayo experimental de dolor agudo tónico visceral denominado test de las

contorsiones abdominales.

Objetivos específicos:

1.- Evaluar la antinocicepción inducida por la administración intraperitoneal (i.p.)

de paracetamol y de ibuprofeno en el modelo de las contorsiones abdominales

inducidas por la administración intraperitoneal de ácido acético al 0.6 % en

ratones.

2.- Caracterizar la naturaleza de la interacción antinociceptiva producida por la

combinación i.p. de dosis sub-analgésicas de paracetamol e ibuprofeno, usando

el método de las contorsiones abdominales acético inducidas.

3.- Estudiar la participación del sistema opioide en la interacción i.p. de

paracetamol e ibuprofeno, en el mismo modelo algesiométrico.

36

MATERIAL Y MÉTODOS

Se usaron ratones de la cepa CF/1 (Mus musculus) tanto machos como

hembras, de 25 a 30 gramos de peso (Fotografía 1), los que fueron

aclimatados al ambiente del laboratorio al menos dos horas antes de la

experimentación.

Fotografía 1. Ratones de la cepa CF/1 (Mus musculus).

Esta experimentación se realizó de acuerdo a un protocolo aprobado por

la Comisión de Ética de la Facultad de Medicina, cada animal recibió solamente

una dosis de las drogas, las observaciones se efectuaron en forma

randomizada, ciega y controladas con salino, el número de animales fue el

mínimo necesario para obtener datos estadísticos reproducibles y los animales

37

fueron sacrificados inmediatamente después del experimento mediante

dislocación cervical. La evaluación de la actividad antinociceptiva se realizó por

el método algesiométrico agudo del writhing test o test de las contorsiones, en

el que se usa un estimulo químico irritativo: la inyección i.p. de 10 ml/kg de una

solución de ácido acético al 0.6 %. El dolor producido se midió contando el

número de contorsiones que presentó el animal después de 5 minutos de la

inyección y durante 5 minutos. Se entiende por contorsión la contracción de la

musculatura abdominal junto con una elongación de las extremidades

posteriores (Fotografía 2).

Fotografía 2. Contorsión en un ratón previamente inyectado con una

solución de ácido acético.

Los resultados se expresan como porcentaje de antinocepción (% AN) de

acuerdo con la siguiente expresión:

38

% AN = 100 – [ WE / WC x 100 ]

Donde:

WE = número de contorsiones de los animales inyectados con droga.

WC = número de contorsiones en los animales inyectados con salino.

Los fármacos se administraron por vía intraperitoneal (i.p.) en un

volumen de 10 ml/kg y el ensayo algesiométrico se realizó cuando se produce

el efecto máximo de cada droga, determinado previamente.

Para la evaluación de las interacciones, se usó el método isobolográfico

del Laboratorio, para ello se construyeron curvas dosis-respuesta de los

fármacos administrados por vía intraperitoneal con un mínimo de 6 animales

por cada una de al menos 4 dosis. La dosis que produce un 50 % del efecto

máximo (DE50), se calculó mediante análisis de regresión lineal. Las

interacciones entre las diferentes drogas, se efectuó coadministrando i.p. 1/2,

1/4, 1/8 y 1/16 de las DE50 de paracetamol e ibuprofeno. La coadministración se

efectuó en animales antes y después del pretratamiento de ellos con 1 mg/kg

i.p. de naltrexona, antagonista opioide μ, más potente y de mayor duración que

naloxona.

39

ESTUDIO ESTADISTICO

El análisis estadístico de los datos obtenidos de las curvas log dosis-

respuesta se analizaron mediante regresión lineal por cuadrados mínimos para

determinar las DE50. Los parámetros estadísticos relativos a los isobologramas

(58) se calcularon con un programa computacional del Laboratorio y la

significación estadística se determinó por análisis de varianza y pruebas t de

Student. La significación se consideró en un 5 % (p< 0,05).

RESULTADOS

40

1) Grupo control writhing test:

La administración de 10 ml/kg de solución fisiológica vía i.p., 30 minutos

antes del estimulo nociceptivo (ácido acético al 0.6 %), produjo 19.80 ± 0.30

contorsiones, (n = 30).

2) Grupo tratado con AINEs:

Paracetamol: la administración de paracetamol, i.p., en el ensayo

algesiométrico de las contorsiones abdominales, produjo una actividad

antinoceptiva dosis-dependiente, cuya curva se muestra en la figura 1. La DE50

del paracetamol por vía i.p. resultó ser de 49.4 ± 5.42 mg/kg.

Ibuprofeno: al administrar ibuprofeno por vía i.p., induce una respuesta

antinoceptiva de naturaleza dosis-dependiente, en el test de las contorsiones,

como se observa en la figura 2. Al deducir la DE50 de este AINE resultó ser de

0.85 ± 0.081 mg/kg.

41

Figura 1. Curva dosis respuesta de paracetamol en el ensayo de las

contorsiones abdominales inducidas por ácido acético

42

Figura 2. Curva dosis respuesta de ibuprofeno en el ensayo de las

contorsiones abdominales inducidas por ácido acético

43

Paralelismo de las curvas dosis-respuesta de los AINEs

Al analizar las curvas dosis-respuesta de la actividad antinociceptiva,

obtenidas en el ensayo de las contorsiones, obtenidas con ibuprofeno o con

paracetamol, se encontró que ellas no eran estadísticamente paralelas, como

se observa en la figura 3.

Figura 3. Curvas dosis respuesta de paracetamol y de ibuprofeno en el ensayo

de las contorsiones abdominales inducidas por ácido acético.

44

Análisis isobolográfico

El estudio de la interacción analgésica entre paracetamol e ibuprofeno,

administrados por vía i.p. y en proporciones fijas de sus DE50’s, fue realizado por

el análisis isobolográfico. Los resultados demostraron que dicha interacción

antinoceptiva es de naturaleza sinérgica o supraaditiva. El pretratamiento de

los animales con naltrexona (1 mg/kg i.p.) no modificó la naturaleza de dicha

interacción, ya que la DE50 de la mezcla paracetamol / ibuprofeno no es

significativamente diferente de la que se obtiene sin la previa administración del

antagonista opioide. Estos resultados se observan en la figura 4. Por otra

parte, el índice de interacción entre paracetamol e ibuprofeno resultó ser de

0.367, que corresponde a un índice de interacción sinérgica (índice ‹ que 1).

45

Figura 4. Isobolograma de la interacción paracetamol/ibuprofeno, administrados

por vía i.p.; en el writing test. El (●) representa el punto de aditividad teórica de

la mezcla; el (○) corresponde al punto experimental y el (■) representa el punto

obtenido después del pretratamiento de los animales con naltrexona (1mg/kg).

46

DISCUSIÓN

El presente trabajo demuestra que la administración de paracetamol o

de ibuprofeno por vía i.p. produce una actividad antinociceptiva dosis-

dependiente, en el test de las contorsiones. Los resultados obtenidos son

concordantes con los obtenidos en otros estudios algesiométricos (60,64,65).

En el caso del ibuprofeno, se explica su acción al inhibir la actividad de COX-1 y

COX-2, para el caso del paracetamol, se ha postulado que la actividad

analgésica estaría relacionada con la inhibición preferencial de la isoforma

COX-3, especialmente a nivel del sistema nervioso central (30). Sin embargo,

la falta de paralelismo obtenido entre las curvas dosis-respuesta

antinociceptivas de ibuprofeno y de paracetamol, sugiere la presencia de

distintos sitios receptores o mecanismos neuromoduladores para la acción del

ibuprofeno y del paracetamol.

La administración de la mezcla ibuprofeno y paracetamol por vía i.p.

produce una actividad antinociceptiva dosis dependiente de tipo sinérgico, en el

que el efecto analgésico producido con la mezcla es significativamente mayor

que la suma de los efectos separados de cada droga. La explicación de esto

puede residir en la existencia de mecanismos complementarios, tanto a nivel

farmacocinético y farmacodinámico.

47

A nivel farmacocinético la sinergia puede deberse a un aumento de la

concentración local en el sitio receptor, producido por acción de ibuprofeno

sobre paracetamol o vice-versa, debido a que presentan efectos sobre

isoformas diferentes de COX o también puede deberse a una disminución de la

inactivación, por la misma razón sugerida para la interacción farmacocinética de

cambio en la concentración local.

En el caso, de explicarse la sinergia, por una interacción

farmacodinámica, se sugiere que la activación de un pool común de segundos

mensajeros, por ibuprofeno y/o paracetamol, podrían promover un efecto

cooperativo, que se traduciría en una acción multiplicativa en su efecto final.

(66).

Además los efectos sinérgicos también podrían ser explicados por

interacciones funcionales resultantes de la acción de ibuprofeno y/o

paracetamol en sitios anatómicos separados, ya sea a nivel pre o post

sináptico, que podrían actuar en forma independientemente o conjuntamente,

incrementando así la inhibición de la nocicepción. (65).

La falta de cambios estadísticamente significativos en la sinergia

antinociceptiva de la co-administración de ibuprofeno y paracetamol, producida

por el pretratamiento con naltrexona, se podría explicar porque la dosis

48

administrada del antagonista naltrexona no produce un bloqueo de la actividad

antinociceptiva de ibuprofeno y paracetamol. Sin embargo, como la dosis de

naltrexona de 1 mg/kg, es la frecuentemente utilizada en los ensayos

algesiométricos de ratones para antagonizar la activación de los receptores

opioides, especialmente del subtipo µ, se puede sugerir que estos receptores

no están comprometidos en la sinergia producida por la combinación ibuprofeno

con paracetamol.

Sin embargo, es necesario tener presente que en la actividad analgésica

inducida por paracetamol estaría comprometida la activación de receptores

opiodes (37). No obstante los presentes hallazgos son controversiales, ya que

también existen otros estudios experimentales que demuestran la no

participación del sistema opioide en la actividad antinociceptiva del

paracetamol. (49).

Independientemente, del mecanismo de acción intrínseco de la sinergia

ibuprofeno con paracetamol, es importante destacar el potencial farmacológico

de este tipo de mezcla, ya que ello es un avance en la búsqueda de

combinaciones analgésicas con efectos terapéuticos que sean capaces de

reducir la dosis de cada fármaco en particular, disminuyendo así la probabilidad

de reacciones adversas. Esto representaría una nueva vía terapéutica de

potencial utilidad en el manejo del dolor, ya sea agudo o crónico.

49

CONCLUSIONES

• El ibuprofeno produce una actividad antinociceptiva que es dosis-

dependiente al ser administrado por vía i.p. en el test de las

contorsiones abdominales.

• El paracetamol induce un efecto analgésico de naturaleza dosis-

dependiente después de la administración sistémica en el mismo ensayo

algesiométrico.

• La administración combinada, vía i.p., de ibuprofeno y paracetamol,

produce una interacción de tipo sinérgica o supraaditiva en el test de las

contorsiones abdominales.

• El pretratamiento de los animales con naltrexona, no altera la naturaleza

de la interacción sinérgica de la mezcla ibuprofeno/paracetamol.

Los resultados del presente trabajo sugieren que en el efecto sinérgico

de los AINEs ibuprofeno y paracetamol no existe un compromiso del

sistema opioide.

• Los hallazgos del presente trabajo permiten explorar una vía alternativa

para el tratamiento del dolor.

50

RESUMEN

Existe una amplia gama de fármacos capaces de producir un potente y

selectivo efecto en la inhibición de la nocicepción o transmisión dolorosa, tanto

a nivel experimental como a nivel clínico. Entre los agentes que provocan tal

respuesta se tiene a los agentes analgésicos antiinflamatorios no esteroidales

(AINEs). Los AINEs son fármacos muy usados en los diferentes tipos de dolor,

tanto agudos como crónicos y por lo tanto, son de los más estudiados. Sin

embargo, ellos independientes de su eficacia, presentan una serie de

reacciones adversas que limitan su uso. El estudio sistemático de la acción

combinada de AINEs no ha sido completamente abordado, con tal fin en el

presente trabajo se estudió la interacción entre ibuprofeno con paracetamol en

el test de las contorsiones abdominales. Se utilizaron ratones de la cepa CF-

1, a los que se les administró por vía i.p., al tiempo del máximo efecto,

proporciones fijas (1/2, 1/4, 1/8 y 1/16) de la DE50 de ibuprofeno y paracetamol

y se determinó por análisis isobolográfico la naturaleza de la interacción que

resultó ser de tipo sinérgica. El efecto del sistema opioide se evaluó con

animales pretratados con naltrexona 1 mg/kg i.p., antagonista opioide, y se

comprobó que no existe modificación de la naturaleza de la interacción entre

ibuprofeno y paracetamol. Los resultados del presente trabajo comprueban un

51

efecto sinérgico en la actividad antinociceptiva de la co-administración sistémica

de ibuprofeno con paracetamol en el cual no participa el sistema opioide.

52

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