UE4 - REIN ET VOIES URINAIRES

Date : 20/09/2017 Plage horaire : 14h-16hPromo : D1 2017-2018 Enseignant : Nicolas Cornière

Ronéistes : Audrey PayetCaroline Chane-Laï

Bilan de l'eau

1. Introduction

2. Répartition dans l’organisme ; variable régulée

3. Entrées dans l’organisme

4. Sorties de l’organisme

5. Transport rénal d’eau

6. Régulation des sorties et des entrées

7. Situations pathologiques

Objectifs :

Connaître les déterminants du bilan d’eau Connaître les mécanismes de transport tubulaire rénal d’eau et leurs déterminants Savoir analyser une situation affectant le bilan d’eau

Note : C'est un nouveau prof, pas d’annales

1/29

1) Introduction

(Le prof lit les diapos qui racontent une petite histoire et commente) Urbain Lacombe est un médecin du XIXème siècle qui a fait une thèse de médecine sur une famille de

polydipsiques : ils boivent beaucoup d'eau ; et de polyuriques : ils urinent beaucoup. Il y a doncmanifestement un trouble du bilan d'eau.

2/29

C'est une maladie génétique (plusieurs membres de la famille atteints), autosomique (touche autant de fillesque de garçons), et dominante (il n'y a pas de saut de générations).Surtout là ce n’est pas une maladie mortelle car les membres de cette famille sont tous morts à un âgeavancé. Au XIX ème siècle et aujourd'hui encore, il n'existe pas de médicaments pour lutter contre cettemaladie qui est ce qu'on appelle une polyurie, un diabète insipide.Pourquoi insipide ? À cette époque on goûtait les urines: les urines d'un diabétique étaient sucrées, celles dequelqu’un atteint d'un diabète insipide n'avaient aucun goût.

Les membres de cette famille atteints ont tellement soif qu'ils pourraient boire leurs propres urines.

Question du prof : Vous avez une idée du type d'anomalie génétique qu'on peut trouver dans ce type depolyurie?Réponse de l'élève : Une mutation du récepteur à l'ADH ? Réponse du prof : Je ne pense pas car c'est une mutation qui touche plus les gonades je crois. En fait, c'estune mutation de la protéine qui s'insère à la membrane qui s'appelle l'aquaporine. C'est assez rare.

Il y a des règles invariables à connaître :

-Tous les mouvements d'eau entre compartiments sont des mouvements passifs. Il n'y a pas detransporteurs à eau comme des pompes.

-La seule raison pouvant conduire à un mouvement d'eau net entre deux compartiments est unedifférence d'osmolalité efficace entre ces deux compartiments : vous avez un bac avec une membrane semi-perméable avec différentes osmolalités des deux côtés, il y a des mouvements d'eau du milieu le moinsconcentré vers le milieu le plus concentré. Le flux net d'eau cesse lorsque les osmolalités efficaces sont denouveau identiques.

-Et enfin, il ne peut y avoir de mouvements nets d'eau entre deux compartiments que si la structurequi les sépare est suffisamment perméable à l'eau. Si vous mettez une structure où d'un coté il y a peud'osmol, de l'autre beaucoup d'osmol et une membrane imperméable, il n'y a pas de mouvements d'eau.

3/29

2) Répartition dans l’organisme

PS : ECF= secteur extra-cellulaire.

Ce schéma représente le bilan d'eau.On ingère par jour à peu près 1,5L d’eau, on en perd 0,1L par le système digestif.En moyenne, on absorbe 8,4L d'eau et on sécrète 7L par jour. Ces sécrétions se font par le système digestif :salive, sucs digestifs, sucs pancréatiques. Elles contiennent de l'eau. Donc en fait on sécrète ces 7L, et onabsorbe ces 7L plus tout ce qu'on ingéré oralement. La différence nette ou le flux net, c'est ce qu'on absorbeoralement, c'est-à-dire 1,4L d'eau.

On a d'autres entrées dans l'organisme : c'est le métabolisme cellulaire. Quand vous dégradez lesglucides, les protéines, les lipides, vous formez des molécules d'eau ; avec la chaîne respiratoire notamment.Cependant, c'est négligeable, 500ml d'eau, ça n'empêche pas de mourir lorsqu'on n’a plus accès à l'eau.

On a aussi des sorties ou pertes insensibles : elles se font au niveau de la peau, des poumons et unpeu le tube digestif. Généralement c'est à peu près égal au métabolisme cellulaire, donc ces pertesinsensibles sont négligées. Il n'y a qu’en pathologie où parfois elles sont augmentées : par exemple lors de lafièvre, vous avez des perditions hydriques plus importantes par la peau ; ou lorsque vous êtes enréanimation, on vous met sous respirateur sans filtre humidifié (c'est ce qui se passait lorsqu'on a créé lesrespirateurs au début) ; vous perdez de l'eau par les poumons. Si vous avez la diarrhée, vous pouvez avoirdes pertes supérieures à 100ml.

Vous avez entre le secteur extra cellulaire et le secteur intracellulaire, une répartition de l'eau qui est1/3 et 2/3 : 60% dans le secteur intracellulaire, 30% dans le secteur extracellulaire.La sortie qui va être régulée et qui nous intéresse c'est la sortie rénale : si vous avez une absorption de 1,4Lvous allez uriner 1,4L. Si vous avez une absorption de 4L vous allez uriner 4L.C'est donc le rein qui va s'adapter à vos entrées.

On ne régule pas l'absorption d'eau. Tout ce que vous buvez vous l'absorbez. Il y a des gens qui sont partis à l'hôpital intoxiqués parce qu'ils avaient bu trop d'eau.Ce n'est donc pas le volume d'eau qu'on va réguler mais l'osmolalité efficace .Dans l'organisme, l'osmolalité c'est à peu près 280 mOsm / kg d'eau, soit à peu près 2 fois la natrémie.

Quelle est la différence entre osmolalité et osmolarité ?C'est une différence théorique. L'osmolalité se mesure dans de l'eau alors que l'osmolarité se mesure dans le plasma.On ne mesure pas l'osmolarité, on n’est pas capable. Tous les appareils mesurent en fait l'osmolalité.

4/29

Répartition des osmoles dansl'organisme : On a l'espace extra cellulaire quicorrespond au secteur plasmatiqueet au secteur interstitiel ; et on a lesecteur intracellulaire.Le bilan d'eau va déterminer levolume cellulaire : si votre biland'eau est positif, vous avez l'eau quiarrive dans le plasma et par desjeux d'équilibre l'eau va diffuserdans le secteur interstitiel puisintracellulaire. Toutes les cellulesvont donc gonfler. Ce n'est pas unproblème pour les cellulesmusculaires ou celles du foie parexemple, cependant au niveau de lacellule cérébrale cela va poser

problème car le cerveau peut tellement s'oedèmacier qu' il va fuir par un trou, il va comprimer les voies etvous allez mourir : c'est ce qu’on appelle l’œdème cérébral.

Qu'est-ce qui détermine l'osmolalité plasmatique ? Ce sont les ions extracellulaires et les protéines, ce quiéquivaut à peu près à 2 fois la valeur du sodium.Dans l'interstitium c'est la même chose : on a eau, urée et glucose et donc on prend toujours pareil 2 fois lavaleur du sodium.Dans le secteur intracellulaire on a surtout du potassium, on a des protéines, de l’ADN, du calcium, dumagnésium mais qui ne sont pas libres.

A l'état stable, l'osmolalité plasmatique est égale à l'osmolalité intracellulaire.La seule condition où ce n'est pas vrai, c'est lorsqu'il y a des variations rapides. Ex : Vous êtes diabétique etvous faites une crise d'acido-cétose, votre glycémie monte d'un coup et donc il y a des mouvements d'eauqui vont se faire vers le secteur plasmatique. Au contraire, vous vous mettez à boire 4L d'eau en 20 min,vous allez diluer le secteur extra-cellulaire et du coup vous allez avoir des mouvements d'eau qui se fontvers le secteur intracellulaire.

3) Entrées et Sorties d'eau

- Les entrées d'eau endogènes c'est par le métabolisme des glucides, lipides, protides. Elles sontnégligeables.- Les entrées d'eau exogènes, c'est grâce à ça qu'on vit : l'eau des boissons, des aliments.Il n'y a pas de normale dans les apports en eau. Vous ne buvez pas parce que vous avez soif, vous buvez parhabitude. Au minimum on dit qu'il faut boire 500 ml d'eau car en dessous le rein ne produit pas assez d'urinepour pouvoir évacuer les déchets et du coup on rentre dans les apports insuffisants. Mais les apports d'eauexogènes dépendent aussi de ce que vous mangez.

- Les sorties d'eau extra-rénales non régulées, les pertes dites insensibles sont la transpiration ou dans lesfécès. Elles correspondent généralement à 500ml d'eau ce qui équivaut à peu près aux apports dumétabolisme cellulaire.- Les sorties rénales régulées, adaptées aux entrées, sont les plus importantes. Les pathologies du bilan del'eau ça a avoir avec ces pertes là.

Sauf maladie, à chaque fois les sorties rénales sont égales aux entrées.

5/29

Quelles sont les limites de l'adaptation rénale?Le rein est capable de dissocier ce que vous mangez en terme d'osmoles et ce que vous urinez en terme devolume d'eau. C'est ce qu'on appelle l'indépendance des bilans.On a pas besoin d'uriner 300 mOsm comme ce qu’il y a dans le plasma. Vous êtes capables d'uriner peuconcentré et vous êtes capables d'uriner très concentré en ayant toujours des apports alimentaires égaux.C'est-à-dire que vous mangez toujours à peu près la même chose chaque jour, et si un jour vous vous mettezà boire 2L d'eau de plus, vous allez urinez 2L de plus. Vous allez diluer vos urines pour uriner. Vous n'avezpas besoin d'adapter vos entrées. Le rein va faire le travail pour vous.

Le rein adapte le volume urinaire aux entrées de manière à ce que l'osmolalité plasmatique soittoujours constante. Le rein peut éliminer le même nombre d'osmoles dans un volume très variable. Il peutdiluer à l'extrême vers 60 mOsm et à l'inverse il peut concentrer à l'extrême vers 1200 mOsm par kg d'eau.C'est ce qui se passe bien sûr chez quelqu'un de jeune. Quand on vieillit, le rein vieillit également et lepouvoir de concentration est diminué. Si vous prenez des médicaments qui affectent le rein, le pouvoir deconcentration peut aussi être altéré.Tous les jours on est obligé d'uriner à peu près 600 mosmol (excrétion quotidienne obligatoire d’urée, sulfateet phosphate : 600mOsm). Ça veut dire qu'on a un volume urinaire minimum de 500 mosmol.Le débit urinaire minimum est de 0,5L/jour. C'est à dire qu'en gros pour éliminer 600 mosmol il nous faut500 ml d'eau. C'est pour ça qu'il faut boire tous les jours.

6/29

4) Transport rénal d’eau

Ici sont représentées les différentes partiesdu néphron. On regarde ce qui se passe dansle tube contourné proximal, dans l'anse deHenle (loop), dans le tube contourné distal, lecanal collecteur cortical et le canal collecteurmédullaire.En ordonnée, vous avez le rapport entrel'osmolalité dans le fluide, et l'osmolalité dansl'interstitium.

- Dans le tube contourné proximal, onréabsorbe 2/3 du sodium. Cette réabsorptionde sodium s'accompagne de mouvementsd'eau et la réabsorption d'eau est iso-osmolaire : on arrive dans le TCP on est à 300mOsm, vous filtrez vous êtes à 300 mOsm.- Dans l'anse de Henle, il y a deux parties :celle où on va concentrer le fluideintratubulaire et celle où on va diluer.Donc dans l'anse de Henlé il y a deux partiesqu'on va regarder : une portion ditedescendante et une portion dite ascendante.- Au niveau du tube contourné distal, il y adeux situations possibles qui dépendent de ceque vous faites :

Si vous avez bu beaucoup d'eau (courbe bleue), on observe une diminution de l'osmolalité intratubulaire →vous diluez vos urines. Vous allez éliminer un grand volume d'eau avec peu d'osmoles.Et à l'inverse si vous buvez peu (courbe rouge), vous allez avoir une augmentation de la concentration intra-tubulaire jusqu'à arriver à peu près à 1200 mOsm.

Il y a deux grands types de néphrons : à anse de Henle courte et à anse de Henle longue.

7/29

Ce sont les néphrons à anse longue qui vont nous intéresser ; ils ont leur glomérule plus près de la jonctioncortico-médullaire et ils ont une grande anse de Henle qui descend jusqu'à la médullaire interne. Cette anseest importante car elle va avoir un rôle dans la concentration des urines. Les néphrons à anse courte n'ont pas de grand rôle à jouer dans le bilan d'eau.

Ici vous avez différents modèles d'animaux. Il y a les amphibiens, les oiseaux, les mammifères.La particularité des amphibiens, c'est qu'ils n’ont pas d’anse de henle : elle est beaucoup trop courte.Les oiseaux, c'est les animaux où on voit apparaître des petites anses de henle. Donc eux, ils peuvent un peu concentrer les urines comparé aux mammifères qui eux ont de longues anses de henle et du coup sont capables de concentrer. L'anse de henle ou the loop of henle, est la structure anatomique du rein qui va vous permettre de concentrer vos urines.

Là c'est une autre représentation : les amphibiens sont capables de diluermais pas de concentrer au-delà de ce qu'ils ont dans le plasma.Ils sont capables d'uriner aussi concentré que le plasma ou de diminuerl'osmolalité, d'uriner plus dilué, donc d'éliminer le surplus d'eau. Al'inverse si on les sort de l'eau ils meurent car ils ne sont pas capables deconcentrer leurs urines.Vous avez aussi un mammifère, lui il est capable de diluer et de trèsconcentrer. Donc un mammifère est capable de vivre sur la Terre en buvantpeu.

8/29

Comportement rénal de l’eau - anse de Henle longue :

Vous pouvez imaginer les glomérules et TCP en amont de l'anse : à l’arrivée au début de l'anse de Henlevous avez réabsorbé 66% de Na et 66% d'eau, les 2/3. Au fur et à mesure qu'on progresse dans l'anse, on voitque le fluide intratubulaire se concentre puis se dilue. On voit des mouvements d'eau qui se passent dans labranche descendante, avec de l'eau qui va du secteur tubulaire au secteur interstitiel ; à l'inverse dans labranche ascendante, on n’a plus de mouvement d'eau, on a par contre la réabsorption de sodium. Ce qui fait qu'à la fin de l'anse de Henle, on a réabsorbé 95% de sodium et 80% d'eau.

Perméabilité à l’eau :

La branche descendante est perméable à l'eau (on réabsorbe 2/3) mais imperméable aux solutés : onne fait que réabsorber de l'eau.Dans la branche ascendante, on réabsorbe du sodium.Plus loin on a le canal collecteur, qui lui a une petite particularité : il peut être perméable ou imperméable àl'eau.

9/29

Création du gradient osmotique :

Cette diapo est la plus compliquée et il ne sait pas si c'est entièrement juste. Ce qu'il faut comprendrec'est que c'est un peu de la plomberie : on a pas découvert ça en faisant de la physiologie rénale, en grosc'est un plombier en découvrant les échanges théoriques dans les radiateurs qui a décrit ce principe.Donc imaginez que pour étudier ça on est obligé de faire des dessins de petites pipettes, pour allerponctionner les liquides à différents étages, et pour mesurer l'osmolalité. C'est quand même de laphysiologie qui remonte à assez longtemps.

Le tube jaune correspond à l'anse de Henle avec le fluide intratubulaire et au centre vous avez l'interstitium.On commence le système en se disant qu'on est comme dans le plasma, on a 300 mOsm partout. Vousimaginez que l'urine s'écoule (cf flèche).

Première étape (figure 2) : vous avez les transporteurs de sodium NKCC2 sur la branche ascendante,on voit qu’ici on transporte 100 mOsm du secteur tubulaire - essentiellement du sodium - vers le secteurinterstitiel. On va donc diminuer l'osmolalité intra-tubulaire et augmenter l'osmolalité interstitielle.

Etape suivante : comme on a augmenté l'osmolalité interstitielle, des mouvements d'eau vont se fairede la lumière intra tubulaire vers l'interstitium via la partie descendante de l’anse qui a une membrane semiperméable càd perméable seulement à l'eau (figure 3). Ces mouvements d'eau sont guidés par l'osmolalité, eton va concentrer les osmoles au sein du tubule. On va avoir une zone aussi concentrée que l'interstitium etune zone un peu diluée. En même temps vous imaginez que l'urine progresse (figure 4).

L'étape d'après, on remet en place le NKCC2, qui transporte les osmoles du secteur tubulaire àl'interstitium. Et là on se met à concentrer. On passe de 200 à 150 mOsm dans le secteur intra-tubulaire, et de300 à 350 dans le secteur interstitiel. Il y a alors des mouvements d'eau selon l'osmolalité et vouscommencez à avoir une inégalité où vous concentrez moins d'un côté que de l'autre. Vous répétez ce cycle etvous arrivez chez le mammifère, chez l'Homme en tout cas avec une anse de Henlé où au niveau de lapapille vous concentrez à 1200 mOsm.Ce qui détermine ce chiffre de 1200 mOsm c'est la longueur de l'anse de Henlé entre autre. C'est pour çaqu'on dit que ce sont les grandes anses qui nous permettent de concentrer les urines. Pour résumer, on a deux choses pour constituer le gradient : une partie descendante pour concentrer lesurines et une partie ascendante pour diluer les urines.Ce ne sont pas des mouvements d'eau qui vont diluer, mais juste le transport de solutés.

10/29

Donc on démarre avec 300 mosmol, on descend à 1200 mosmol et à la fin de l'anse de Henlé, on est plusqu'à 125 mosmol par kg d'eau. Pourquoi faire ce système ? Il nous permet dans l'interstitium de constituer ce gradient cortico-papillaire.

On retrouve le NKCC2 qui transporte une molécule desodium, une molécule de potassium et 2 molécules de chlore.Il les transporte du tubule vers la cellule puis ils vont êtretransférés/éjectés vers l'interstitium.Le moteur, c'est un transporteur secondairement actif c'est-à-dire qu'il est énergisé par la NAK ATPase.On a un petit canal qu'on appelle ROMK qui permet lerecyclage du potassium. Et comme on est dans la brancheascendante large imperméable à l'eau, on est incapable deréabsorber une molécule d'eau.De l'autre coté vous éjectez du sodium, du chlore et un peude potassium.Vous avez concentré d’un côté et dilué de l’autre.

Comme vous avez recyclé le potassium, vous allezhyperpolariser la membrane apicale, et au contraire ladépolariser du côté basal. Cela amplifie le phénomène, et çanous permet de réabsorber le sodium par voie paracellulaire.

11/29

Proportion de sodium réabsorbé par voie paracellulaire parrapport à la voie transcellulaire : 2/3 du sodium est réabsorbépar voie paracellulaire et 1/3 par voie transcellulaire.Ça permet également de réabsorber 2/3 de tout : 2/3 du calcium,magnésium, potassium qu'on va voir ensuite par voieparacellulaire.

Le gradient cortico-papillaire n'est pas formé que de sodium. On a vu que dans l'anse de Henlé lesmouvements d'osmoles sont le sodium et le chlore. Il y a une autre osmole qui est présente, et surtout dans lamédullaire interne (celle qui est plus proche de la papille, vers l'intérieur du rein), c'est l'urée. Donc les deuxosmoles importantes sont le sodium et l'urée.

12/29

En résumé, vous avez au début de l'anse 300 mosmol, composées essentiellement de NaCL.On avance dans le tubule, par les mouvements qu’on a vus tout à l'heure, on a 600mosmol de sodium dansle tubule et dans l’interstitium. Et à partir de la médullaire interne, on a une accumulation d'urine dansl'interstitium, ce qui fait qu'on a 600 mosmol qui viennent du sodium et 300 mosmol qui viennent de l'urée.Quand on descend vers la papille, on n’a pas 1200 mosmol qui sont liés au sodium : c'est 600 au sodium et600 à l'urée.Et après c'est la même chose, y a de moins en moins d'urée et une fois qu’on dépasse la médullaire interneon n’a plus d'urée. C'est important car par exemple les gens qui ont des régimes particuliers, qui ne mangentplus d'urée, ont un bilan de concentration qui est moins fort. Les végétaliens par exemple, qui ne mangentplus de protéines.Le gradient cortico-papillaire est d'autant plus important que l'anse de Henle est longue. L'urée participe àl'hyperosmolarité de l'interstitium dans la médullaire interne et la papille. Donc l'urée intervient vraimentdans la partie la plus profonde du rein, qu'on appelle la médullaire interne.(Rq : Dans le cochon y' a beaucoup d'urée qui se trouve dans la médullaire interne : dans les rognons c'est l'urée. Faut bien les laver sinon ça pue.)

13/29

On a vu comment constituer le gradient : il estcomposé de sodium et d'urée. Il faut pouvoir lemaintenir.Tout à l'heure on parlait d'un système statique : vousaccumuliez des osmoles et ça restait là. Mais ce n'estpas ça du tout. Il y a une vascularisation avec despetits vaisseaux un peu particuliers qu'on appelle lesvasa-recta.Plus on descend vers la médullaire, moins cesvaisseaux sont présents.On a beaucoup de shunts. Les vaisseaux ne suiventpas le tubule, ils sont un peu entremêlés. Ce qui faitqu’au niveau de la papille, le débit sanguin est trèsfaible. C'est important car il va y avoir des échangesentre les vaisseaux et l'interstitium.

Ici le vaisseau c'est comme tous lesvaisseaux, il faut avoir une osmolalité de 300mosmol. Plus il descend, plus il va accumulerdes osmoles. Donc là il va arriver à terme ilva avoir 1200 mosmol et quand il remonte,l'osmolalité diminue. Si jamais on a un débitsanguin qui est augmenté, ces échanges nevont pas arriver à l'équilibre, c'est-à-dire quelà vous serez à 300 mosmol, 400, 600, 500,400 et vous enlevez des osmoles. Du coup çava demander beaucoup d'énergie pourmaintenir le gradient et vous n'allez pasréussir à le maintenir. Le système que vousavez donc conçu va s'écouler. Vous avez cequ'on va appeler « lavé » le gradient : il vadisparaître.

On a donc un système pour créer le gradient, qu'on a vu avec les étapes de l'anse de henle avec les transportsde solutés et d'eau dissociés, et on a un système pour maintenir le gradient c'est-à-dire prendre les moléculeset un peu d'eau, et alimenter en oxygène aussi les cellules tubulaires qui sont ici, mais avec un débit faiblequi permet d'éviter qu'il y ait des troubles de transports des molécules d'osmoles et d'eau et ainsi éviter quele gradient s'écoule.Il y a un corollaire à ça : comme ici le débit sanguin est faible, cette partie là du néphron est très sensible àl'hypoxie, à l'hypoxémie. Ainsi dès que vous allez avoir un trouble circulatoire, au-dessus de la pressionartérielle, ou un problème de respiration de la ventilation, vous allez avoir ici des phénomènes d'ischémie.C'est ce qu'on va appeler la nécrose tubulaire aiguë. C'est la cause la plus fréquente d'insuffisance rénaleaiguë surtout en médecine d'urgence en réanimation ou aux urgences, qui est un défaut d'oxygénation descellules tubulaires là, qui se mettent à nécroser, et du coup le rein il ne peut plus fonctionner.

14/29

Donc c'est le résumé avec une autre figure ici, avecles transports d'eau et de soluté. C'est le schéma ducapillaire, du vasa recta. Plus on descend plus onconcentre en osmoles dans le vaisseau, il y a quandmême des échanges qui se font et on arrive àl'équilibre à peu près par ici et après on concentreun peu d'osmoles mais sans « laver » complètementle gradient.

Il y a des situations où on a pu expérimentalementaugmenter le débit sanguin médullaire.En gros on a pris des chiens ou des rats, on aperfusé un vasodilatateur au niveau des vaisseauxsanguins des vasa-recta. On a donc augmenté ledébit sanguin au niveau de la médullaire et on a vuà ce moment là que l'osmolalité médullaire s'esteffondrée. Ici vous avez donc les débits sanguinsmédullaires qui augmentent et en corollaire vousavez la courbe qui montre que l'osmolalité rénalediminue.Donc plus vous augmentez votre débit sanguinmédullaire, plus vous diminuez votre gradient,vous lavez votre gradient (ce n'est pas un termephysiologique, c'est juste le terme cliniqueemployé couramment).

Ainsi, pour former le gradient corticopapillaire il nous faut une anse de Henle qui fonctionne et un débitsanguin faible.Si un de ces deux éléments fait défaut vous n'avez plus de gradient cortico-papillaire. Il y a quelquessituations bien sûr où c'est altéré :

Utilisation de diurétiques, notamment le furosémide, médicament largement utilisé et qui a pourparticularité :- d'inhiber le transporteur NKCC2, le transporteur de sodium qui est au niveau de la brancheascendante de l'anse de Henle- de supprimer le gradient : vous n’êtes capable ni de former ni de maintenir le gradient. Vous cassezainsi le gradient cortico papillaire et vos urines sont alors à 300 mosmol comme dans le plasma.Les gens qui sont sous furosémide vivent bien : enfin ils sont malades mais pas à cause de l'abolitiondu gradient. 300 mosmol ça veut dire que si vous mangez 600 mosmol, il faut uriner 2L. C'est tout àfait faisable, les gens ne vont pas s'en rendre compte.

15/29

Régime pauvre en protéines : les gens qui mangent peu de protéines ont peu d'urée urinaire, ilsdiminuent leur pouvoir de concentration.

Diurèse osmotique : - augmentation du débit sanguin dans les vasa-recta : le diabète déséquilibrénotamment. - diminution du gradient osmotique, à ce moment le pouvoir de concentration des urines estdiminué : c'est pour ça quand les diabétiques qui arrivent aux urgences, ils urinent, ils urinent ,ilsurinent, et c'est en partie lié à ça.

On a vu qu'ici on formait ungradient cortico-papillaire etqu'on arrivait à le maintenir,mais la finalité ce n'est pas decréer le gradient, c'est deréabsorber de l'eau.Le gradient nous sert à unechose : quand on n’est plusdans le néphron, on a un canaltrès particulier, le canalcollecteur, et ce canal vatraverser le gradient ; il estcapable suivant les conditionslocales, de réabsorber de l'eau.C'est ce qu'on a voit ici.

Donc soit vous êtes en train de boire beaucoup, donc votre rein a besoin de diluer, à ce moment-là il inhibela réabsorption d'eau. Vous urinez là 60 mosmol par kg d'eau.A l'inverse, si vous traversez le désert, vous avez besoin de réabsorber un maximum d'eau : le canalcollecteur change de propriété et devient très perméable à l'eau. A ce moment là, vos urines montent à 1200mosmol par kg d'eau. Donc on forme le gradient au niveau de l'anse de Henle et c’est ce qui va nouspermettre d'uriner plus ou moins, c'est ce qui se passe après, dans le néphron distal.

C'est ce qu'on voit là.En présence de ce qu'on appelle l'arginine vasopressine (ADH ou AVP), on voit que dans le canal collecteur on a une osmolalité qui varie.

Soit vous n'avez pasd'AVP : dans le canalcollecteur vous n'avez engros pas de mouvementsd'eau, donc l'osmolalité nebouge pas.

Soit vous êtes au contraire en présence d'AVP (qui n'agit qu'au niveau du canal collecteur) : on voit quel'osmolalité intratubulaire augmente. C'est-à-dire qu'on a un mouvement d'eau du secteur tubulaire versl'interstitium.

16/29

En l'absence d'ADH, lorsque vous avez beaucoup d'eau, vous avez des transports de sodium au niveau del'anse ascendante de Henle, où on finit à 120 mOsm. Au niveau du canal collecteur, il y a très peu detransporteurs de sodium mais surtout aucun mouvement d'eau. On urine alors 60 mosmol (urine trèsdiluée).

En présence d’ADH : A l'inverse si vous êtes dans le désert, d'un coup l'osmolalité plasmatique s'élève,vous avez libération de l’ADH. Le tube collecteur change alors complètement de propriété, il devient trèsperméable à l'eau. A ce moment là, l'osmolalité intratubulaire augmente : 300, 600, 1200.De plus, d'autres phénomènes se passent : on aura des diffusions d'urée dans l'interstitium, ce qui vaaugmenter le gradient pour passer à 1200 mosmol.

17/29

Ici on est dans une cellule principale du canal collecteur, très particulière. Elle permet la réabsorption desodium, vous allez voir qu'elle permet la sécrétion de potassium.Il y a au niveau de la membrane basale le récepteur V2 à l'AVP : le V2R, un récepteur classiquetransmembranaire avec 7 domaines membranaires, couplé à des prot G. L'AVP va s’y fixer, cela induit unecascade de phosphorylation, qui va permettre de phosphoryler des canaux à eau qu'on appelle lesaquaporines 2 au niveau de petites vésicules sous membranaires. Après phosphorylation, les vésicules vontaller fusionner au niveau de la membrane apicale, et la rendre perméable à l'eau.

De l'autre coté sur la membrane baso-latérale, on a de manière constitutive 2 types d'aquaporines 3 et 4toujours présentes : la membrane baso-latérale est toujours perméable à l'eau. (Ici les échanges d'eau entre lacellule et le milieu répondent au gradient)On a une réabsorption trans-cellulaire d'eau. En para-cellulaire c'est étanche, il n'y a rien.

Pour la petite histoire, ça a été découvert par unhomme qui s'appelle Peter Agre. Il a eu le prixNobel de chimie grâce à ça. Il ne travaillait pasdu tout sur le rein mais sur les GR et notammentle système Rhésus : il identifiait les moléculesantigéniques et un jour il a mis un ADN/ARNdans un œuf d’ovocyte. Il a vu alors que lescellules se mettaient à gonfler, à se déformer et àla fin, elles explosaient. On ne savait pas à cetteépoque comment les mouvements d'eau sefaisaient à travers la cellule. Il a alors démontréqu'il avait fait exprimer une nouvelle protéinequ'on a appelé aquaporine 1. Il a donc été lepremier à avoir décrit les pores à eau.

18/29

Accumulation d’urée dans l’interstitium (au niveau des papilles l’uréereprésente environ la moitié des osmoles présentes) :L’arrivée d’ADH (AVP) au niveau du tube collecteur va permettre l’insertionde canaux à urée au niveau apical et basolatéral, permettant des mouvementsde l’urée selon le gradient de concentration : de la lumière à l’interstitium, oùelle s’accumule. Mais cela reste un mécanisme mal connu (on sait juste tracerle gradient).

L’hormone anti-diurétique (ADH ou AVPpour arginine vasopressine) est uneneurohormone peptidique produite par descellules un peu particulières dont le corpscellulaire se trouve au niveau du noyau para-ventriculaire ou supra-optique , et dont l’axone passe par la tige pituitaire etrejoint la post-hypophyse (en gros, l’ante-hypophyse produit plein d’hormones, la post-hypophyse ne sécrète que l’ADH).L’ADH produite au niveau du corps cellulairemigre le long de l’axone et s’accumule auniveau de la posthypophyse.

Des cellules particulières, les osmo-récepteurs, se trouvent dans des structuresqu’on appelle OVLT (Organe Vasculaire de laLame Terminale) et SFO (Organe SubFornical), elles sont capables selonl’osmolalité plasmatique régnante et levolume sanguin de se déformer et d’induireun signal qui va stimuler les neuronesproducteurs d’ADH qui sécrètent l’ADH auniveau terminal.C’est très rapide, en quelques minutes : lesignal n’induit pas la production mais lasécrétion d’ADH.On boit, absorbe de l’eau, détecte quel’osmolalité varie au niveau cérébral puis il ya sécrétion.

L’ADH est une toute petite hormoneconstituée de 9aa. Sa pro-hormone estcomposée d’un peptide signal, de l’AVP,d’une neurophysine et d’un glycopeptide(copeptine).

19/29

La copeptine est un fragment mal connu mais étudié notamment dans l’insuffisance cardiaque , il permetd’avoir une idée de la quantité d’ADH qui circule. L’ADH toute petite, se dégrade rapidement, est trèsinstable et est donc difficile à doser (et il faut l’envoyer en métropole). Actuellement on utilise laradioactivité, mais cela tend à diminuer (car dangereux), d’où l’intérêt de la copeptine qui elle est très stable,c’est un gros fragment, envoyée en métropole facilement.

La concentration d’ADH varie selon l’osmolalité plasmatique .

1ère courbe :Pour une augmentation minime de l’osmolalité plasmatique , on observe une augmentation trèsrapide de la concentration d’ADH. (ex : pour une augmentation d’osmolalité de 290 à 300mOsm/kg, l’AVPpasse de 3 à 8pg/mL : relation très forte)Le contrôle du bilan de l’eau c’est le contrôle du volume cellulaire notamment celui des cellules cérébrales.D’où dès la moindre variation il y a normalisation quasi instantanée , pas comme le sodium où on met 3-4jours à normaliser le bilan.

2ème courbe :Pour une augmentation de l’AVP plasmatique, l’osmolalité urinaire augmente égalementrapidement (ADH passe de 2 à 4pg/mL pour une augmentation de l’osmolalité urinaire de 400 à quasiment1000mOsmo/kg)

→ La concentration d’ADH dépend de l’osmolalité plasmatique. L’augmentation de l’ADH circulante au niveau rénal va induire une augmentation de l’osmolalitéurinaire (urines terminales).

20/29

5) Régulation des sorties et des entrées

Réponse intégrée aux variations d’apports d’eau

La capacité du rein à concentrer l’urine dépend de 3 facteurs :- sécrétion adaptée d’ADH - réponse adéquate du rein à l’ADH- capacité du rein à créer et maintenir un gradient osmotique cortico-papillaire

Il suffit qu’un de ces 3 éléments fasse défaut pour qu’il y ait pathologie, ce qui est assez fréquent.Ce qui est peu fréquent c’est que le retentissement soit important.Par exemple un patient sous diurétiques n’est pas tout le temps en train de boire de l’eau. Même sil ne peutpas maintenir son gradient, il va uriner à 300mosm et c’est compatible avec la vie. Par contre dans dessituations extrêmes, si on l’envoie à Mafate sans eau c’est plus compliqué.

Cf l’histoire du début : patients qui ne pouvaient pas concentrer leurs urines, et vivaient jusqu’à un âgeavancé sans médicaments. Ils compensaient leur incapacité à concentrer leurs urines en buvant beaucoup. On a un espèce demécanisme de sauvegarde qui permet que quand l’osmolalité plasmatique augmente , on est capabled’augmenter nos apports en eau.Ici on voit que vers 280mOsm, l’ADH commence à augmenter rapidement. Si jamais l’osmolalitéplasmatique continue à augmenter, on va déclencher le réflexe de la soif. La soif c’est ce qui rend le besoinimpérieux, c’est quand les patients sont capables de boire n’importe quoi , ex. leurs urines, c’est un réflexetrès puissant, non contrôlable, et c’est ce qui permet de maintenir en vie le polyurique.

21/29

Régulation des entrées : soif

Description de l’encadré rouge = situation normale :Lorsque l’osmolalité plasmatique augmente il y a stimulation des osmo-récepteurs qui agissent sur le centrede la soif et cela va déclencher la prise d’eau (conscience de la soif).Les habitudes alimentaires font qu’on boit de l’eau, donc on diminue l’osmolalité plasmatique, il n’y a pasde stimulation des osmorécepteurs, pas de stimulation du centre de la soif, et pas de réflexe de la soif.

Quand on a soif, on a déjà un « retard » , l’osmolalité plasmatique a déjà trop augmenté (d’où les sportifsboivent beaucoup, avant d’avoir soif).

Chez certaines personnes il peut y avoir une diminution de la sensation de soif : cause médicamenteuse, ouliée au vieillissement (d’où il est recommandé aux personnes âgées pendant les périodes de chaleur de boirede manière régulière et non pas juste quand elles ont soif).

Modulation par des facteurs pharmacologiques (grandes familles citées, mais complications assez rares quele prof n’a jamais vues, la plupart de ces médicaments ne sont pas utilisés) :- augmentation de la soif : agonistes cholinergiques (muscariniques)

agonistes adrénergiques beta (isoproterenol)- diminution de la soif : amphétamines : cas le plus fréquent

glycosides cardiaques (quasiment plus utilisés)

Le seuil de stimulation par les variations de Posm sont proches de celles qui déclenche la libération d’ADHenviron 295mosm/kg H2O plasmatique. sur la diapo mais ne le dit pas

22/29

Déterminant volémique de la sécrétion d’ADH :

On a parlé de la sécrétion de l’ADH liée de manière physiologique à l’augmentation de l’osmolalité, on vaentrer un peu plus dans la pathologie en parlant d’un 2ème stimulus important : la volémie.

On l’a vu : plus l’osmolalité plasmatique augmente plus la sécrétion d’ADH augmente.On prend des chiens, on leur fait des saignées : la sécrétion d’ADH va augmenter plus précocement : à275mOsm on voit apparaître de l’ADH dans le sang, à 280mOsm la concentration d’ADH est à 4pg/mLalors qu’elle est à 0 dans la situation normale (courbe rouge). Pour une même osmolalité plasmatique si onest en hypovolémie on va sécréter de l’ADH.Il y a un décalage de la courbe vers la gauche. → La volémie change la relation entre l’osmolalité plasmatique et la sécrétion d’ADH

Dans les situations d’hypovolémies vraies ou efficaces avec augmentation de sécrétion de l’ADH, le bilan del’eau se positive, il y a diminution de l’osmolalité plasmatique et de la natrémie (on le voit à la prise desang).

Une insuffisante cardiaque à un stade avancé se complique souvent d’hyponatrémie, c’est lié au stimulusvolémique de la sécrétion d’ADH.3 situations connues :insuffisance cardiaque, cirrhose à un stade avancée, syndrome néphrotique

23/29

Pour remettre les choses dans l’ordre : lorsque lavolémie diminue, il y a une augmentation peuimportante de la sécrétion d’ADH.Pour une diminution de 20 % de la volémie, lasécrétion d’ADH passe de 2,5 à 15pg/mL. Ce quirevient à une variation de 10 % de l’osmolalitéplasmatique. Donc le stimulus de l’osmolalité estbeaucoup plus fort que celui de la volémie.

La volémie ça se voit dans des conditionsextrêmes, dans des maladies très avancées ; unedéplétion de 10 % de la volémie n’induit pas uneaugmentation de la sécrétion d’ADH.L’insuffisance cardiaque modérée ne se compliquepas d’hyponatrémie, qui est un signe tardif, visiblequand il ne reste que qques mois à vivre au patientou quand il faut faire une transplantationcardiaque.

Réponse intégrée :

Regarder l’encadré rouge (situation non pathologique) Augmentation de l’osmolalité : stimulation des osmo-récepteurs au niveau des OVLT et SFO, ce quidéclenche la soif et la sécrétion d’AVP, libérée dans le sang puis qui va agir sur le rein, on va diminuer lessécrétions rénales d’eau, et on va concentrer ses urines.Si ça continue on va vouloir boire de l’eau (soif), on va augmenter l’eau libre et diminuer l’osmolalité.On va d’abord diminuer les sorties, si ça continue on augmente les entrées, pour avoir un équilibre.

24/29

Sinon on est mal : l’osmolalité plasmatique continue à augmenter, les cellules cérébrales diminuent devolume car toute l’eau va dans le secteur interstitiel, elles se ratatinent, ce qui peut induire des lésions decisaillement qui vont conduire à une démobilisation irréversible, une paralysie à vie.

Un pas de plus vers la complexité :

Quand on boit, la sensation de soif s’éteint rapidement. Pourtant on n’a pas encore absorbé l’eau,l’osmolalité plasmatique n’a pas diminué, pas de réponse des osmo récepteurs, l’ADH n’a pas diminué.

On a une réponse du centre de la soif plus rapide.Au niveau du tractus digestif haut, de petits neurones produisent une hormone qui détecte l’arrivée deliquide et stimule le centre de la soif pour diminuer la sensation de soif, ce qui est très rapide.

Les neurones sont capables de communiquer avec le centre de la soif, mais aussi de moduler la réponseselon la température du liquide, selon que c’est liquide/ semi-liquide/ solide. D’où quand on mange on estcapable d’éteindre un peu la sensation de soif.

25/29

2 situations :

À gauche :Le canal collecteur est rendu perméable en cas de privation d’eau sous dépendance de l’ADH.Les urines qui arrivent sont à 100mosm avec un débit de 15L/j puis vont passer à 1200mosm avec un débitde 750mL/j, il y a élimination de 900mosm dans 750mL d’urine.

À droite : A l’inverse avec une diurèse aqueuse , pas d’ADH. Arrivée d’urine de 100 mosm avec un débit de15L passant à 60mosm pour 15L de débit, on élimine 900mosm dans 15L d’urine.

→ Cela donne une échelle de ce que peut faire le rein : il peut éliminer 900 mosm dans moins d’1L ou dans15L.

C’est quand même 2 extrêmes là. C’est assez extrême de monter à 1200mosm, à moins de faire unerestriction hydrique d’au moins 12h (urine foncée concentrée) / dans l’autre cas c’est la fête de la bière.(Rq : bière = eau + « sucre » = liquide sans osmoles. Dans l’organisme le sucre est absorbé, dégradé enCO2 H2O, ce n’est pas une osmole active, ne produit rien au niveau des urines : problème au niveau dubilan de l’eau, il faut manger des osmoles, donc il faut manger des cacahuètes salées à la fête de la bière. Au grand Raid il y a du sel sur les tables en plus de l’eau pour éviter l’hyponatrémie car il y a perte desodium avec la sueur)

26/29

Exemples :

On boit 2L/j d’eau, puis d’un coup restriction hydrique avec moins d’1L/j : en 12h la production d’urineschute, les sorties d’eau sont égales aux entrées.Dans l’organisme (schéma du bas) on voit une augmentation modérée de l’osmolalité plasmatique, doncforte augmentation de l’ADH, et augmentation de la concentration urinaire. On élimine la même quantitéd’osmoles mais dans un volume plus petit.

Réhydratation - On refait boire beaucoup d’eau d’un coup : la diurèse augmente, on revient à l’état initial ;l’osmolalité plasmatique diminue, concentration d’ADH diminue ainsi que l’osmolalité urinaire.Lorsque les entrées sont égales aux sorties on a un état d’équilibre.

Charge hydrique : augmentation rapide de la diurèse, osmolalité plasmatique diminue, ADH quasi nulle,osmolalité urinaire diminue .

En hôpital de jour on fait des tests à des patients qui ont une hyponatrémie et qu’on suspecte d’avoir unbilan positif d’eau : on leur fait une restriction hydrique puis on les charge en eau (20mL/kg soit environ 1Lpour qqn de 60kg) et la réponse normale c’est d’éliminer 70 % de la charge hydrique en 4h, donc ça va trèsvite.

27/29

6) Situations pathologiques

2 grandes pathologies : on revient au cas du début diurèse osmotique :

- alimentation trop salée, ou patients sous diurétiques (natri-diurétique : diurèse de sodium)- qqn sous mannitol s’il a un œdème cérébral par ex., pour diminuer le volume cellulaire- urée : patient sous corticoïdes- glucose : diabète qui décompense (décompensation acido-cétosique pour diabète de type I inaugural

ou sous diurétiques)

diurèse aqueuse : Est-ce que j’urine beaucoup car je bois beaucoup ou est-ce que je bois beaucoup car j’urine beaucoup ?Est-ce que mon rein est capable de réabsorber de l’eau ? Si oui, c’est l’habitude qui fait que je bois beaucouppour uriner beaucoupOu bien est-ce une pathologie rénale où le rein ne peut pas uriner de l’eau?

Ce n’est pas possible de faire la différence à l’interrogatoire :- Dans le cas de ceux qui ingèrent beaucoup d’eau on rentre souvent dans les pathologies psychiatriques, oubien ça peut être un syndrome de la soif dérégulée par ex. dans la neurosarcoïdose (assez rare)

- A l’inverse certaines personnes ont une diminution de la réabsorption de l’eau : diabète insipide, le reinn’est pas capable de réabsorber l’eau.

28/29

Un dysfonctionnement au niveau des 3 derniers points correspond aux pathologies les plus fréquentes dudiabète insipide.

- abolition du gradient cortico-papillaire : cas de ceux qui ont la drépanocytose, avec des globules rouges enforme de faucilles qui vont abîmer les vasa rectas, il y a abolition du gradient cortico-papillaire et ils onttendance à uriner plus de 3L/j , ont une petite polyurie

- incapacité à adapter l’ADH : diabète insipide central neurologique(Mais n’empêche pas le gradient cortico-papillaire)

- incapacité du canal collecteur à répondre à l’ADH : diabète insipide néphrogénique. Personnes qui peuventsécréter l’ADH mais dont le rein y est résistant.

Qu/réponse : Le bilan positif de l’eau c’est quand les entrées sont supérieures aux sorties.Par exemple quand vous ingérez 1L d’eau, et que vous urinez 500mL, il y a 500mL d’eau qui s’accumuledans votre organisme, les 2/3 vont aller dans le volume intracellulaire, 1/3 dans le volume extracellulaire,en gros vos cellules cérébrales vont commencer à gonfler.

29/29