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VETAGRO SUP CAMPUS VÉTÉRINAIRE DE LYON

Année 2014 - Thèse n° 43

LE DIABÈTE SUCRÉ DU CHAT : UN MODÈLE EN PATHOLOGIE COMPARÉE ?

THÈSE

Présentée à l’UNIVERSITÉ CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie)

et soutenue publiquement le 26 septembre 2014 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire

par

Célia CHENIVESSE Née le 29 juillet 1991

à Nice (06)

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REMERCIEMENTS

A Monsieur le Professeur Charles THIVOLET,

De la faculté de Médecine de Lyon,

Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de ce jury de thèse,

Pour l’intérêt porté à notre travail,

Hommages respectueux.

A Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE,

De Vetagro Sup, Campus Vétérinaire de Lyon,

Pour avoir accepté d’encadrer notre travail,

Pour sa disponibilité sans faille et ses conseils avisés,

Pour sa gentillesse et sa compréhension dans les moments difficiles,

Qu’il trouve ici l’expression de notre respect le plus profond.

A Madame le Docteur Marine HUGONNARD,

De Vetagro Sup, Campus Vétérinaire de Lyon,

Pour avoir accepté de juger ce travail et de faire partie de ce jury de thèse,

Pour sa gentillesse et sa disponibilité,

Sincères remerciements.

6

A mes parents,

A ma famille,

A mes amis,

Merci pour tout.

7

TABLE DES MATIERES

REMERCIEMENTS ............................................................................................. 5

TABLE DES MATIERES .................................................................................... 7

TABLE DES TABLEAUX ................................................................................. 13

TABLE DES ABREVIATIONS ......................................................................... 15

INTRODUCTION ............................................................................................... 17

I) Le diabète sucré : définition, présentation et pathogénie ....................... 19

1) Définitions et rappels .................................................................................................... 19

a- Définition de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) .................................. 19

b- Rappels anatomiques : le pancréas ........................................................................ 19

c- La glycémie et sa régulation ................................................................................... 21

i. Définitions et mesures .............................................................................................. 21

ii. Mécanismes et acteurs de la régulation .................................................................. 22

2) Epidémiologie et étiologie du diabète sucré ................................................................ 25

a- Des facteurs de risque : l’âge, le genre et la stérilisation ..................................... 28

i. Influence de l’âge ..................................................................................................... 28

ii. Influence du genre ................................................................................................... 29

iii. Rôle de la stérilisation ............................................................................................ 30

b- Des prédispositions génétiques ............................................................................... 30

c- Des facteurs environnementaux : rôle de l’obésité ............................................... 33

d- Maladies et facteurs iatrogéniques ......................................................................... 37

3) Pathogénie du diabète sucré ........................................................................................ 38

a- La résistance à l’insuline ......................................................................................... 38

8

b- Les dépôts amyloïdes ............................................................................................... 40

c- L’inflammation et la résistance à l’insuline .......................................................... 41

i. Les adipokines .......................................................................................................... 41

ii. Les adipocytokines .................................................................................................. 42

iii. Les médiateurs lipidiques de l’inflammation .......................................................... 43

d- L’inflammation et la fonction des cellules bêta ..................................................... 44

e- Cas particulier de la glucotoxicité réversible chez le chat ................................... 46

II) Le diabète sucré : démarche diagnostique et tableau clinique ................ 48

1) Une évolution à bas bruit ............................................................................................. 48

a. Le syndrome métabolique ....................................................................................... 48

b. Les signes cliniques .................................................................................................. 52

c. Méthodes diagnostiques .......................................................................................... 54

i. Démarche diagnostique ........................................................................................... 54

ii. Méthodes complémentaires ..................................................................................... 56

iii. Diagnostic étiologique ............................................................................................ 57

2) Les complications du diabète sucré ............................................................................. 58

a. Les complications microvasculaires ....................................................................... 60

i. Les rétinopathies diabétiques .................................................................................. 60

ii. Les néphropathies diabétiques ................................................................................ 60

iii. Les neuropathies diabétiques .................................................................................. 60

iv. Les affections des pieds liés au diabète ................................................................... 61

b. Les complications macrovasculaires ...................................................................... 61

i. Les maladies cardiovasculaires ............................................................................... 61

ii. Les maladies cérébrovasculaires ............................................................................ 64

iii. Les maladies vasculaires périphériques ................................................................. 64

3) La crise acidocétosique ................................................................................................ 65

a. Pathogénie ................................................................................................................ 65

b. Présentation clinique ............................................................................................... 66

9

c. Prise en charge ......................................................................................................... 66

III) Le diabète sucré : prise en charge et prévention ..................................... 69

1) L’insuline ...................................................................................................................... 73

a. Les analogues de l’insuline à action rapide ........................................................... 76

b. Les analogues de l’insuline à action intermédiaire à lente ................................... 77

i. L’insuline glargine ................................................................................................... 77

ii. L’insuline detemir ................................................................................................... 80

iii. Autres formulations ................................................................................................. 81

2) Les hypoglycémiants oraux .......................................................................................... 82

a. Hypoglycémiants à action dépendante du tractus gastro-intestinal ................... 83

b. Les inhibiteurs du co-transporteur 2 sodium-glucose .......................................... 84

c. Hypoglycémiants à action sur le système nerveux central ................................... 84

d. Nouvelles options thérapeutiques ........................................................................... 85

i. Chez l’homme .......................................................................................................... 85

ii. Chez le chat ............................................................................................................. 87

3) Intérêt des mesures diététiques .................................................................................... 89

a. Perte de poids et activité physique ......................................................................... 89

b. Intérêt de certaines complémentations alimentaires ............................................ 93

CONCLUSION ................................................................................................... 96

BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................. 97

11

TABLE DES FIGURES

Figure 1 : Le pancréas chez le chat (HUDSON, et al., 1993) .................................................. 20

Figure 2 : Devenir du glucose sanguin .................................................................................... 23

Figure 3 : Homéostasie normale du glucose, à jeun et en post-prandial (NOLAN, et al., 2011) .................................................................................................................................................. 25

Figure 4 : Rôle des gènes et de l'environnement dans le développement de l'obésité et du diabète de type 2 (KAHN, et al., 2014) .................................................................................... 28

Figure 5 : Holter glycémique chez un chat (TRIBOULIN, 2010) ........................................... 57

Figure 6 : Estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de décès suite à une maladie cardiovasculaire, chez 1059 sujets ayant un diabète de type 2 et 1378 sujets non diabétiques, avec et sans antécédent d'infarctus du myocarde (HAFFNER, et al., 1998) ............................ 63

Figure 7 : Molécules thérapeutiques pour le diabète de type 2 chez l'homme, évolution chronologique (KAHN, et al., 2014) ........................................................................................ 69

Figure 8 : Molécules thérapeutiques pour le diabète de type 2 chez l'homme, classement par organe-cible(KAHN, et al., 2014) ............................................................................................ 70

Figure 9 : Bypass gastrique Roux en-Y par laparoscopie : technique de l'université de Pittsburgh (SCHAUER, et al., 2003) ....................................................................................... 90

13

TABLE DES TABLEAUX

Tableau I : Effet de la race et de l'âge sur la prévalence du diabète mellitus dans les populations occidentales (CAMPBELL, 2000) ....................................................................... 26

Tableau II : Estimations du nombre d'adultes âgés de 20 à 79 ans atteints de diabète mellitus, et prévalence, par régions du monde, entre 2010 et 2030 (NOLAN, et al., 2011) ................... 27

Tableau III : Critères pour le diagnostic clinique du syndrome métabolique (ALBERTI, et al., 2009) ......................................................................................................................................... 49

Tableau IV : Recommandations actuelles, par organisme, des seuils de tour de taille pour l'obésité abdominale (ALBERTI, et al., 2009) ......................................................................... 51

Tableau V : Caractéristiques du diabète de type 2 chez l’homme (CAMPBELL, 2000) ........ 53

Tableau VI : Complications chroniques du diabète de type 2 chez l'homme (CAMPBELL, 2000) ......................................................................................................................................... 59

Tableau VII : Facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires relativement aux antécédents d'infarctus du myocarde, chez des sujets avec diabète de type 2 et non diabétiques (HAFFNER, et al., 1998) ......................................................................................................... 62

Tableau VIII : Taux d’affections cardiovasculaires lors d'un suivi sur 7 ans, relativement aux antécédents d'infarctus du myocarde, chez des sujets avec diabète de type 2 et non diabétiques (HAFFNER, et al., 1998) ......................................................................................................... 63

Tableau IX : Molécules injectables pour le traitement de l'hyperglycémie dans le diabète de type 2 chez l'homme (KAHN, et al., 2014) .............................................................................. 71

Tableau X : Molécules per os pour le traitement de l'hyperglycémie dans le diabète de type 2 chez l'homme (KAHN, et al., 2014) ......................................................................................... 72

Tableau XI : Exemples d'insulines pour les chats diabétiques (MARTIN, et al., 2000) .......... 75

Tableau XII: Paramètres de modifications du dosage d'insuline pour la glargine ou la zinc protamine chez les chats diabétiques (RAND, et al., 2005) ..................................................... 79

Tableau XIII : Cibles thérapeutiques et mécanismes non encore testés pour le diabète de type 2 (KAHN, et al., 2014) ............................................................................................................. 87

15

TABLE DES ABREVIATIONS

ADA : American Diabetes Association

AHA : American Heart Association

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ATPIII : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

BID : Bis In Die

DPP4: Dipeptidyl Peptidase 4

GH: Growth Hormone

GIP: Gastric Inhibitory Polypeptide

GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1

GLUT4 : Glucose Transporter type 4

HbA1C: Hémoglobine glyquée A1C

HDL : High Density Lipoprotein

IDF : International Diabetes Federation

IKKß : I Kappa Kinase Bêta

IL-1ß : Interleukin 1 Bêta

IL-6 : Interleukin 6

IRS-1 : Insulin Receptor Substrate 1

IRS-2 : Insulin Receptor Substrate 2

JNK : c-Jun N terminal Kinase

IMC : Indice de Masse Corporelle

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IRS: Insulin Receptor Substrate

LDL : Low Density Lipoprotein

LPS: LipoPolySaccharid

MCP-1: Monocyte Chemotactic Protein 1

NEC: Note d’Etat Corporel

NHLBI : National Heart, Lung and Blood Institute

NPH: Neutral Protamine Hagedorn

OMS : Organisation Mondiale de la Santé (WHO)

PZI : Protamine Zinc Insulin

SGLT2: Sodium Glucose co-Transporter 2

SID: Semel In Die

TLR4 : Toll Like Receptor 4

TNF-α: Tumor Necrosis Factor Alpha

UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study

WHO : World Health Organization (OMS)

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INTRODUCTION

À la fin du XIXème siècle, la médecine comparée apparaît aux yeux de plusieurs

scientifiques comme une branche futuriste et probablement essentielle de la discipline. En

effet, pour Rush et Virchow, comprendre et comparer les mécanismes à l’origine des

fonctionnements et dysfonctionnements des hommes et des animaux représente l’avenir de la

science. C’est la notion d’ « une seule médecine », profitable à l’espèce humaine autant

qu’aux espèces animales qui lui seraient confrontées.

Si cette piste reste finalement très peu exploitée au XXème siècle, et se cantonne aux

modèles que représentent les animaux de laboratoire, les progrès de la génétique permettent à

la science clinique comparative de prendre véritablement son essor dès le XXIème siècle.

L’héritage génétique que partage l’Homme avec l’animal, qu’il s’agisse du chien, du chat, ou

du singe, permet une approche nouvelle et approfondie de pathologies aussi diverses que

l’hypertension artérielle, les diarrhées, ou encore le diabète de type 2 (MICHELL, 2005).

En trouvant le modèle animal qui, dans sa pathophysiologie, se rapproche le plus de

l’homme pour une affection en particulier, il est d’abord possible de s’affranchir des limites

éthiques liées aux expérimentations sur les animaux de laboratoire. D’autre part, la

compréhension des mécanismes sous-jacents à cette pathologie, depuis l’étiologie jusqu’au

traitement en passant par la pathogénie, sera facilitée, plus fiable, et par la suite bénéfique

pour les deux espèces souffrant la comparaison.

Dans notre étude, nous nous intéresserons au diabète sucré de type 2, et plus

particulièrement à la comparaison en tous points de cette grande affection endocrinienne chez

le chat et chez l’homme. En effet, si l’espèce féline a été décrite par plusieurs auteurs comme

étant particulièrement proche de l’espèce humaine dans le développement de cette maladie,

nous chercheront à détailler en quoi ses caractéristiques permettent ou non de la définir

comme un modèle en pathologie comparée.

Le diabète sucré de type 2 a pour origine l’incapacité relative du pancréas à répondre à

des demandes métaboliques augmentées et à compenser une résistance à l’insuline. La gravité

de l’intolérance au glucose dépendra alors de ces deux capacités pancréatiques. En effet, si la

sécrétion d’insuline est insuffisante, une hyperglycémie s’installe, corrélée à une hyper

insulinémie. Dès lors, la résistance à l’insuline s’aggrave, avec une sécrétion d’insuline ne

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pouvant la compenser. L’incapacité fonctionnelle conséquente des cellules pancréatiques

conduit au développement de ce diabète, aussi appelé non insulinodépendant (SPELLMAN,

2010).

C’est une affection dont la prévalence ne cesse d’augmenter au cours de notre siècle,

aussi bien dans la population humaine que dans la population féline, atteignant aujourd’hui

une proportion très importante d’individus.

C’est pourquoi il semble cohérent, à notre époque, de se pencher sur la pertinence de

l’étude du diabète sucré du chat en médecine comparée.

Dans un premier temps nous nous intéresserons à la présentation et à la pathogénie du

diabète de type 2 au sein de ces deux espèces. Puis, nous comparerons les aspects

diagnostiques et cliniques de cette maladie chez le chat et chez l’homme.

La dernière partie de ce travail portera sur la prévention et le traitement du diabète sucré, tant

au niveau de sa prise en charge actuelle, que des perspectives d’avenir que pourrait justement

nous offrir la médecine comparée, pour une espèce comme pour l’autre.

19

I) Le diabète sucré : définition, présentation et pathogénie 1) Définitions et rappels

a- Définition de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)

D’après l’Organisation Mondiale de la Santé,

« Le diabète sucré est un groupe de maladies métaboliques caractérisées par une

hyperglycémie chronique résultant d’un défaut de sécrétion ou d’action de l’insuline ou de ces

deux anomalies associées Le diabète sucré provoque chez l’homme de graves lésions

affectant de nombreuses parties du corps, en particulier les nerfs et les vaisseaux sanguins. »

(WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2006).

Dans le cadre de notre étude, nous considérerons le diabète sucré de type 2, tel qu’il

est décrit chez l’homme, ou diabète non insulinodépendant, ou encore diabète « gras ». Il

s’agit d’un diabète acquis, conséquence d’une anomalie de sécrétion de l’insuline et d’une

résistance à l’insuline ; en opposition au diabète de type 1, d’origine génétique, et

correspondant à une véritable carence insulinique.

En effet, dans l’espèce féline, le diabète sucré apparenté au diabète de type 1, donc

insulinodépendant stricto sensu, est rarissime. C’est pourquoi nous mènerons la comparaison

entre cette endocrinopathie chez l’homme et chez le chat en se basant sur ce qui est décrit

comme diabète sucré de type 2 dans l’espèce humaine.

Il faut noter que l’on peut rencontrer un dernier type de diabète sucré, soit le diabète de

type 3, aussi appelé diabète gestationnel. Ce dernier est décrit chez le chien, plus rarement

chez le chat, et en moindre proportion chez la femme.

b- Rappels anatomiques : le pancréas

Le pancréas est une glande lobulaire, située dans le cadrant crânial droit de la cavité

abdominale, en rapport étroit avec le duodénum. Sa forme varie d’une espèce à l’autre car il

se moule sur les organes voisins. Cependant, chez l’homme comme chez le chat, il est

constitué de trois parties : le corps, situé en partie moyenne, et les deux extrémités - ou lobes-

gauche et droit (fig. 1). Le lobe droit correspond à la tête du pancréas, tandis que le lobe

20

gauche représente la queue de cet organe. C’est au niveau de la tête que s’individualisent les

canaux excréteurs du pancréas.

Figure 1 : Le pancréas chez le chat, d'après HUDSON, et al., 1993

Le pancréas est constitué de deux parties sécrétoires : une partie exocrine à l’origine

de la sécrétion d’enzymes pancréatiques, et une partie endocrine.

La glande exocrine représente le volume le plus important du pancréas, s’organisant

en lobules pancréatiques ou acini. Ces derniers produisent le suc pancréatique, déversé par les

canaux sécréteurs dans le duodénum.

Au sein des acini, on retrouve la partie exocrine, soient des cellules organisées en

groupes appelés îlots pancréatiques ou îlots de Langerhans, représentant 2 à 3% de la masse

cellulaire pancréatique totale. C’est cette partie qui est responsable de la sécrétion des

hormones régulant la glycémie, donc qui nous intéresse particulièrement dans cette étude. Ces

hormones se retrouvent dans le milieu interstitiel et diffusent ensuite grâce au large réseau de

capillaires traversant le pancréas. Puis, elles sont transportées jusqu’au foie via la veine cave,

et enfin libérées dans le reste de l’organisme.

21

Des différences morphologiques et fonctionnelles permettent de distinguer les populations

cellulaires qui les constituent.

Les cellules α représentent 20 à 30% des îlots, se situent à leur périphérie et

synthétisent le glucagon, hormone hyperglycémiante.

Les cellules ß sont majoritaires, environ 60 à 80% du pancréas exocrine, localisées au

centre des îlots, et sécrétant l’insuline, hormone hypoglycémiante.

Les cellules δ, soit 10% de la glande exocrine, sont situées aléatoirement entre les

deux types cellulaires et sécrètent la somatostatine, à l’origine de l’inhibition de la sécrétion

de glucagon et d’insuline.

On distingue également des cellules γ, subdivisées en cellules PP et D. Le sous-type

PP, que l’on retrouve dans le lobe droit et le corps du pancréas, produit le peptide

pancréatique, dont le rôle est encore peu connu, mais a priori en rapport avec le contrôle de la

satiété. Les cellules D sécrètent le peptide vasoactif intestinal.

Enfin, on retrouve, en faible nombre, des cellules EE ou entérochromaffines, à

l’origine de la sécrétion de sérotonine, motiline et substance P (VENEL, 2009 ; TRIBOULIN,

2010).

Dans le cadre de l’étude du diabète sucré, les trois premiers types cellulaires décrits

seront ceux à considérer en priorité.

c- La glycémie et sa régulation

i. Définitions et mesures

La glycémie correspond à la concentration de glucose sanguin.

Son dosage peut s’effectuer grâce à différentes techniques, chimiques ou enzymatiques,

sur plasma. Certains appareils miniaturisés portatifs permettent des mesures rapides de la

glycémie à l’aide d’une seule goutte de sang. Bien qu’ils soient très intéressants dans la

pratique, il faudra veiller à vérifier la compatibilité de ces machines, issues généralement

de la médecine humaine, avec l’usage vétérinaire.

Dans de nombreuses espèces, dont l’espèce humaine et l’espèce féline, la glycémie

normale correspond à une valeur d’environ 1 g/L, soit 5,5 mmol/L.

Cependant, cette valeur s’échelonne sur une fourchette plus importante chez le chat que

chez l’homme. De plus, une particularité féline est l’influence majeure et instantanée du

22

stress sur la concentration en glucose, qui va augmenter très rapidement dans de telles

conditions. C’est pourquoi les objectifs de la thérapie dans le cadre du diabète sucré de

type 2 ne seront pas les mêmes pour les deux espèces étudiées en ce qui concerne la

normalisation de la glycémie.

On définit la glucosurie (ou glycosurie) comme la présence de glucose dans les urines.

Cette dernière est anormale et on l’observe lors de l’élévation de la glycémie. Cette valeur

dépasse le seuil rénal et le glucose est alors éliminé dans les urines.

On peut également la détecter grâce à un test rapide, une bandelette urinaire, cependant

peu informative d’un point de vue quantitatif.

A nouveau, sa présence chez le chat n’est pas diagnostique d’une hyperglycémie

chronique, ni forcément pathologique, puisque l’on décrit chez cette espèce une

hyperglycémie de stress, qui est transitoire.

ii. Mécanismes et acteurs de la régulation

La glycémie est un paramètre très contrôlé par l’organisme (fig. 2).

Tout d’abord, le glucose est apporté par l’alimentation, puis il est distribué dans l’organisme

suite à son passage dans le sang : le foie, les muscles et le tissu adipeux notamment. Le

stockage se fait sous deux formes : le glycogène et les triglycérides.

D’autres tissus, au contraire, ne peuvent stocker le glucose, et leur besoin en celui-ci est élevé,

ils sont donc très sensibles aux variations de la glycémie. Il s’agit du système nerveux central,

de la médulla rénale et des globules rouges.

Lors de chute de la glycémie, trois mécanismes se mettent en place afin de libérer du

glucose dans la circulation : la glycolyse, la néoglucogenèse et la lipolyse.

23

Figure 2: Devenir du glucose sanguin

Physiologiquement, la glycémie doit correspondre à des valeurs comprises entre 3 et 8

mmol/L.

En-dessous de 3 mmol/L, on parle d’hypoglycémie, et au-delà de 8 mmol/L, l’individu est en

hyperglycémie.

Parmi les facteurs de régulation physiologique de la glycémie, on distingue deux

catégories de molécules : l’insuline, et les hormones hyperglycémiantes.

L’insuline représente la seule hormone hypoglycémiante de l’organisme. Elle est

synthétisée par le pancréas et permet d’empêcher la persistance de l’hyperglycémie

secondaire à la prise alimentaire. Le passage du glucose dans les tissus périphériques est ainsi

favorisé, pour une utilisation immédiate, ou pour le stockage. De plus, l’insuline inhibe la

néoglucogenèse, la libération d’acides aminés par les muscles ainsi que la formation de corps

cétoniques. L’hyperglycémie survient donc lorsqu’il y a un déficit total ou fonctionnel

d’insuline. Ceci se produit lorsque le glucose issu de l’alimentation ou de la néoglucogenèse

s’accumule dans le sang, ou lors de chute de la sécrétion d’insuline, ou encore si son

utilisation par les tissus est moindre.

D’autre part, on retrouve les hormones hyperglycémiantes, qui sont au contraire

beaucoup plus diversifiées.

24

Elles comprennent le glucagon, synthétisé par les cellules α des îlots de Langerhans ; la

somatostatine, produite par les cellules δ pancréatiques, qui inhibe la synthèse de glucagon et

d’insuline ; les catécholamines ; l’hormone de croissance GH (growth hormone) et enfin les

hormones sexuelles.

C’est la sécrétion de ces molécules qui est principalement à l’origine de l’hyperglycémie.

À jeun, la concentration sanguine en glucose est déterminée par l’équilibre entre la

production endogène de glucose, principalement via la glycogénolyse et la gluconéogenèse

hépatiques, et son utilisation par les tissus indépendant de l’insuline, comme le cerveau. Cette

endo-production prévient l’hypoglycémie, ajoutée à un faible ratio plasmatique insuline sur

glucagon.

Si le cerveau dépend énergétiquement du glucose, d’autres tissus, comme le cœur ou les

muscles squelettiques, s’approvisionnent majoritairement en nutriments autres que le glucose,

c’est-à-dire les acides gras non estérifiés provenant de la lipolyse du tissu adipeux.

Après un repas, notamment s’il contient des hydrates de carbone, la glycémie

augmente suite à l’absorption de nourriture, ce qui stimule la sécrétion d’insuline par les

cellules ß et inhibe celle du glucagon par les cellules α. La production endogène de glucose

est alors inhibée, et son exploitation par les tissus périphériques sensibles à l’insuline, tels que

le cœur, les muscles squelettiques, et le tissu adipeux, est activée.

Ces mécanismes entraînent le relargage des hormones incrétines, en particulier GLP-1

(glucagon-like peptide 1), qui amplifient la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose et

l’inhibition glucidique de celle du glucagon. La lipolyse des tissus adipeux est arrêtée et

l’anabolisme est favorisé.

La glycémie revient dans les valeurs du jeûne au bout de 2 heures (fig. 3) (NOLAN, et al.,

2011).

25

Figure 3 : Homéostasie normale du glucose, à jeun et en postprandial, d'après NOLAN, et al., 2011

2) Epidémiologie et étiologie du diabète sucré

Le patient type présentant un diabète sucré possède des caractéristiques très similaires

chez l’homme et le chat. En effet, on retrouve en général un individu d’âge moyen, mâle et

très souvent obèse.

Le diabète mellitus de type 2 représente entre 75 et 90% des cas de diabète chez

l’homme selon les populations.

26

La prévalence dans les pays occidentaux est estimée à 2 à 6 %, dont seulement la moitié serait

diagnostiquée. Ce chiffre est cependant à revoir à la hausse chez les individus plus âgés et non

blancs. Ainsi, au-delà de 65 ans, on considère que 10 à 20 % des personnes sont affectées.

Quant aux populations adultes non blanches vivant dans des pays occidentaux, elles sont

touchées à hauteur de 10 à 40 % par le diabète de type 2 (tab I) (CAMPBELL, 2000).

La tranche d’âge la plus touchée dans les pays en voie de développement correspond à

la classe des travailleurs, soit 40 à 60 ans ; alors que le diabète de type 2 affecte

prioritairement les individus âgés de plus de 60 ans dans les pays développés (SHAW, et al.,

2010).

Tableau I : Effet de la race et de l'âge sur la prévalence du diabète mellitus dans les populations occidentales, d’après CAMPBELL, 2000

On estimait le nombre de patients souffrant de diabète mellitus de type 2 à travers le

monde, en l’an 2000, à 157 millions (AMOS, 1997). En 2009, cette estimation grimpait à 285

millions de personnes avec un chiffre devant atteindre 438 millions en 2030, soit 7,8% de la

population adulte (tab II) (IDF, 2009).

Les prédictions n’envisagent qu’une croissance très importante de cette maladie, compte tenu

du changement de mode de vie, de plus en plus sédentaire et incluant la consommation de

graisses saturées en grand nombre ; et de l’allongement de la durée de vie.

L’espérance de vie d’un patient diabétique de type 2 est réduite de 30 à 40 %, soit 10 ans de

vie en moins pour la tranche d’âge des 40-70 ans (DUNCAN, 1992).

27

Tableau II : Estimations du nombre d'adultes âgés de 20 à 79 ans atteints de diabète mellitus, et prévalence, par régions du monde, entre 2010 et 2030, d'après NOLAN, et al., 2011

Chez les chats et les chiens, le diabète mellitus est l’endocrinopathie la plus

diagnostiquée.

Le diabète de type 2 touche principalement les félins âgés de 6 à 10 ans et les animaux

obèses représentent les principales victimes de la maladie (COURTIN-DONAS, 2011).

Selon les populations étudiées, la prévalence du diabète chez les chats varie de 1 pour

50 à 1 pour 400 (BARAL, et al., 2003). On constate que cette prévalence est plus faible chez

l’espèce féline par rapport à l’espèce humaine. Cependant, les chiffres sont probablement

sous-évalués dans la mesure où les critères diagnostiques ne sont pas les mêmes chez le chat

(RAND, et al., 2001). Si chez l’homme un patient est considéré diabétique lorsque sa

glycémie est supérieure ou égale à 7 mmol/L, on diagnostique cette maladie chez le chat

lorsque des symptômes apparaissent. Or il est décrit que cet état clinique survient lorsque la

concentration sanguine en glucose dépasse le seuil rénal, soit environ 16 mmol/L chez les

chats sains (KRUTH, et al., 1982 ; RAND, et al., 2004).

Dans l’espèce féline, tout comme chez l’homme, et contrairement à l’espèce canine, c’est le

diabète de type 2 qui est le plus représenté (RAND, et al., 2004).

28

Ainsi, en considérant les découvertes histologiques et les signes cliniques, le diabète de type 2

représente 80 à 95% des diabètes félins (RAND, 1999).

Le développement du diabète est multifactoriel (fig. 4). On sait que la prédisposition

génétique existe et joue un rôle important, malgré tout, ce sont la mauvaise alimentation, le

manque d’activité physique et l’obésité qui, chez l’homme, représentent les principaux

facteurs de risque (LI, et al., 2011). Chez le chat également, l’étiologie est complexe et

plurielle, incluant des facteurs génétiques, mais aussi des interactions environnementales

(RAND, et al., 2004).

Figure 4: Rôle des gènes et de l'environnement dans le développement de l'obésité et du diabète de type 2, d’après KAHN, et al., 2014

a- Des facteurs de risque : l’âge, le genre et la stérilisation

i. Influence de l’âge

D’après (HENSON, et al., 2006), le diabète sucré de type 2 se déclare chez des chats

âgés de plus de 6 ans en moyenne, tandis que l’on retrouve une moyenne plus élevée à 8 ans

dans une étude de 2003 (BARAL, et al., 2003), avec un pic d’incidence entre 10 et 13 ans.

Chez les chats Birmans, l’incidence du diabète de type 2 passe de 1 pour 50 dans la

population totale à 1 pour 10 chez les individus âgés de plus de 8 ans.

29

Chez l’humain également, plus l’âge avance, plus le risque de développer cette

maladie est important. En effet, la fonction des cellules ß pancréatiques se détériore au fil des

années, ce qui rend plus probable l’apparition de l’endocrinopathie (CHIU, et al., 2000).

ii. Influence du genre

Dans l’espèce humaine, ce sont les hommes qui sont le plus touchés par le diabète

non-insulinodépendant. Ce fait épidémiologique est très fortement corrélé à la prédisposition

de ce sexe à développer de l’obésité, et plus particulièrement une obésité centrale, par rapport

à la femme chez qui les graisses se répartissent en périphérie. Cet élément est un facteur de

risque clairement mis en évidence pour le diabète sucré (cf I-2-c) (GEER, et al., 2009 ;

KISSEBAH, 1996).

Chez le chat, ce sont également les individus de sexe mâle qui présentent un plus fort

risque de développer un diabète de type 2 par rapport aux femelles (RAND, et al., 2004).

On attribue ce fait épidémiologique à deux facteurs.

Tout d’abord les chats mâles ont de manière générale des valeurs plus basses de

sensibilité à l’insuline par rapport aux femelles lorsqu’ils présentent un poids normal. Ce

chiffre est de 37% inférieur et se détériore encore lors de la prise de poids (APPLETON, et

al., 2001). De même, les chats mâles obèses ont tendance à présenter une sensibilité à

l’insuline moins importante que les femelles. De plus, seuls les mâles ont des concentrations

basales d’insuline augmentées de façon significative après la prise de poids, et ces taux en

valeur absolue sont plus élevés de manière générale que chez les chats de sexe féminin.

D’autre part, les chats mâles sont prédisposés à l’obésité (WALKER, et al., 1977 ;

ROBERTSON, 1999). Dans une étude de 2001 (cf. I-1-c), des chats avaient libre accès à la

nourriture durant environ 10 mois. Les mâles ont alors pris plus de poids que les femelles

(54% du poids corporel par rapport à 39%) et étaient plus lourds que celles-ci de manière

significative (7,26 kg contre 5.69 kg) alors que les poids initiaux étaient comparables

(respectivement 4,78 kg et 4,12 kg). La masse graisseuse des chats mâles s’est aussi avérée

significativement plus importante que celle des femelles (3,2 kg contre 2,3 kg) avec 4,1 kg

contre 3,4 kg de masse corporelle maigre. Il a alors été également montré que plus la masse

grasse était importante, moins l’insuline était efficace pour réduire le taux de glucose

plasmatique (APPLETON, et al., 2001).

30

Ces découvertes concernant une sensibilité à l’insuline moindre et des concentrations plus

élevées d’insuline chez les chats mâles expliquent pourquoi ce sexe présente un risque plus

élevé de développer de l’obésité et un diabète de type 2 par rapport au sexe féminin

(PANCIERA, et al., 1990).

iii. Rôle de la stérilisation

Ce paramètre est logiquement plus documenté chez le chat que chez l’homme.

Ainsi, il a été démontré que la stérilisation est un des facteurs de risque majeurs pour l’obésité

féline en induisant un changement dans le métabolisme basal. L’obésité étant elle-même une

cause prédisposante au diabète sucré (cf. I-2-c), la cascade logique qui en découle prédispose

les individus de l’espèce féline stérilisés à cette maladie.

Les mâles comme les femelles augmentent leur prise alimentaire et donc leur masse

corporelle suite à la stérilisation. La suppression des hormones sexuelles a une influence sur

les centres cérébraux contrôlant la prise alimentaire et le taux métabolique, d’où une

augmentation de la prise énergétique et une balance énergétique positive (KANCHUK, et al.,

2003 ; MARTIN, et al., 2006).

Une étude sur des rongeurs (GEARY, et al., 1994) en 1994 a montré que la stérilisation

lève l’inhibition œstrogénique pour la prise alimentaire chez les femelles, cela pouvant être

contrecarré par la mise en place d’un traitement à base d’œstradiol.

En 2007, une étude a prouvé qu’une administration quotidienne d’œstradiol empêche

l’augmentation de la prise alimentaire suite à la stérilisation, aussi bien chez les chats obèses

mâles que femelles (CAVE, et al., 2007).

b- Des prédispositions génétiques

Une prédisposition génétique a clairement été mise en évidence chez l’homme pour le

diabète de type 2. En effet, on a pu associer la défaillance des cellules des îlots pancréatiques

à l’expression de plusieurs variants géniques, notamment ceux codant pour des facteurs de

transcription, des enzymes impliquées dans le métabolisme du glucose, et des protéines et

molécules chaperonnes de l’insuline (SAXENA, et al., 2007).

D’autre part, l’appartenance ethnique est un facteur de risque chez l’homme. Comme

nous l’avons décrit précédemment, on retrouve une très forte prévalence du diabète non

insulinodépendant dans certaines populations indigènes, comme les Indiens d’Amérique, les

31

Aborigènes australiens et les Insulaires du Pacifique. Cette prédisposition génétique est

exacerbée lorsqu’elle est combinée à un mode de vie occidental (RAVUSSIN, et al., 1994).

Malgré le fait que le diabète de type 2 soit fortement héréditaire, on ne peut expliquer la

majorité des cas de cette maladie exclusivement par ces facteurs génétiques.

Dans l’espèce féline, on suspecte également une prédisposition génétique. Cette notion

est supportée en grande partie par la prédisposition raciale des Birmans, chez qui 1 chat sur

50 est atteint de diabète de type 2 en Australie (alors que la fréquence est en moyenne d’1

pour 200 chez les chats européens) (HENSON, et al., 2006 ; BARAL, et al., 2003).

Dans certaines familles de chats Birmans, plus de 10% de la portée est affectée par ce type de

diabète.

On ne connaît pas encore précisément les facteurs génétiques qui prédisposent les

chats au diabète. Cependant on sait que chez les Birmans, l’hérédité n’est ni liée au sexe, ni

dominante (WADE, et al., 1999).

Une étude de 2010 a montré l’existence d’une mutation dans la séquence codant pour

le récepteur 4 de la mélanocortine (MC4R) dans le génome des chats. Or, on sait que chez

l’homme, un polymorphisme dans une zone similaire à celle du MC4R prédispose à l’obésité.

Le polymorphisme du gène MC4R pourrait de ce fait être un important facteur de

prédisposition au développement du diabète et/ou de l’obésité chez les chats (FORCADA, et

al., 2010).

En 2003, une étude a conduit à procéder à l’examen histologique d’un panel de tissus

pancréatiques issus d’individus appartenant à différentes races félines. Les analyses mettent

en évidence les mêmes pathologies touchant les îlots pancréatiques, qu’il s’agisse

d’échantillons provenant de chats diabétiques européens ou de chats diabétiques Birmans. On

peut en déduire que la mutation spécifique à la race birmane n’entraîne pas directement un

dépôt excessif de polypeptide amyloïde ou de tout autre produit métabolique à l’origine de la

destruction des cellules ß. Ces données, bien que peu nombreuses, nous orienteraient plutôt

vers des gènes ayant une action sur la sensibilité à l’insuline (RAND, et al., 2004).

A l’inverse, on constate que d’autres races pures félines sont sous-représentées dans

l’expression de cette maladie, corroborant l’hypothèse d’un support génétique au diabète de

type 2.

32

Une prédisposition génétique est également suspectée mais non démontrée chez le chat en

ce qui concerne la résistance à l’insuline, comme cela a été avéré dans l’espèce humaine

(RAND, et al., 2004). En effet, chez l’homme, comme chez le chat, il existe un seuil de

sensibilité à l’insuline, qui, lorsqu’il est bas, augmente le risque de développer une intolérance

au glucose lors de la prise de poids chez des individus minces (cf. I-2-a). Chez l’homme, on

sait que cette résistance à l’insuline est déterminée génétiquement et aggravée par des facteurs

environnementaux (PORTE, 1991 ; HARRIS, 1995).

Depuis de nombreuses années, une théorie évolutionniste a été développée pour expliquer

les fondements du diabète de type 2. La résistance à l’insuline sous-jacente chez certains

individus de l’espèce humaine -ou faible sensibilité à l’insuline-, serait associée à un gène,

appelé « thrifty gene » ou littéralement « gène économe ». Ce gène se serait exprimé

originellement afin de permettre aux chasseurs-cueilleurs de rentabiliser la nourriture qu’ils

parvenaient à se procurer. Cette théorie repose sur le fait que la résistance sélective à

l’abaissement du taux de glucose, et non pas à la formation de graisse par l’insuline, aurait

facilité la conversion efficace de l’énergie en gras lorsque la nourriture était abondante. A

l’inverse, quand les nutriments se faisaient rares, la réserve graisseuse était utilisée et la

résistance à l’insuline permettait de maintenir une glycémie normale (NEEL, 1962).

La théorie de la « carnivore connection » ou « connexion carnivore » développe l’idée

selon laquelle la résistance aux effets de l’insuline pour diminuer le taux de glucose s’est

développée au cours de l’Âge de Glace, pour maintenir l’euglycémie avec un régime

alimentaire riche en protéines et pauvre en glucides (BRAND MILLER, et al., 1994).

Cependant, une telle capacité s’avère au contraire délétère lorsqu’elle est associée à un

mode de vie aisé et abondant, tel que la plupart des hommes le connaissent à l’époque

actuelle. En effet, cet héritage de résistance à l’insuline associée à des facteurs de risque

environnementaux, comme le manque d’activité physique et la consommation en trop grande

quantité de glucides raffinés et hautement digestibles (cf. I-1-c), exige une sécrétion

importante et prolongée d’insuline supplémentaire par les cellules ß. Ce mécanisme aboutit à

l’épuisement de ces cellules, puis finalement au diabète de type 2 (RAND, et al., 2004).

Il est intéressant de noter que les chats ont subi au fil des années les mêmes changements

de style de vie que les groupes ethniques d’hommes prédisposés au diabète, dans la mesure où

ils sont passés d’animaux prédateurs à des chats d’intérieur, qui ne dépendent à présent plus

du résultat de leur chasse pour se nourrir correctement (NEEL, 1962). L’activité des chats est

33

donc en moyenne nettement diminuée à notre époque, passant d’un mode de vie à l’extérieur

à un confinement à l’intérieur.

Parallèlement à cela, les félins sont passés pour la plupart d’une alimentation strictement

carnivore tout au cours de l’évolution, à une alimentation commerciale, constituée, de manière

modérée à importante, de glucides, soit plus de 50% de calories supplémentaires. Cette

transition depuis un régime alimentaire pauvre en glucides et riche en protéines,

caractéristique du chat sauvage, jusqu’à une alimentation riche en glucides peut ainsi être, en

association avec la chute globale de l’activité physique, en partie responsable de l’expansion

récente du diabète de type 2 dans la population féline (RAND, et al., 2004).

c- Des facteurs environnementaux : rôle de l’obésité

Chez l’homme, on note l’existence d’une véritable « épidémie d’obésité », sa prévalence

ne cessant d’augmenter fortement dans le monde entier ces 30 dernières années, surtout dans

les pays les plus développés. On s’attend à ce qu’elle croisse encore d’une façon marquée

dans les deux prochaines décennies (KELLY, et al., 2008 ; WANG, et al., 2008).

De nombreux facteurs contribuent à l’établissement et à la perduration de cette pandémie

mondiale, qu’il s’agisse d’éléments environnementaux (l’alimentation et le comportement

alimentaire, ou encore le statut socio-économique), génétiques, ou de caractéristiques

physiologiques.

Une étude en 2005, intéressant 106 pays, soit 88% de la population mondiale, a mis en

évidence que 23,2% des adultes étaient en surpoids (24% chez les hommes et 22,4% chez les

femmes), et 9,8% étaient obèses (7,7% chez les hommes et 11,9% chez les femmes). Le

nombre d’individus en surpoids devrait encore augmenter de 937 millions à 1.35 milliard en

2030, celui des personnes obèses de 396 millions à 573 millions (KELLY, et al., 2008).

La définition basique de l’obésité est l’accumulation anormale ou excessive de graisse

corporelle. C’est une maladie complexe et multifactorielle résultant de l’interaction de

facteurs génétiques et environnementaux.

La mesure la plus utilisée pour rendre compte du tissu adipeux corporel est l’indice de

masse corporelle (IMC), défini par le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en

mètre (kg/m²). D’après l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le surpoids et l’obésité

sont caractérisés par un IMC respectivement supérieur ou égal à 25 kg/m² et 30 kg/m²

(SHAMSEDDEEN, et al., 2011).

34

Cette classification est cependant remise en cause par les différences morphologiques

interraciales. On a ainsi mis en évidence dans des populations asiatiques une prévalence

importante de diabète de type 2 et de maladies cardiaques parmi des sujets ne correspondant

pas à la définition décrite précédemment de surpoids ou d’obésité (ANONYMOUS, 2004).

D’autre part, l’IMC peut surestimer le taux de tissu adipeux chez des individus musclés. On

pourra alors utiliser, pour évaluer plus correctement les risques pour la santé, des mesures

anthropométriques, telles que le tour de taille, le tour de cou, et le rapport taille/hanches. Elles

reflètent en effet mieux l’adiposité centrale, et sont de plus en plus utilisées pour appréhender

ces risques (NIH-NHLBI, 2000).

On définit l’obésité chez le chat comme un excès de plus de 30% de poids corporel par

rapport à la normale, alors que l’on parle de surpoids au-delà de 10 à 15% au-dessus de la

normale. Il est cependant préférable de classer ces différentes notions grâce à une note d’état

corporel (NEC). Grâce à ce score, on estime que la prévalence des chats en surpoids varie de

6 à 52% (COLLIARD, et al., 2009 ; SCARLETT, et al., 1994).

Chez l’homme comme chez le chat, l’obésité a des effets néfastes sur la santé et la

longévité. Les patients humains obèses présentent une morbidité et une mortalité accrues,

notamment via un risque augmenté de diabète mellitus de type 2, maladies cardiovasculaires,

dyslipidémie, ostéoarthrite, syndrome d’apnée du sommeil et certains cancers (DANIELS,

2006). Parmi les individus obèses, les risques pour la santé sont proportionnellement

augmentés avec l’élévation de l’IMC (WHO/IASO/IOTF, 2000).

On décrit une forte corrélation entre l’obésité et le diabète de type 2 dans la mesure où le

risque de développer cette endocrinopathie est trois fois plus élevé chez des personnes en

surpoids que chez des sujets présentant un poids normal. Cette probabilité est accrue 20 fois

chez les individus obèses (FIELD, et al., 2001).

L’obésité prédispose aussi très clairement les chats à de nombreuses maladies,

notamment à la résistance à l’insuline et au diabète. Indirectement, elle favorise le diabète en

augmentant les taux de lipidose hépatique, ainsi que les troubles cardiorespiratoires par

exemple (ZORAN, 2010 ; PRAHL, et al., 2007).

L’obésité est donc un facteur prédisposant nettement à l’apparition du diabète sucré de type 2.

Chez l’homme, 70% des patients diabétiques de type 2 sont obèses (CAMPBELL, 2000).

35

D’autre part, on considère que les individus présentant un IMC supérieur à 40 kg/m²

présentent un risque 7 fois plus élevé de développer un diabète que ceux présentant un IMC

dans la norme (MOKDAD, et al., 2003).

Il a été prouvé que même de faibles augmentations de l’IMC et de la taille des cellules

adipeuses sont corrélées à un risque significatif de développer du diabète (COLDITZ, et al.,

1995). Tout comme chez le chat, l’obésité est un facteur de risque très important pour cette

maladie dans l’espèce humaine car elle induit une résistance à l’insuline et une hyper

insulinémie (PORTE, 1991 ; APPLETON, et al., 2001).

Dans une étude menée en 2001, un accès libre à de la nourriture très appétante et

hautement calorique a été donné à des chats pendant environ 10 mois. S’en est suivie une

prise de poids de 1.9 kg en moyenne, soit 44,2% de la masse corporelle. La sensibilité à

l’insuline de ces sujets était alors réduite de plus de moitié (APPLETON, et al., 2001). En

réalité, chez deux tiers des chats, la sensibilité à l’insuline chute en-dessous de la fourchette

décrite pour les chats normaux. De plus, après la prise de poids, 25% des chats de l’étude

avaient une sensibilité à l’insuline dont les valeurs correspondaient à celles décrites chez des

chats diabétiques. La mise en place rapide de l’hyper insulinémie est le facteur de risque le

plus important dans le développement de l’intolérance au glucose liée à l’obésité

(FELDHAHN, et al., 1999 ; RAND, et al., 2004).

On retrouve des résultats similaires dans l’espèce humaine. On constate ainsi dans

différentes études un abaissement de la sensibilité à l’insuline allant de 44 à 72% chez des

individus obèses par rapport à ceux présentant un poids normal (BERGMAN, et al., 1987 ;

TANIGUCHI, et al., 1995).

Il faut noter que la manière dont se dépose la graisse est également à prendre en

compte. On distingue l’obésité centrale -ou obésité abdominale-, de l’obésité périphérique.

Dans l’espèce humaine, on constate que la répartition des graisses est fortement liée au sexe.

Pour un même IMC, les hommes ont tendance à stocker moins de graisse, avec une

distribution centrale du tissu adipeux ; alors que les femmes présentent globalement une

proportion supérieure d’adiposité, distribuée en priorité en périphérie (GEER, et al., 2009).

La distribution centrale correspond à un dépôt des graisses prioritairement au niveau du tronc

et reflète une prépondérance d’adiposité viscérale. L’obésité périphérique, quant à elle, est

corrélée à une distribution du gras dans les membres et les hanches, en particulier dans la

partie inférieure du corps (GEER, et al., 2009).

36

Il a été démontré que ces différentes silhouettes ont une influence sur la sévérité de la

résistance à l’insuline, de la même manière qu’elles en ont une sur toutes les complications

liées à l’obésité. Ainsi, chez l’humain, on a pu prouver que c’est l’obésité centrale qui est

davantage impliquée dans les cas les plus graves de résistance à l’insuline et de diabète de

type 2 par rapport à l’obésité périphérique (KISSEBAH, 1996).

Cela est expliqué par le fait que la graisse viscérale est plus sensible que la graisse sous-

cutanée à la lipolyse induite par les catécholamines, et moins sensible aux effets anti-

lipolytiques de l’insuline. Cela augmente alors le taux d’acides gras libres dans la circulation

portale et systémique. S’en suivent des désordres métaboliques, dont la diminution de la

tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline, d’où un risque élevé de développer un

diabète de type 2 (HUXLEY, et al., 2010).

On peut noter que la distribution périphérique des graisses est pour sa part associée à une

amélioration de la sensibilité à l’insuline (GEER, et al., 2009).

Ce type d’obésité étant plus fréquent chez la femme, cette donnée corrobore le fait que le

diabète de type 2 présente une incidence supérieure dans la population de sexe masculin.

Une telle observation quant au type d’obésité n’a pu être publiée dans l’espèce féline,

cependant, on remarque que les chats Birmans en surpoids ont tendance à stocker de la graisse

abdominale, alors que chez les chats européens en surpoids, il s’agira plutôt de graisse

inguinale sous-cutanée (RAND, et al., 2004).

Le lien entre obésité et diabète est si fort et indiscutable que l’on a vu apparaître dans la

littérature médicale humaine le terme de « diabésité » (« diabesity »).

Enfin, l’absence d’activité physique est très importante à prendre en compte

puisqu’elle augmente de manière significative le risque de développer un diabète de type 2

chez l’homme. Deux mécanismes sont distincts, tout d’abord une action directe en diminuant

la sensibilité à l’insuline, puis de manière indirecte en agissant sur le poids corporel (HU, et

al., 2001).

En ce qui concerne les autres espèces, on sait que les chiens sédentaires sont aussi

insulinorésistants.

De plus, on a constaté que chez les chats Birmans, le mode de vie à l’intérieur avec peu

d’activité physique est un facteur de risque significatif pour le diabète de type 2 (LEDERER,

et al., 2003). De manière générale, le style de vie moderne des félins de toutes races est peu

propice à l’activité physique dans la mesure où ils n’ont plus besoin de chasser et de se battre

37

pour s’alimenter et vivent enfermés, contrairement aux chats sauvages. Ils sont de ce fait

prédisposés à développer une résistance à l’insuline.

d- Maladies et facteurs iatrogéniques

Dans l’espèce humaine, on sait que l’inflammation joue un rôle dans la mise en place du

diabète de type 2 (cf. I-2-c). Les maladies parodontales favorisent le diabète et de la même

manière le diabète aggrave ces affections dentaires (MEALEY, et al., 2003).

On pense que le fait d’être malade diminue la sensibilité à l’insuline, et il a été prouvé que la

thérapie à l’insuline dans le cadre d’une maladie aigue (infarctus du myocarde, accident

vasculaire cérébral…) permet de maintenir une glycémie dans les normes, même chez les

patients non diabétiques (GROENEVELD, et al., 2002).

Chez les chats Birmans, les maladies récurrentes ou chroniques, et plus particulièrement

les affections dentaires, sont décrites comme des facteurs de risque significatifs pour le

diabète de type 2 (LEDERER, et al., 2003).

Dans l’espèce féline en général, le diabète peut être également secondaire à diverses

affections faisant diminuer la sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatiques, ou

réduisant la sensibilité à l’insuline. On peut citer d’une part les pancréatites et les tumeurs

pancréatiques. Certaines dysendocrinies peuvent aussi être à l’origine du diabète sucré, bien

qu’assez rarement chez le chat. On retrouve le syndrome de Cushing et l’acromégalie suite à

hypersomatotropisme d’origine hypophysaire, ou excès d’hormone de croissance GH

(COURTIN-DONAS, 2009 ; FELDMAN, et al., 2004, a).

La perte de la sensibilité à l’insuline peut parfois être consécutive à l’administration de

certaines molécules à l’origine de résistance à l’insuline, surtout lors de traitement au long

cours ou lors de l’utilisation de formes à longue action.

Chez l’homme, on connaît de nombreuses molécules qui induisent le diabète, notamment

les corticostéroïdes.

Dans l’espèce féline, les médicaments les plus utilisés entraînant une résistance à

l’insuline sont également les corticostéroïdes et les progestatifs de type acétate de mégestrol

(FELDMAN, et al., 2000). Ils diminuent la sensibilité à l’insuline, d’autant plus lors de

traitements au long cours ou d’administration des formes à longue action, chez le chat aussi.

Ils entrainent une augmentation de l’appétit, d’où une prise de poids, réduisant encore

davantage la sensibilité à l’insuline (LEDERER, et al. 2003).

38

Une étude a montré que deux traitements ou plus à base de corticostéroïdes dans les 2 ans

précédant le diagnostic de diabète de type 2, étaient un facteur de risque significatif pour cette

maladie chez les chats Birmans (LEDERER, et al., 2003). Ce fait a également été rapporté

pour les chats européens (HOENIG, et al., 2000).

La question se pose encore sur le rôle significatif ou non de l’administration d’acétate de

mégestrol dans le développement du diabète chez les chats Birmans (RAND, et al., 2004).

A l’inverse, on remarque que le traitement pour les maladies parodontales s’accompagne

souvent d’un meilleur contrôle de la glycémie chez les chats diabétiques, et conduit parfois à

une réduction de la dose d’insuline nécessaire.

3) Pathogénie du diabète sucré

De manière synthétique, on considère que le diabète de type 2 est la conséquence chez les

deux espèces étudiées d’une résistance à l’insuline et d’un état d’hyper insulinémie. Ceux-ci

augmentent la production d’insuline et conduisent à une situation irréversible dans laquelle les

cellules ß pancréatiques sont détruites, cessant de produire de l’insuline (DIXON, 2009).

En effet, le diabète non insulinodépendant est la résultante d’une sécrétion d’insuline altérée,

corrélée à une sensibilité à l’insuline diminuée, aussi appelée résistance à l’insuline. On

définit la sensibilité à l’insuline comme la diminution du taux de glucose pour une quantité

donnée d’insuline. Dès lors, la résistance à l’insuline correspond à une diminution importante

de la sensibilité à l’insuline (PORTE, 1991).

a- La résistance à l’insuline

On peut imputer certains cas de résistance à l’insuline et donc de diabète à un état

inflammatoire chez le chat, mais les mécanismes exacts sont encore inconnus. Les chats de

race birmane présentant des maladies parodontales récurrentes ont un contrôle glycémique

altéré et sont plus prompts à développer du diabète (RAND, et al., 2004).

D’autre part, les chats obèses ont une sensibilité à l’insuline de moitié diminuée par

rapport aux chats avec une masse corporelle normale (HOENIG, et al., 2006). De plus, avec

une prise de 44% de poids corporel en moyenne, presque 50% de chats sains développent une

intolérance au glucose. Les chats minces dont la tolérance au glucose s’amenuise avec la prise

de poids ont présenté une sensibilité à l’insuline diminuée de 35% en moyenne par rapport

39

aux chats ne subissant pas de modification de leur tolérance au glucose après la prise de poids

(APPLETON, et al., 2001).

Lorsque l’index de sensibilité à l’insuline est inférieur à la médiane de référence chez le chat,

le risque de développer une intolérance au glucose avec la prise de poids est triplé. Donc les

chats minces avec une faible sensibilité à l’insuline sous-jacente ont un risque plus important

de présenter une tolérance au glucose altérée s’ils deviennent en surpoids ou obèses. Cela

conduit par la suite à un risque très élevé de développer un diabète de type 2 avéré chez ces

chats obèses (RAND, et al., 2004).

De plus, on a constaté que les chats diabétiques ont une sensibilité à l’insuline six fois

moindre par rapport aux chats sains. Chaque kilogramme de poids corporel supplémentaire

réduit la sensibilité à l’insuline et l’efficacité du glucose de 30% (HOENIG, et al., 2007).

Chez le patient humain présentant une tolérance au glucose diminuée, l’évolution vers

le diabète se fait à un taux de 6% par an (HARRIS, 1995).

Environ 25% des personnes non obèses avec une tolérance au glucose normale présentent une

résistance à l’insuline (HOLLENBECK, et al., 1987). En cas de prise de poids chez ces

individus, certains ne pourront plus sécréter suffisamment d’insuline pour compenser la

péjoration de la résistance à l’insuline due à cette prise de masse corporelle. Alors, une

décompensation du métabolisme du glucose survient, menant à l’intolérance au glucose.

Cependant, chez le chat, la résistance à l’insuline est réversible lorsque survient une

perte de poids. Ces observations ont été réalisées sur des chats non diabétiques et obèses

(BIOURGE, et al., 1997).

De plus, les chats mâles obèses ont de manière innée une sensibilité moindre à l’insuline

et des concentrations d’insuline basales supérieures, ce qui pourrait expliquer la tendance des

mâles obèses à développer un diabète par rapport aux femelles obèses (APPLETON, et al.,

2001).

Chez l’homme comme chez le chat, la capacité d’un individu à compenser la diminution

de la sensibilité à l’insuline en augmentant sa sécrétion d’insuline détermine de manière

décisive de quelle manière sa tolérance au glucose sera détériorée ou non (REAVEN, 1988).

Ainsi, chez les deux espèces étudiées, le diabète est la conséquence de la détérioration des

cellules ß pancréatiques, et la cause principale mise en évidence est la demande trop

importante en sécrétion d’insuline par ces cellules ß secondairement à la résistance à

l’insuline. Les cellules ß sont endommagées suite à cette surproduction, en partie par

40

oxydation, ce qui conduit à l’apoptose ou mort cellulaire programmée (PORTE, 1991 ;

RAND, et al., 2004).

Si ce mécanisme semble véritablement être au cœur de la pathogénie du diabète de

type 2, puisque la résistance à l’insuline implique l’augmentation de la sécrétion d’insuline,

donc la destruction des cellules ß pour maintenir l’euglycémie ; de nombreux facteurs

supplémentaires sont à considérer dans la mise en place et le développement de cette maladie.

b- Les dépôts amyloïdes

Chez l’homme, en conséquence de l’hyperglycémie et de l’hyper insulinémie, on retrouve

une sécrétion d’amyline modifiée. Cette modification altère plus particulièrement le

cheminement normal de l’amyline dans l’organisme et son dépôt localement dans les îlots de

Langerhans sous forme de substance amyloïde. Ce fait pourrait engendrer la destruction

progressive des cellules ß dans le diabète de type 2 (OSTO, et al., 2013).

Les dépôts amyloïdes sont retrouvés chez près de 90% des patients atteints de diabète de type

2 (LUTZ, et al., 1993).

Chez l’homme, le singe et le chat, contrairement à la souris et au rat, l’amyline possède

une région promoteur amyloïdogénique, constituée des acides aminés 20 à 29 du peptide de

l’hormone, et qui prédispose l’amyline à s’agréger et à former des îlots pancréatiques

amyloïdes dans ces espèces-là. L’amyloïdogénèse des îlots implique l’agrégation petit à petit

de monomères d’amyline en oligomères, puis fibrilles, pour finir en dépôts amyloïdes matures

observables au microscope.

Cependant, il semble que ce soit davantage les petits oligomères d’amyline que les gros,

formés au début de l’agrégation des fibrilles, qui sont responsables principalement de la

cytotoxicité pour les cellules ß et de leur mort. La toxicité de ces oligomères semble provenir

de la perturbation et de la destruction des membranes des cellules ß, par la formation de pores

ioniques dans celles-ci (KHEMTEMOURIAN, et al., 2008 ; MIRZABEKOV, et al., 1996).

Par conséquent, l’expansion des fibrilles d’amyline dans les espaces extracellulaires réduit

l’absorption de nutriments et d’oxygène par les cellules ß. Cela entraîne à son tour un stress

du réticulum endoplasmique et ainsi l’apoptose cellulaire (LORENZO, et al., 1994).

41

Cette cascade pathogénique est également présente chez le chat puisque l’on retrouve des

dépôts pancréatiques amyloïdes chez plus de 80% des chats. Selon le degré d’extension de

cette amyloïdose, elle est associée à environ 50% de perte des cellules ß (MA, et al., 1998).

Ainsi, chez l’homme comme chez le chat, la quantité de dépôts amyloïdes est directement

corrélée à la sévérité clinique du diabète mellitus (LUTZ, et al., 1993).

On retrouve également fréquemment à l’histologie chez les chats diabétiques une

dégénérescence vacuolaire des cellules ß, une pancréatite chronique et un nombre réduit

d’îlots ou de cellules ß (NELSON, et al., 1999 ; RAND, 1999).

Cependant, tous les chats présentant des dépôts amyloïdes ne développent pas de diabète

(LUTZ, et al, 1997) et à l’inverse on retrouve des dépôts amyloïdes chez des chats non

diabétiques (LUTZ, et al, 1994 ; YANO, et al, 1981).

De plus, on a observé récemment que la principale zone de section des échantillons

pancréatiques de 37 chats diabétiques positive à l’amyloïde, ne variait pas en fonction du

sexe, de la race, et de l’état corporel de ces chats (ZINI, et al., 2011 ; OSTO, et al, 2013).

c- L’inflammation et la résistance à l’insuline

On sait aujourd’hui que le tissu adipeux produit et sécrète de nombreuses protéines qui

modulent un grand nombre de processi métaboliques. Ce sont les adipokines ou

adipocytokines, elles contrôlent directement ou indirectement l’accumulation des

triglycérides, la différenciation des pré-adipocytes, et initient la réponse inflammatoire dans le

tissu adipeux.

Cette sécrétion d’adipokines, notamment de leptine et d’adiponectine, a également été

démontrée chez le chat (RADIN, et al., 2009).

i. Les adipokines

Les adipokines primaires, chez le chat comme chez l’homme, telles que la leptine et

l’adiponectine, sont produites primairement voire exclusivement par le tissu adipeux.

Chez l’homme, la concentration plasmatique en leptine est corrélée à la masse

graisseuse de l’individu et diminue ou augmente selon qu’il perd ou prend du poids

42

respectivement. Il a été également montré que l’augmentation de leptine est d’autant plus

marquée en réponse à la prise alimentaire (HARRIS, 2000).

La leptine stimule la ß-oxydation des acides gras et inhibe la lipogenèse dans les tissus

périphériques. Dès lors, la leptine permet de diminuer le contenu en triglycérides dans ces

tissus et de faire baisser le niveau d’acides gras circulant.

Dans un cas d’obésité, les réponses physiologiques à la leptine sont diminuées au

moins dans l’hypothalamus, et les cellules-cibles de la leptine deviennent résistantes à ses

effets. La baisse du métabolisme énergétique qui s’en suit dans le corps entraîne une prise de

poids supplémentaire chez les sujets obèses. La résistance aux actions de la leptine est souvent

associée à une sévère résistance à l’insuline, suite à une accumulation majorée de gras

ectopique, et à la lipotoxicité sur les tissus sensibles à l’insuline.

De plus, lorsque le corps est exposé de manière chronique à des concentrations élevées en

leptine, s’en suivent des réactions inflammatoires et l’apoptose des cellules ß. Cette apoptose,

qu’elle soit induite par le glucose ou la leptine, est liée à l’activation de la voie de la c-jun-

NH2-terminal kinase, dans les îlots humains et les cellules à insuline (MAEDLER, et al.,

2008).

L’adiponectine, quant à elle, n’est produite que par les adipocytes matures, et circule dans

le plasma sous forme multimérique, la forme de haut poids moléculaire étant la plus active

biologiquement. Sa sécrétion est stimulée par l’insuline et des éléments du régime alimentaire

comme certains acides aminés (CHANDRAN, et al., 2003).

Les taux d’adiponectine sont inversement corrélés à la masse graisseuse, au contenu

lipidique hépatique, à la dyslipidémie et à la résistance à l’insuline. Cette protéine augmente

la sensibilité à l’insuline et son rôle dans le métabolisme du glucose est d’augmenter la

glycolyse et l’oxydation des acides gras.

Ainsi, le taux d’adiponectine dans le plasma est plus bas chez les sujets obèses, ou présentant

un diabète de type 2, une maladie cardiovasculaire, de l’hypertension, ou un syndrome

métabolique, que chez des individus sains (WHITEHEAD, et al., 2006).

ii. Les adipocytokines

Parmi les nombreuses cytokines sécrétées par les adipocytes hypertrophiés dans le

cadre d’obésité, la protéine-1 chimiotactique pour les monocytes (MCP-1) a pour rôle d’attirer

les monocytes circulant afin qu’ils migrent dans le tissu adipeux. Ces monocytes recrutés

43

mûrissent jusqu’à devenir des macrophages activés classiquement. En sécrétant des TNF-α et

d’autres cytokines telles que IL-1ß, ils continuent à attirer encore plus de macrophages.

Les taux de TNF-alpha et d’IL-6 dans le plasma des hommes et des animaux obèses

sont élevés, et leur production dans la graisse viscérale semble supérieure à celle dans le tissu

adipeux sous-cutané. Cela est cohérent avec le fait que l’accumulation de graisse viscérale a

des effets bien plus délétères que celle de graisse sous-cutanée. Ces deux types de cytokines

inhibent l’action de l’insuline dans les adipocytes, notamment via la phosphorylation des

protéines substrats des récepteurs à l’insuline (IRS). Celle-ci diminue leur activité grâce à

l’inhibition du transport de glucose par GLUT4 stimulé par l’insuline.

De plus, l’activation des voies de l’inflammation contribue à provoquer et propager le

stress du réticulum endoplasmique, avec des conséquences délétères sur la sensibilité à

l’insuline et le métabolisme systémique (HOTAMISLIGIL, 2010).

iii. Les médiateurs lipidiques de l’inflammation

Lors d’une surcharge calorique prolongée, l’accumulation anormale de lipides dans

des tissus autres qu’adipeux, comme le foie, les muscles striés squelettiques, le cœur et les

cellules ß pancréatiques, survenant rarement dans des conditions physiologiques, dépasse les

capacités des cellules à oxyder la graisse, et détériore la réponse métabolique normale et

l’intégrité fonctionnelle du réticulum endoplasmique. En se liant au récepteur 4 toll-like

(TLR4) sur les cellules adipeuses et les macrophages, les acides gras libres peuvent

directement induire l’activation de la cascade de l’inflammation via les JNK et NF-kß-Ikß

kinase (IKKß). Celle-ci est directement liée à la phosphorylation d’IRS-1 et IRS-2, et à la

détérioration de la sensibilité à l’insuline et du transport du glucose (SHI, et al., 2006).

Par conséquent, la sensibilisation des acides gras saturés par TLR4 entraîne une

activation classique des voies de l’inflammation et contribue au développement de la

résistance à l’insuline, impliquant un couplage entre l’inflammation et la résistance à

l’insuline, dans le cadre de l’obésité.

Une étude a été réalisée chez une population féline (OSTO, et al., 2011), dans laquelle

des chats non obèses recevaient une perfusion de lipopolysaccharide (LPS) pendant 10 jours

afin de provoquer expérimentalement une inflammation subaigüe. Cela a suffi à entrainer un

état transitoire de résistance à l’insuline à l’échelle du corps entier, ainsi qu’une résistance à

l’insuline périphérique et spécifique des tissus durable. Ces deux effets ont pu être observés

en l’absence d’effets significatifs sur les cellules ß du pancréas. Cela concorde avec les

44

données obtenues chez l’homme, chez qui l’administration massive de LPS détériore la

sensibilité à l’insuline mais pas la fonction des cellules ß pancréatiques (CANI, et al, 2007).

La perfusion de LPS entraîne également chez les chats une augmentation des

marqueurs de l’inflammation, circulants et dans les tissus (OSTO, et al., 2011).

De plus, l’analyse d’ARNm et de protéines a montré que l’expression de gènes clés du

métabolisme du glucose, des lipides et de l’insuline était altérée considérablement avec une

réduction de la sensibilité à l’insuline spécifique aux tissus. Les changements les plus

importants ont été observés dans le tissu adipeux, plus particulièrement dans le tissu gras

sous-cutané. A cela est liée une taille réduite des adipocytes due à une augmentation de

l’activité lipasique, une diminution des taux de cholestérol de haute densité, ainsi qu’une

augmentation des niveaux de triglycérides dans le plasma et le foie, ces différents acteurs

conduisant à une dyslipidémie sévère.

Il est ainsi remarquable que la taille des adipocytes dans les dépôts de gras des chats perfusés

au LPS est diminuée de façon significative et que la graisse sous-cutanée exprime, par rapport

à la graisse viscérale, beaucoup plus de facteurs pro-inflammatoires.

Des découvertes récentes chez l’homme (MCLAUGHLIN, et al., 2007) montrent

qu’en plus de la masse et de la distribution adipeuse, la taille moyenne de la cellule adipeuse

est associée à des complications métaboliques, comme la résistance à l’insuline et

l’inflammation du tissu adipeux.

De plus, on a démontré qu’une proportion accrue de petites cellules adipeuses dans le tissu

adipeux sous-cutané chez l’homme est associée à une inflammation, indépendamment de

l’indice de masse corporelle et de la résistance à l’insuline (MCLAUGHLIN, et al., 2010). On

ne sait pas actuellement quel rôle jouent ces différents facteurs chez le chat.

d- L’inflammation et la fonction des cellules bêta

Chez l’humain, au cours d’infections et de réponses immunitaires comme dans le cas du

syndrome métabolique, le stress métabolique chronique peut induire un processus d’auto-

inflammation délétère dans les îlots pancréatiques, pouvant aller jusqu’à une panne de la

sécrétion d’insuline et au diabète de type 2. Des découvertes récentes (DONATH, et al., 2010)

orientent vers un rôle causal de l’auto-inflammation induite par des niveaux élevés de

glucose, acides gras libres et IL-1ß, dans la pathogénie du diabète de type 2.

45

Lors d’états inflammatoires ou d’obésité, la synthèse d’IL-1 par les macrophages résidents

est diminuée. Les IL-1ß, la leptine et les acides gras agissent directement sur les îlots

pancréatiques de cellules ß, induisant par la suite la transcription, la traduction et la libération

locale d’IL-1ß (DONATH, et al., 2005). Un des principaux effets des IL-1ß est d’entraîner la

production de cytokines et des chemokines depuis les cellules épithéliales, endothéliales et

immunocompétentes, et ainsi contribuer à l’augmentation du recrutement des macrophages

dans les îlots.

Par conséquent, les macrophages infiltrants renforcent la production locale d’IL-1ß, qui, via la

voie paracrine, contribue à l’induction du circuit de l’auto-inflammation dans l’inflammation

de cellules ß. L’augmentation des réponses inflammatoires locales entraîne la déchéance des

cellules ß et la destruction morphologique du pancréas endocrine (DINARELLO, et al.,

2010).

Une autre des cytokines impliquées est l’interleukine IL-6. Cependant, contrairement à

ses effets systémiques délétères, l’IL-6 locale favorise la production et la sécrétion du peptide

1 glucagon-like (GLP-1) par les cellules intestinales L ainsi que la prolifération des cellules

pancréatiques alpha en réponse à un régime riche en graisses (ELLINGSGAARD, et al.,

2008). En stimulant la sécrétion de GPL-1, l’IL-6 produite par les tissus insulinosensibles peut

mener jusqu’à l’amélioration de la sécrétion d’insuline et de la tolérance au glucose dans les

cellules ß (ELLINGSGAARD, et al., 2011).

On a observé chez le chat (ZINI, et al., 2009) que l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie

induites expérimentalement entraînent une inflammation systémique similaire à celle

rencontrée chez l’homme. Cependant, la différence réside dans le fait que l’on n’a pu mettre

en évidence de réaction inflammatoire locale dans les îlots après l’hyperglycémie ou

l’hyperlipidémie. De ce fait, même si l’hyperglycémie (mais pas l’hypertriglycéridémie) a des

effets délétères sur le pancréas endocrine apparentés à ceux observés lors de diabète, ces

effets ne semblent pas découler de l’activation de réponses inflammatoires locales, du moins

les perfusions de 10 jours de glucose ou de lipides respectivement. Il a aussi été montré que la

fonction des cellules ß était altérée durant les premiers jours de la perfusion d’endotoxine

mais l’on ne pouvait plus constater cet effet à partir du 10ème jour (OSTO, et al., 2011).

Une étude (ZINI, et al., 2012) a récemment cherché à estimer si les chats diabétiques

présentaient des preuves anatomo-pathologiques d’inflammation des îlots ou de pancréatite.

Celle-ci a montré le nombre moyen de neutrophiles, lymphocytes T et B dans les îlots était

46

semblable entre les chats sains et les chats diabétiques bien que la présence des lymphocytes

en général semblât plus fréquente chez les chats diabétiques que ceux contrôlés. De plus, un

sous-ensemble de chats diabétiques a présenté une infiltration lymphocytaire des îlots ayant

pu contribuer à la perte des cellules ß. Ces résultats sont en accord avec les observations

précédentes, soit que les chats diabétiques perdent des cellules ß, et suggèrent que

l’augmentation de la nécrose et de la fibrose du tissu exocrine peut être associée à une

pancréatite chez quelques chats diabétiques au moins (MA, et al. 1998).

e- Cas particulier de la glucotoxicité réversible chez le chat

On sait que l’exposition chronique à une hyperglycémie entraîne l’hypertrophie, jusqu’à

l’apoptose, des cellules ß. L’exposition prolongée des cellules ß d’humain à des hauts niveaux

de glucose entraîne l’augmentation de la production et du relargage de l’IL-1ß, suivie par une

fine régulation du taux d’apoptose des cellules ß (MAEDLER, et al., 2001, 2002).

Lors de l’augmentation du taux de glucose, la sécrétion d’insuline est supprimée, c’est ce

que l’on appelle la glucotoxicité.

Chez le chat, cet arrêt de la sécrétion d’insuline est initialement réversible, mais elle finit par

conduire à la perte des cellules ß si le taux de glucose n’est pas régulé (UNGER, et al., 1995 ;

RAND, et al., 2005). Lorsqu’un traitement adapté est mis en place précocement, de nombreux

chats retrouvent la fonction de leurs cellules ß et ne nécessitent plus d’injections d’insuline,

c’est ce que l’on appelle la rémission diabétique (RAND, et al., 2005).

15% des chats diabétiques présentent ce caractère transitoire de la maladie, et

retournent effectivement spontanément à un état euglycémique après un traitement

correctement ajusté de plusieurs semaines à plusieurs mois (NELSON, et al., 1992).

Ce phénomène n’est pas décrit chez l’homme.

47

On constate ainsi que les premiers aspects du diabète de type 2, particulièrement son

épidémiologie et ses facteurs de risque, même si les critères de définition de ces derniers ne

sont pas tous identiques, sont très similaires chez le chat et l’homme.

De plus, si quelques mécanismes connus en médecine humaine ne sont pas encore

élucidés chez les félins, nous nous apercevons que la pathophysiologie du diabète sucré est

très similaire dans les deux espèces.

Malgré quelques différences, notamment pour ce qui est de la réversibilité de la

glucotoxicité, cette première étude nous permet réellement d’envisager la maladie chez le chat

comme approche chez l’homme, afin d’élucider les éléments encore obscurs concernant

l’étiologie et la pathogénie du diabète de type 2 chez ce dernier.

48

II) Le diabète sucré : démarche diagnostique et tableau clinique

1) Une évolution à bas bruit

Dans de nombreux cas, la découverte du diabète de type 2 est fortuite, au détour

d’analyses de routine, ou bien on le recherche lors de décompensation, c’est-à-dire lorsque

des signes cliniques s’expriment.

a. Le syndrome métabolique

C’est un syndrome qui est décrit en médecine humaine pour la première fois en 1988

sous le nom de « Syndrome X » par le professeur Gerald Reaven (REAVEN, 1988). Il fait

l’objet de consensus réguliers dans le monde médical quant à sa définition et sa contenance.

Nous nous baserons sur le plus récent (ALBERTI, et al., 2009), établi conjointement par

différentes institutions suivantes : International Diabetes Federation Task Force on

Epidemiology and Prevention ; National Heart, Lung, and Blood Institute ; American Heart

Association ; World Heart Federation ; International Atherosclerosis Society ; et

International Association for the Study of Obesity ; et publié par l’American Heart

Association en 2009.

Il s’agit en effet d’un panel de facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires

et le diabète de type 2, souvent étroitement liés. Ces facteurs de risques comprennent

l’hyperglycémie, l’hypertension artérielle, la dyslipidémie (un taux trop important de

triglycérides par rapport à un taux trop faible de cholestérol à lipoprotéine de haute densité),

et l’obésité (en particulier centrale) (tab III).

Si l’on décrit une telle association de facteurs depuis des décennies, la question se pose encore

quant au rôle éventuel de la résistance à l’insuline comme facteur liant, même si la pathogénie

exacte reste encore très mal connue.

La première définition officielle du syndrome métabolique a été établie en 1998 par un

groupe de consultation sur la définition du diabète pour la World Health Organization

(WHO). Ce groupe a alors pointé du doigt la résistance à l’insuline comme étant un des

facteurs de risque sous-jacents les plus importants (ALBERTI, et al., 1998).

Les autres critères majeurs ont été émis par le National Cholesterol Education Program Adult

Treatment Panel III (ATPIII) en 2001 (NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION

49

PROGRAM EXPERT PANEL ON DETECTION, EVALUATION, AND TREATMENT OF

HIGH BLOOD CHOLESTEROL IN ADULTS, 2002). Ces critères n’incluaient pas la

présence de résistance à l’insuline elle-même. Le diagnostic devait s’établir non plus grâce à

la présence d’un seul facteur, mais de trois des cinq facteurs suivants : l’obésité abdominale,

l’élévation de la triglycéridémie, la diminution du cholestérol à lipoprotéine de haute densité,

l’hyperglycémie, et l’hypertension artérielle. En l’absence de maladie cardiovasculaire ou de

diabète, le syndrome métabolique est prédicteur de ces affections. On remarque que

lorsqu’elles sont déclarées, le syndrome métabolique est souvent présent, et le nombre des

facteurs que l’on retrouve contribue à la progression de la maladie.

Tableau III : Critères pour le diagnostic clinique du syndrome métabolique, d'après ALBERTI, et al., 2009

50

Ce syndrome est courant et il est de plus en plus décrit dans le monde entier. Cette

expansion est imputée à l’augmentation de l’obésité ainsi qu’au mode de vie sédentaire. Le

syndrome métabolique est ainsi devenu un problème de santé publique autant qu’un problème

clinique.

Cependant, le critère faisant le plus débat au sein de la communauté scientifique à

propos du syndrome métabolique est justement l’obésité. En effet, s’il est reconnu que

l’obésité et ses complications médicales, dont le syndrome métabolique, méritent une

attention très particulière, sa caractérisation et sa place parmi les critères de ce syndrome sont

discutées.

En 2005, deux associations médicales tentent de recouper les différentes définitions

cliniques, l’International Diabetes Federation (IDF) et l’American Heart

Association/National Heart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI) (ALBERTI, et al.,

2005 ; GRUNDY, et al., 2005).

Cependant, ils ne parviennent pas à s’accorder sur tout, notamment la présence ou non

de l’obésité parmi les 5 facteurs de risque (indispensable pour l’IDF, non requise pour

l’AHA/NHBLI), alors que les 4 autres font consensus. D’autre part, les seuils de tour de taille

définissant l’obésité ne sont pas les mêmes : > 94 cm pour les hommes et > 80 cm pour les

femmes pour l’IDF, contre > 102 cm pour les hommes et > 88 cm pour les femmes pour

l’AHA/NHBLI. Cela correspond à un indice de masse corporelle d’environ 30 kg/m² d’après

les définitions apportées par le National Institutes of Health concernant l’obésité

(NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, 1998). Ces données sont valables pour une

population européenne et il est important de préciser qu’elles doivent être adaptées selon les

différents groupes ethniques (tab IV).

Finalement, l’obésité n’a pas été considérée comme un prérequis pour le diagnostic

mais comme un des 5 critères, de telle façon que la présence de n’importe lequel de 3 sur les 5

facteurs de risque soit diagnostique pour le syndrome métabolique.

51

Tableau IV : Recommandations actuelles, par organisme, des seuils de tour de taille pour l'obésité abdominale, d'après ALBERTI, et al., 2009

D’autre part, le syndrome métabolique est-il à proprement parler un syndrome ? Ou un

mélange de phénotypes sans lien ? Si l’on considère la définition d’un syndrome, c’est-à-dire

le rassemblement de facteurs qui surviennent ensemble plus souvent qu’isolément au hasard

et dont la cause est souvent inconnue ou incertaine, le syndrome métabolique remplit ces

critères. Pourtant, il n’est pas un indicateur de risque absolu.

Les études montrent que les patients présentant le syndrome métabolique ont deux fois plus

de chances de développer une maladie cardiovasculaire dans les 5 à 10 ans que des individus

sans ce syndrome. Ce risque est sans aucun doute encore plus élevé à l’échelle d’une vie. De

plus, il confère un risque 5 fois supérieur pour le diabète mellitus de type 2.

Les paramètres les plus reconnus à travers le monde comme facteurs de risque pour le

syndrome métabolique sont la dyslipidémie athérogénique, l’hypertension artérielle, et

l’hyperglycémie plasmatique. Les individus présentant ces caractéristiques présentent un état

pro-thrombotique et pro-inflammatoire.

La dyslipidémie athérogénique consiste en l’association d’anomalies des lipoprotéines.

On retrouve une hypertriglycéridémie et une élévation de l’apolipoprotéine B, une

augmentation des petites lipoprotéines de faible densité, et une diminution du taux de

cholestérol à lipoprotéine de haute densité. La plupart des personnes avec un syndrome

métabolique présentent une obésité abdominale et une résistance à l’insuline. A nouveau, ces

52

paramètres sont indéniablement liés au développement de risques métaboliques, mais les

mécanismes sous-jacents de leur implication sont méconnus.

L’hyperglycémie est un facteur de risque qui n’a jamais été remis en cause parmi les 5

critères du syndrome métabolique. Dès lors, la plupart des patients souffrant de diabète

mellitus de type 2 ont un syndrome métabolique. Ces derniers présentent un risque plus élevé

à long terme de développer une maladie cardio-vasculaire. Tout patient ayant un diabète

mellitus ajouté à d’autres facteurs de risque du syndrome métabolique devra être suivi de près,

traité par des mesures hygiéniques voire médicales pour modifier ces autres composantes.

On ne retrouve pas de telle entité chez le chat, aucun syndrome métabolique n’a jamais

été défini ou identifié. Cependant, est-il possible d’extrapoler ?

La question a été étudiée chez le chien (VERKEST, 2014). Chez le chien obèse comme chez

l’homme obèse, on remarque l’apparition d’une résistance à l’insuline, ainsi qu’une

augmentation de la concentration des triglycérides plasmatiques, du cholestérol et de la

pression artérielle. Cependant, aucune hyperglycémie ou hyperlipidémie athérogénique n’ont

été mises en évidence dans cette étude. Les chiens ne semblent pas développer de diabète de

type 2. Quant aux maladies cardio-vasculaires, elles sont rares chez le chien et ne sont pas

associées à l’obésité. Ainsi, la notion de syndrome métabolique paraît peu appropriée chez

cette espèce.

Contrairement aux chiens, cochons, moutons et primates non humains, le chat n’est

pour l’instant pas utilisé comme modèle pour l’étude des différents volets du syndrome

métabolique (notamment dans l’identification des gènes candidats à sa mise en place)

(LAWSON, 2013). Si aucune étude n’est à ce jour réalisée dans l’espèce féline, on sait que les

maladies cardio-vasculaires restent rares et que, comme décrit précédemment, l’obésité

prédispose très fortement au diabète de type 2. Comme chez le chien, ce terme est

probablement mal approprié à cet égard, mais il faut considérer un type d’individu à risque,

avant d’établir une maladie au vu des signes cliniques, et mettre en place une surveillance

rapprochée entraînant un diagnostic précoce.

b. Les signes cliniques

Chez l’homme, le diabète de type 2 s’avère très souvent asymptomatique et l’on ne

retrouve que peu fréquemment les signes cliniques décrits. C’est une maladie insidieuse qui

progresse lentement et sur de nombreuses années (tab V).

53

Lors de l’apparition de signes cliniques, on peut observer classiquement de la soif, de

la polyurie, de la fatigue et des malaises, des infections (particulièrement des candidoses

génitales), et une vision floue. On les retrouve en général chez des individus âgés et ils ne sont

en général ni aussi sévères ni aussi soudains que chez les jeunes souffrant de diabète de type 1

(ou insulinodépendant), chez qui c’est une destruction des cellules ß à médiation immunitaire

qui est en cause (CAMPBELL, 2000).

Tableau V : Caractéristiques du diabète de type 2 chez l’homme, d'après CAMPBELL, 2000

Chez le chat, il n’existe aucun consensus international sur les critères diagnostiques du

diabète mellitus (LEDERER, et al., 2003).

Un des symptômes classiques est, comme chez l’homme, la polyurie-polydipsie, dans

70% des cas. En effet, lorsque la glycémie dépasse 1,8 à 2 g/L, on constate une glycosurie

(présence de glucose dans les urines). Ce glucose va être à l’origine d’un appel osmotique et

va entraîner une sortie d’eau en parallèle. Le volume des urines augmente alors, c’est la

polyurie. La polydipsie quant à elle intervient comme mécanisme compensateur des pertes

engendrées, afin d’éviter la déshydratation.

Le stéréotype du chat diabétique correspond à un animal obèse et dysorexique à

anorexique. On peut ainsi constater un amaigrissement suite à l’établissement du diabète dans

68% des cas. Cette caractéristique le rend comparable à l’humain, toutes les espèces ne

présentant pas une telle stéréotypie. Chez le chien par exemple, un sujet diabétique sera au

contraire maigre et boulimique dans la majorité des cas (COURTIN-DONAS, 2009). Le chat

pourra être polyphage, mais seulement dans 20% des cas.

On constate ainsi que la clinique est également très limitée et non pathognomonique

chez cette espèce, et ce sont davantage les complications de cette maladie qui vont s’exprimer

(cf. II-2).

54

c. Méthodes diagnostiques

i. Démarche diagnostique

Comme cela a été décrit précédemment, le diagnostic est souvent tardif du fait de

l’évolution silencieuse de la maladie, et dans de nombreux cas, le diabète est révélé via les

complications cliniques qu’il entraîne.

Fréquemment, la découverte du diabète de type 2 est fortuite. En effet, chez les personnes

âgées, le dosage du glucose dans le sang et les urines est souvent réalisé dans le cadre d’une

maladie intercurrente, au premier ou au second niveau de soins, ou à travers un bilan annuel

de santé. Les études décrivent que 50 % des patients atteints de diabète de type 2 sont

asymptomatiques au moment du diagnostic (CAMPBELL, 2000).

Les recommandations de l’OMS (1999) et de l’ADA (2003) pour les valeurs usuelles

de la glycémie sanguine sont les suivantes :

A jeun, la concentration en glucose plasmatique doit être inférieure à 6,1 mmol/L pour l’OMS

et inférieure à 5,6 mmol/L pour l’ADA. Pour les deux organismes, une valeur supérieure à 6,9

mmol/L est diagnostique d’un diabète.

Deux heures après l’ingestion de 75 g de glucose, la glycémie ne doit pas dépasser 7,8

mmol/L pour l’OMS et l’ADA et l’on parle de diabète au-delà de 11 mmol/L.

Chez le chat, le diagnostic répond aux mêmes contraintes de découverte tardive et

souvent fortuite mais est encore compliqué par une particularité de l’espèce féline. En effet,

ces animaux présentent ce que l’on appelle une hyperglycémie de stress, soit une

augmentation de la concentration plasmatique en glucose artéfactuelle puisqu’elle est liée au

stress engendré par la manipulation. Le chat étant rapidement stressé en consultation, l’acte

de la prise de sang se rajoutant, engendre systématiquement cette élévation immédiate du taux

de glucose. De plus, nous sommes confrontés à une quantité non négligeable de chats peu

coopératifs dès leur contention, ce qui complique encore cette mesure.

La glycémie normale d’un chat non diabétique et non stressé est inférieure à 9,5

mmol/L (LINK, et al., 1998).

Le vétérinaire devra bien veiller à être le moins agressif possible dans la manipulation de

l’animal avant et au moment du prélèvement. Ainsi, l’hyperglycémie de stress transitoire peut

atteindre une valeur de 16 mmol/L chez un chat normal (RAND, et al., 2002).

55

Pour cette raison, il faudra mesurer à nouveau le glucose sanguin quelques heures après le

premier prélèvement pour confirmer l’hyperglycémie, surtout lorsque la glycémie était

inférieure à 20 mmol/L (RAND, et al., 2005).

Il est possible de mesurer un autre paramètre sanguin, la fructosamine, qui représente

l’ensemble des protéines glyquées présentes dans le sérum, en particulier l’albumine glyquée

(80%).

Le dosage de cette dernière est également intéressant chez l’homme, notamment en l’absence

de signes cliniques, puisqu’il s’agit du reflet de la glycémie durant les 10-15 jours précédant

la prise de sang (COURTIN-DONAS, 2009). Donc lorsque cette mesure est majorée, cela

signifie que la glycémie est supérieure aux valeurs usuelles depuis plus de 10 jours.

Chez le chat, la fructosamine doit normalement être inférieure à 370-400 µmol/L. Pour

l’homme, la norme supérieure est de 290 µmol/L, d’après les recommandations de l’OMS.

Une élévation de ce paramètre est très en faveur du diagnostic du diabète (LUTZ, et al.,

1995).

On peut également procéder à des contrôles de la concentration en glucose plasmatique

sur 12 à 24 heures. Cela nécessite une hospitalisation de l’animal et permet de réaliser des

courbes de glycémie, beaucoup plus représentatives, et corrélables à l’administration des

repas ou du traitement.

Ces courbes seront surtout importantes pour l’évaluation de l’efficacité du traitement

antidiabétique et son ajustement (cf. III). On s’intéressera à la valeur initiale de la glycémie et

l’on utilisera en particulier le nadir. Il correspond à la valeur la plus base de la glycémie, le

but étant de calculer le temps au bout duquel il apparaît suite à l’administration de la molécule

hypoglycémiante, ainsi que le temps pour revenir à l’état glycémique initial (RAND, et al.,

2005).

Il est également important dans les deux espèces étudiées de constater l’apparition d’une

glucosurie, à l’aide d’une simple bandelette urinaire, et de l’évaluer par la suite. L’apparition

d’un tel signe met en évidence le fait que la concentration plasmatique en glucose dépasse le

seuil rénal, qui laisse alors passer du glucose dans les urines.

Cependant, il faut à nouveau se méfier de l’hyperglycémie de stress chez les félins, qui est à

l’origine d’artefacts également pour cette mesure (RAND, et al. 2005).

56

Enfin, on peut doser l’hémoglobine glyquée A1c (HbA1c), reflétant les valeurs de la

glycémie sur trois mois. Il s’agit du gold standard pour la détection et la surveillance du

diabète chez l’homme.

L’OMS et l’ADA ont établi un seuil diagnostic pour le diabète : il faut que la concentration

d’HbAc1 soit supérieure ou égale à 6,5% (WHO, 2011 ; AMERICAN DIABETES

ASSOCIATION, 2010).

Ce dosage est encore peu réalisé en médecine vétérinaire courante. De plus, c’est un

paramètre qui ne semble pas être plus sensible ou spécifique que la fructosamine pour le

diagnostic du diabète sucré. Les valeurs de référence qui ont pu être établies dans cette espèce

sont très variables, et dépendantes du laboratoire qui effectue l’analyse (ELIOTT, et al.,

1997 ; AKOL, et al., 1992).

ii. Méthodes complémentaires

Les méthodes évoquées précédemment pour évaluer la glycémie consistent malgré

tout en des prélèvements sanguins très régulièrement, que ce soit à intervalles de quelques

semaines ou au cours de la journée pour la réalisation de courbes de glycémie. Elles s’avèrent

donc invasives et stressantes pour l’animal.

On soulignera alors l’intérêt du holter glycémique (fig. 5). Déjà utilisé en médecine

humaine depuis le début du 20ème siècle, il offre un suivi glycémique très complet. Il s’agit

d’un capteur qui relève toutes les 5 à 10 minutes les valeurs de la glycémie. Les résultats sont

donc nombreux et surtout, n’ayant pas engendré de stress chez l’animal, ils sont plus fiables.

Cela constitue aussi une technique particulièrement intéressante pour la prise en charge des

chats agressifs, le but étant toujours de ne pas passer à côté d’épisodes d’hypoglycémie, voire

d’hyperglycémie.

Chez l’homme, cette technique présente également des avantages particulièrement

pertinents chez certains types d’individus, notamment les jeunes à très jeunes patients, qui

tolèrent difficilement les prélèvements répétés (TRIBOULIN, 2010).

57

Figure 5 : Holter glycémique chez un chat, photo de TRIBOULIN, 2010

Il faut noter que la mesure de la prise de boisson est un moyen gratuit et utile pour

confirmer la polydipsie lorsque la concentration en glucose sanguin est plus élevée que le

seuil rénal.

Chez un chat normal, la consommation totale d’eau par 24 heures, incluant celle présente dans

l’alimentation, va de 60 à 100 ml/kg. La prise d’eau par la boisson exclusivement est estimée

à 20 ml/kg toutes les 24 heures. Cette mesure présente une utilité quasiment uniquement pour

des sujets ne présentant aucun symptôme (DONAGHUE, et al., 1993 ; RAND, et al., 2005).

Chez l’homme, il est plus facile de mettre une évidence une polydipsie, le patient pouvant

évaluer seul sa consommation d’eau, ou du moins l’augmentation de celle-ci.

iii. Diagnostic étiologique

Enfin, en ce qui concerne le diagnostic de l’étiologie du diabète sucré, on peut rechercher

les dysendocrinies parfois responsables, en médecine féline, du diabète de type 2.

Le syndrome de Cushing se traduira surtout dans cette espèce par une peau fragile et

élastique. Il faut rappeler que cette maladie reste race chez le chat.

Quant à l’acromégalie, dont la prévalence réelle est certainement supérieure à celle décrite

dans la littérature du fait de la difficulté diagnostique, on notera majoritairement de

58

l’hyperostose. Cette hypertrophie osseuse touchera les os plats de la boîte crânienne

notamment.

2) Les complications du diabète sucré

Tous les patients diabétiques de type 2 présentent un risque de développer des

complications et ce sont souvent elles qui sont les plus graves et s’avèrent fatales dans cette

affection.

En 2000, la mortalité mondiale imputable au diabète en général, et dans la plupart des cas

au diabète de type 2 s’exprime en millions d’individus. 2,9 millions de morts, soit 5,2%, sont

recensées (ROGLIC, et al., 2005).

Les maladies cardiovasculaires sont ainsi la cause principale du décès chez 70 % des

patients (CAMPBELL, 2000). Le développement d’athérosclérose (perte d’élasticité des

artères due à la sclérose, elle-même provoquée par l’accumulation de corps gras au niveau de

l’intima des artères ; définition de la Société de Chirurgie Vasculaire de Langue Française)

peut s’accélérer plusieurs années avant la mise en place des signes cliniques.

Les effets délétères du diabète sur les autres organes dépendent de la durée de la maladie ainsi

que de sa prise en charge.

En médecine humaine, les complications du diabète de type 2 sont séparées en deux

grands groupes (tab VI).

D’une part, les complications microvasculaires, spécifiques au diabète mellitus et que

l’on ne rencontre pas chez des individus non diabétiques. Les organes principalement touchés

sont les yeux (rétinopathie), les reins (néphropathie), et le système nerveux (neuropathie).

Cliniquement, on observera une cécité, une insuffisance rénale ou des affections podales avec

un risque d’amputation.

D’autre part, les complications macrovasculaires, non spécifiques au diabète mais plus

fréquentes chez des sujets diabétiques. Elles concernent les gros vaisseaux desservant le cœur,

le cerveau et les jambes. Les conséquences cliniques sont de ce fait la crise cardiaque,

l’attaque et la gangrène.

59

Tableau VI : Complications chroniques du diabète de type 2 chez l'homme, d'après CAMPBELL, 2000

Toujours chez l’homme, on a aussi pu associer le diabète à des hépatopathies par

surcharge lipidique d’origine non alcoolique, dont la stéatose hépatique non alcoolique ; des

syndromes ovariens polykystiques ; ainsi qu’un certain nombre de cancers. Ces derniers n’ont

pu être reliés avec certitude à cette endocrinopathie (MORAN, et al., 2010. ; LARTER, et al.,

2010).

En médecine féline, le panel des complications est beaucoup plus fruste.

Comme chez l’homme, le diabète de type 2 est à l’origine d’une baisse d’immunité et donc

entraîne l’apparition de diverses infections. On retrouve en priorité les infections urinaires et

les infections cutanées. Les premières sont à corréler à la dilution des urines associée à la

baisse d’immunité locale. Quant aux secondes, elles conduisent à des retards de cicatrisation.

L’autre type de complication que l’on retrouve chez les félins est, comme chez

l’humain la neuropathie périphérique. Cette dernière va affecter plus particulièrement les

zones déclives du corps et s’exprimera par une plantigradie (COURTIN-DONAS, 2009).

Chez le chat, on retrouve donc principalement des complications que l’on pourrait

classer dans la catégorie des complications microvasculaires. En effet, ces animaux ne sont

que très peu concernés par les conséquences cardiovasculaires et cérébrovasculaires du

diabète de type 2.

Si certaines maladies prédisposent au diabète, le diabète prédispose à l’apparition de

certaines maladies dans l’espèce féline aussi, et l’on retrouve parfois les pathologies suivantes

au moment du diagnostic : hyperthyroïdie, maladie inflammatoire intestinale, complexe

granulome éosinophilique félin, anémie, néoplasie et insuffisance rénale (CRENSHAW, et al.,

1996).

60

a. Les complications microvasculaires

i. Les rétinopathies diabétiques

Dans les pays occidentaux, le diabète mellitus est la cause la plus importante de cécité

chez les humains de 20 à 60 ans (CAMPBELL, 2000).

5 à 10% des patients diabétiques de type 2 auraient une rétinopathie au moment du diagnostic,

de par l’installation insidieuse de la maladie. Ce chiffre s’élève à 30% dix ans après le

diagnostic.

Le risque que présentent ces patients est de perdre la vue par maculopathie, affectant la vision

centrale.

Le traitement de choix est la photocoagulation par laser, il prévient la cécité dans 60 à

70% des cas, si la rétinopathie est détectée précocement. Un dépistage annuel des

rétinopathies est indispensable dans le cadre d’un individu diabétique.

ii. Les néphropathies diabétiques

La maladie rénale concerne 15 à 20% des sujets humains atteints de diabète de type 2,

et chez près de la moitié d’entre eux (44%), elle ira jusqu’à l’insuffisance rénale

(CAMPBELL, 2000 ; NOLAN, et al., 2011).

La néphropathie diabétique est ainsi en train de devenir la cause la plus importante

d’insuffisante rénale au stade terminal.

En Europe, plus de 10% des patients nécessitant des dialyses ou des transplantations

présentent un diabète mellitus. Ce chiffre est doublé aux Etats-Unis d’Amérique.

On retrouve une insuffisance rénale chez certains chats diabétiques, mais on se sait s’il

s’agit véritablement d’une complication, ou si la maladie rénale constitue une prédisposition

de cette endocrinopathie, ou encore si les deux phénomènes coexistent (CRENSHAW, et al.,

1996).

iii. Les neuropathies diabétiques

La forme la plus courante des atteintes nerveuses chez l’homme dans le cadre du

diabète de type 2 est la neuropathie périphérique chronique. L’appréciation du toucher et de la

douleur disparaissent tout d’abord, puis il y a perte de la proprioception des membres

61

inférieurs. Les pieds sont engourdis, blessés beaucoup plus facilement par la chaleur ou les

traumatismes mineurs, jusqu’à l’ulcération.

C’est une affection difficile à traiter et la prise en charge repose essentiellement sur

des mesures hygiéniques et l’apprentissage du patient pour des soins de pieds corrects.

Chez le chat, on retrouve donc également des neuropathies périphériques, s’exprimant

cliniquement par des plantigradies (pose de toute l’extrémité digitée sur le chat). Ce

symptôme est particulièrement évocateur du diabète sucré dans cette espèce.

Ce symptôme est réversible si le traitement hypoglycémiant mis en place est correctement

ajusté (COURTIN-DONAS, 2009).

iv. Les affections des pieds liés au diabète

Les affections podales sont une cause majeure de morbidité chez les patients

diabétiques de type 2 et l’un des principaux motifs d’hospitalisation dans ce cadre

(CAMPBELL, 2000).

On rencontre une variété de désordres au niveau du pied, depuis l’insuffisance vasculaire, la

neuropathie et l’infection, jusqu’à la gangrène.

La neuropathie sensorielle chronique est un des déclencheurs majeurs dans 70 à 80 %

des cas d’ulcères podaux, et elle est en général toujours présente. Le diabète de type 2 est

responsable de 60% des amputations d’origine atraumatiques des membres inférieurs aux

Etats-Unis (NOLAN, et al., 2011).

Par conséquent, la prévention de ce type de complications par des soins de pieds

appropriés est essentielle. Il faut éduquer le patient et ce dernier doit effectuer des contrôles

réguliers chez le podologue.

b. Les complications macrovasculaires

i. Les maladies cardiovasculaires

Ce sont les principales causes de décès et d’hospitalisation chez les patients humains

atteints de diabète de type 2 (CAMPBELL, 2000). L’infarctus aigu du myocarde, ou crise

cardiaque, est deux à quatre fois plus fréquent chez les patients atteints de diabète de type 2

que dans la population globale.

62

De plus, la mortalité suite aux défaillances ou crises cardiaques est également plus élevée. En

2004, les maladies cardiaques et attaques ont constitué respectivement 68% et 16% des décès

reliés au diabète aux Etats-Unis (NOLAN, et al., 2011).

Une étude finlandaise (HAFFNER, et al., 1998), a montré que le risque était identique

entre un individu atteint de diabète de type 2 sans antécédent de crise cardiaque et un sujet

non diabétique ayant déjà présenté un infarctus du myocarde (tab VII, VIII ; fig. 6). On en

conclut ainsi que le diabète de type 2 est un important facteur de risque cardiovasculaire.

Tableau VII : Facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires relativement aux antécédents d'infarctus du myocarde, chez des sujets avec diabète de type 2 et non diabétiques, d'après HAFFNER, et al., 1998

63

Tableau VIII : Taux d’affections cardiovasculaires lors d'un suivi sur 7 ans, relativement aux antécédents d'infarctus du myocarde, chez des sujets avec diabète de type 2 et non diabétiques, d'après HAFFNER, et al., 1998

Figure 6 : Estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de décès suite à une maladie cardiovasculaire, chez 1059 sujets ayant un diabète de type 2 et 1378 sujets non diabétiques, avec et sans antécédent d'infarctus du myocarde, d'après HAFFNER, et al., 1998

64

La United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) a défini plusieurs facteurs

de risques significatifs pour les maladies cardiovasculaires chez les patient diabétiques de

type 2 (TURNER, et al., 1998) : le vieillissement de l’individu, le contrôle de la glycémie,

l’élévation de la pression artérielle, un cholestérol LDL élevé avec un cholestérol HDL

diminué, et enfin le tabac.

ii. Les maladies cérébrovasculaires

On retrouve 3 à 4 fois plus d’attaques ischémiques aigües et cérébrales transitoires

chez des patients diabétiques de type 2 que dans le reste de la population (CAMPBELL,

2000).

iii. Les maladies vasculaires périphériques

L’incidence des maladies vasculaires périphériques est jusqu’à 6 fois plus importante

chez les humains atteints de diabète non insulinodépendant (CAMPBELL, 2000).

Les signes cliniques peuvent être les suivants : boiterie intermittente, ulcération ou gangrène.

L’amputation d’un membre inférieur est alors 20 fois plus courante chez les patients

diabétiques de type 2.

En pratique, les techniques d’intervention pour les maladies macrovasculaires

diabétiques sont souvent décevantes, de par la sévérité et l’extension de ces affections

vasculaires athérosclérotiques.

La plupart des patients humains atteints de diabète de type 2 meurent prématurément de

maladies macrovasculaires. Cette mortalité est évaluée à 50% 10 ans après la mise en

évidence du diabète.

La prévention semble la meilleure des solutions face à ces complications. Cependant,

se pose à nouveau le problème de la détection tardive du diabète chez les individus

d’âge moyen. Le diagnostic est en effet souvent posé plusieurs années après l’apparition

d’une intolérance au glucose, et alors qu’une importante maladie macrovasculaire est déjà

présente.

De ce fait, de récentes publications (AMERICAN DIABETIC ASSOCIATION, 2000)

recommandent une surveillance accrue de la glycémie, de la pression artérielle et de la

lipidémie chez les sujet diabétiques de type 2. Un bon contrôle de la glycémie et de la

65

pression artérielle pourrait ainsi prévenir ces complications ou au moins limiter leur

progression (UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP, 1998).

La détection précoce des rétinopathies, néphropathies et neuropathies pourrait réduire

l’incidence de la cécité, l’insuffisance rénale et l’amputation à cause du diabète.

3) La crise acidocétosique

a. Pathogénie

Chez l’homme, on décrit cette forme de coma chez les patients diabétiques de type 2

les plus âgés.

Chez le chat, c’est l’acidose cétosique qui survient dans 12 à 37% des cas au moment

du diagnostic, un faible pourcentage présentant uniquement de la cétose (sans acidose)

(GOOSSENS, et al., 1998 ; CRENSHAW, et al., 1996). Cette crise peut être favorisée par des

maladies concomitantes, notamment des infections (FELDMAN, et al., 2004, b).

Chez les chats qui deviennent fortement insulinopéniques, même s’ils étaient sains

auparavant, l’évolution vers la cétose a lieu en 10 à 30 jours, même en l’absence de maladie

favorisant ce phénomène. Si cet état n’est pas traité, la progression vers l’acidose est

inéluctable (LINK, 2001).

Dans les deux espèces, le mécanisme de la crise acidocétosique est comparable. Ainsi,

lors de diabète de type 2, il y a un stockage important d’acides gras dans les hépatocytes, dû à

l’hyperlipémie, elle-même liée à l’absence de stockage dans les tissus périphériques ainsi qu’à

la lipolyse importante. Les cellules hépatiques synthétisent de ce fait des corps cétoniques à

partir de ces acides gras, utilisés par les tissus périphériques carencés en glucose comme

source d’énergie. Si le diabète n’est pas correctement pris en charge, ou s’il est associé à une

affection intercurrente, notamment une de ses complications ; alors les taux plasmatiques de

catécholamines, glucagon et cortisol vont fortement augmenter. L’élévation des

concentrations de ces hormones de stress va induire une forte lipolyse, et donc une cétogenèse

encore plus importante. C’est lorsque les corps cétoniques sont trop nombreux pour être pris

en charge par l’organisme que survient la crise acidocétosique (COURTIN-DONAS, 2009).

66

Chez l’homme, la crise acidocétosique survient souvent à la suite de l’initiation d’un

traitement à base de thiazide ou de stéroïdes, ou après une affection vasculaire majeure tels un

infarctus du myocarde ou une attaque (CAMPBELL, 2000).

b. Présentation clinique

Le patient présentant une crise acidocétosique est en général somnolent voire

inconscient et fortement déshydraté (CAMPBELL, 2000).

Les chats subissant cette crise sont également en état de choc, déshydratés, très abattus

et souvent en tachypnée, l’acétone augmentant la fréquence respiratoire. On peut également

constater la présence de troubles digestifs tels que de l’anorexie, des vomissements et de la

diarrhée, ainsi qu’une odeur buccale caractéristique de pomme verte (COURTIN-DONAS,

2009 ; FELDMAN, et al., 2004, b).

c. Prise en charge

C’est une prise en charge d’urgence qui doit être effectuée, dans les deux espèces

étudiées ; avec une hospitalisation indispensable.

L’administration d’une fluidothérapie par voie intraveineuse sera réalisée pour corriger

les désordres électrolytiques et la déshydratation. Le type de fluide n’est pas très important en

soi, on choisira une solution équilibrée en électrolytes, de préférence avec des lactates.

La vitesse de perfusion peut aller de 100 à 150 ml/kg/24h.

Dans le cas d’hyperglycémies sévères (au-delà de 32 mmol/L pour les chats), on préfèrera

utiliser du chlorure de sodium NaCl à 0,45% pour les premières heures, pour son pouvoir

hyper osmotique.

Il est très important de monitorer, tout au cours de la prise en charge d’urgence, la

glycémie et les électrolytes, notamment le potassium. En effet, les patients passent souvent

d’une hyperkaliémie initiale du fait de l’acidose, à une hypokaliémie dans les 12 à 24 heures

suivant la prise en charge pour les félins. De la même manière, une hypophosphatémie

survient souvent avec la résolution de la crise.

Une complémentation en bicarbonates est peu recommandée, l’acidose se résout

rapidement avec la mise en place de la fluidothérapie et de l’insulinothérapie (MARTIN, et

al., 2000).

67

L’autre élément essentiel dans la gestion de la crise acidocétosique est donc la mise en

place d’une insulinothérapie afin de faire baisser la glycémie. Il faudra alors utiliser une

insuline à action rapide, Actrapid étant une formulation de choix chez l’homme et chez le

chat, même si le but est de faire diminuer assez lentement le niveau de glucose, en résolvant

progressivement l’acidocétose. Si la concentration en glucose chute trop rapidement, cela peut

être délétère puisque les individus concernés se sont adaptés à un état d’hyper osmolarité et

d’hyperglycémie prolongé.

Chez le chat, le but est de faire diminuer le glucose de 3 à 4 mmol/L/h et de ne pas

dépasser 6 mmol/L/h.

Pour les animaux déshydratés et comateux en acidocétose, des injections intramusculaires

régulières d’insuline sont recommandées avec une dose de charge de 0.2 UI/kg, puis toutes les

heures à 0.1 UI/kg. Afin d’obtenir le rythme de diminution du glucose correct, la dose

d’insuline peut être ajustée jusqu’à 0.2 UI/kg/h ou diminuée jusqu’à 0.05 UI/kg/h

(FELDMAN, et al., 2004, b).

Les injections aux heures doivent être continuées jusqu’à ce que la concentration

sanguine de glucose atteigne 16 mmol/L, puis toutes les 4 à 6 heures à une dose de 0.1 à 0.4

UI/kg jusqu’à obtenir une glycémie entre 11 et 14 mmol/L (MARTIN, et al., 2000).

La voie d’administration est préférentiellement intraveineuse ou intramusculaire.

A nouveau, il conviendra de monitorer rigoureusement la concentration sanguine en glucose.

Après rétablissement, on considère que 50% des patients humains présenteront une

glycémie normale sans traitement à l’insuline, mais simplement grâce à un régime alimentaire

adapté et des hypoglycémiants oraux (cf. III) (CAMPBELL, 2000).

Enfin, même si les chats présentant une cétose ont en général de faibles concentrations

en insuline, une thérapie adaptée pour lutter contre la glucotoxicité et la lipotoxicité permet de

retrouver la fonction d’un certain nombre de cellules ß pancréatiques (RAND, et al., 2005).

68

Si la notion de syndrome métabolique stricto sensu -ou pré-diabète- décrite chez l’homme n’existe pas chez le chat, les mécanismes d’apparition du diabète de type 2 sont, comme nous l’avons vu précédemment, très similaires dans les deux espèces.

D’autre part, les méthodes diagnostiques, orientées par la clinique fruste chez l’un comme chez l’autre, sont tout à fait comparables, et l’on tend à développer en médecine féline les techniques qui s’avèrent les plus discriminantes chez l’homme pour la mise en évidence du diabète de type 2. Cependant, le diagnostic est compliqué chez les félins par une de leurs particularités, soit l’hyperglycémie transitoire de stress, non retrouvée parmi les patients humains. Ces derniers présentent de nombreuses complications liées à cette affection, et ce sont principalement celles dénommées microvasculaires, qui font du chat un modèle en pathologie comparée pour ce qui est de la clinique du diabète sucré. En effet, les complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires, mais aussi les rétinopathies notamment, constituent une spécificité de l’espèce humaine.

Enfin, nous constatons que la crise acidocétosique, seule véritable urgence dans le cadre du diabète de type 2, est en tout point identique dans les deux espèces étudiées : la présentation clinique, la physiopathologie, les facteurs déclenchants ainsi que la prise en charge.

Malgré quelques discordances entre le diabète sucré de l’homme et celui du chat dans la suite de notre étude, la médecine comparative semble s’avérer véritablement pertinente dans le cadre de cette maladie.

69

III) Le diabète sucré : prise en charge et prévention

Deux solutions médicamenteuses existent aujourd’hui face au diabète sucré de type 2 :

l’insulinothérapie et l’administration d’hypoglycémiants oraux. A ces molécules peuvent, et

certainement doivent, s’ajouter des mesures hygiéniques, notamment alimentaires.

Chez l’homme, la plupart des patients atteints de diabète de type 2 peuvent être pris en

charge dans un premier temps cliniquement par une modification de leur mode de vie.

Cependant, au fur et à mesure que la maladie progresse, des hypoglycémiants oraux s’avèrent

nécessaires, et dans un stade plus avancé, la mise en place d’un traitement à base d’insuline

(SHAMSEDDEEN, et al., 2011).

L’expansion du diabète de type 2 au cours de ces dernières années a vu se développer,

notamment dans l’espèce humaine, des thérapeutiques de plus en plus perfectionnées afin de

traiter l’hyperglycémie avec innocuité. En effet, ces 20 dernières années, le taux

d’introduction de nouvelles classes de molécules s’est envolé (fig. 7). On distingue deux

classes de médicaments qui ne sont aujourd’hui plus utilisées chez l’homme, il s’agit de

l’insuline animale et de l’insuline inhalée.

Figure 7 : Molécules thérapeutiques pour le diabète de type 2 chez l'homme, évolution chronologique, d'après KAHN, et al., 2014

70

Nous choisirons dans cet exposé un classement de ces molécules hypoglycémiantes

par organes cibles. Chaque traitement possède une action bien précise et concerne en général

un organe en particulier.

Classiquement, les cibles sont les îlots pancréatiques, le foie, les muscles et le tissu adipeux.

Plus récemment, ce sont des molécules à visée digestive (intestins), rénale et cérébrale qui ont

été développées. Chaque médication présente un mode d’action différent, même si plusieurs

peuvent cibler le même organe (fig. 8).

L’insuline quant à elle, a pour but de remplacer le produit naturel des cellules ß des

îlots pancréatiques (KAHN, et al., 2014).

Figure 8 : Molécules thérapeutiques pour le diabète de type 2 chez l'homme, classement par organe-cible, d'après KAHN, et al., 2014 Chez l’homme, le but de ces différentes thérapies est de réduire la glycémie et de

maintenir cette concentration en glucose au plus proche de la normale pendant aussi

longtemps que possible après le diagnostic. De ce fait, elles ont également pour visée de

prévenir l’apparition des complications (cf. II-2).

Certains des traitements qui ont été développés ne se sont pas avérés concluants car

l’efficacité thérapeutique était mineure et de nombreux effets secondaires étaient observables.

Cependant, beaucoup d’entre eux sont très efficaces et bien tolérés, ainsi utilisés dans le

71

monde entier, malgré la diversité individuelle des réponses au traitement qui peut survenir.

Cela est imputable à la pathophysiologie très hétérogène du diabète de type 2 (KAHN, et al.

2014).

Les molécules sont administrables autant par voie orale que par voie injectable, même

si les comprimés seront préférés pour la gestion quotidienne d’un diabète peu évolué (tab IX,

X).

Tableau IX : Molécules injectables pour le traitement de l'hyperglycémie dans le diabète de type 2 chez l'homme, d'après KAHN, et al., 2014

72

Tableau X : Molécules per os pour le traitement de l'hyperglycémie dans le diabète de type 2 chez l'homme, d'après KAHN, et al., 2014

Chez le chat, on constate que le but du traitement du diabète de type 2 n’est pas le

même que dans l’espèce humaine. En effet, on ne cherche pas à atteindre l’euglycémie à tout

prix, mais bien à stabiliser cliniquement le sujet diabétique. Cet objectif est en général atteint

73

pour des valeurs de glucose plasmatique comprises entre 0.8 et 2.5 g/L (COURTIN-DONAS,

2009).

Il faut noter que la mise en place du traitement chez le chat doit être très précoce, notamment

chez ceux qui sont atteints d’hyperadrénocorticisme -ou acromégalie-. Dès la détection d’une

glycémie supérieure ou égale à 15 mmol/L, même si le doute persiste quant à son origine,

c’est-à-dire si elle est transitoire et liée au stress, ou alors diagnostique d’un diabète, il faut

initier la thérapie à l’insuline. En effet, la glucotoxicité peut réduire la sécrétion d’insuline

chez des chats normaux, jusqu’à atteindre le même stade que les chats diabétiques

insulinodépendants, en seulement 3 à 7 jours.

Si un doute était présent en ce qui concerne la cause de l’hyperglycémie constatée, il faudra

bien sûr monitorer attentivement les concentrations plasmatiques en glucose les jours suivants

(RAND, et al., 2005)

1) L’insuline

Ces dernières années, on a pu assister à une nette évolution au sein des thérapies pour le

diabète de type 2 à base d’insuline, que ce soit dans l’espèce humaine ou l’espèce féline. On

voit ainsi de plus en plus disparaître les insulines d’origine animale, notamment en

thérapeutique humaine, pour laisser place à des formes d’insuline humaines.

Administrer cette hormone, qu’elle soit naturelle ou synthétique a pour but de suppléer la

fonction des cellules ß pancréatiques qui ne peuvent plus assumer sa sécrétion. C’est

pourquoi, chez l’homme, on s’oriente vers un tel traitement dans des stades assez avancés du

diabète de type 2, lorsque la destruction fonctionnelle de ces cellules est importante.

Les études visant à modifier les formes d’insuline administrables s’appuient sur les

changements de pharmacocinétique, le but étant d’obtenir une action plus rapide ou au

contraire plus prolongée. Une insuline à action rapide est en effet très intéressante pour

stimuler au mieux la diminution de la glycémie en période postprandiale, alors qu’une

insuline à action longue permettra de diminuer le nombre d’administrations quotidiennes et

d’adapter plus facilement les doses (DEWITT, et al., 2003).

La difficulté reste toujours de trouver le meilleur compromis entre ces différentes

formes d’insuline, chacune ayant bien sûr ses avantages mais aussi ses effets péjoratifs.

74

Chez le chat, à l’apparition d’un diabète de type 2, c’est dans la plupart des cas une

insulinothérapie qui sera proposée d’office. De nombreuses formulations de l’insuline sont

aussi disponibles dans cette espèce, toujours sous forme injectable, et particulièrement sous-

cutanée pour l’usage quotidien (tab XI).

L’un des enjeux, dans le cadre de cette maladie chez les félins, est l’observance du

traitement. En effet, le propriétaire du chat joue un rôle crucial dans la réussite de la thérapie.

C’est ainsi lui qui compose et administre les repas, qui réalise les injections d’insuline, et qui

conserve la molécule dans de bonnes conditions. Enfin et surtout, il doit surveiller l’apparition

de signes cliniques chez son animal. Ce dernier point est très important dans la mesure où il

représente, en dehors des contrôles, le seul véritable signe d’alerte que le traitement n’est plus

adapté.

En l’absence de symptômes inquiétants, révélateurs d’hyperglycémie ou surtout

d’hypoglycémie, tels que des syncopes ou simplement de la fatigue, un contrôle de la

glycémie très régulier est tout de même recommandé, soit toutes les 4 à 6 semaines.

En effet, on peut assister dans l’espèce féline à une levée soudaine de la glucotoxicité (cf. I-3),

donc des besoins en insuline nettement diminués, associés à une importante et dangereuse

hypoglycémie.

C’est donc un traitement qui devra, pour la plupart des individus, être ajusté à plusieurs

reprises dans l’espèce féline, de par cette réversibilité de la glucotoxicité, caractéristique par

rapport à l’humain.

75

Tableau XI : Exemples d'insulines pour les chats diabétiques, d'après MARTIN, et al., 2000

76

a. Les analogues de l’insuline à action rapide

En médecine humaine, on a commencé par utiliser un mélange d’insuline standard et

d’insuline à action intermédiaire pour remplacer l’insuline postprandiale lors de diabète.

Cependant, l’absorption de l’insuline standard est très lente après injection sous-cutanée, ce

qui la rend peu adéquate au traitement du diabète de type 2. De plus, sa durée d’action est trop

longue. Elle agit 5 à 8 heures chez les humains et environ 5 heures chez les chats (RAVE, et

al., 2009 ; GILOR, et al., 2008).

Le premier analogue de l’insuline à action rapide à avoir été mis en place chez

l’homme est l’insuline lispro. Son action est rapide à se mettre en place, de 30 minutes à 1

heure ; et le pic d’activité est assez élevé. De plus, la durée de son action est brève, de 2 à 3

heures. Des injections sous-cutanées de ce type d’insuline semblent ainsi imiter plus

correctement la sécrétion postprandiale d’insuline que les injections sous-cutanées d’insuline

standard.

On retrouve également l’insuline aspart et l’insuline glulisine, qui présentent des

profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparables à ceux de l’insuline lispro

(SHELDON, et al., 2009).

Ces trois médicaments sont utilisés chez l’homme pour le traitement du diabète de

type 1 et de type 2.

Dans le cadre du diabète de type 2, ces analogues à l’insuline, combinés à l’insuline basale,

confèrent un meilleur contrôle glycémique que l’insuline standard, en limitant les épisodes

d’hypoglycémie (MANNUCCI, et al., 2009).

L’utilisation de ces analogues de l’insuline à action rapide n’a pas encore été étudiée

dans le traitement chronique du diabète chez le chat.

Ces molécules ont été créées pour remplacer le bolus normal correspondant à une

phase de sécrétion d’insuline, qui a une durée d’action de 3 heures ou moins chez l’homme.

Deux études montrent que chez le chat non diabétique, cette action est plus longue que

chez l’humain. Selon les auteurs, la durée d’action varie entre 6 et 12 heures (APPLETON, et

al., 2001 ; MORI, et al., 2009). Le pic de concentration d’insuline intervient plus tard, soit au

bout de 6 heures ; et il est environ 2 fois moins important.

77

Dès lors, en se basant sur ces résultats concernant le profil insulinique postprandial

dans l’espèce féline, les analogues de l’insuline à action rapide ne semblent pas présenter un

intérêt dans le traitement du diabète de type 2 félin (GILOR, et al., 2010)

b. Les analogues de l’insuline à action intermédiaire à lente

i. L’insuline glargine

La glargine est un analogue synthétique récent de l’insuline, d’action longue, qui a

montré des résultats très probants chez les chats sains comme les chats diabétiques.

Elle est utilisée en médecine humaine, et permet un abaissement de la glycémie

régulier, elle est décrite comme une insuline « sans pic ».

Paradoxalement, des études effectuées sur des chats sains ont montré la présence d’un pic

d’action de cette insuline, au bout d’environ 16 heures. La diminution de la concentration

sanguine de glucose était particulièrement marquée après 24 heures chez la plupart des chats

(MARSHALL, et al., 2002).

Cependant, il a été prouvé que la glargine est plus intéressante que l’insuline lente chez les

chats diabétiques, de par un meilleur contrôle glycémique, et des taux de rémission

diabétiques supérieurs (MARSHALL, et al., 2004).

Avec une telle molécule, une seule injection par jour est normalement nécessaire.

Cependant, des études récentes ont prouvé que l’insuline glargine, ainsi qu’une autre

formulation à action lente, l’insuline zinc protamine (PZI), apportent un meilleur contrôle de

la glycémie et un risque moins important d’hypoglycémie clinique lorsqu’elles sont

administrées deux fois par jour, en association avec un régime pauvre en hydrates de carbone

(MARSHALL, RAND, données non publiées, 2004 ; RAND, et al., 2005 ; MARSHALL et

al., 2002).

Donc, même si de nombreux chats pourraient certainement être stabilisés ou contrôlés

avec une injection d’insuline glargine une seule fois par jour, les données recueillies, bien que

peu nombreuses, nous orientent vers un contrôle de la glycémie optimal avec peu de risques

d’hypoglycémie avec une administration biquotidienne.

Le dosage de l’insuline glargine doit être adapté à la glycémie initiale et calculé pour

le poids idéal du patient.

78

Chez le chat, on commencera avec 0.5 UI/kg deux fois par jour lorsque la concentration en

glucose est supérieure à 20 mmol/L. Si elle est en-deçà de 20 mmol/L, la dose initiale sera de

0.25 UI/kg deux fois par jour.

La dose ne doit pas être augmentée au cours de la première semaine de traitement, en raison

de la longue action de cette insuline, et du fait que les effets à chaque injection peuvent se

chevaucher. Il faut par contre baisser la dose si la glycémie descend en-dessous des valeurs

normales.

Dans l’espèce féline, on recommande vivement un suivi rapproché de la concentration

plasmatique en glucose pendant les trois jours suivant la mise en place du traitement, par la

réalisation de courbes de glycémie (via une hospitalisation, ou chez le propriétaire s’il s’en

sent capable).

En général, une légère hypoglycémie est notable pendant ces trois premiers jours, de

manière physiologique. Puis, les contrôles doivent être effectués à 1, 2 et 4 semaines de

l’initiation de la thérapie (RAND, et al., 2005). La dose doit ainsi être surveillée et adaptée

très régulièrement chez le chat (tab XII), alors que cela est moins contraignant chez l’homme.

79

Tableau XII: Paramètres de modifications du dosage d'insuline pour la glargine ou la zinc protamine chez les chats diabétiques, d'après RAND, et al., 2005

L’insuline glargine ne peut être mélangée ou diluée car sa lente absorption repose sur

son pH bas et son interaction avec la graisse sous-cutanée.

Elle doit être maintenue au réfrigérateur, car sa durée de vie maximale est de 4 semaines

lorsqu’elle est conservée à température ambiante (RAND, et al., 2005).

Ce type d’insuline n’est a priori pas intéressant dans le cadre de la prise en charge du

diabète acidocétosique, car elle abaisse peu la glycémie dans un premier temps (RAND, et al.,

2005).

80

ii. L’insuline detemir

Contrairement à l’insuline glargine, l’insuline detemir présente une pharmacocinétique

très prévisible, avec des variations inter- et intra-spécifiques quasi nulles.

Grâce à cette prédictibilité, cette molécule semble être la clé pour réduire les épisodes

d’hypoglycémie au maximum, comme l’ont montré des études réalisées chez l’homme

(HEISE, et al., 2007 ; MONAMI, et al., 2008).

De plus, l’interaction de l’insuline detemir avec l’albumine augmente sa disponibilité pour les

organes possédant des capillaires fenêtrés comme le foie. C’est dans cet organe que l’on

retrouvera les concentrations les plus importantes d’insuline detemir par rapport aux autres

tissus.

Cette insuline inhibe donc la néoglucogenèse hépatique avec encore plus d’efficacité que la

glargine, elle diminue la lipolyse dans les tissus adipeux, et réduit la prise de poids (GILOR,

et al., 2010).

A partir d’études sur des hommes sains, on a pu constater que l’insuline detemir avait

une durée d’action d’environ 20 heures, et elle est administrée normalement une fois par jour

chez les individus diabétiques (HEISE, et al., 2007).

Les résultats cliniques pour l’espèce humaine semblent toutefois identiques en tous

points entre l’insuline detemir et l’insuline glargine. On observe la même diminution du taux

d’hémoglobine glyquée, avec un nombre réduit d’épisodes d’hypoglycémie. Un doute persiste

sur le fait que la glargine soit légèrement plus efficace dans la réduction du glucose et la

detemir moins favorable aux hypoglycémies.

Il est cependant certain que l’insuline detemir est systématiquement associée à une prise de

poids moindre chez les patients (DANNE, et al., 2008 ; MONAMI, et al., 2008).

Une étude a comparé chez le chat la pharmacodynamique d’injections uniques de 0.5

UI/kg d’insuline glargine et d’insuline detemir. La durée d’action de la glargine était de 11,3

plus ou moins 4,5 heures, alors que celle de la detemir était de 13,5 plus ou moins 3,5 heures.

Une variation significative des profils « temps-action » entre les différents individus était

remarquable pour les deux types d’insuline (GILOR, et al., 2010).

81

Une autre étude a comparé ces deux insulines au niveau de la régulation du glucose sur

des chats nourris avec un régime alimentaire optimal pour le diabète sucré, monitorés pour la

glycémie, et traités chez leurs propriétaires.

Le taux de rémission a atteint 67% pour l’insuline detemir et 64% pour l’insuline glargine. On

a noté des épisodes d’hypoglycémie ; cependant très peu de signes cliniques ont pu être mis

en évidence.

La médiane de la dose maximale d’insuline glargine était de 2,5 UI/kg, alors qu’elle était de

1,75 UI pour la forme detemir, avec une administration biquotidienne pour ces deux

molécules (ROOMP, et al., 2009).

iii. Autres formulations

On retrouve chez l’homme l’insuline degludec, qui forme des multi hexamères solubles

par administration par voie sous-cutanée. Sa durée d’action est plus longue que l’insuline

glargine, elle autorise le même contrôle du glucose en réduisant les hypoglycémies nocturnes,

et a été approuvée en Europe ainsi que dans plusieurs autres pays (GARBER, et al., 2012).

Cependant, l’US Food and Drug Administration a émis des doutes sur les potentiels effets

néfastes de cette molécule sur le plan cardiovasculaire, et requiert une étude sur la sécurité

d’un point de vue cardiaque de l’insuline degludec avant d’approuver son utilisation (KAHN,

et al., 2014).

Une autre formulation récente encore en cours de développement pour l’espèce

humaine est l’insuline couplée au polyéthylène glycol. Cela permettrait de retarder

l’absorption et la clairance de cette molécule et ainsi d’obtenir une thérapie longue action

(ROSENSTOCK, et al., 2013).

Des formulations concentrées d’insuline (500 unités par millilitre), sont efficaces chez

quelques patients fortement résistants à l’insuline. Des études complémentaires sur son

efficacité lors d’administrations bi- à tri- quotidiennes sont encore en cours, avec un nombre

élevés d’individus surveillés (ZIESMER, et al., 2012 ; KAHN, et al., 2014).

La voie d’administration de l’insuline est également un des domaines d’étude actifs, afin

d’empêcher au maximum l’apparition d’épisodes d’hypoglycémie. On a envisagé il y a

quelques années que l’insuline inhalée pouvait être une solution très intéressante. Cependant,

sa mise en place sur le plan pratique s’est avérée très compliquée, et son développement a été

82

arrêté lorsqu’un risque de carcinome pulmonaire, suite à son administration, a été soulevé

(SIEKMEIER, et al., 2008).

En ce qui concerne les galéniques par voie orale, la difficulté se situe au niveau du tractus

digestif. En effet, il faut éviter la destruction de l’insuline par les sécrétions intestinales tout

en délivrant une quantité fixe d’insuline depuis le tractus intestinal jusqu’au plasma (CARD,

et al., 2011).

On voit apparaître de plus en plus de formes d’insuline qui réduisent de manière très

agressive la glycémie, ces dernières sont appelées « insulines intelligentes », et sont

dépendantes de la concentration en glucose de l’organisme. Ainsi, ces formulations

deviennent actives lors de l’élévation de la glycémie. Le glucose en trop forte quantité rentre

en compétition avec l’insuline glycosylée pour se lier à la lectine, libérant ainsi l’insuline.

Nous comprenons bien que l’insuline n’est pas libérée, donc est inactive, si la concentration

en glucose est en-dessous ou égale à la normale (BROWNLEE, et al., 1979).

Cependant, cette technique est très peu développée alors qu’elle pourrait représenter une

alternative très intéressante aux traitements actuels, que ce soit pour l’homme ou pour le chat.

Enfin, sont à l’étude, pour l’espèce humaine, des molécules d’insuline modifiées pour

être spécifiquement ciblées vers le foie. Le contrôle de la glycémie semble réellement bon

avec un tel traitement, et il présenterait surtout peu d’effets secondaires, notamment peu

d’hypoglycémies (BERGENSTAL, et al., 2012).

2) Les hypoglycémiants oraux

Ce sont les molécules qui sont administrées dans la grande majorité des cas de diabète de

type 2 chez l’homme, puisqu’il reste en général une sécrétion d’insuline résiduelle par les

cellules ß pancréatiques. On considère que 75% des patients humains souffrant de cette

maladie peuvent être traités avec succès grâce à des hypoglycémiants oraux et une perte de

poids (cf. III-3) (LUTZ, et al., 1993).

Pourtant, on constate que les félins, bien qu’atteints de diabète dit non insulinodépendant,

ne sont que très rarement traités avec cette catégorie de molécules, le traitement de choix pour

cette espèce étant jusqu’alors l’insuline. En effet, 50 à 75% des chats sont en réalité

insulinodépendants. On ne peut encore évaluer avec certitude si ces individus présentent un

diabète de type 2 très avancé avec un remplacement massif des cellules ß pancréatiques par

83

des îlots amyloïdes ; ou si cette déficience en insuline correspond à une destruction à

médiation immune des cellules ß (comme dans le cas du diabète de type 1) ; ou encore un

autre processus pathologique indéterminé (LUTZ, et al., 1993). Ainsi, les médicaments

stimulant la sécrétion d’insuline nécessitent une quantité suffisante de cellules ß

fonctionnelles à cet effet. Si l’abaissement du taux de glucose est insuffisant, l’hyperglycémie

résiduelle continuera à détruire les cellules ß à travers la toxicité du glucose et des lipides.

On pense aussi que ces hypoglycémiants pourraient accélérer les dépôts de substance

amyloïde dans les îlots de Langerhans, aggravant encore la détérioration des cellules ß.

D’autre part, de nombreux propriétaires de chats ont plus de difficultés à administrer des

comprimés à leur animal, que de lui injecter de l’insuline (RAND, et al., 2005).

a. Hypoglycémiants à action dépendante du tractus gastro-intestinal

On retrouve 3 médicaments chez l’homme dans la catégorie des molécules agissant sur

le tractus digestif.

Tout d’abord les inhibiteurs de l’α-glucosidase, soit l’acarbose, qui ralentissent

l’absorption du glucose en retardant la dégradation du complexe glucidique dans le tractus

gastro-intestinal (VAN DE LAAR, et al., 2005).

Ces molécules ne sont en général pas efficaces pour le traitement du diabète félin si elles sont

administrées seules, mais en association avec de l’insuline ou un autre agent hypoglycémiant

oral on peut obtenir un contrôle de la glycémie satisfaisant. Ainsi, les chats à qui l’on a

administré de l’acarbose et fait suivre un régime pauvre en hydrates de carbone ont présenté

des besoins en insuline diminués et une glycémie mieux contrôlée.

Cependant, on s’est aperçu que les résultats étaient enfait identiques avec ce régime

alimentaire seul (cf. III-3) (RAND, et al., 2005).

On retrouve ensuite la pramlintide, qui ralentit la vidange gastrique, et par conséquent

diffère l’absorption du glucose (YOUNK, et al., 2011).

Enfin, le colevesam, résine se liant aux acides biliaires, qui diminue le cholestérol et

modifie le relargage d’autres peptides gastro-intestinaux, permettant de réduire le taux de

glucose plasmatique (MARINA, et al., 2012).

84

b. Les inhibiteurs du co-transporteur 2 sodium-glucose

Il faut savoir que les reins sont des organes centraux dans le métabolisme du glucose,

dans la mesure où ils en absorbent et en excrètent, mais ils en produisent également via la

néoglucogenèse. En général, la quantité de glucose filtrée ne dépasse pas le seuil rénal de

réabsorption. De ce fait, on en retrouve peu dans les urines (GERICH, 2010).

On a découvert que le co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) réabsorbait du

glucose à partir de l’urine. Cela a motivé le développement d’inhibiteurs de ce transporteur

afin d’augmenter l’excrétion urinaire du glucose (WRIGHT, et al., 2011 ; LIU, et al., 2012).

Deux de ces molécules ont été récemment introduites sur le marché, la dapaglifozine

et la canaglifozine, certaines sont encore à l’essai clinique. Ces molécules réduisent la

glycémie de manière efficace, mais aussi le poids corporel et la pression artérielle.

Cependant, l’augmentation de la glycosurie est associée à taux de mycoses génitales

cinq fois supérieur, et 40% d’infections du bas tractus urinaire en plus qu’en l’absence de ces

molécules (VASILAKOU, et al., 2013).

On a également constaté, mais pas encore expliqué, une augmentation des taux de cholestérol

LDL et HDL (LAMOS, et al., 2013).

L’augmentation des infections et les potentielles prédispositions aux maladies

cardiovasculaires, si le cholestérol LDL augmente et le HDL diminue, peuvent freiner

l’acceptation de ces médicaments par les patients et les professionnels de santé. Des études

sont actuellement en cours afin de déterminer précisément quels sont les risques encourus,

notamment sur le plan cardiovasculaire, avec l’utilisation de cette classe d’hypoglycémiants

(KAHN, et al., 2014).

c. Hypoglycémiants à action sur le système nerveux central

C’est certainement chez l’homme l’approche thérapeutique la plus complexe et la

moins aboutie, alors que le cerveau joue un rôle central dans la régulation du métabolisme du

glucose.

Le seul médicament mis sur le marché et reconnu comme ayant une action régulatrice

centrale de la glycémie est la bromocriptine, un agoniste des récepteurs à la dopamine.

Le mécanisme de cette molécule s’appuie sur le rythme circadien, qu’elle a pour but de

restaurer (HOLT, et al., 2010). En effet, le rythme circadien est en partie établi par des gènes

85

« horloge » exprimés centralement et dans les tissus périphériques. À partir de là, il affecte

plusieurs des organes impliqués dans le métabolisme (BASS, et al., 2010).

On connaît d’autres molécules qui réduisent la glycémie grâce à des effets centraux, et

la plupart du temps le mode d’action passe par la réduction de la prise alimentaire et du poids

corporel. On compte parmi celles-ci les agonistes des récepteurs GLP-1, qui induisent une

perte de poids s’ils traversent la barrière hémato-méningée (DRUCKER ; et al., 2006).

d. Nouvelles options thérapeutiques

i. Chez l’homme

Les molécules corrélées aux incrétines ont pour but d’imiter ou d’accroître l’action des

GLP-1 et GIP, libérés par les intestins. Les agonistes aux récepteurs GLP-1 sont des peptides

avec une demi-vie plus longue que GLP-1, tandis que les inhibiteurs des dipeptidyl peptidase

4 (DPP4) bloquent l’action des DPP4. Cela conduit à la dégradation rapide de GLP-1 et GIP

(DRUCKER, et al., 2006).

Actuellement, ces médicaments à base d’incrétines sont encore à l’étude sur les plans

pharmacocinétique et pharmacodynamique afin de réduire les doses nécessaires et d’améliorer

le contrôle de la glycémie (DRUCKER, et al., 2008).

Les mécanismes sont encore mal connus mais l’on a constaté qu’une perfusion intraveineuse

de fortes doses de GPL-1 permet de normaliser le taux de glucose en entraînant moins de

nausées ou de vomissements que par voie sous-cutanée. Ce fait est intéressant dans la mesure

où ces effets secondaires, lorsqu’ils se déclarent, empêchent l’administration de la totalité de

la dose, donc une normalisation de la glycémie (RACHMAN, et al., 1997 ; ZANDER, et al,

2002).

Les dernières études tendent également à prouver que cette thérapie à base d’incrétines

pourrait présenter des effets bénéfiques sur le système cardio-vasculaire, fait intéressant

lorsque l’on sait que ce sont des organes particulièrement touchés par les complications du

diabète de type 2 (SCHEEN, 2013).

D’autre part, les agonistes aux récepteurs GLP-1 et inhibiteurs des DPP4 présenteraient un

risque de pancréatite aigüe, ou encore de tumorisation du pancréas. Cependant, les études

ayant abouti à de telles observations ont pu être réfutées pour cause d’un trop faible nombre

d’individus inclus dans l’expérimentation, ou d’un biais dans le recrutement des échantillons

86

(KAHN, et al., 2014). Le risque de développer un cancer du pancréas corrélé à

l’administration de ces médicaments a été officiellement réfuté par l’Agence Européenne du

Médicament en juillet 2013.

Si de nombreuses molécules semblent prometteuses et sont encore à l’étude, le contrôle de

la glycémie reste encore incertain lorsque la fonction des cellules ß pancréatiques est de plus

en plus détériorée. Cela est surtout valable chez l’homme, pour qui, nous le rappelons, on

cherche véritablement à atteindre l’euglycémie, alors qu’on s’attachera plutôt à la stabilisation

clinique chez le chat.

Ainsi, on constate que de nombreux mécanismes du diabète de type 2 n’ont pas encore été

exploités, mais représentent des approches potentiellement très intéressantes dans le

développement de nouvelles molécules, dans le cadre du traitement de cette maladie (tab

XIII) (KAHN, et al., 2014).

Forts du fait que la pathogénie du diabète de type 2 est très semblable dans les espèces

féline et humaine, on peut, malgré des objectifs thérapeutiques différents, se demander si

l’extrapolation de ces traitements ne serait pas intéressante chez le chat.

87

Tableau XIII : Cibles thérapeutiques et mécanismes non encore testés pour le diabète de type 2, d'après KAHN, et al., 2014

ii. Chez le chat Des études rétrospectives se sont avérées concluantes quant à l’utilisation d’un

sulfamide hypoglycémiant dans le cadre du traitement du diabète de type 2 chez les félins.

Il s’agit du glipizide, molécule qui ne présente pas d’AMM chez le chat, mais qui peut être

utilisée d’après le principe de la cascade de la pharmacopée européenne sous deux formes

commerciales : Glibénèse® et Minidiab®.

88

25 à 50% des chats diabétiques ont ainsi été traités avec succès grâce à l’utilisation de cette

molécule (MILLER, et al., 1991 ; NELSON, et al., 1991).

La posologie est alors de 2,5 à 5 mg/kg.

Les effets secondaires rapportés sont des vomissements, de l’ictère et de l’hypoglycémie.

Les molécules sensibilisantes à l’insuline, telles que les thiazolidinediones et les

biguanides, intensifient la réponse des muscles, du foie et du tissu adipeux à l’insuline.

Elles diminuent en priorité la résistance des tissus périphériques à l’insuline, et augmentent la

consommation de glucose stimulée par l’insuline par les muscles. Elles réduisent également la

néoglucogenèse hépatique.

Toutefois, malgré ces mécanismes d’action aptes à contrecarrer la résistance à l’insuline, les

études n’ont montré aucune efficacité de ce traitement chez les chats diabétiques,

contrairement à ce que l’on constate chez l’homme (SALTIEL, et al., 1996 ; KAHN, et al.,

1990).

Cependant, la sensibilité à l’insuline ainsi que le métabolisme lipidique peuvent être

améliorés chez les chats obèses présentant un diabète de type 2 par la darglitazone, molécule

sensibilisante à l’insuline (HOENIG, et al., 2003).

Enfin, on a récemment établi que les thérapies hormonales à base d’incrétines peuvent

s’avérer pertinentes chez le chat, au même titre que ce qui a déjà été constaté en médecine

humaine.

Pour l’instant, les agonistes de GLP-1 et les inhibiteurs de DPP-4 n’ont été étudiés que chez

des chats sains (GILOR, et al., 2011 ; PADRUTT, et al., 2012 ; HUGUES T.E., 1999 ;

FURRER, et al., 2010).

Les différents auteurs ont pu constater une élévation conséquente de la sécrétion d’insuline

dans tous les cas, et cela suite à l’administration de ces deux types d’incrétines.

.

Les études cliniques sur le possible traitement du diabète félin par ces molécules sont

encore en cours, mais leur coût particulièrement élevé rend leur achèvement complexe.

Pourtant, il paraît clair que la thérapie hormonale par les incrétines est une voie d’avenir dans

le traitement du diabète de type 2 chez le chat (REUSCH, et al., 2013).

89

3) Intérêt des mesures diététiques a. Perte de poids et activité physique

Chez l’homme, lors de pré-diabète -syndrome métabolique-, ou de diabète débutant, il est

vivement recommandé dans un premier temps de pratiquer une activité physique, et de

procéder à un changement de régime alimentaire, afin de perdre du poids.

En effet, de simples changements dans le mode de vie peuvent retarder de façon significative

la progression de la maladie, ainsi que de ses complications. Une perte de poids modeste peut

déjà réduire de 20% tous les effets délétères de l’obésité pour la santé de l’obésité ainsi que la

mortalité (SHAMSEDDEEN, et al., 2011).

Une prise de poids de 5 à 7 kg peut augmenter le risque de diabète de 50%, alors qu’une perte

de 5 kg le diminue de moitié (WILLIAMSON, et al., 1995).

A cet égard, et en considérant toutes les données exposées au préalable liant diabète de

type 2 et obésité, on note une rémission clinique de cette maladie chez 64% à 83% des

patients après une chirurgie bariatrique (fig. 9) (DIXON, 2009).

L’effet bénéfique sur le fonctionnement des cellules ß est positivement corrélé à la précocité

de l’intervention. Ainsi, le bypass gastrique entraîne une rémission du diabète chez 95% des

patients qui présentent la maladie depuis moins de 5 ans, alors que seuls 54% des patients

bénéficient de cette rémission parmi les diabétiques depuis plus de 10 ans (SCHAUER, et al.,

2003).

90

Figure 9 : Bypass gastrique Roux en-Y par laparoscopie : technique de l'université de Pittsburgh, d’après SCHAUER, et al., 2003

Un patient obèse doit être pris en charge par le biais d’une gestion du poids, associée à

un contrôle sérieux de la glycémie. Dès que le diabète est diagnostiqué, la perte de poids est

indispensable. De la même façon, chez les patients diabétiques ou souffrant d’intolérance au

glucose, la prévention de la prise de poids doit constituer le pilier de la thérapie mise en place

(COLAGIURI, 2010).

La perte de poids est recommandée pour des patients présentant un IMC supérieur ou égal à

30 kg/m² ; ou pour des patients avec un IMC situé entre 25 kg/m² et 29 kg/m² ou un tour de

taille à risque, et 2 facteurs de risque ou plus.

Le régime consiste en une alimentation à base de nutriments pauvres en calories et

pauvres en graisses, le but étant d’atteindre 1000 à 1200 kilocalories par jour pour les femmes

et de 1200 à 1600 kilocalories par jour pour les hommes.

Une ingestion chronique d’aliments riches en hydrates de carbone concourt au

développement de l’obésité et augmente la demande d’insuline à sécréter par les cellules ß, ce

91

qui entraîne une forte prédisposition à l’hyper insulinémie, l’apoptose, la détérioration des

cellules ß, et enfin la mise en place du diabète de type 2 (PORTE, 1991).

Chez le chat également, l’ingestion d’hydrates de carbone via différents aliments,

comme le riz par exemple, augmente la demande de l’organisme en insuline. Ainsi, elle

contribue à la destruction des cellules ß chez les chats prédisposés, lorsque ce régime

alimentaire se prolonge (RAND, et al., 2004).

De plus, les chats sauvages, en tant que carnivores, consomment des protéines alimentaires en

grande quantité, et ne sont pas adaptés à l’ingestion de nourriture à haute teneur en glucides

(DROCHNER, et al., 1980).

Une étude a cherché à évaluer les effets de différents régimes chez les félins, en

comparant l’effet de trois macronutriments sur des chats sains.

Un régime était riche en protéines, un autre riche en gras, et le dernier riche en hydrates de

carbone. Les chats nourris avec le régime riche en hydrates de carbone présentaient des

moyennes et des pics de glycémie significativement plus élevés (23 à 32%), ainsi que des taux

d’insuline plus importants que ceux nourris avec les régimes à haute teneur en lipides ou en

protéines (FARROW, et al., 2002).

Dès lors, le régime alimentaire qui semble le plus intéressant dans l’espèce féline pour

prévenir l’apparition du diabète, notamment chez les chats à risque, serait très pauvre en

hydrates de carbone, riche en protéines et modérément riche en lipides. Une telle alimentation

permettrait d’améliorer l’état d’hyperglycémie, de réduire la dose d’insuline nécessaire, et

d’augmenter le taux de rémission diabétique (FRANCK, et al., 2001).

Sur un échantillon de 66 chats Birmans, on a montré qu’un régime supplémenté en

aliments riches en protéines et pauvres en hydrates de carbone, comme la viande ou le

poisson, offrait une protection significative contre le diabète de type 2 (LEDERER, et al.,

2003).

On peut rapporter de manière anecdotique que chez cette race féline, de nombreux cas de

diabète ont été associés au traitement de maladies rénales, qui comprend notamment un

régime pauvre en protéines et riche en hydrates de carbone.

Différents types de glucides sont discernables et les conséquences de leur ingestion ont

également été étudiées dans les espèces qui nous intéressent.

On a nourri des chats en surpoids, présentant une diminution de la sensibilité à l’insuline

avérée, avec deux types d’aliments. Chacun d’entre eux contenait le même pourcentage

92

d’amidon (33%), mais provenant de céréales différents. Un régime était à base de maïs et de

sorgho, tandis que l’autre était constitué de riz. On a alors constaté que les chats nourris à

volonté avec du riz consommaient davantage de calories et prenaient plus de poids que ceux

qui l’étaient, dans les mêmes conditions de libre accès, avec le maïs et le sorgho.

S’ajoute à cela une tendance des animaux qui subissent le régime à base de riz à présenter des

taux de glycémie et une sécrétion d’insuline plus importants, en réponse à une charge de

glucose ou un repas test (APPLETON, et al., 2004).

Chez certains chats, en particulier ceux qui présentent une faible sensibilité à l’insuline

sous-jacente, la consommation tout au cours de la vie d’un aliment à haut index glycémique,

comme le riz, peut contribuer au « burnout » prématuré des cellules ß pancréatiques. Par la

suite, on assiste alors à la mise en place d’un diabète de type 2, à cause de la demande trop

importante en insuline par l’organisme (RAND, et al., 2004).

Chez l’homme, on a prouvé que les aliments induisant des réponses glycémiques et

insuliniques importantes et rapides en période postprandiale, soient les aliments à haute teneur

glycémique, entraînent une satiété moindre et par conséquent une prise alimentaire plus

conséquente. Dès lors, le fait de consommer des aliments à haut index glycémique entraîne

l’augmentation de la faim, donc une prise de nourriture excessive et finalement une prise de

poids (HOLT, et al., 1992 ; BRAND, et al., 1985).

Un autre aspect des mesures hygiéniques est à considérer attentivement.

En effet, l’activité physique augmente la dépense d’énergie, permet de maintenir son poids, et

réduit les risques de maladies cardiovasculaires (NIH-NHLBI, 2000).

Dans l’espèce féline, il a été prouvé que seules 10 minutes de jeu quotidien afin

d’augmenter l’activité physique permettent de perdre du poids de manière aussi efficace

qu’avec un régime alimentaire restrictif en calories (GILES, et al., 2003).

Le seul médicament approuvé pour le traitement à long terme de l’obésité chez

l’homme est orlistat, inhibant la lipase pancréatique et, de ce fait, diminuant l’absorption de

graisses par le tractus gastro-intestinal (IOANNIDES-DEMOS, et al., 2011).

Ce traitement propose une perte de poids insuffisante pour faire une différence clinique ;

soient 2,9 kg par an perdus en moyenne (PADWAL, et al., 2007) ; il est alors recommandé en

adjonction à un traitement chirurgical (MONKHOUSE, et al., 2009).

93

Dans la mesure où ces mesures diététiques et hygiéniques suffisent rarement à acquérir

une perte de poids suffisante et durable, la chirurgie bariatrique semble être une bonne

solution pour obtenir une perte de poids réduisant voire résolvant la morbidité relative à

l’obésité.

Une étude randomisée (BUCHWALD, et al., 2004) a montré une perte moyenne de 61% du

poids excessif avec cette chirurgie, et une nette amélioration voire une résolution du diabète

de type 2 entre autres maladies consécutives à l’obésité.

De plus, il a été montré que la chirurgie bariatrique diminue surtout la mortalité sur les

individus obèses à long terme, et cela à hauteur de 40%. Cet effet est particulièrement vérifié

dans le cadre du diabète mellitus (ADAMS, et al., 2007).

Ces solutions chirurgicales ne sont actuellement pas encore envisagées dans l’espèce féline.

b. Intérêt de certaines complémentations alimentaires

Enfin, on peut se pencher sur l’intérêt du chrome dans la prévention voire le traitement

du diabète de type 2.

Cet élément est physiologiquement présent chez l’homme et l’animal et contribue au

métabolisme normal des glucides et des lipides (ANDERSON, 1986).

Chez les sujets humains, le chrome améliorerait la tolérance au glucose en augmentant

la sensibilité à l’insuline. En effet, si l’efficacité de l’insuline est meilleure, la glycémie

diminue (ANDERSON, et al., 1983).

Une étude de 2002 a cherché à investiguer l’intérêt d’une complémentation alimentaire

en chrome chez des chats sains et non obèses, en regard du métabolisme du glucose et de

l’insuline. L’incorporation de chrome tripicolinate au 300 à 600 milliardième dans la ration de

ces chats induisit de légères mais significatives améliorations de la tolérance au glucose. Ces

résultats ont été estimés via des mesures de demi-vie du glucose, d’aires sous la courbe

glycémique et de concentrations absolues en glucose (APPLETON, et al., 2002).

La supplémentation en chrome présente-elle alors un intérêt dans les deux espèces ?

Cet élément n’est pas un médicament, mais bien un nutriment essentiel normalement présent

dans l’organisme. Il semblerait donc intéressant de ne supplémenter que les individus

présentant une carence en chrome, notamment d’origine alimentaire (ANDERSON, 1987).

94

Or aux Etats-Unis, on considère que plus de 90% des repas classiques des habitants

contiennent un taux de chrome inférieur aux recommandations journalières pour cet élément

(ANDERSON, et al., 1985).

De telles données concernant la quantité de chrome nécessaire par jour ne sont pas

encore établies dans l’espèce féline. Cependant, une étude réalisée en 2004 a montré qu’en

nourrissant des chats avec une alimentation complète et équilibrée, constituée d’après les

standards de l’Association of American Feed Control Officials, ces derniers n’avaient qu’un

apport très modéré de chrome. Ainsi, il pourrait être intéressant de mettre en place une

supplémentation chez tous les chats adultes.

Pourtant, ce sont bien les sujets présentant une intolérance au glucose et une résistance à

l’insuline liées au manque d’exercice, à l’obésité et au vieillissement pour qui cet apport en

chrome serait le plus bénéfique. De même pour ceux qui ont une moindre sensibilité à

l’insuline ; ou encore génétiquement prédisposés, c’est-à-dire les chats Birmans (RAND, et

al., 2004).

Le vanadium est également un métal de transition qui potentialise l’action de

l’insuline. Tout comme le chrome, si l’on connaît bien son intérêt chez les patients

diabétiques humains, des investigations supplémentaires s’avèrent nécessaires chez le chat

pour conclure sur ses effets et mettre en place des recommandations (RAND, et al., 2005).

95

Les prises en charge du diabète de type 2 chez l’homme et chez le chat sont

aujourd’hui relativement différentes, de par l’objectif thérapeutique qui n’est pas le même, et

du fait de quelques spécificités des félins, qui semblent finalement insulinodépendants pour

un certain nombre.

Cependant, de nouvelles thérapies à l’étude montrent que certains hypoglycémiants

oraux notamment peuvent trouver leur intérêt dans le traitement de cette endocrinopathie chez

le chat, en particulier les analogues des incrétines, la pathogénie de la maladie étant

finalement quasiment identique chez l’homme.

Enfin, chez l’homme comme chez le chat, il est indéniable que le traitement

médicamenteux ne peut être dissocié de certaines mesures hygiéniques, à savoir un régime

alimentaire adapté, voire une chirurgie bariatrique chez les patients humains, associés à une

l’activité physique.

On constate une fois de plus la réciprocité du bénéfice que peut engendrer la médecine

comparative. En effet, chaque espèce peut profiter des découvertes effectuées chez l’espèce

qui lui est assimilée pour une pathologie donnée, à savoir dans notre étude le diabète sucré de

l’homme et du chat.

96

CONCLUSION Le diabète sucré, encore appelé de type 2, non insulinodépendant, connaît ces

dernières années une importante prévalence dans les populations humaine et féline. La comparaison des différents aspects de la maladie au sein des deux espèces permet de mettre en évidence de nombreux points communs.

Les patients et chats diabétiques sont obèses pour la majorité. Cette obésité semble largement contribuer à la résistance à l’insuline, pilier de la pathogénie de cette maladie. Une origine génétique a également été démontrée chez ces deux espèces. De plus, contrairement aux autres modèles animaux utilisés, le chat et l’homme présentent une altération fonctionnelle et une diminution du nombre de cellules ß, ainsi que des dépôts amyloïdes pancréatiques, conduisant conjointement à l’intolérance au glucose. Chez les deux espèces, le diagnostic est dans la plupart des cas une découverte fortuite, dans la mesure où les symptômes sont soit très frustes soit absents, et toujours peu spécifiques pendant plusieurs années. Cependant, les conséquences peuvent être graves à mortelles. Chez le chat, on retrouvera principalement l’hypertension, les neuropathies, les endocrinopathies et la crise acidocétosique alors que chez l’homme on rapporte en plus des rétinopathies, néphropathies et de nombreuses complications vasculaires supplémentaires (cardiaques, cérébrales ou périphériques).

Si l’insuline représente le traitement largement prédominant du diabète sucré chez le chat, trois-quarts des patients humains stabilisent leur diabète à l’aide d’hypoglycémiants oraux et d’un régime alimentaire adapté (pauvre en sucres et en graisses). Dans l’espèce féline ou humaine, l’alimentation semble être l’une des pierres angulaires de la thérapeutique, depuis la prévention jusqu’à la prise en charge du diabète mellitus. Une rémission de la maladie et une réversibilité de la glucotoxicité sur les cellules ß, après quelques semaines à quelques mois d’une thérapeutique mise en place précocement, représente une particularité féline.

Ainsi, le chat peut probablement être considéré comme le meilleur modèle animal non primate pour le diabète sucré chez l’homme, par les nombreuses similitudes mises en évidence. Certaines questions restent encore à élucider, tels que les fondements génétiques complets du diabète de type 2, ou encore les mécanismes précis aboutissant au dysfonctionnement et à la disparition des cellules ß. On pourrait ainsi envisager de nouveaux traitements plus ciblés pour l’homme, et à l’inverse, s’appuyer sur les connaissances thérapeutiques chez l’humain pour envisager des traitements alternatifs à l’insuline chez le chat.

97

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CHENIVESSE CELIA

TITRE : LE DIABÈTE SUCRÉ DU CHAT : UN MODÈLE EN PATHOLOGIE COMPARÉE ?

Thèse d’État de Doctorat Vétérinaire : Lyon, 26 septembre 2014

RÉSUMÉ : Le diabète sucré, encore appelé de type 2, non insulinodépendant, connaît ces dernières années une importante prévalence dans les populations humaine et féline. La comparaison des différents aspects de la maladie au sein des deux espèces permet de mettre en évidence de nombreux points communs.

Les patients et chats diabétiques sont obèses pour la majorité. Cette obésité semble largement contribuer à la résistance à l’insuline, pilier de la pathogénie de cette maladie. Une origine génétique a également été démontrée chez ces deux espèces. De plus, contrairement aux autres modèles animaux utilisés, le chat et l’homme présentent une altération fonctionnelle et une diminution du nombre de cellules ß, ainsi que des dépôts amyloïdes pancréatiques, conduisant conjointement à l’intolérance au glucose. Chez les deux espèces, le diagnostic est dans la plupart des cas une découverte fortuite, dans la mesure où les symptômes sont soit très frustes soit absents, et toujours peu spécifiques pendant plusieurs années. Cependant, les conséquences peuvent être graves à mortelles.

Si l’insuline représente le traitement largement prédominant du diabète sucré chez le chat, trois-quarts des patients humains stabilisent leur diabète à l’aide d’hypoglycémiants oraux et d’un régime alimentaire adapté (pauvre en sucres et en graisses). Dans l’espèce féline ou humaine, l’alimentation semble être l’une des pierres angulaires de la thérapeutique, depuis la prévention jusqu’à la prise en charge du diabète mellitus.

Ainsi, le chat peut probablement être considéré comme le meilleur modèle animal non primate pour le diabète sucré chez l’homme, par les nombreuses similitudes mises en évidence.

MOTS CLÉS : • diabète non-insulinodépendant • chats

• homme • modèle

JURY : Président : Monsieur le Professeur Charles THIVOLET 1er Assesseur : Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE 2ème Assesseur : Madame le Docteur Marine HUGONNARD

DATE DE SOUTENANCE : 26 septembre 2014

ADRESSE DE L’AUTEUR : 413, avenue Bourgelat 69280 MARCY L’ETOILE

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