J e a n Paul ESCANDE (Par i s , F r a n c e )

D10 , 11, 12

UNE RELECTURE DE LA DECOUVERTE DES ANTIBIOTIQUES

Le m o n d e en t i e r s ' accorde à r e c o n n a î t r e q u e l 'ère de la microbiologie m o d e r n e c o m m e n c e le 3 aoû t 1857 lorsque , à Lille, Louis P a s t e u r c o m m u n i q u e son « M é m o i r e s u r la f e r m e n t a t i o n appelée l ac t ique ». D an s le t e r r i t o i r e vierge, qui se découvre , deux r o u t e s essent ie l les von t s ' a m o r c e r : il f au t d ' u n e p a r t i so ler les d ive r ses m a l a d i e s infec t ieuses et d é t e r m i n e r p o u r c h a c u n e d'elles l ' agent é t io logique qui lui e s t p ropre ; il faut d ' a u t r e p a r t e n t a m e r la l u t t e c o n t r e les en t i t é s m o r b i d e s a ins i r epé rées et , p lus p r é c i s é m e n t , con t r e les m i c r o b e s qui en sont r e sponsab les .

La lu t t e va e l le -même s 'o r i en te r d a n s deux d i rec t ions d i f fé ren tes : on peu t songe r à s t i m u l e r les défenses na tu re l l e s e t u t i l i se r ces possibi l i tés d i r e c t e m e n t ou i n d i r e c t e m e n t (vaccins e t s é r u m s ) ; o n peu t auss i env i sage r d 'u i l i ser des subs t ances é t r a n g è r e s à l ' o rgan i sme p o u r l u t t e r c o n t r e les agen t s infec t ieux : c e t t e voie d o n n e r a d 'abord les su l famides qui, p a r la pub l i ca t ion de G. D o m a g k d u 15 févr ier 1935, font u n e e n t r é e f r a c a s s a n t e e t p r é c i s é m e n t d a t é e (il s 'agissai t en fait d ' un co loran t , le Pron tos i l , le m o t de su l f amide n e d e v a n t ê t r e p rononcé q u ' u l t é r i e u r e m e n t à la su i t e des t r a v a u x de Trefouel ) ; ce t t e voie d o n n e r a égale­m e n t les an t ib io t iques . A qu i doit-on a t t r i b u e r la p a t e r n i t é d e la découve r t e des an t ib io t iques ? Les j u r y s Nobel on t en ce d o m a i n e c o u r o n n é suce s s ivemen t l e t r io b r i t a n n i q u e Fleming-Florey-Chain, puis l 'Amér ica in S e l m a n W a k s m a n . Mais , p o u r la c o m m u n a u t é sc ient i f ique divisée, le déba t se l imi t e à savoi r qui de F l e m i n g , F lorey et Cha in m é r i t e la pa lme , qu i fut le vé r i t ab le « b ienfa i t eur de l ' h u m a n i t é ». F l eming peu t encore c o m p t e r su r le sou t i en incond i t ionne l de la vox popidi. Celui des h i s to r i ens de la m é d e c i n e lui e s t de p lus en p lus c h i c h e m e n t m e s u r é ( l i re R o n a l d H a r e : T h e b i r t h of Penici l l in) . D an s le m ê m e t e m p s , la co te de F lo rey r e m o n t e sens ib l emen t ( l i re Bickel : « Rise up t o life » et M a c F a r l a n e : « H o w a r d Florey »).

L 'on s 'o r ien te donc ve r s la m i s e s u r le p iédes ta l d u d u o Florey-Chain, e n g a r d a n t à P a s t e u r la gloire d 'avoir p r e s sen t i q u e l ' a n t a g o n i s m e bac t é r i en o u v r a i t s u r « les p lus g r a n d e s e spé rances t h é r a p e u t i q u e s », e t en s a c h a n t g ré à F l e m i n g d ' abord d 'avoir r epéré , a u sein des a n t a g o n i s m e s bac t é r i ens , l ' ac t ion d u pénicillium notatum s u r le s t aphylocoque , puis d ' au t r e s g e r m e s g r a m positif, ensu i t e d 'avoi r cul t ivé le p . n o t a t u m et d 'en avoir recuei l l i le bouil lon, m a i s s a n s c e p e n d a n t pouvoir j a m a i s en ex t r a i r e la m o i n d r e subs t ance puri f iée et s ans avo i r j a m a i s p r i s le soin de vér i f ier que ce « boui l lon » pouvai t g u é r i r ce r t a ines infec t ions expéri­m e n t a l e s chez l ' an imal .

La rep r i se a t t en t i ve de la l i t t é r a t u r e scient i f ique de l ' époque h é r o ï q u e des ant i ­b io t iques et le r e cou r s à des d o c u m e n t s ou des t é m o i n s n o n e n c o r e c o n s u l t é s d é m o n t r e n t que l 'h is to i re des an t ib io t iques doi t ê t r e p r o f o n d é m e n t r e m a n i é e t a n t en ce qui c o n c e r n e les d a t e s h i s to r iques de l 'épopée q u e la pe r sonna l i t é des h é r o s .

224

E t , s'il faut r e n d r e la gloire à celui qu i la m é r i t e , il faut d o n n e r la p lace essent ie l le à René Dubos qui , de 1927 à 1939, d a n s le c a d r e du « Rockefe l le r I n s t i t u t e » et a u se in de l 'équipe d'Avery, su t t r a n s c e n d e r le concept de l ' a n t a g o n i s m e bac té r i en , approche r d 'une m a n i è r e or ig inale la p roduc t ion des an t ib io t iques , isoler, pur i f ier e t p r o d u i r e en g r a n d e s q u a n t i t é s le p r e m i e r d ' en t re eux : la Gramic id ine . C'est d a n s la m o u v a n c e de René Dubos que se d é c l e n c h è r e n t les en t r ep r i se s de F lo rey à Oxford et de W a k s m a n à R u t g e r s Univers i ty , en t r ep r i se s d 'a i l leurs séparées pu isque , c o n t r a i r e m e n t à ce qui es t a d m i s , S e l m a n W a k s m a n c o m m e n ç a ses t r a v a u x a v a n t m ê m e de c o n n a î t r e le n o m de Florey et la publ ica t ion pr inceps de ce de rn i e r s u r « Penici l l in as a c h e m o t h e r a p e u t i c agen t » (Lancet , 24 aoû t 1940).

Un ouvrage épais , p r e s q u e dé f in i t ivement réd igé , r e s t i t u e r a les fa i ts d a n s l eu r s con tex tes , l eu r s séquences . On peu t c e p e n d a n t ici e t t r è s b r i è v e m e n t i n d i q u e r les po in t s de r epè re essent ie l s de l ' aven tu re an t ib io t ique et les d o c u m e n t s p e r m e t t a n t c e t t e approche nouvel le .

3 aoû t 1857 — Socié té des Sciences , des a r t s e t de l ' ag r icu l tu re (Lille) — P a s t e u r : « M é m o i r e su r la f e r m e n t a t i o n appelée lac t ique . » Les f e r m e n t a t i o n s sont causées p a r des ê t r e s v ivan t s m ic ro scop iques .

16 ju i l le t 1877 — P a s t e u r e t J o u b e r t — N o t e s u r le cha rbon et la sep t i cémie (Académie des Sc iences) . Lorsque l 'on s è m e en m ê m e t e m p s que la bac t é r i d i e c h a r b o n n e u s e « u n o r g a n i s m e aérob ie », p a r exemple u n e des bac té r i e s c o m m u n e s , la bac té r id i e c h a r b o n n e u s e ne se développe pas ou t r è s peu et elle pé r i t en t iè re­m e n t ap rès u n t e m p s p lus o u m o i n s long... Tous ces fa i t s a u t o r i s e n t peut -ê t re les p lus g r a n d e s e spé rances au po in t de vue t h é r ap eu t i q u e .

Le 14 aoû t 1889 — Réun ion de « l 'Associat ion f rança ise p o u r l ' avancemen t des sc iences » à Pa r i s — Pau l Vui l l emin c rée le m o t an t ib io se et l 'adjectif ant i ­b io t ique .

1927 — P a p a c o s t a s e t Galé publ ien t chez Doin, à Par i s , « Les assoc ia t ions mic rob i ennes ». 454 ré fé rences b ib l iographiques r e c e n s e n t les a n t a g o n i s m e s bac­t é r i ens e t 121, les t en ta t ives ma lhab i l e s de « bac t é r i o thé rap i e », c 'est-à-dire d e t r a n s f e r t chez le m a l a d e des a n t a g o n i s m e s bac t é r i ens é tud ié s in vitro.

De 1927 à 1939 — L ' a c c u m u l a t i o n de ces obse rva t ions se poursu i t avec en pa r t i cu l i e r l ' appar i t ion de F l eming (Penici l l in, 1929) et les t r a v a u x in t r insèque­m e n t t r è s i m p o r t a n t s de Schi l le r et s u r t o u t de Weindl ing qui isole et purif ie la g l io toxine p r o d u i t e p a r le trichoderma lignorum. Aucun de ces t r a v a u x n e susc i t e la m o i n d r e app roche de m é d e c i n e expé r imen ta l e .

P o u r d o n n e r vie à ces o b s e r v a t i o n s « i n e r t e s », il f au t q u e se déc l enche u n a u t r e c o u r a n t qui va se m a n i f e s t e r en 2 pér iodes : 1930-1935, puis 1938-1940.

E n 1927 — I n c o r p o r a t i o n d a n s l 'équipe d 'Avery au Rockefel ler I n s t i t u t e , c h a r g é des é t u d e s s u r le pneumocoque , d ' un j e u n e f rança is n é en 1901, René J. Dubos . Il a ob t enu son P.H.D. chez W a k s m a n à Ru tge r s . C'est u n spécia l is te de micro­biologie d u sol. E n 1930, il isole u n g e r m e i n c o n n u d u sol capab le de d é t r u i r e la capsu le po lysaccha r id ique d u p n e u m o c o q u e type I I I ( P S P I I I ) . Cet effet se p r o d u i t in vivo e t des sour i s peuven t ê t r e guér ies e x p é r i m e n t a l e m e n t de pé r i ton i t e à p n e u m o c o q u e (Avery-Dubos, Sc ience , 8 a o û t 1930). Ce j o u r o u v r e d a n s les fa i ts l ' è re an t ib io t ique bien que la s u b s t a n c e soit u n e n z y m e don t l 'act ivi té es t spécifi­q u e m e n t d i r igée c o n t r e le P S P I I I e t qu'il ne dé t ru i s e pas d i r e c t e m e n t le g e r m e , lequel e s t s i m p l e m e n t phagocy té p a r les po lynuc léa i res u n e fois que l ' enzyme l'a dépoui l lé de sa capsule .

De 1930 à 1935 — L 'enzyme es t u t i l i sé p o u r t r a i t e r les infec t ions expér imen­ta l e s à p n e u m o c o q u e d u lapin e t des g r a n d s s inges . Une p roduc t ion à g r a n d e éche l le es t m i s e en œuvre . Le passage à l ' h o m m e es t p révu p o u r b ientô t . Mais e n 1935, G. Domagk , c o m m e il a é t é di t , r appo r t e les effets du P ron tos i l . Que lques

225

m o i s plus t a rd , Trefouel p r o c l a m e que l 'act ion d u Pron tos i l es t d u e à sa m o i t i é su l famide . De n o m b r e u x dér ivés syn thé t iques sont p r o d u i t s . Ce r t a in s son t eff icaces s u r les p n e u m o c o q u e s . L ' enzyme de Dubos ne s e r t p lus à r ien .

1938-1940 — Les su l famides n 'on t pas t e n u t o u t e s l eu r s p r o m e s s e s . Us n e son t pas act i fs d a n s le pus et les infect ions suppurées à s t aphy locoque en pa r t i cu l i e r y son t à peu p rè s insens ib les . René Dubos sa t echn ique de « p iégeage » d e bac­té r ies du sol p o u r t r ouve r u n mic ro -o rgan i sme suscept ib le de d é t r u i r e le s taphylo­coque. F in 1938-début 1939, il isole ce qu i se ra le bacillus brevis. I l p rodu i t e t purif ie avec l 'a ide de Rollin D. H o t c h k i s s de g r a n d e s q u a n t i t é s de p rodu i t s éc ré t é p a r ce baci l le . La fo rme la p lus ac t ive et la p lus p u r e sera la g r amic id ine . Sur­pr ises : ce n ' es t pa s u n enzyme m a i s u n oligo-peptide. Il n ' es t pas spéci i ique d 'un type de s taphylocoque , m a i s agi t s u r t o u t e s les b a c t é r i e s G r a m positif men t ion ­nées dans les « P roceed ings of t h e Socie ty of E x p é r i m e n t a l Biology » ( févr ier 1939), puis d a n s le « J o u r n a l of expé r imen ta l med ic ine ». La découver t e es t a n n o n c é e à n o u v e a u le 8 s e p t e m b r e 1939 d a n s le c a d r e d u 3 e Congrès I n t e r n a t i o n a l de Micro­biologie qu i se t i en t à N e w York . Bien suppor té p a r la sour i s p a r voie généra le , le p r o d u i t se révèle en r e v a n c h e tox ique chez le ch ien . Il susc i t e c e p e n d a n t u n g r a n d e n t h o u s i a s m e t a n t d a n s la p re s se (New York T imes d u 9/09/1939) qu ' au congrès a m é r i c a i n et d a n s le s ec t eu r de l ' indus t r i e p h a r m a c e u t i q u e .

Le r e t e n t i s s e m e n t d a n s la c o m m u n a u t é sc ient i f ique es t t o u t auss i g r a n d . René Dubos n ' i r a pas plus loin d a n s le d o m a i n e . P o u r lui : « in te l l ec tue l l ement , le pro­b l è m e pa ra î t r é so lu » e t il faut la i sser à d ' au t r e s le soin de mul t ip l i e r les r e c h e r c h e s c o n c e r n a n t les g e r m e s ou c h a m p i g n o n s p r o d u c t e u r s n o n pas t a n t d ' enzymes que de pept ides .

Leurs t a l en t s pe r sonne l s e t la c h a n c e pour u n e p a r t n o n négl igeable von t h i s s e r au p r e m i e r r a n g Florey et ses co l l abora teu r s , e t S e l m a n W a l k s m a n tou t seul .

F lorey e t Cha in sont depuis p lus ieurs moi s i n t é r e s sé s p a r les p r o b l è m e s d 'anta­gon i sme bac té r i en . Chain, en 1938, a r é so lu u n e é n i g m e posée p a r F l e m i n g e t qui i n t r igua i t F lorey : qu 'é ta i t le « Lyzozyme » isolé des l a r m e s , de la salive, de l 'ongle, e tc . , qui dé t ru i s a i t si v i te et si t o t a l e m e n t le micrococcus lyzodeikticus ? Cha in d é m o n t r e que c 'est u n enzyme que l 'on peu t purif ier .

La t en t a t i ve d ' ex t r ac t ion de la Pénici l l ine es t e n t r e p r i s e p a r Chain sous l ' impuls ion de F lorey après que celui-ci (et lui seul) a i t é t é ave r t i des t r a v a u x de Dubos . Sa d e m a n d e de fonds a u Br i t i sh Resea r ch Counci l (1939), sa d e m a n d e de fonds à la Rockefel ler F o u n d a t i o n (20/11/39), l 'ar t ic le d u L a n c e t du 24/08/40 e t les conf idences de Florey à son élève George Mac K a n e s s n e p e r m e t t e n t a u c u n dou t e . Ce sont les t r a v a u x de Dubos qui o n t l ancé F lorey s u r la voie des ant i ­b io t iques e t c 'est le flair de Chain qui, dès 1938, l 'avai t m i s s u r la p is te de la « Penici l l in » de F l e m i n g qui n ' é t a i t a lors qu 'un boui l lon d é s e s p é r a n t dont F l e m i n g lu i -même ava i t r enoncé à t i r e r quoi que ce soit . Le génie de Florey cons i s t e r a e n s u i t e à déc l enche r l ' indus t r i e de la Pénici l l ine , ce qui r e s t e r a p o u r la pos t é r i t é u n e œ u v r e d igne d 'un t i t an .

Mais , ave r t i auss i des t r a v a u x de Dubos , u n a u t r e c h e r c h e u r s 'est l ancé à la découve r t e des an t ib io t iques . C'est W a k s m a n . Spécia l i s te é m i n e n t de la micro­biologie du sol, ayan t u n e c u l t u r e encyclopédique des a c t i n o m y c e s , il a j u s q u ' à p r é s e n t e t t ou t r é c e m m e n t encore (So Sciences , 28/10/36) r e c e n s é avec u n e e x t r ê m e m i n u t i e t ous les a n t a g o n i s m e s bac t é r i ens c o n n u s d u sol, u n sol d o n t c h a q u e g r a m m e d ' h u m u s con t i en t 1 mi l l i a rd de bac té r i e s , bac té r i e s qui p a r des b ia is d ivers a s s u r e n t aux p lan tes leur vie m ê m e . J u s q u ' e n 1939, j a m a i s S. W a k s m a n n ' a fai t la m o i n d r e a l lus ion à la pa thologie h u m a i n e . Dès après les t r a v a u x de Dubos , il se lance dans ce d o m a i n e nouveau . Le 23/04/40, p a r a î t u n a r t i c l e de lui d a n s les « proceedings of t he socie ty for expé r imen ta l biology » : « The soil a s a source of m i c r o o r g a n i s m s an tagon i s t i c to d i sease p ro d u c t i o n bac te r i a . » I l a n n o n c e la

226

d é c o u v e r t e de 2 an t ib io t iques p rodu i t s p a r des ac t i nomyces . Ce sont des ac t ino-m y c i n e s an t ib io t iques m a i s don t la toxic i té s e ra u t i l i sée à des fins bénéf iques : les p r e m i e r s an t ib io t iques a n t i c a n c é r e u x . W a k s m a n est l ancé ; en 1942, il découvre la S t r e p t o t h r i c i n e et , en 1944, la S t r e p t o m y c i n e qui p e r m e t t r a les p r e m i è r e s vic­to i res spec tacu la i r e s su r la t ube rcu lose d a n s u n e a t m o s p h è r e de c r i s e t de fu reur , o ù l 'on se d i s p u t e r a les m é r i t e s de la découve r t e e t les d ro i t s de percevoi r les roya l t i es .

Peu i m p o r t e ces scor ies , l 'essent ie l p o u r les h i s to r i ens de la m é d e c i n e r e s t e q u e W a k s m a n a, ap rès René Dubos et avan t H o w a r d Florey, m i s t ou t e son énerg ie e t ses conna i s sances des a c t i n o m y c e s a u service de la r e c h e r c h e an t ib io t ique . Si le t r i o de la pénici l l ine n ' ava i t pas exis té , les an t ib io t iques a u r a i e n t t ou t de m ê m e é t é m i s a u poin t . W a k s m a n n ' e s t d o n c pas u n su iveur de Florey m a i s u n u t i l i s a t eu r c l a i rvoyan t de la sér ie pa r fa i t e des t r a v a u x de son anc ien élève Dubos . Un j o u r o ù on lui di t assez m é c h a m m e n t que s ans la Pénici l l ine il n e sera i t r ien , W a k s m a n rectifia assez b r u t a l e m e n t : « La r u é e vers l 'or r ev ien t à l ' i so lement de la Gramic i -d ine p a r Dubos et il es t possible que la Pénici l l ine e l le -même soit u n de ces cai l loux. »

La découve r t e des an t ib io t iques doit d o n c ê t r e r ééc r i t e . La séquence n 'es t pa s 1) P a s t e u r 2) F l e m i n g 3) Florey-Chain 4) W a k s m a n m a i s bien 1) P a s t e u r 2) Dubos à p a r t i r de t r a v a u x de Avery, puis , dans son p ro longemen t , 3) W a k s m a n 3 bis) Florey e t Cha in à p a r t i r des p r émices de F leming .

La d é c o u v e r t e des an t ib io t iques r e s t e cons idé rée s ans dou t e à t o r t c o m m e l ' accompl i s semen t t h é r a p e u t i q u e m a j e u r d u XX E s iècle. René Dubos , p o u r sa pa r t , y voyai t u n pas i m p o r t a n t d a n s la pr i se en cha rge des m a l a d i e s infec t ieuses décla­rées , m a i s j ugea i t qu ' i l r e s t a i t p lus i m p o r t a n t enco re à e n t r e p r e n d r e : c o m p r e n d r e sc ien t i f iquement les f ac t eu r s de l 'hôte c o n d i t i o n n a n t le d é c l e n c h e m e n t de la m a l a d i e .

Peu impor t e , la découve r t e des an t ib io t iques r e s t e le p r o j e c t e u r sous lequel v i ennen t s 'éc la i rer ceux qui c h e r c h e n t avec pass ion des t h é r a p e u t i q u e s nouve l les . Le fait que ce t t e découve r t e soit r appo r t ée de m a n i è r e t o u t à fait i nexac te a donc des conséquences n o n négl igeables : elle offre u n m o d è l e faux à ceux qu i se son t d o n n é s pour bu t la m i s e à j o u r de la vé r i t é , elle fausse donc la base m ê m e des r e c h e r c h e s . On n e r é p é t e r a le « m i r a c l e » an t ib io t ique que si l 'on en conna î t les t e n a n t s e t les a b o u t i s s a n t s rée ls .

227