Orientarsi in salute & sanità per fare scelte consapevoli

Un antinfiammatorio vale l’altro?

16 settembre 2008

Alessandro Nobili

Luca Pasina

Obbiettivi dell’intervento

1.I FANS, cosa sono e come funzionano

2.Criteri di scelta e valutazione del profilo di beneficio-rischio

3.Le misure per valutare l’efficacia

4.Il problema degli effetti indesiderati (gastrotossicità e cardiotossictà)

5.Sono davvero tutti uguali?

Farmaci antiinfiammatori non steroidei

Cosa sono?

Sono farmaci capaci di ridurre i processi infiammatori e possiedono inoltre azione antalgica, antipiretica e inibiscono l’aggregazione piastrinica

Come agiscono?

Bloccano l’azione di un enzima (ciclossigenasi-COX), che regola la sintesi di mediatori chimici (prostaglandine-PG) responsabili della risposta infiammatoria, della sensazione di dolore e dell’aumento della temperatura corporea

Classificazione chimica

FANS tradizionali (non selettivi)

COXIB o COX-2 selettivi

*

*

*

*

Stimolo infiammatorio (es. trauma)

Acido arachidonico

Fosfolipidi di membrana

Prostaglandine e trombossaniIntegrità mucosa gastrointestinaleAggregazione piastrinicaFunzionalità renale

Prostaglandine e prostaciclineDoloreFebbreInfiammazioneVasodilatazione

Cicloossigenasi tipo 1(COX-1)

costitutiva

Cicloossigenasi tipo 2(COX-2)

inducibile

FANS

COXIB

Efficacia clinica

Sono tutti “potenti” allo stesso modo?

A dosaggi equivalenti l’efficacia clinica dei diversi FANS è la stessa, anche se è possibile una grande variabilità di risposta

Furst De. Arthritis Rheum. 1994 Jan;37(1):1-9

DIFFERENZE: riguardano tossicità, soprattutto tollerabilità gastrointestinale, principalmente legata al dosaggio utilizzato Heymann MA. Drugs 1986;32 Suppl 4:164-76

Gastrotossicità legata al dosaggio oltre che al tipo di FANS

Principali effetti collaterali

StomacoDispepsia, ulcera peptica, sanguinamenti

ReneInsuffcienza renale acuta per eccessiva vasocostrizione

CuoreIpertensione, eventi ischemici, edema e scompenso cardiaco

FegatoTossicità epatica

Principali indicazioni terapeutiche Sintomatologia di alcune patologie reumatiche e non reumatiche:

artrite reumatoideosteoartrite spondilite anchilosante

manifestazioni a carico dell’apparato muscolo-scheletrico sostenute dalla presenza di fenomeni di tipo infiammatorio

dolori muscolari post traumatico,post-partumconseguenti a interventi chirurgici( estrazioni dentali)cefaleedolore mestruale, dentale….

ECCEZIONE: ASA (acido acetilsalicilico): prevenzione primaria e secondaria malattie cardiovascolari (azione irreversibile e più selettiva su COX-1)

Prevenzione cancro colon-retto????

Interazioni tra farmaci

Ibuprofene-ASA

Effetto: riduzione dell’effetto antiaggregante e cardioprotettivo dell’ASA se l’ibuprofene viene assunto 2 ore prima

Meccanismo: interferenza con il legame dell’ASA alla COX-1

Comportamento: è quindi opportuno usare un altro FANS o assumere l’ibuprofene più di 2 ore prima dell’aspirina

Valutazione dell’efficacia di un farmaco

Antiinfiammatorio negli studi clinici

Outcome (esiti) degli studi:

1. Misure del dolore: SCALE (strumenti che tentano di rendere oggettivo il dato fornito dal paziente)

WOMAC : sintomi e disabilità fisica dei pazienti con OA dell'anca e del ginocchio. Questionario autosomministrato (scala 10 - 100)

BPI : intensità del dolore e interferenza del dolore nella vita del paziente: umore, camminare, sonno (scala 0 - 10)

2. Sensazione del dolore (dato soggettivo)

1.Progressione della malattia (es. OA)

2.Intervallo di tempo senza sintomi

3.Gastrotossicità

4.Rischio CVS

OUTCOME SURROGATI

OUTCOME FORTI

“difficoltà nella quantificazione del dolore e notevole soggettività della risposta individuale”

Rischi cardiovascolari inattesi: il caso del rofecoxib (Vioxx)

Vantaggi attesi dai COXIB

Minor gastrolesività, perché non inibiscono le prostaglandine con effetto protettivo sulla mucosa gastrica

Svantaggi inattesi dai COXIB

Aumento degli eventi trombotici (infarto miocardio)(CLASS - celecoxib; VIGOR - rofecoxib)

Gastrotossicità (durata trattamento) ?

Gastrolesività: risultati presentati a 6 e non a 12 per massimizzare i risultati a favore del celecoxib

Cardiotossicità o effetto cardioprotettivo del naprossene

Cardiotossicità: inizialmente non “ammessa” ed attribuita ad un effetto cardioprotettivo del farmaco di confronto. Poi ricercata in uno studio di efficacia per una diversa indicazione terapeutica

Cardiotossicità: nota già dal 2000….così come era già noto lo “scarso” effetto cardioprotettivo del naprossene, che non poteva giustificare i risultati dello studio VIGOR

Rischio cardiovascolare

Rapporto inibizione COX-1/COX-2

Sbilanciamento verso l’inibizione della COX-2 non permette di avere un’azione (antiaggregante) che

si contrappone a quella esercitata dai trombossani (che favoriscono l’aggregazione piastrinica e sono

sintetizzati dalla COX-1)

Scelta del farmaco di controllo:

Selettività per COX: dipendentemente da quello che si vuole valutare (es. Gastrotossicità, rischio CV)

Dosaggio equivalente

Gastrotossicità: selettività farmacologica…

Farmaco con elevata selettività COX-2 a dosaggio max vs etoricoxib (dose max 120mg/die)

Una scelta di comodo!

Presentazione dei risultati

(conflitto di interessi)

L’ analisi dei risultati presentata all’FDA nel 2001 è stata condotta con un metodo che minimizza il rischio di mortalità. Quella più “affidabile” che evidenziava il rischio di mortalità è stata presentata invece nel 2003 già noto

Rischio di mortalità associata al rofecoxib era già noto…….

CLASS (Vioxx): Divergenza tra la durata dello studio e la presentazione dei risultati

Spesa sostenuta dall’industria per la promozione dei farmaci

“Seeding Trials”

http://www.rai.tv/mpplaymedia/0,,RaiTre-Report^23^77078,00.html

Ruolo dell’Industria nella Farmacovigilanza

Farmacovigilanza:

Definizione OMS: insieme delle attività coinvolte nella rilevazione, valutazione, conoscenza e prevenzione degli effetti avversi e di qualsiasi altro problema legato ai farmaci

Fase clinica e sorveglianza post-marketing

FONTI:

1. Segnalazioni spontanee (operatori sanitari e cittadini)

2. Studi post-autorizzazione (studi farmacoepidemiologici)

3. Informazioni pre-clinica (sperimentazioni animali;

informazioni ricerche cliniche)

4. Letteratura medica

5. ASL e organismi sanitari nazionali ed internazionali

Conclusioni

Problema indipendenza-trasparenza (conflitto di interesse)

Problema metodologico (scelta farmaco controllo, dosaggio, outcome, durata)

Problema sicurezza a lungo termine e in popolazioni a rischio

Criteri di scelta, valutazione globale del rapporto beneficio-rischio

Ruolo delle agenzie regolatorie