XXIL

Aus dem Pharmakologisehen Institut der UniversitKt Heidelberg.

Uber Diureseversuche an iiberlebenden Froschnieren.

Voll

Dr. Robert Sehmidt.

(Eingegangen am 1. IX. 1922.)

Um die heute vielfaeh ert~rterte Frage zu bearbeiten, inwieweit diuretisehe Substanzen ihre Wirkung in der Niere selbst entfalten und inwieweit extrarenale Veranderungen bei der Einleitung der Diurese beteiligt sind, ist anzustreben, einen yon beiden Angriffs- punkten auszusehalten und so die Einwirkung der Diuretika auf den anderen Angriffspunkt rein zur Ansehauung zu bringen. Meist diirften wahl beide Paktoren fur die Diurese in Betraeht kommen. Am Ge- samttier in vivo hat man versueht dureh Nephrektomie die extra- renalen Wirkungen getrennt zu untersuehen. Aber aueh der Naeh- weis yon Blutver~inderungen, die am normalen Tier zur Diurese ftihren mtil3ten, am nephrektomierten Tier, schliel~t einen gleiehzeitigen Angriff an der Niere nieht aus; das Fehlen soleher Blutverande- rungen am niereulosen Tier vermag abet ebensowenig den Angriff in der Niere zu beweisen, da der Wasseraustauseh zwisehen Blut und Gewebe sieher dureh die Nephrektomie allein in unUbersehbarer Weise ver~tndert ist, wobei nut an die Anhiiufung yon Reststiekstoff in Blut und Gewebe uiad an deren Folgen ftir die osmotisehen Ver- hitltnisse und fiir die kolloidale Wasserbindung erinnert sei. AuBer- dem ist die Beurteilung der extrarenalen Faktoren aueh dadureh ersehwert, dab in vivo der Quellungszustand der Kolloide kaum fest- gestellt werden kann, es also aueh bei bestehender Hydr~imie selbst bei bekanntem Eiweiggehalt des Serums zweifelbaft bleibt, ob das Blutwasser ,,harnf~thig, oder gebunden ist.

268 XXII. X~OBEI~T SCttl~IIDT.

Es ist deshalb wtinsehenswert, die Mitbeteiliffung" der lqiere an den versehiedenen dinretisehen Wirkunffen mit einer Methode nach- zuweisen, die alle extrarenalen Faktoren ausschlieBt, also bei der DurehstrSmun~ des isolierten 0rffans mit kolloidfreier LSsung. Da- bei fiillt nieht nut eine mS~liehe Wirkun~ der Diuretika auf den FlUssiffkeitsaustaaseh zwischen Blut nnd Gewebe weg, sondern aueh jede Veriinderung des Bindungszustandes yon Wasser and Salzen in der LSsung. Es kommt also nur die renale Wirkung zur Beobaeh- tung; an dieser ist dann wieder zn analysieren, inwieweit sie auf Gefiil~veriinderangen beruht und inwieweit auf einer primiiren Be- einitussung der spezifisehen Funktionen der i'qierenzellen.

Bei de r DurehstrSmunff isolierter Iqieren hSherer Versuchstiere mit defibriniertem Blut oder mit Salzliisungen gelingt es aber be- kanntlieh nicht, ein eiweiBfreies Sekret zu gewinnen. Es sei ver- wiesen auf die mit subtilster Teehnik ausgeftihrten Versuehe yon Jaeobjl) . Es bleibt die Frage often, ob die erhaltene Fltlssigkeit als normaler Ham bezeiehnet werden kann. Mit dieser Einsehriin- kung sind die Versuehe yon Munk 2) yon Interesse, der bei ktinst- lieh durehbluteten Hundenieren dnrch Harnstoff, Salz% Coffein and Zucker, abet aueh dutch andere Stofte (z. B. Glyzerin and Chinin) die FlUssigkeitsabsonderuuff in die Ureteren steigern konnte and da- bei aueh Besehlennigunff der DurehstrSmung fund. Ungleieh gUn- stiffer lieffen in diessr Beziehuug die Verhitltnisse bsi der Kaltbltiter- niere, deren Fanktion sins Unterbreehun ff der Zirkulation so viel besser vertriigt. H a m b u r g e r und B r i n k m a n n 3) hubert eine Me- thode zur isolierten DurehstrSmung der Uberlebenden Frosehniere anffegeben~ dis yon Ba rkan , Br(imssr und Hahn4) dureh Abiinde- rung tier DurehstrSmungsflUssigkeit, vor allem dutch ihre Puffernng modifiziert wurde. Mit einigen weiter unten erwiihnten Anderungen gab uns diese Methode der Durehstriimung der Frosehnieren dis MSffliehkeit~ die Wirkungsweise der Diuretika an der isolierten I~iere zu analysieren. Untersucht warden Glukose7 Harnstoff, Coffein, Sublimat~ Novasurol nnd Adrenalin.

Methodik.

Eine miinnliehe Temporarie wird gekSpft and des Rtiekenmark zer- stSrt, l~aeh Eriiffnung der vorderen Bauchwand werden die Bauehein-

1) Jaeobj, Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1892, Bd: 29, S. 25. 2) Munk, Virchows Archly 1887, Bd. 107, S. 291. 3) Hamburger and Brinkmann, Bioehem. Zeitsehr. 1918, Bd. 88, 8.97. 4) Barkan, BrSmser und Hahn, Zeitsehr. f. Biologie 1921, Bd. 74, S. 1

and 37.

Uber Diureseversnche an iiberlebenden Froschnieren. 269

geweide, aul]er b~ieren und Leber, entfernt und eine der beiden Aorten, die Art. intestinalis communis und die beiden Art. iliacae unterbunden. Sodann wird in einen Ureter eine Kantile eingebunden und endlieh unter Vermeidung yon Luftzutritt eine solehe in die zweite Aorta, dutch welehe der Einstrom in die b~ieren erfolgt. Dutch ein "[-Stfiek ist die Aorten- kantile mit zwei in 25 cm Wasserh/~he stehenden Mariot teschen Flaschen verbunden, yon denen die eine reine DurehstrSmungsfltissigkeit, die andere solehe mit dem Diuretikum enth~tlt. Die kurz vor der Kantile zusammen- treffenden und weitestgehend aus Glas bestehenden Verbindungen haben in niiehster ~ahe ihrer Vereinigung Hahne, so dal] beliebig nmgesehaltet werden kann. W~thrend die dureh die Aorta einstrSmende Fltissigkeit nach ihrem Durehgang dureh die bTiere aus der Vena eava posterior, die zu dem Zweek einfaeh angesehnitten wird, abfliel~t, werden die aus det" Ureterenkantile abfliel~enden Tropfen mittels eines elektromagnetisehen Tropfenzahlers registriert und dureh Zeitsehreibung zeitlich fixiert. Zur Aufzeichnung der DurehstrSmungsmenge wnrde die +/on A tz l e r 1) be- sehriebene Anordnnng gewahlt, deren Prinzip darin besteht, daJ] v o g ,~m in die M ar io t tesche Flasehe eintauehenden Glasrohr eine luftdiehte%er- bindung fiber eine Spritzflasehe zu einer Mareysehen Kapsel ftihrt~ deren Aussehliige ebenfalls auf das Kymographion iibertragen werden; sie kommen dadureh zustande, dab die Druekvermindernng, die beim Aus- flieiten aus der Kantile in der Mariot teschen Flasehe entsteht, jeweils dureh die Spritzflasehe hindm'eh ausgeglichen wird. F fir die Dureh- str6mungsfltissigkeit wurde nach Ba rkan , BrOmser und Hahn folgende Zusammensetznng gewahlt: NaC1 0,65o/o, b~aHCO 3 0,10~ KCI 0,01e/o, CaC12 0,02~ , Glukose 0~05~ POt 7 mg in 100 ecru. Es sei bier er- wi~hnt, dab mit Beginn der Laiehperiode Anfang Miirz die Versuehe mit obiger Zusammensetzung der DurehstrSmungsfltissigkeit bei Temporarien sehlagartig ein verandertes Bild aufwiesen, wiihrend dies bei der erst einige Monate spater laichenden Rana eseulenta nieht der Fall war; es trat in allen Fallen eine sehr betraehtliehe Verlangsamung der Diurese, aber aueh der DurehstrSmung auf, die teilweise naeh mehreren Stunden naehliel~. Eine der frtiheren ahnliehe ~ormalkurve liel~ sigh weder dutch Konzentrationsiinderung yon CaC12 noeh dutch ver~tndertes Verhaltnis yon Ca zu K erreich.en, dagegen dutch Herabsetzung des Bikarbonatgehaltes; das Optimum wurde bei 0,020/0 gefunden, damit erhielt die Durchstr6- mungsfltissigkeit einen Wasserstoffexponenton p. ~ 7,4 gegeniiber. 7,6 der frtiheren Zusammensetzung. Die Zufiihrung yon 02 oder C02 wurde unterlassen, da innerhalb der ftir unsere Versuche benfitzten Zeit sowohl Diurese als Durchflut] ausreiehend konstant blieb.

Die bTormalversuehe bestatigten im allgemeinen die Ergebnisse Br6msers und seiner Mitarbeiter, indem die Sekretion eines eiwei~freien Harns in allen Fallen erreieht wurde. Bei jedem Versueh wurde wenig- stens einmal das Sekret mit der Essigsiiure-Ferrozyankaliprobe untersueht; die Probe fiel stets negativ aus. Die Normalversnehe zeigten stets die gleiehe Form des Verlaufs: naeh Beginn tier DurehstrSmung trat mehr oder weniger raseh und deutlieh eine Verlangsamung tier Diurese und

1) Atzler , Pfltigers Archiv 1920, Bd. 181, S. 141.

270 XXII. ROBERT SCHMIDT.

fast immer in noch ausgepritgterem Mal]e der Darehstr0mung auf; naeh einer darauf folgenden kurzen Besehleunigung nahmen in den folgenden 8tunden Durehfiufl und Sekretion langsam ab. So kommt es naeh liino gerer Zeit (etwa naeh 1 - - 3 Stunden) zu einem allmahliehen gleiehmRBigen AbfaU der 8ekretionskurve. Diese Periode war dazu geeignet die Ein- wirkung der Diuretika zu priifen. Dabei wurde die DurehstTSmung mit den Diuretieis ftir nur etwa 1 0 - - 1 5 Minuten zwisehen normale Dureh- striimungsperioden eingesehaltet. Einen Versueh, bei dem zufifllig erst naeh 31/2 Stundeu eine ungefithre Konstanz erreicht wurd % bringe ieh als Beispiel in Tabelle 1.

Tabello I t).

Normalversuche .

V e r s u c h 84.

Zeit Sekretion Durehflul3

Normale DurchstrSmungsfliissigkeit.

0 Minuten 3 0 ,

1 Stunde 00 , 1 , 10 1 ~ 20 >> 1 , 30 2 Stunden 00 2 �9 30 >> 3 >> 00 , 3 ~ 30 ~> 4 ~ O0 >> 4 �9 30 �9 5 �9 O0 5 �9 30 >~ 6 >> O0 >~ 6 ~ 30 >>

30,0 114 30,0 114 30,0 87 17,5 70 12,0 57

6,6 48 710 42

10,0 42 10,0 39

7,5 33 7;o 33 7,0 33 6,3 33 6,0 30 6,0 27 5,7 27"

Die einzelnen Versuehe wurden naeh spiitestens 8 Stunden bei noeh reiehlieher Diurese abgebroehen. Die absoluten Werte der Harnsekretion sehwankten bei versehiedenen Pri~paraten ganz betriiehtlieh 7 wie aueh die Wirkung gleieher Konzentration der untersuehten Diuretika an versehie- denen Pri~paraten keineswegs immer gleieh stark ausfiel; ganz allgemein

1) Anmerkung: In allen Tabellen bedeuten die Zahlenreihen: In der 1. Spalte die Zeit veto Beginn des Versuchs ab gereehnet. In der 2. Spalte die Sekreti0nsgeschwindigkelt - - die Tropfonzahl auf 1 Stunde

bereehnet. In der 3. Spalte die Durchfluf3geschwlndigkeit - - die Luftblasenzahl auf I Stundo

bereehnet.

Uber Diureseversuche an iiberlebenden Froschnieren. 271

wurden nar der La ichper iode erst s t l i rkere Konzentra t ionen wi rksam gefunden. Die Sekret ion bewegte sieh in gelungenen Versuchen zwischen 0 , 5 - - 1 ccm in der Stunde.

Z a n g c h s t w u r d e an d e r i i b e r l e b e n d e n F r o s c h n i e r e d ie W i r k u n g

yon G h k o s e in v e r s c h i e d e n e n K o n z e n t r a t i o n e n (yon 0,1 und 0,2O/o)

u n t e r s u c h t . E in Einf luB a u f d ie S e k r e t i o n k o n n t e d a b e i n i c h t b e o b -

a c h t e t w e r d e n , e ine r e n a l e W i r k u n g a m F r o s c h w a r a l so n i ch t zu

e r w e i s e n . W e n n B r S m s e r a n d H a h n (a. a. 0.) n a c h s t u n d e n l a n g e r

Darchstr(imung mit Fltissigkr hiiheren Glnkosegehaltes Zunahme der Sekretion beobachteten~ so erkliixt sich diese r Widerspruch dutch die abweiehenden Versuchsbedingungen, da wir die Glukose nur kurze Zeit einwirken lieBen.

Die mit Harnstoff angestellten Versuehe sind in der Tabelle 2 z u s a m m e n g e s t e l l t .

T a b e l l e 2.

tIarnstoff. V e r s u e h 16. V e r s u c h 20.

Zei t I Sekretion Zeit I Sekretion

Normale Durehstriiniungsfliissigkeit.

1 Stunde 45 Minuten .3~3 2 Stunden 25 ~ 3,4

Harnstoff 1 : 200. 2 Stunden 35 Minuten 5,3 2 ~ 45 ~ 7,0 2 ~ 55 �9 5,7 !%finale DurchstrSmungsfltissigkeit. 3 Stunden 25 Minuten ~, 5,0 4 ~ 00 ,~ I 3,3

Normale DurchstrSmungsfliissigkeit.

1 Stunde O0 Minuten 12,0 2 Stunden O0 �9 ~ 12,0

Harnstoff 1 : 200. 2 Stunden 05 Minuten 30,0 2 ~ 15 ,i 30,0 l%rmale DurchstrSmungsfltissigkeit. 2 Stunden 20 Minuten [ 17,5 2 ,~ 40 ,~ ] 3,5

V e r s u c h 22.

Zeit Sekretion

Normale DurchstrSmungsfliissig-keit.

25 Minaten 6,0 40 ~ 3,8 55 ,~ 3,5

Harnstoff 1 : 200. 1 Stundo 20 Minuten 6,0 1 ~ 45 ,> 4,2 2 Stunden 05 ~ 3:5 Nurmale Durch striimungsfl iissigkeit. 2 Standon 25 Minuten ! 3,4

V e r s u c h 25.

Zeit Sekretioa

Normale Durehstr 5mungsttiisaigkeit.

1 Stunde 15 Minuten i 6,6 1 7> 35 ~ I 6,0

Harnstoff 1 : 1000. 2 Stunden 10 Minuten I 10,0 2 ,> 35 ~ i %0 Normale DurchstrSmungsfltissigkeit. 3 Stunden 00 Minuten 9,3 4 , GO ~ 6~0 5 , O0 >> 7,5

272 XXII . ROBERT SCItMIDT.

V e r s u e h 40.

Zeit ! Sekretion

Normale DurchstrSmungsfitissigkeit. 1 Stunde 30 Minuten 15,0 2 Stunden 00 >~ 15,0

Harnstoff 1 : 100. 2 Stunden 10 Minuten 25,0 2 >> 30 ), 13,5 Normale DurehstrtimungsflUssigkeit. 3 Stunden 00 Minuten i 17,5 3 ,> 50 ~ 9,3

Harnstoff 1 : 200. 4 Stunden 05 Minuten 8,0 4 ~ 2 0 �9 8,0 Normale Dnrch strSmungsfliissigkeit. 5 Stunden 00 Minuten : 5,0 6 ~ O0 ~ i 3.2

V e r s u c h 108.

Zeit I Sekretion Darchfiul3 f

Normale DurchstrSmungsfliissigkeit. 3 Std. 00 Min. 7,0 21 4 ~ 00 �9 8,0 27 5 ~> O0 ,~ 7,5 27

Harnstoff 1 : 100. 5 Std. 35 Min. 6~6 21 5 �9 50 , 4,0 15

Normale DurchstrSmungsfliissigkeit. 6 Std. 30 Min. I 5,5 18 7 >> 30 ~> , 5,5 21

Harnstoff 1 : 330. 7 Std. 50 Min. I 4,4 I 9

Normale Darchstriimun gsfliissigkeit. 8 Std. 30 Min. I 4,6 ] - -

btormale DarchstrSmungsfliissiffkeit. 35 Min. 25,0 [ 135

1 Std. 10 " ~> 25,0 ~1 108 ttarnstoff 1 : 100.

1 Std. 20 Min. 11:0 ~ 66 1 �9 40 ~ 15,0 i 63

l~ormale Darchstr(imungsfliissigkeit. 2 Std. 00 Min. 20,0 66 2 ~> 45 , i . 25,0 75

Normale Durchstriimungsfliissigkeit. 2 Standen 30 Minuten 9,3 54 3 , 00 , 9,3 51

Harnstoff 1 : 10 000. 3 Stunden 20 Minuten 9,3 54 3 ,~ 30 , 9,3 48

Normale Dur chstriimnngsfiiissigkeit. 3 Stunden 45 Minuten I 9,3 I 45 3 ~ 50 >> I 10,0 ] 45

V e r s u c h 101.

Zeit Sekretion Durehflu~

Normale DurchstrSmungsfliissigkeit. 3 Stand. 10 Min. 10,0 ~. 33 4 ~ O0 ~ 10,0 i 33

ttarnstoff 1 : 200. 4 Stand. 15 Min. I 12,0 42 4 ~ 30 ~ 10,0 57

~> 50 �9 10,0 66 ~ormale D urchstr~mun gsfltissigkeit.

5 Stand. 30 Min. 9,3 69 6 , O0 ,~ 8,0 63 6 , 55 �9 t 7,5 60

13arnstoff 1 : 200. 7 Stund. 30 Min. ] 7,5 [ 78

V e r s u c h 113. I

Zeit Sekretion ! Du~ehflu[3

V e r s u c h 115.

Zeit / Sekretion ] Durchfluf3

Uber Diureseversuche an tiberlebenden Froschnieren. 273

Im allgemeinen wurde naeh Zusatz yon 1 :200--J :1000 Harn- stoff eine Besehleunigang der Diurese ge~nnden, bis zu einer Steige- rung auf das Doppelte, manehmal aueh auf das 2~/2faehe. Die Zu- nahme der Sekretion ging ~ifters noeh wiihrend der Einwirkung des ttarnstoffs zurUek. Die DurehstrSmungsgeschwindigkeit verhielt sieh in den Versuehen ungleich. Bald nahm sie gleiehsinnig mit der Diurese zu, oft aber verlief die Durehfiul~kurve auch entgegengesetzt.

Bei zu s tarken Konzentra t ionen t ra t immer eine deutliche u samung yon Diurese und DurchstrSmung auf, die bei Umschal tung auf normale Durchstr6mungsfliissigkelt zuriickging. Bei einer zweiten Ein- wirkung yon Harnstoff am gleichen Pr~para t kehrte sich sogar die anfang- l i the Beschleunigung oft in Ver langsamung urn.

G e r a d e ftir d e n H a r n s t o f f w i r d in n e u e r e r Ze i t v ie l fach d i e

F r a g e erSr te r t , ob s e i n e d i u r e t i s ch e W i r k u n g i h r en A n g r i f f s p u n k t in

de r N ie re oder a u B e r h a l b de r N ie re hat . D i e m i t g e t e i l t e n V e r s u e h e

b e w e i s e n j e d e n f a l l s d ie B e t e i l i g u n g e i n e r r e n a l e n W i r k u n g .

Die Ve r suche mi t Z u s a t z you 1 : 5 0 0 0 - - 1 : 5 0 0 0 0 0 Coffe inum

na t r i o s a l i e y l i c u m e rg ab en p r o m p t e B e s c h l e u n i g u n g der D iu re se so-

wie 5fters a u e h de r D n r e h s t r S m u n g ( T a b e l l e 3).

T a b e l l e 3.

Coffeim V e r s u c h 29.

Zeit i Sekretion

Normale D urchstriimungsfliissigkeit. 1 Stunde O0 ~Iinuten 2`̀ 7 1 ~ 30 , 3,0

I '2 Stunden O0 �9 . 2,8

Coffein 1 : 500 000. 2 Stunden 12 Minuten 3,8 2 �9 35 �9 5,5 2 ~ 45 ~ 8,6 3 ,~ 00 ~ 12,0 3 ~ 10 ~ 13,5 Normale Durchstriimungsfliissigkeit. 3 Stunden 15 NIinuten 12,,0 3 ~ 30 ~ 9~3 4 ~ O0 ,, 5,5 4 ~ 30 ,) 3,3

Archiv f. exper iment . P~th . n. Ph,~rmakol. Bd. 95.

V e r s u c h 30. i

Zeit i Sekretion

Normale D urchstrSmungsfliissigkeit. 1 Stunde 00 ]~iinuten ! 8,6 1 ~> 15 �9 6,6 1 �9 20 ~ ~ 6,3 1 �9 30 ~ ~ 6,0

Coffein "1 : ~00 00. 2 Stunden 00 Minuten 4~5 2 �9 10 �9 6,6 2 ,) 30 �9 8,0 2 , 35 ~ 8,6 Normale D urchstrSmungsfltissigkeit. 3 Stunden 00 Minuten ! 8``0 4 , o o �9 ~, 7 ,o 4 ~ 30 , I 6,0 4 �9 45 �9 ! 6~0

Coffein 1 : 500 000. 5 Stunden 05 Minuten 7,5 5 , 30 �9 7`̀ 5 Normale DurchstrSmungsfliissigkeit. 6 Stunden 00 Minuten I 6,0 7 , 00 ~ / 6,0 7 �9 30 �9 j 6,6

Coffein 1 : 500 000, 7 Stunden 40 g inuten j 8,0 7 �9 45 , ' 8,6 7 , 55 �9 9,3

18

274 xxII. :ROBERT SCHMIDT.

Versuch 31.

Zeit Sekretion

Normale DurchstrSmungsfliissigkeit. 3 Stundea 30 Minuten 6,6 4 * O0 * 6,6 4 �9 1 5 ~ 7,5

Coffein 1 : 350000. 4 Stunden 30 Miuuten I 10,0

5 . oo " i lO,O 5 ~ 30 ,~ 12,0 5 �9 40 �9 12,0 Normale DurchstrSmungsfliissigkeit. 6 Stunden 00 Minuten 9,3 6 , 30 ,- 8,6 6 ~ 45 , 5,0

V e r s u c h 96.

Zeit Sekrotion Durchflui3

I~ormale Durchstr6mungsfltissigkeit. 10 Min. 17,5 93 30 )) 17,5 81 55 , 17,5 69

Coffeiu 1 : 100 000.

/ I 1 20 �9 20,0 54 Normale Durchstriimungsfliissigkeit.

1Std . 30Miu. , 17,0 I 60 1 �9 } 5 0 ,> 12,0 ] 54

Coffein 1 : 10 000. 111o l 2 ~ 20 �9 13,5 - - 2 ~ 30 �9 9,3 - -

Normale Durchstriimungsfliissigkeit. 3 Std. O0 Min. ] 5,0 I 24

Versuch 82. I

Zeit i Sekretion DurchfluJ3

Normalo D ur ch strlimungsfliissigkeit. 30 Min. I 10:0 90 40 ~ 9,3 - - 45 �9 9,3 69

Coffein 1 : 100 000. 55 Min. 9,3 [ 54

1 Std. 05 , 11,0 ! 46 1 7> 15 ~ 12:0 j

Normale DurchstrSmungsflUssigkeit. 1 Std. 20 Min. ] 12,0 I 1 , 30 >~ I 12,0 [ 27

Coffein 1 : 10 000. 1 Std. 45 Min. [ 15,0 60 1 , 50 * l 20,0 - - 2 ~ 00 �9 20,0 66

Normalo DurchstrSmungsfliissigkeit. 2 Std. 30 Min. 15,0 ! 18 2 ~> 50 ~ 10,0 i 12

V e r s u c h 97.

Zeit Sekretion Durchflu$

Normale Durchstr6mungsfliissigkeit: 1 Std. 30 Min. I 1t,0 45 1 ~> 40 ~ I 8,6 2 �9 00 ~ 6,3 r 42

Coffein 1 : 10 000. 2 Std. 20 Min. [ 6:6 60 2 �9 30 ~ ] 8,0 63 3 , O0 ~> 1 10,0 30 3 �9 05 �9 j 9,3 30

Normale DarchstrSmuugsfliissigkeit. 3 Std. 30 l~im 8,6 33 3 ~ 55 ~ 8i0 24

Coffein 1 : 5000. 4 Std. 15 l~in. i 9,3 30 4 >7 30 �9 I 8,6 39

~ormale Durehstriimungsfliissigkeit. 5 Std, 00 Min. 7,5 24: 5 ~ 10 �9 7:5 - -

Coffein 1 : 10 000. 5 Std. 30 MIn. 13,5 42 5 , 40 ~ 15,0 - -

Normale Durchstriimungsfliissigkeit. 6 Std. 00 ~[in. I 11,0 I 30 6 �9 30 �9 [ 9,3 { 27 7 , 00 ~ 9,3 30

Coffein 1 : 5000. 7S~d. 15 ~Iin. 12,0 I 30 7 20 ~> 13,5 - -

0bet Diureseversuche an tiberlebenden Froschnieren. 275

Die Diurese stieg manchmal nur um 500/0 tiber die ~Norm, in einzelnen F~tllen aber auch bis zum ftinffachen Werte. Die Durch- str~mnngsgesehwindigkeit nahm dabei gelegentlich ab~ jedenfalls war niemals ein Parallelismus beider Wirkungen zu beobaehten. Trat eine Besehleunigung des Durchflusses ein, so setzte sie sp~tter ein als die Zunahme der Sekretion. Auffallend war, dab bei Ersatz der eoffeinhaltigen dutch normale DurehleitungsflUssigkeit sich der Durehflul~ oft stark verlangsamte (Beispiel in Versuch 82), w~thrend die Coffeindiurese noeh einige Zeit langer anhielt.

Wenn aueh neuerdings die Beteiligung extrarenaler Faktoren bei der Coffeindiurese betont worden ist (P. Sp i re 1) and A. EIlinger2)), wird im allgemeinen nieht daran gezweifelt~ dal] die Purinktirper in der Niere selbst angreifen. Doch ist die Frage noch vielfach dis- kutiert worden, ob sie den Zustand der sezernierenden and resor- bierenden Nierenepithelien ver~tndern oder nur dutch eine lokale Oef~tl~erweiterung in der Niere diurefisch wirken (vgl: Loewi3)). Die gleichzeitige Bestimmung der DurehfluBgesehwindigkeit und der Sekretionsgr~iBe der tiberlebenden Frosehniere ergibt eine Sttitze der ersterea Annahme und spricht dagegen~ dab die Diurese die Folge einer besseren Durehblutung sei.

Weitere Versuehe tiber die diuretische Wirkang der Queeksilber- verbindungen beweisen ihren renalen Angriffspunkt. Zusatz kleinster Mengen Sublimat and Novasurol ergaben stets eine sehr prompte Zunahme der Diurese meist um etwa 50O/o der Norm, die nut bei sehr starken Verdtinnungen noeh reversibel war. Sehon 1 : 20 Millionen bis 1 : 2 Milliarden HgC12 wirkten prompt besehleunigend auf dig Diurese. Zu starke Konzentrationen hemmen die Diurese und ver- langsamen den DurchfluB betr~tehtlich. Aber auch die an den ein- zelnen Pr~tparaten diuretiseh wirksamen Konzentrationen yon Sub- limat and Novasurol verlangsamen stets die DurehstrSmung, so dab hier die Unabh~tngigkeit der diuretischen Wirkung yon der Gef~l~- wirkung besonders dentlich herYortritt (Tabelle 4 and 5).

1) P. Spire, Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1918, Bd. 84. 2) A. Ellinger, Klin. Wochenschr. 1922, Nr. 6 (Literatur). 3) Fletcher, Henderson und Loewi, Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 1905~

Bd. 53. Loewi, Ebenda 1902, Bd. 48.

18"

2 7 6 XXII. ROBERT SCI~IMIDT.

Tabelle 4.

S u b l i m a t .

V e r s u c h 43 . V e r s u c h 120.

Zeit Sekretion

Normalo Durchstr5 mungsfltissigkeit. 1 Stunde 10 Minuten ] 6~6 1 ,7 20 ~ tl 6,3

Sablimat 1 : 2 Milliarden. 1 Stunde 35 Minuten 7,0 2 Stunden 00 ~ 8,0 2 ,~ 15 ~ 8,0 Normale DurchstrSmungsfltissigkeit. 2 Stunden 30 Minuten 8,6 3 �9 O0 �9 7,0 4 ~ O0 ~ 5,0

Zeit Sekretion DurehfluB

Normalo Durchstr(imungsfliissigkeit. 1 Std. 30 Min. 4~8 42 2 ~ O0 ~> 4,8 36 2 ~ 10 ~ 5,0 --

Sublimat 1 : 100 Millionen. 2 Std. 45 lgin. 6:3 ! 66 3 ~, O0 �9 6,0 i 60

Normale D archstr(imungsfltissigkeit. 3 Std. 30 Min. ] 6,0 ] 57

�9 V e r s u c h 122.

Zeit Sekretion Durchflu~

NormMe Darchstr~mungsfliissigkeit. 1 Std. 15 Min. ] 4,0 36 1 ~ 45 ~ I 5,0 33

Sublimat 1 : 20 Millionen. 2 Std. 10 Min. 5fi I 18 2 �9 20 , 5,7 i 18

Normale Durchstriimungsfliissigkeit. 3 Std. 00 Min. I 7,0 ! 21

V e r s u c h 123.

Zeit Sekretion Durchflul3

Normale Durchstr(imungsfiiissigkeit. 1 Std. 00 Min. ) 5,7 42 1 , 35 , L 5,7 27

Sublim~t 1 : 20 Millionen. 2 Std. 00 Min. 7,5 30 2 ,7 25 ~ 8,6 24

Normale DurchstriJmungsfiiissigkeit. 2 Std. 55 ]~iin. I 10:0 I 27

V e r s u c h 124. V e r s u c h 126.

Zeit Sekretion Durchflu$

Normale Durchstriimungsfliissigkeit. 1 Std. 20 Min. 7fi 51 1 ~ 55 ~ 7,5 42

Sublimat 1 : 50 Millionen. $

3 Std. 00 Min. 8,0 1 30 3 ~. 25 , 12,0 I 33

Normale Durchstriimungsfiiissigkeit. 4 Btd. 00 Min. i 150 l 45

* Ureterkaniile verstopft.

Zeit Sekretion Darchflul~

Normale DurchstriJmungsfliissigkeit. 1 Std. 00 Min. 7~5 L ~ 66 1 ~ 20 7, 7,5 51

Sablimat 1 : 109 Mi/lionen. 1 Std. 30 Min. 10,0 I 27 I ,~ 4 5 , lo ,o L 24

Normale Durchstr(imungsfliissigkeit. 2 Std. 30 Min. 13,5 [ 60 2 ~ 45 ~ 1270 I 60

Uber Diureseversuche an tiberlebenden Frosehnieren. 277

T a b e l l e 5.

Navasurol. V e r s u c h 39. V e r s u e h 41.

Zeit Sekretion Zeit . Sekretion

Normale DurchstrSmungsttiissigkeit. 45 )1inaten ! 12,0

I Stunde 25 ~ 12,0 Novasurol 1 : 250 Millionen.

1 Stunde 35 Minuten i 17,5 1 �9 45 ~ [ 17,5 Normale Durehstr(imungsttii ssigkeit. 2 Stunden 30 Minuten 10,0 2 ~> 45 �9 7,5

Normale Durehs~riimungsfliissigkei~. 45 Minuten 9,3

1 Stunde 10 ~ 8,0 Novasurol 1 : 500 Millionen.

1 Stunde 40 3[inuten 13,5 2 Stunden 00 , 13,5 ~ormale Durchstr~mun :sfliissigkeit. 3 Stunden 00 Minuten 3 ~ 30 �9

bTovasurol 1 : 500 M 4 Stunden 00 Minuten 4 >, 30 , 5 >, O0 Normale DurchstrSmun 6 Stunden 00 Minuten

9,3 9,3

:llionen. 10,0 11,0 10,0

:sfliissigkeit. 6,6

V e r s u c h 132.

Zeit Sekretion Durchflul3

V e r s u c h 134.

Zeit Sekretion I Durchfluf3

Normale DurchstrSmungsttiissigkeit. Normalo Durchstriimungsfliissigkeit. 1Std. 00 Min. 7,5 39 50 ]gin. I 6,0 I 69 1 ~> 30 ~) ~ 7,5 39 1 Std. 30 " / 6,0 [ 42

Novasurol 1 : 50 Millionen. Novasurol 1 : 100 Millionen. 1 Std. 50 Min. I 11:0 ! 36 1 Std. 40 Min. 8,6 [ 57 2 >, 00 >> ] 12,0 [ 33 1 ~> 50 ~ 11,0 51

Normale Durchstr(imungsfltissigkeit. Normale Durchstr(imunffsfliissigkeit. 2 S~d. 30 Min. I 13,5 I 36 2 Std 30 Min ] 12,0 'i 96

Zur Gegentiberstellung wurde als rein gef~gverengernde Sub- stanz das Adrenalin geprUft. Es zeigte sieh, dab es selbst noah in einer Verdtinnung yon 1 :1 Milliarde Verlangsamung der Diurese und der DurehstrSmung durchaus gleiehsinnig hervorruft. Die Wir- kung versehwand bei fortgesetzter Durehleitung mit nieht zu kon- zentrierter Adrenalinl(isung raseh, um 5frets sogar airier gewissen Besehleunigung, die sieh wieder anf Diurese und Durehstr~imung er- streekte, Platz zu maehen. FUr diesen rasehen Weehsel kommt viel- leieht die Zerst(irung des Adrenalins in der stark verdnnnten L5sung in Betraeht (Tabelle 6).

278 XXIL ROBI~RT SCtti~IDT.

T a b e l l e 6.

Adrenal in . V e r s u e h 71.

Zeit Sekretion

Normale D urehstriimungsfliissigkeit. 2 Stunden 00 Minuten 10,0 2 , 10 , 9,3 2 �9 20 , 8,6

Adrenalin 1 : 10 Millionen. 2 Stunden 25 Minuten i 7,0 Normale Durchstrtimungsfliissigkeit. 2 Stunden 45 Minuten I 3,1 3 , 00 >> I~ 4,3 3 3 0 - �9 [ 10,0 3 , 55 >> I 11,0

Adrenalin 1 : 10 l~Iillionen. 4 Stunden 05 Ninuten 6,0 Normale Durehstr(imun ;sfliissigkeit. 4 Stunden 25 Minnten 2,7 4 �9 45 �9 4,0 5 ~ O0 >, 6,6 5 , 30 ~, 7,0

V e r s u e h 76.

Zeit Sekretion ! DurehfluB

Normale Dnr chstriimungsfliis sigkeit, 1 Std. 30 Min. ! 11,0 126 1 , 35 ~ 11,0 - - 1 ,, 45 ~ i 12,0 120

Adrenalin 1 : 100 Millionen. 2 Std. 00 Min. I 4,0 48

Normale Durehstr~imun gsfltissigkeit. 2 Std. 20 Min. 17,5 90 3 , O0 ,~ 17,5 114 3 , 45 * t 20,0 99

Adrefialin 1 : 1 Nillial'de.

43 S!d. 50 Min.00 ~> 15'0 i 1 7 , 5 84_

4 30 ~> ' 25,0 99 Normale DurchstrSmungsfltissigkeit.

5 S~d. O0 Min. 20,0 ] 78 5 05 ,~ 20,0 j - -

Adrenalin 1 : 100 Millionen. 5 St d. 20 M}m I 10,0 39 5 30 i 10,0 42 5 ,, 35 ,, i 11,0

Normale Durchstriimungsfliissigkeit. 6 Std. 00 ~Iin. I 12,0 I 54

Adrenalin 1 : 1 Nilliarde. 6 Std. 25 Min. ! 10,0 48 6 �9 3 0 ~ I 8 , 9 - -

V e r s u e h 77.

Zeit Sekretion Durchflnl~

Normale Durehstr (imungsfltissigkeit. 1S:d. 45 Min. 25,0 1 96 2 15 �9 25,0 87

Adrenalin 1 : 1 Milliarde. 2 Std. 30 ?gin. I 9,3 ! 54 2 �9 45 ,, i 30,0 '~ 78 3 >> 00 ~ i 45,0 I 90

Normale Durehstr(imungsfitissigkeit. 3 Std. 30 Min. I 45,0 114 4 , 15 �9 i 45,0 102

Adrenalin 1 : 500 Millionen. 4 Std. 30 Nin. 20,0 66 4 �9 45 ~> , 15,0 120

Normale Durehstriimungsfliissigkeit. 5 Std. 30 Min. 45,0 / 114 6 ~ 00 �9 30,0 i 114

Adrenalin 1 : 100 Millionen. 6S:d . 15 Min. l 15,0 72 6 45 ~ 15,0 - -

Normale Durehstdimun gsfl[issigkeit. 7 Std. 30 Min. 1 15,0 1 78 8 00 �9 15,0 84

V e r s u c h 80.

Zeit i Sekretion I DurchfluI~

Normale DurehstrSmungsfliissigkeit. 15 Min. I 30,0 192 30 ~ h 30,0 174

Adrenalin 1 : 500 Millionen. 40 Min. I 20,0 87

1 Std. 00 ~ I, 30~0 Normale D urchstrtimungsfliissigkelt.

1 Std. 10 Hin. I 45,0 I 129 Adrenalin 1 : 100 Millionen.

1 S:d. 25 l~Iin. I 17,5 6,~ 1 35 , , 30,0 - -

Normale Durehstri3mungsfltissigkeit. 1 Std. 40 Min. i 45,0 } - -

Adrenalin 1 : 1 Million. 2 S d. 05 Min. 13,5 i : 24 2 25 ,, 25,0 I - -

Normale DurehstriJmungsfliissigkeit. 3 Std. 00 Min. [ 45,0 I 78

Uber Diureseversuche an tiberlebenden Froschnieren. 279

Die Ergebnisse der Arbeit lassen sieh also dahin zusammen- fassen:

Es wurde fUr s~tmtliche untersuehte S u b s t a n z e n mit Aus- nahme der Glukose eine rena le W i r k u n g festgestellt. Zur Ent- scheidung, ob sie auf einer Einwirkung auf den spezifischen Apparat der Harnbereitung selbst oder auf einer Steigerung der Durehstr(i- mungsgeschwindigkeit infolge primarer Erweiterung der Nierengefi~Be bernht, warde die DurehstrSmungsgrN3e gleiehzeitig mit der Harn- menge gemessen. Von der Qneeksi lberdiurese (8ublimat nnd Nova- surol) l~tl~t sieh danaeh mit Sieherheit sagen, dab die Besehleunigung der Sekretion ohne Steigerung" der DurehstriJmung, ja sogar bei ve rminde r t em Durehflug zustande kommt. Sie muB also au f e iner E i n w i r k u n g auf die f u n k t i o n i e r e n d e n E l e m e n t e der Niere se lbs t beruhen.

Das Gegenbild zeigen die Versuche mit Adrenal in . Hier gingen D u r e h f l u B g e s e h w i n d i g k e i t and t I a r n m e n g e stets pa r - allel; sowohl die Verminderung der Durchstr~imung am Anfang des Versuehs als die naehfolgende gelegentliehe Besehleunigung des Darehfiusses ftihrte zu einer gleichsinnigen Veriinderung der Harn- menge.

Beim Coffein fanden sich beide GriiBen am isolierten Organ veriindert; in einem bestimmten Stadium des Versuchs waren Diurese and DurchfluBgesehwindigkeit vermehrt. Der Beginn der Diurese ging aber der Besehleunigung des Durehflusses voraus. Insbesondere dauerte abet die Diarese noeh weiter an, wenn nach RUckstellung auf normale DurehstriJmungsfltissigkeit der DurehfinB bereits wieder prompt zurUckgegangen war. Beide GriiBen sind v o n e i n a n d e r unabhi~ngig. Die Versuehe an der isolierten Froschniere sprechen also gegen die Auffassung der Coffeindiurese als Folge yon Gefi~B- ver~inderungen.

Auch beim H a r n s t o f f war ke in s t r e n g e r Pa r a l l e l i smus der Wirkungen auf Harnsekretion nnd Durehflnfigesehwindigkeit zu beobaehten.

Naeh den mitgeteilten Versuehen an der Frosehniere ist also die Be te i l igung einer r ena len W i r k u n g bei der Diurese durch Harns tof f , Coffein, Novasuro l nnd k l e i n s t e Sub l ima t - mengen s ieherges te l l t . (~Tber die Mitwirkung extrarenaler Ein- fltisse am lebenden Tier nnd Mensehen, die bei der kUnstliehen Durehleitung des isolierten Organs nieht zur Geltung kommen konnten 7 sagen unsere Versuehe niehts aus,

280 XXIL ROBERT SCHMIDT.

Erst naeh Abschlu[~ der Versuche wnrde mir eine Arbeit yon Cushny und Lambie 1) zugEnglich. Die Antoren haben die Durch- blutungsgrtil]e der WarmblUterniere in situ mit der Barc rof t schen )r bestimmt und mit der Leistung der Niere nach Einwirkung verschiedener Diuretika verglichen.

Sie fandeu, dab die Coffeindiurese in Gang kommt~ bevor die Durch- strSmung sehneller wird~ und die Durehflul]besehleunigung lange iibel'dauel t. Aueh die Harnstoffdiurese fanden sie unabhlingig yon den Ver~tnderungen der Durchstriimang~ obwohl ein rascherer Blutstrom sie oft begleitet und zu befOrdern seheint. Demgegeniiber folgen bei Adrenalin und Pituitrin die VerKnderungen der Harnmenge uaeh oben und unten dan Wirkungen auf die Durehstr~imung naeh. Die Resultate Cushnys an der lebenden Warmblfiterniere deeken sieh also vollstandig mit den Ergebnissen an der isolierten iiberlebenden Frosehniere.

C u s h n y s Versuehe in rive konnten nur die Beziehung zwisehen Durehblutung und Nierenleistung klarstellen; sie kSnnen aber niehts tiber den Einfiul] extrarenaler Einwirkung auf die Diurese anssagen. Unsere Versuehe am isolierten Organ ergiinzen sie dahin, dab die renalen Angriffspunkte - - Gefiil~wirkung und Epithelleistung - - auch naeh Aussehaltung aller extrarenalen Wirkungsmtiglichkeiten in gleicher Weise reagieren.

1) Cushny und Lambie, Journal of Physiology 1921, Bd. 557 S. 276.