Hemoglobinopatier

Ulf Tedgård

BUS, SUS Lund

Hematologikurs Strängnäs 2016

Sickle Cell

Anemi

Ärftlighet

HbAS

Heterozygot

Anlagsbärare

HbS trait

HbSS

Homozygot

Sickle Cell

Anemia

Kombination av en sickle-cell mutation och någon annan

mutation i betaglobingenen ger SCA av olika svårighetsgrad !

Ärftlighet, forts

• Homozygota (SS) för SCA har 80-95% HbS

• Heterozygota (AS) har 35-45% HbS

dessa anlagsbärare (Sickle cell trait) har inga

symtom om de inte har någon annan defekt

i ß-globulingenen som ß-thalassemi (Sß+

eller Sß0) eller HbC (SC)

De vanligaste varianterna av sickle-cell sjukdom

Kliniska och hematologiska fynd efter 5 års ålder

Hb

sjukdom

Klinisk

svårighetsgrad

HbS

(%)

HbF

(%)

HbA2

(%)

Hb

(g/L)

Retic

(%)

MCV

(fl)

SS Svår >90 <10 <3,5 60-

110

5-20 >80

Sß0 Svår-Moderat >80 <20 >3,5 60-

100

5-20 <80

Sß+ Mild-Moderat >60 <20 >3,5 90-

120

5-10 <75

SC Mild-Moderat 50 <5 <3,5

(50%

HbC)

100-

150

5-10 75-95

S HPFH Asympto-

matiska<70 >30 <2,5 120-

140

1-2 <80

Patofysiologi

• Hemoglobinopati pga

punktmutation i ß-globulin-genen

– Tymin ersätter Adenin

– Glutamin blir Valin (HbS)

• HbS polymeriserar vid

deoxygenering

– Valin binder till fenylalanin i

intilliggande HbS

– Bildar en fiberstruktur

• Förändrar erytrocytens form

• Vissa kan åter få normal form

andra förblir i sicklade

Vävnadsskada

• pga hypoxi huvudsakligen

• Särskilt drabbas organ med:

- långsamt blodflöde• Benmärg

• Mjälte (Lever) – funktionell aspleni!

- begränsat terminalt blodflöde• Retina - retinopati

• Njurtubuli – nedsatt konc förmåga, senare njurskada

• Caput femoris och humerus

Smärtepisoder - dactylit

Vaso-ocklusiva, hypoxi-utlösta smärtor och svullnader i fingrar och tår

Ofta det första tecknet på sjukdomen hos små barn

Vaso-ocklusiva symtom

Skelettförändringar

• Ofta infarktutveckling i långa rörben med åtföljande svullnad i mjukdelarna utanför benet

• Osteonekros av caput femori och humeri - vanligast i 25-35 års ålder. 10-50% av vuxna drabbas

• Avlastning, analgetika, vätska och ev. värmebehandling

Mjält sekvestrering

• Oftast barn under 3 år men kan drabba alla med splenomegali, ofta föregånget av infektion

• Stora mängder blod samlas i mjälten som förstoras kraftigt och barnet utvecklar tecken på cirkulatorisk kollaps

• En av de vanligaste dödsorsakerna hos unga barn med SCA - hypovolemisk shock och död inom några timmar

• Behandling:– Snabbt korrigera hypovolemin med

plasma-expander och sedan ge blodtransfusioner

– Om barnet drabbas mer än en gång bör splenectomi göras

Stroke

• hos ca 10% i barnaåren

• ”tyst” CNS skada med

inlärnings-svårigheter

hos 5-9 x fler pat

• Stenos pga proliferation

av intima och media

pga SCA inducerad endotelskada

Oftast drabbas a.cerebri anterior eller a.cerebri media (även a.basilairis och a.vertebralis)

Transkraniell dopplerus. 1x/år från 2 till minst 16 års ålder

Akut bröst syndrom

• Barn ofta infektiös etiologi, men hos vuxna även

andra orsaker till lunginfarkt - fett-embolism och

intrapulmonell sickling

• Kan komma i samband med smärtepisod

• Hos ca 40% av pat

• Vanligare hos barn, allvarligare hos vuxna

• Utbredda lunginfiltrat, bröstsmärtor, dyspne, feber.

Rtg förändringar kan dröja

• Antibiotika, O2 vb, ev utbytestransf

• Kan leda till kronisk obstruktiv lungsjukdom

• Överväg att ställa patienten på kronisk transfusion

Priapism

• Hos 10-40% av männen. Kan leda till impotens

• Kommer oftast nattetid, ibland efter sexuell aktivitet eller vid överfull urinblåsa. Dehydrering kan bidra

• Beh hemma: – tömma blåsan ofta

– dricka mycket

– bada varmt

– analgetika och motionera

• Till sjukhus om kvarstår >3 timmar. – Får iv hydrering, iv morfin, urinkateter, utbytestransfusion

• Om >24 timmar efter avslutad transfusion görs kirurgisk intervention

Symtombild

varierar med

åldern

Information till barn/föräldrar

• Smärta hos >70% av pat, ischemisk skada, varar 4-6d– starta behandling tidigt! – analgetika, rikl vätska, vila, värme

– paracetamol - paracetamol+kodein – diklofenac

– Om otillräcklig smärtlindring sjukhusvård

• Dehydreringhar ofta nedsatt koncentrationsförmåga Viktigt med riklig dryck 100-150 ml/kg/dygn

• Kylanedkylning kan utlösa vaso-ocklusion

• Fysisk utmattningbarnet bör undvika att ta ut sig helt

Information till barn/föräldrar

• InfektionskänslighetpcV-profylax till alla barn under 5 år Sedvanliga vaccinationer på BVC + PrevenarInfluensavaccination årligenPneumokockvaccinationMeningokockvaccination Uppmärksamma på feber, hosta

• AnemiNormalt stabila Hb värden från 1 års ålder Föräldrarna bedömer barnets blekhet.

Om påtagligt blek ev. kontrollpalpation av mjälten. Folsyretillskott

Indikation för transfusion

• Vanlig transfusion:– Symtomgivande anemi (hjärtsvikt, angina, dyspné eller cerebral påv.)

– Vid akut reduktion av blodvärdet (mjältsekvestrering; aplastisk kris)

– Inför alla utom de mest banala operativa ingrepp

• Utbytestransfusion:– Akut eller misstänkt stroke eller TIA.

– Multiorgansvikt inklusive fettembolism

– Akut bröstsyndrom

– Akut priapism som inte svarar på terapi

– Inför stor operation

– Inför ögonoperationer

• Regelbundna transfusioner:– Preventivt efter stroke hos barn (överväg hydroxyurea)

– Vid kronisk hjärtsvikt med stas

Övrig behandling

• HbF-höjande farmakologisk behandling med

Hydroxyurea (HU)

God effekt hos vuxna – individuella skillnader.

Anv. även till barn - risker med kronisk

myelosuppression?

• BMT

• Fosterdiagnostik möjlig

Sickle Cell Anemi (SCA) epidemiologi

• 175.000 barn med SCD och

125.000 barn med Thal major och föds varje år

• 20-25% bärare ekvatorial-Afrika, Saudi Arabien,

centrala Indien

• 8% bärare bland svarta i USA

• Tyskland 30.000 bärare, 8-900 SCD

• Förväntad livslängd i USA för de med SCD ca

42 år för män och 48 år för kvinnor

13 år, asylsökande från Irak. 5/7 syskon. 113 cm lång, 20 kg.

Avmagrad. Stor buk, hård resistens hela vä bukhalva.

Hb 60, Retik 80, MCV 88, Ferritin 203, Trc 43, Lpk 11.5,

Diff : MC 0.4, MMC 0.5, Normoblaster 438

Normal hemoglobin produktion

Normalt har vi

en balans

mellan

produktionen av

beta-globin och

alfa-globin

α α

β β HbA >95%

HbA2 2-3%

HbF <1%

Vuxna:

α α

δ δ

α α

γ γ

Talassemi uppstår vid obalans

Ex: vid beta-talassemi finns

underskott av beta-globin

relativt överskott av alfa-globin

precipitation av fritt a-globin

membranskada

intramedullär destruktion av RBC

hemoglobinfattiga RBC

HbA ↓↓

HbA2

HbF

α α

α α

α α

α α

β β

α α

δ δ

α α

γ γ

Normal hemoglobinproduktion

Balans i produktionen – det

bildas lika mycket

alfa(α)- och beta( )-globin

Beta-talassemi underskott av -globin

I de röda blodkropparna

kan man se ”Heinz bodies”

Alfa-talassemi - underskott av α-globin

Överskottet av B-globin kan

bilda ett hemoglobin - HbH

• Undertransfusion– Hyperplastisk expanderad benmärg

(Facies talassemica)

– Ökad plasmavolym

– Kronisk hypoxi,

– Hjärtinkompensation – arytmi

– Splenomegali

– Tillväxtretardation, muskelatrofi, reducerat fett

• Adekvat transfusion– Järninlagring i ffa

- Lever,- Hjärta- Endokrina organ

(trots kelatbehandling)

Vilka komplikationer riskerar

patienter med svår talassemi?

Lab vid svår -talassemi

• Hb 40-90g/l , MCV (55-65),

• Hb F (2g2) förhöjt

• Diff: target celler, anisocytos, polykromasi, tear drop,cirkulerande normoblaster (=kärnförande röda)

• Retikulocytos

• Ferritin ökat

• Ev megaloblastisk benmärg (folsyrebrist), erytroidhyperplasi

• Ev. leukopeni, trombocytopeni (pga hypersplenism)

• Diagnos: Hb-fraktionering och DNA-diagnostik

Ärftlighet beta()-talassemi

– bägge föräldrar anlagsbärare (möjliga utfall)

inte

anlag

anlagsbärare

= b-tal minor

-talassemia major= 25% risk få ett barn som är sjuk

anlagsbärare

= b-tal minor

Mamma

anlagsbärare

Pappa

anlagsbärare

β+

β+β0β0

β0

β+

Fenotyp – Genotyp

Klinisk bild

Beta-tal minor

- bärare, inte själv sjuk

Beta-tal intermedia

- kan kräva transfusion men kan också klara sig utan behandling

Beta-tal major

- diagnos före 2 års ålder

- transfusionskrävande

Genotyp

vanligen heterozygot

htz/hmz/komplex (ex extra alfa)

oftast homoz. beta-tal

Utan transfusionsbehandling dör de flesta

barn med Thal major vid 2-3 års ålder

Mål: lägsta Hb 95-100 g/L

- syftar att stänga av pat’s ineffektiva erytropoes

Påbörjas:

Om Hb sjunker under 70

eller dålig tillväxt, utveckling, skelettavvikelser

Första levnadsåren 15-(20) ml/kg var 4:e vecka

Intervallet mellan transfusionerna minskas successivt till

ca 2-3 veckor med 7,5-10 ml/kg ery-konc. per gång

Undvik immunisering: utvidgad blodgruppering före start!

Transfusionsbehandling~1 mg Fe/ml Ery konc

Komplikationer under behandling ffa pga av

järninlagring (vanliga trots ”god compliance”)

0-10 år: Tillväxtretard. Thyroideadysfunktion

10-20 år: Nedsatt glukostolerans, Diab Mellitus

Hypoparathyroidism

Försenad, utebliven pubertet,

Hypogonad hypogonadism

20-40 år: Osteopeni, osteoporos

Leverfibros

Hjärtinsuff., arytmi, peri/myocardit

Vårdprogram Talassemi (VPH) – längdkontroller, endokrin

uppföljning, hörsel och synkontroller årligen

• Bör börja efter de första 10-15 blodtransfusionerna alternativt:

• Vid Ferritinkoncentration c:a 1000 µg/l

Desferrioxamine (Desferal®) s.c. infusion ca 10-12 tim nattetid

p.o. alternativ:

Tabl Deferipron (Ferriprox®) 3 x/dag (endast vid talassemi)

Tabl Desferasirox (Exjade®) 1x/dag

vid svår järninlagring:

Kombination av desferrioxamin och deferipron

När ska chelatbehandling med

desferrioxamin påbörjas?

KELERARE Deferoxamin

(Desferal®)

Deferipron

(Ferriprox® )

Deferasirox

(Exjade®)

Indikation All järninlagring Talassemia major

Betatalassemi major från 6 års ålder

Om Desferal otillräckligt även till övriga transf krävande anemier och

även barn 2-5 år gamla

AdministrationSubkutan / Intravenös

T½ ~20min

Per os x 3/dag

T½ ~60min

Per os x 1/dag

T½ ~11-16h

Exkretion Urin, Faeces Urin Faeces

Biverkningar

Arthalgia, myalgi, hud

reaktion, retina skada,

hörselnedsättning

(neuronal),kotdysplasi

Neutropeni, svår

(fatal) agranulocytos,

illamående, arthralgi,

påverkan leverenzym

Gastrointestinala (buksmärtor),

Huvudvärk, klåda, kreatininstegring,

proteinuri, påverkan lever enzym,

neutropeni

Erfarenhet ~40 år ~15 år ~8 år

Vanlig dos (barn) 30-40mg/kg/dag 75 mg/kg/dag 30mg/kg/dag

Kostnad 2,25kr/kg/dag* 3,30 kr/kg/dag 14,25 kr/kg/dag

Problem att mäta effekten av

kelatbehandling !

• Ferritin - mål <1000 g/L

• Leverbiopsi

• MRT T2* lever

• MRT T2* hjärta

Järninlagringen kan vara olika i olika organ!

Su

rviv

al

Pro

bab

ilit

y

Borgna-Pignatti C, et al. Haematologica. 2004;89:1187

(P < .00005)

0

1.00

0.75

0.50

0.25

0 5 10 15 20 25 30

Age (years)

Birth cohort

1960–64

1965–69

1970–74

1975–79

1980–84

1985–97

Significant better survival after

introduction of Deferoxamin (DFO)

DFO

introduced

1975 in

Italy

Survival related to number of doses of

DFO that patients with Thal major takes

Gabutti and Piga 1996

COMPLIANCE

IS CRUCIAL

Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT)?

• Den enda behandlingen som kan bota talassemi

• SCT erbjuds:– Patienter med HLA- identiskt syskondonator

• Patienter utan genotypisk identisk familjedonator bör som huvudregel inte transplanteras

• Genterapi är på gång

Geografisk utbredning Talassemi, SCA

• Talassemi förekommer där malaria var vanligt, men finns i alla populationer

• Beta-talassemi kring Medelhavet, Svarta havet, i Mellanöstern, Indien, Afrika

• Alfa-talassemi särskilt i sydöstra Asien

• Ibland anemi (ffa under uppväxt, graviditet)

• Mikrocytos (MCV <80 (ofta 55-70) ; MCH < 27 pg)

• Antal Erytrocyter ökade (B-Ery ↑)

• HbA2 förhöjt (efter 1,5 – 2 års ålder)

• HbF kan vara förhöjt

• Gränsvärde retikulocyter

Klassisk -talassemia minor

Ärftlighet beta()-talassemi

– en föräldrar anlagsbärare (möjliga utfall)

inte

anlag

inte

anlag

anlagsbärare

= -tal minor

Förälder

inte anlagsbärare

Förälder

anlagsbärare = -tal minor

anlagsbärare

= -tal minor

Soheir Beshara

α-Talassemi

Genetics: α-thalassemia is a pre- and postnatal disorder depending on the

expression of 4 genes

α2 α1 Genotype Phenotype

Normal Normal

(αα/ αα)

α+-thalassemia heterozygous microcytosis / silent carrier

(-α/αα)

α+-thalassemia homozygous mild microcytic anemia

(-α/-α)

α0-thalassemia heterozygous mild microcytic anemia

(--/ αα)

α+/α0/-combination HbH, pre- and postnatal

(-α/ --) intermediate hemolytic anemia

α0-thalassemia homozygous Hb Bart’s hydrops foetalis

(--/--) severe prenatal hemolytic anemia

deleterad gennormal gen

Typ av Hemoglobin ändras efter partus

• Betatalassemi major symtomfria så länge HbF högt, första 3 mån

• Svår alfatalassemi symtom redan intrauterint

fraktion

globin

% hos nyfödda

% hos vuxna

HbA 22 <30 >95

HbA2 22 0 2 - 3

HbF 2g2 >70 <1

13 år, asylsökande från Irak. 5/7 syskon. 113 cm lång, 20 kg.

Avmagrad, stor buk, orkar knappt gå. Hb 60

VPH – Barnhematologi på nätet – sök på ”VPH”

http://www.blf.net/onko/page4/index.html

Svenska vårdprogram för ITP, Talassemi, SCA, Sfärocytos mm

Utbildningsdag i Stockholm torsd 2/2 2017 – Välkomna!

Två kromosomer – sex gener