Una perspectiva sobre la contribucin de los metabolitos de Frmaco- FrmacoInteraccin Potencial: La necesidad de considerar los niveles plasmticos y la potencia de inhibicinRESUMENEl 2012 la interaccin frmaco-frmaco (DDI) guiada del Europeo Agencia de Medicamentos (EMA) y el proyecto DDI orientacin de la Alimentacin y la Administracin de Drogas (FDA) han propuesto que los metabolitos presentes menor que > 25% de la superficie de los padres bajo el tiempo-concentracin curva (AUC) (EMA y FDA) y menor que > 10% del total de frmacos relacionada exposicin (EMA) se debe investigar in vitro para su DDI potencial. Este comentario intenta racionalizar la clnica niveles pertinentes de metabolito (s) que contribuyen a la DDI considerando no slo la abundancia sino tambin potencia la inhibicin, fisicoqumicas propiedades y alertas estructurales del metabolito. Se propone rbol de decisin para los niveles de metabolitos que podran desencadenar en la evaluacin in vitro DDI. Cuando el paciente es un inhibidor de la citocromo P450 (P450), los estudios clnicos DDI evaluar la en Vivo efecto DDI de la combinacin de los pacientes y el metabolito (s). Cuando el paciente no es un inhibidor de P450, es importante para evaluar la potencial de inhibicin de abundantes metabolitos in vitro. La propuesta es aplicar un valor de corte predeterminado de nivel metabolito que es 100% de las AUC paciente. Es importante tener en cuenta que pueden ocurrir excepciones, y diferentes niveles de metabolitos pueden considerarse en funcin de las propiedades fisicoqumicas de metabolitos (por ejemplo, el aumento de lipofilia) y si el metabolito contiene alertas estructurales para DDI (por ejemplo, basada en el mecanismo de inhibicin). Un objetivo clave de este comentario es estimular el debate entre los cientficos comunidad sobre este importante tema, a fin de que proceda estudios in vitro de metabolismo se llevan a cabo en los metabolitos, para garantizar la seguridad de los frmacos en desarrollo equilibrado con el deseo de evitar la creacin de estudios innecesarios que agregarn poco o ningn valor en garantizar la seguridad del paciente.Introduccin La reciente Agencia Europea de Medicamentos (EMA) Directriz sobre Investigacin de Interacciones medicamentosas (www.ema.europa.eu/docs/en_GB / biblioteca_documento / Scientific_guideline / 2012/07 / WC500129606. pdf) y el proyecto de orientacin sobre los estudios de interaccin de la Alimentacin y la Administracin de Drogas (FDA) (www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation / Guidances / ucm292362. pdf) han propuesto que ambos metabolitos que estn presentes al 0,25% del rea bajo la curva de los pacientes de concentracin-tiempo (AUC) (EMA y FDA) y 0,10% de la exposicin total relacionada con las drogas (EMA) active ms caracterizacin in vitro del metabolito como un posible factor contribuyente a las interacciones frmaco-frmaco (DDI), como consecuencia de la inhibicin o la induccin. Ya hay un reconocimiento de que los metabolitos pueden contribuir Para el componente principal de la farmacologa de una molcula del paciente [Por ejemplo, morfina 6-glucurnido (Hanna et al., 1990)] o ser parcial contribuyentes [por ejemplo, N-desmetilsertralina (Rudorfer y Potter, 1997)]. Los metabolitos tambin han sido implicados en efectos adversos [por ejemplo, la quinona-imina metabolito de acetaminofeno (Manyike et al., 2000) y cloruro de trifluoroacetilo de halotano (Satoh et al., 1989)]. En los casos en que el compuesto original es un inhibidor o un inductor de enzima (s) droga-metabolizacin, basado en los datos in vitro, in vivo DDI estudios generalmente se llevan a cabo para confirmar DDI potencial de los pacientes su DDI in vivo. Los metabolitos que contribuyen a la inhibicin o induccin, en combinacin con la molcula original, ser, por defecto, ser cuenta en estudios clnicos en los niveles pertinentes. En esas situaciones, la pregunta que debemos hacernos es si hay poblaciones en las que el metabolito podra contribuir de manera desproporcionada a la DDI general efectuar al estar presente en niveles superiores. Por otro lado, cuando el compuesto de origen no es un inhibidor o inductor, en base a los datos in vitro, en estudios in vivo DDI generalmente no se llevan a cabo. En esos casos, cmo hacemos identificamos metabolitos que son inhibidores o inductores de drugmetabolizing enzima (s)? Hay unos pocos ejemplos de metabolitos siendo el principal contribuyente a la DDI clnicamente relevante inform en el literatura. Por ejemplo, treohidrobupropin y eritrohidrobupropin tienen de 4 y 12 veces menor potencia de inhibicin de los valores (Ki) para CYP2D6, respectivamente, en comparacin con el bupropin matriz, y circular a concentraciones ms altas que el bupropin (Reese et al., 2008). Glucurnido gemfibrozil fue identificada como un ejemplo inusual de un metabolito conjugado que era considerablemente ms potente inhibidor para CYP2C8 en comparacin con la molcula parental (Ogilvie et al., 2006). Este comentario intenta racionalizar el clnicamente relevante niveles de un metabolito que podran contribuir a DDI considerando abundancia, la potencia de inhibicin, las propiedades fsico-qumicas y estructurales alertas de metabolitos en adicin a la disposicin in vitro / in vivo Datos DDI para el frmaco original.Estrategia propuesta para la Evaluacin de la contribucin de Los metabolitos a DDILas compaas farmacuticas a menudo llevan a cabo en los estudios in vitro para evaluar DDI potencial (por ejemplo, la inhibicin y la induccin P450) para el nuevo entidades qumicas en el desarrollo preclnico y clnico en fase inicial. Una lectura inicial de la relevancia clnica de DDI potencial puede ser lograda a travs de estudios especficos (por ejemplo, la remocin de midazolam para CYP3A o estudios de cctel). Una estrategia comn es clasificar para el probabilidad de que in vivo DDI y llevar a cabo una interaccin sustrato sonda en la clnica focalizacin la interaccin ms potente, basado en el in vitro Datos DDI (Obach et al., 2005). Alternativamente, un estudio clnico, el uso de un cctel de sustratos de sonda, se ha utilizado para evaluar el potencial de DDI (Streetman et al, 2000;.. Chainuvati et al, 2003). Ambos enfoques tienen sus mritos (Bjornsson et al., 2003; FDA de los EE.UU., 2006). Por este punto en el desarrollo de la droga, muchas empresas han evaluado circulantes perfiles de metabolitos en los seres humanos, y puede evaluar la relativa los niveles plasmticos de los padres a los metabolitos. Por lo tanto, los datos de in vitro y los primeros estudios clnicos, incluyendo caracterizaciones DDI de los padres drogas con una consideracin de metabolitos, puede, y debe ser, utilizado en determinar si los estudios de inhibicin o induccin separados para el metabolitos estn garantizados. Una consideracin importante en estos primeros analiza es si los metabolitos (o incluso la molcula original) lo har acumular con dosis mltiples, y as realizar la evaluacin de DDI en estado de equilibrio se vuelve an ms importante. Si inhibicin o induccin no se observa en estos estudios clnicos, ms in vitro caracterizacin de los metabolitos de potencial DDI no es generalmente garantizado, independientemente de su abundancia. Un desafo ms interesante de esta estrategia es la situacin en que el frmaco original no inhibe o induce sobre la base de los datos in vitro, y as en los estudios DDI vivo para los pacientes generalmente no realizado. En qu circunstancias deben ampliarse los esfuerzos para evaluar metabolitos por su potencial para inhibir o inducir? No puede haber retos significativos en intentar sintetizar metabolitos. Los esfuerzos necesaria para sintetizar metabolitos no debe ser minimizado o despedidos al debatir si se deben realizar este tipo de estudios. El problema se ve exacerbado por no tener identificacin temprana definitiva de metabolitos (por ejemplo, la fragmentacin de espectrometra de masas patrones que sugieren estructuras en lugar de RMN definitiva). Los enantimeros y otros anlogos estructurales tambin pueden complicar la identificacin y la sntesis. La separacin de estos ismeros es importante, ya que las diferencias en la potencia de inhibicin para han sido observados ismeros (Reese et al., 2008). Sobre la base de la experiencia interna, nos hemos encontrado con un nmero de ejemplos claros de mucho tiempo y compromisos de recursos en la sntesis de metabolitos. Enfoques de la generacin biolgica de metabolitos (a travs de enzimas recombinantes, fracciones de tejido, etc.) a menudo se limita a hacer pequeas cantidades de material. Actualmente, no tenemos conocimiento de ningn caso reportado en un metabolito es un inductor de P450, mientras que el frmaco original no lo es. Como tal, la evaluacin del potencial de induccin de los pacientes (in vitro y / o in vivo) debe abarcar tanto la matriz y sus metabolitos, y por lo tanto Evaluacin independiente del potencial de induccin de los metabolitos es generalmente no se justifica. La estrategia para cubrir metabolitos, cuando las molcula madre no tiene responsabilidades potenciales DDI, debera centrarse en inhibicin. Una estrategia propuesta para evaluar la posible contribucin de metabolitos a la inhibicin de P450 se indica en la figura. 1. La IC50 y / o Valores de Ki de la droga madre se determinan generalmente en preclnica desarrollo. Las concentraciones plasmticas y la exposicin (total y / o libre) del frmaco original y, posiblemente, los principales metabolitos se obtenido en el desarrollo clnico temprano (fases Ia y Ib). La relacin de la concentracin plasmtica total de la matriz como un inhibidor ([IP]) para Ki y / o el valor de la relacin AUC (AUCR) para que el paciente puede calcularse siguiendo las ecuaciones descritas en la figura. 4 del proyecto de FDA 2012 DDI orientacin (EE.UU. FDA, 2012). Si [Ip] / Ki es .0.1 y AUCR es .1.25 por uno o ms P450, el padre est decidido a ser un posible inhibidor de estos P450s en vivo. En este caso, un estudio clnico DDI dedicado puede llevarse a cabo para evaluar el potencial in vivo DDI de la matriz y su metabolitos. Si [Ip] / Ki es # 0.1, el frmaco original no es probable que cause la inhibicin in vivo. En este caso, un estudio clnico DDI dedicado es generalmente no realizado, con la advertencia de que el metabolito (s) podra ser un inhibidor de P450 ms potente que el frmaco original. Por lo tanto, es importante para evaluar el potencial DDI de la abundante circulante metabolitos in vitro para obtener una evaluacin ms completa de la DDI potencial de material relacionado con las drogas. Si es probable que el metabolito (s) inhibir P450, con base en la relacin [I] / Ki, que ahora habr una necesidad de realizar estudios DDI clnicos de los pacientes en el estado estacionario para confirmar la Los resultados in vitro.La consideracin de los niveles clnicamente relevantes y la inhibicin La potencia de los metabolitos que contribuyen a la inhibicin de la enzimaBasado en datos de la literatura, el riesgo de DDI, como resultado de la inhibicin por metabolitos solo (el paciente no es un inhibidor), que parece ser baja. Dos publicaciones recientes indican que la mayora (90%) de los frmacos (Incluidos sus metabolitos) no son inhibidores de P450 in vivo (con una encuesta de 1.323 medicamentos del mercado de los Estados Unidos) (Isoherranen et al., 2009; Fig. 1. Una estrategia para evaluar el potencial de inhibicin de metabolitos por propuso teniendo en cuenta la disposicin in vitro e in vivo DDI de datos de la matriz en compuesto.Metabolito Contribucin DDI: niveles y Potencia 537 Descargado de dmd.aspetjournals.org en Aspet Revistas en 09 de marzo 2015 Yeung, et al., 2011). De los 10% restante de los medicamentos (129) que eranInhibidores del citocromo P450, los datos de inhibicin para los metabolitos individuales eran slo est disponible para 21 medicamentos (1,6% del total o el 16% de los medicamentos que muestra DDI). La falta de datos llama ciertamente en duda si el 16% de drogas representan verdaderamente el potencial global. En slo tres de cada 21 medicamentos eran los metabolitos P450 inhibidores, cuando el paciente no lo era. Estos tres frmacos (amiodarona, bupropin, y sertralina) representan 0.2% de todas las drogas, 2.3% de los medicamentos que exhibe DDI, y el 14% de los medicamentos en metabolitos que se evaluaron. Por lo tanto, para la gran mayora de las drogas, la evaluacin del potencial DDI del frmaco original es suficiente para evaluar el potencial de DDI tanto el frmaco original y sus metabolitos. Sin duda hay un argumento vlido que un falso negativo debe ser ve con preocupacin mucho mayor que un falso positivo, sobre todo mientras nos esforzamos para garantizar la seguridad del paciente. Para minimizar an ms el bajo riesgo de DDI causado por los metabolitos, existen consideraciones adicionales. Algunas alertas estructurales se pueden utilizar como un disparador para llevar a cabo in vitro DDI evaluaciones para la inhibicin y la inactivacin. Por ejemplo, los metabolitos derivado de N-desalquilacin (Vandenbrink y Isoherranen, 2010) o que contiene un resto epxido (Brown y Ford-Hutchinson, 1982) tienen el potencial para inactivar P450 y se debe evaluar exhaustivamente. En la evaluacin de la contribucin de los metabolitos de importancia clnica inhibicin de la enzima, es importante considerar tanto los niveles de un metabolito (s) (individualmente o sumado) y la potencia de inhibicin de estos metabolitos. Varios informes de la literatura han demostrado que hidrofobicidad es uno de los factores ms importantes en la determinacin de la inhibicin de la potencia de los inhibidores del citocromo P450. Por ejemplo, los estudios de QSAR por Lewis et al. (2006) demostraron que exista una relacin lineal entre lipofilia y potencia de los inhibidores de la 15 / sustratos de CYP2C9, incluyendo Los frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Modelado por Didziapetris et al. (2010) demostraron que un aumento en el tamao de la molcula con la incorporacin de aliftico hidrfobo o residuos aromticos dado lugar a una mayor probabilidad para el compuesto para inhibir el CYP3A4. Roy y Pratim Roy (2009) tambin demostr que apareci logP a ser el factor ms importante que afecta a la potencia de inhibicin de Inhibidores de CYP3A4. Desde una perspectiva evolutiva, biotransformacin de xenobiticos por enzimas del husped es un mecanismo de proteccin, lo que resulta en la generacin de (generalmente) compuestos ms polares, que luego se excreta ms fcilmente en comparacin con el paciente. La hidrofobicidad disminucin de metabolitos conduce generalmente a una menor afinidad por las enzimas metabolizadoras de frmacos. Como tales, los metabolitos se espera que sean inhibidores menos potentes que el frmaco original. Es evidente que hay algunas excepciones. Sin embargo, creemos que la generalizacin que los metabolitos son inhibidores menos potentes que el paciente es aplicable, y es apropiado en la definicin de la contribucin relativa a la inhibicin por el paciente y el metabolito (s). As, los clculos de Las concentraciones de los metabolitos, al considerar su contribucin a la inhibicin, no pueden ser sumatorias aritmticas simple de metabolitos y los niveles de molcula parental. Ajustes por esperada menor potencia de inhibicin de metabolitos debe ser considerado. En la racionalizacin de los niveles clnicamente relevantes de metabolitos, un consideracin importante es el cambio en la AUC del frmaco vctima que garantiza que la preocupacin por la DDI. El proyecto de la FDA de orientacin sobre drogas estudios de interaccin propone un 25% de aumento o disminucin del 20% en el AUC del frmaco vctima, que, aunque en lnea con la definicin bioequivalencia [80% -125% (US FDA, 2012)], no debera merecer completo consideracin para DDI clnicamente relevante. Otras preocupaciones de seguridad estn garantizados por los medicamentos con rangos teraputicos estrechos, tales como teofilina, warfarina, y paclitaxel, y estos pueden ser, y debe ser, tratado como un caso especial. Este valor conservador (80% -125%) debera abordarse a travs de la discusin acadmica, pero no es el foco de este el comentario. Por lo tanto, vamos a utilizar el valor conservador de un 25% aumentar en drogas vctima AUC como base para la discusin. La magnitud de DDI causada por un metabolito depende de su la concentracin y la inhibicin. Como se ha indicado, es importante considerar tanto la concentracin mxima en el plasma humano (Cmax) y la inhibicin valores de potencia (Ki) de la matriz y los metabolitos en la racionalizacin un valor de corte para investigar el potencial de inhibicin de metabolitos. Para el propsito de ilustrar este principio, la inhibicin competitiva y un modelo esttico (a menudo ms conservador) se utilizan, y la atencin se centra en casos en que [I] / ratio de Ki para el frmaco original ([Ip] / KiP) es # 0.1 (Es decir, los padres no es un inhibidor; ver Fig. 1). El siguiente conjunto de ecuaciones (. las ecuaciones 1-6) Resumir la justificacin para establecer el 100% de la AUC padres como un nivel razonable de metabolito que activara adicional en la evaluacin in vitro del potencial de DDI. [Im] y [Ip] son la total de Cmax sistmica del metabolito y el padre, respectivamente. Aunque el uso total de la Cmax en general puede llevar a sobreestimacin de en DDI vivo, se demostr in vivo para predecir DDI casi tan bien como el uso no unido heptica Cmax entrada y superior que el no unido Cmax sistmica (Obach et al., 2006). Kim y Kip son la inhibicin potencias del metabolito y el padre, respectivamente. [Im] / [Ip] es el valor de corte de metabolito (un sustituto para el metabolito como un porcentaje de la matriz AUC). Mediante el uso del valor conservador de un aumento del 25% en el AUC de un medicamento vctima (AUCI / AUC = 1,25), las ecuaciones. 1 y 2 se utilizan para calcular niveles de metabolitos clnicamente relevantes. Reorganizar eq. 2, con las ecuaciones. 3 y 4 como los pasos intermedios, los rendimientos eq. 5, que proporciona una relacin de inhibidor de concentraciones de metabolitos a los padres ([Im] / [IP]). Aplicando [Ip] / Kip de 0.1 (sin DDI se prev para el padre) a eq. 5 resultados en eq. 6. Ecuacin 6 ilustra claramente la importancia de considerar la relacin de potencia de inhibicin entre el metabolito y el padre (Kim / Kip) en proponer un valor de corte para los metabolitos ([Im] / [IP]). La relacin entre [Im] / [Ip] y Kim / Kip se ilustra en la Fig. 2. Como se demuestra en eq. 6 y en la Fig. 2, el ms potente metabolito es como un inhibidor, con respecto a la matriz, menor es el nivel de metabolito es que podra desencadenar in vitro DDI estudios. Si el metabolito y el padre tiene la misma potencia de inhibicin (Kim / Kip = 1), el niveles de metabolitos para disparar en los estudios de inhibicin in vitro sera el 150% de las AUC padre ([Im] / [Ip] = 1,5; ver Figura 2 y la Tabla 1.). Un metabolito presentar en el 25% de las AUC padres, segn lo sugerido por el proyecto de la FDA orientacin (US FDA, 2012), tendra que ser 6 veces ms potente en inhibicin de los padres para causar un aumento del 25% en el AUC del frmaco vctima ([Im] / [Ip] = 0,25 y Kim / Kip = 1/6; ver Fig. 2 yTabla 1). Debido a metabolitos se espera en general a ser ms polar y tienen una menor afinidad por P450 y por lo tanto son inhibidores menos potentes que el frmaco original (Kim / Kip $ 1) (Johnston et al., 1991; Backes et al, 1993)., proponemos que los niveles de metabolitos se aproxima al 100% de las AUC de los padres es un valor por defecto ms razonable para activar in vitro estudios de inhibicin cuando el frmaco de origen no es un inhibidor in vitro de P450 (es decir, [Ip] / Kip # 0.1). Como se ha indicado en la seccin anterior, el riesgo de un metabolito siendo el nico contribuyente a la inhibicin P450 es muy pequea (tres de 1323 . drogas) (Isoherranen et al, 2009; Yeung et al, 2011).. Los tres frmacos son el bupropin, amiodarona y sertralina. Metabolitos de bupropin (Treohidrobupropin y eritrohidrobupropin) estn presentes en 3.5- a 6 veces los niveles ms altos en comparacin con los padres (Reese et al., 2008), y as justificar su posterior anlisis por los criterios propuestos en el presente documento (100% de la AUC de los padres). N-Desethylamiodarone tambin sera cubierto debido a la relacin entre AUC N-desethylamiodarone y amiodarona es 1,5 (Marchiset et al., 1985). Lo mismo es cierto para el N-desmetil metabolito de sertralina, que es; 3 veces mayor en AUC que la sertralina (Patel et al., 2009). Glucurnido Gemfibrozilo es a menudo citado como un ejemplo de un metabolito que causa significativa DDI a travs de la inhibicin de CYP2C8. Este es sin duda un caso excepcional, y la presencia de un inhibidor basado en el mecanismo que se forme mediante un mayor metabolismo de un glucurnido es bastante nico (Ogilvie et al., 2006; Jenkins et al., 2011). Sin embargo, gemfibrozil es en s misma un inhibidor de CYP2C8 in vitro. Adems, el metabolito glucurnido est presente en, el 100% de la AUC de gemfibrozilo (. Tornio et al, 2008). Como tal, tambin estara cubierta por los criterios propuestos en el presente documento (Es decir, los metabolitos = 100% de la AUC de los padres como el valor de corte para gatillo en estudios in vitro para metabolitos DDI). Proponemos los niveles de metabolitos se aproximan al 100% de la AUC de los padres como un valor predeterminado para activar los estudios de inhibicin in vitro de metabolitos (Vase el rbol de decisin propuesto en la Fig. 3). Hay dos notables excepciones cuando este valor por defecto tiene que ser ajustado: 1) los metabolitos son menos polares que el frmaco original, y 2) los metabolitos contienen una alerta estructural (s) para la inactivacin basada en el mecanismo (MBI), independientemente de su cambio de polaridad. Formacin de metabolitos menos polar puede ocurrir a travs de reacciones bioqumicas o qumicas [por ejemplo, la conversin de cido carboxlico de lactona como en el caso de la atorvastatina (Jacobsen et al., 2000)]. Estos metabolitos deben ser reconocidos fcilmente de su estructuras, clculos CLOGP y ms prcticamente, desde el familiar orden de elucin en la cromatografa lquida de alta resolucin en fase reversa columnas [por ejemplo, treohidrobupropin y eritrohidrobupropin eluy ms tarde que el bupropin (Petsalo et al., 2007)]. Ejemplos de menos metabolitos polares que estn asociados con un aumento de la potencia de inhibicin incluir la lactona de atorvastatina (Jacobsen et al., 2000) y treohidrobupropin y eritrohidrobupropin (Reese et al., 2008). Vale la pena sealar que no todos los metabolitos con la disminucin de la polaridad dara lugar a una inhibicin ms potente de la P450. Hemos comparado la P450 potencial de inhibicin entre un compuesto interna y uno de sus lactmicos menos metabolitos polares. En este caso, el metabolito era lactama un inhibidor menos potente para grandes P450 que el padre (datos no se muestra). Sin embargo, un valor de corte inferior debe considerarse gatillo en estudios in vitro DDI para los metabolitos menos polares como nos esforzamos para predecir el potencial DDI de material relacionado con las drogas (padre y metabolitos) usando con mayor precisin los estudios in vitro. Sobre la base de la Relaciones Kim / Kip entre metabolitos y padres de 21 inhibidores P450 (Yeung et al., 2011), 80% de las ratios Kim / Kip son, 1/6. Como se muestra en Fig. 2 y en la Tabla 1, cuando Kim / Kip = 1/6, el valor de corte de [Im] / [Ip] es igual a 0,25. Por lo tanto, parece ser apropiado proponer un valor de corte de 25% de la AUC de los padres para los metabolitos que son menos polar y puede ser ms potente en la inhibicin que el frmaco original. Como se mencion anteriormente, se debe prestar atencin a los metabolitos que contengan alertas estructurales de MBI, que estn ausentes en los padres molcula. Actualmente, una alerta estructural bien caracterizado por MBI es el formacin de una amina primaria a travs de N-desalquilacin del secundario y aminas terciarias. Los metabolitos de amina primaria pueden causar MBI a travs de la formacin de la nitroso intermedia por la activacin metablica (Orr et al., 2012). Para estos N-desalquilado amina primaria metabolitos, porque sus parmetros de inactivacin (la disociacin constante para el complejo enzima-inactivador y el porcentaje mximo para la inactivacin) no puede estar relacionada con la matriz, sera prudente realizar in vitro DDI estudios de estos metabolitos, aunque estn presentes a bajas concentraciones, pero apreciables. Para Actualmente medicamentos conocidos, es interesante observar que estos desalquilan-N metabolitos tendan a circular a una concentracin que estaba cerca o superior a la de los padres (Vandenbrink y Isoherranen, 2010). Como se muestra en la Fig. 3, alertas de polaridad y estructurales de los metabolitos son dos consideraciones clave en este rbol de decisiones. No habr excepciones. Debido a que es un reto para incluir todos los escenarios posibles y excepciones, tenemos la intencin de utilizar este rbol de decisin como base para estimular discusiones en la comunidad cientfica. El valor de corte predeterminado para gatillo en estudios in vitro para metabolitos es 100% de la AUC de los padres basado en la premisa de que los metabolitos son generalmente ms polar y inhibidores menos potentes de la P450 que el padre. Un valor de corte inferior de Se propone 25% de la AUC de los padres para los metabolitos que son menos polar que el frmaco original. Estos metabolitos menos polares pueden ser ms potente inhibidores de que el frmaco original. Un valor de corte inferior tambin debe ser aplicado a los metabolitos que llevan alertas estructurales para MBI que estn ausentes del frmaco original en una base de caso por caso, teniendo en cuenta mltiples factores. Estos factores incluyen: 1) dificultades para predecir la inactivacin parmetros de los metabolitos de los del frmaco original, 2) ms consecuencias de seguridad graves debido a la inactivacin enzimtica, y 3) la extensin de la formacin del metabolito con alertas estructurales en el experimento inactivacin del frmaco original. En conclusin, el riesgo DDI causado por los metabolitos por s sola es considera que es bajo en base a la literatura actual. Cuando el padre frmaco es un inhibidor de una o ms isoformas del citocromo P450, estudios clnicos DDI se llevan a cabo para evaluar el potencial de inhibicin en vivo, tanto para el original y sus metabolitos. Cuando el frmaco de origen no es un inhibidor de una o ms P450, el valor de corte propuesto por defecto para activar in vitro Estudios DDI de metabolitos es de $ 100% de la AUC de los padres. No puede ser importantes excepciones a este valor de corte por defecto (por ejemplo, metabolitos son menos polares o contener alertas estructurales para MBI). Para metabolitos que son menos polar que la molcula parental, un valor de corte inferior debe ser considerado (25% de la matriz AUC). Los metabolitos que contienen estructural alertas para MBI deben considerarse en una base de caso por caso, ya que no es posible atribuir un nivel de inhibicin esperado basado simplemente en la estructura (o inhibicin por la molcula padre). Farmacutico las empresas y las autoridades reguladoras estn preocupados con el paciente seguridad. Es en este espritu que hacemos esta propuesta que racionalmente aborda la preocupacin de DDI por metabolitos. Damos la bienvenida a los comentarios de la comunidad cientfica y la esperanza de mover la ciencia en DDI adelante a travs de un dilogo abierto relacionado metabolito.