Účinky jedů na orgánové úrovni I
description
Transcript of Účinky jedů na orgánové úrovni I
1
Účinky jedů na orgánové úrovni I
Látky hematotoxickéLátky hepatotoxickéLátky nefrotoxickéLátky pulmotoxickéLátky dermatotoxické
Základy toxikologie (C 306)
2
Interakce TL sbiologicky aktivní molekulou
(receptorem)
Imunitní reakce
Změna funkceBA molekuly
Změna funkce buněčné organely
Buněčná smrt
Poškození cílovéhoorgánu
Smrt organismu
Chyba v replikaci DNA
Porucha buněčné regenerace
Nekontrolovanébujení
Nádor
BA molekula identifikovánajako tělu cizí
3
Účinky jedů na orgánové úrovni
Látky hematotoxické - Target Organ je krev
Látky hepatotoxické - TO jsou játra
Látky nefrotoxické - TO jsou ledviny
Látky neurotoxické - TO je CNS a/nebo PNS
Látky dermatotoxické - TO je kůže
Látky pulmotoxické - TO jsou plíce
http://www.maxdorf.cz/maxdorf/ls.html
4
Látky hematotoxické
Složení krve: krevní plazma 55 %, krevní buňky 45 %
Krevní plazma
• voda
• elektrolyty - Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, CO32-, ...............
• plazmatické proteiny (PP) - albumin, globulin, fibrinogen,.....
• transportované látky - živiny, odpadní látky, plyny, hormony, ......
Krevní buňky
• erytrocyty - červené krvinky
• leukocyty - bílé krvinky
• krevní destičky
5
-1 - GP Globulin
Slabé kyseliny
Neutrální látky
4g/100 ml
Slabé báze
40 - 100 mg/100 ml
Albumin
6
• bezjaderné buňky
• vyvíjí se z myeloidních kmenových buněk v kostní dřeni
• 2 podjednotky a 2 podjednotky
Látky hematotoxické
Červené krvinky
• životní cyklus 120 dní, zanikají ve slezině
• 90 % hmoty tvoří hemoglobin
Hemoglobin
• v každé podjednotce Fe2+ schopné vázat O2
7
Látky hematotoxické
Struktura hemoglobinu
8
Hb + 4O2 Hb(O2)4
pH neutr., nízká T
vis.konc.O2, nizká CO2
pH kyselé, vysoká T
nízká konc.O2, vys. CO2
HemoglobinOxyhemoglobin
Látky hematotoxické
Hemoglobin – transport kyslíku
9
• granulocyty - neutrofily, eozinofily, bazofily
• agranulocyty - lymfocyty, monocyty
• účastní se imunitní odpovědi organismu
• trombocyty
• srážlivost krve
Látky hematotoxické
Bílé krvinky
Krevní destičky
10
Látky hematotoxické
Toxická látka způsobí změnu v počtu a/nebo funkci krevních buněk
Anemie• nedostatek červených krvinek• aplastická - souvisí s poruchami činnosti kostní dřeně • hemolytická - rozklad červených krvinek
• z výživy - nedostatek Fe, vitamínu B12 a kyseliny listové
• soli Pb, Cr6+, Cu, Pt, Au, As, Cd.......• benzen, alkylační činidla, hydrazin• živočišné a rostlinné toxiny
Leukemie• zhoubné bujení krevních buněk• benzen, PAU
11
• tvorba methemoglobinu je žádoucí při otravě CN- - antidotum amyl nitrit (CH3)2CHCH2CH2ONO
• Fe3+ není schopen vázat O2 - blokáda transportu kyslíku
• vzniká účinkem NO3-, NO2
-, nitro- a nitroso- sloučenin, O3, .......
• antidotum - methylénová modř - redukce metHb na Hb
Látky hematotoxické
Methemoglobinémie
• Fe2+ v hemoglobinu je oxidováno na Fe3+ (vzniká methemoglobin)
Karboxyhemoglobin
• vzniká reakcí CO s Hb (CO má 230 afinitu k Hb než O2)
• blokáda transportu kyslíku
• antidotum O2
12
Látky hematotoxické
Methemoglobin
MethemoglobinMethemoglobin
HemoglobinHemoglobin
13
Látky hepatotoxickéFunkce jater
A) Tvorba žluči• absorpce tuků v tenkém střevě, metabolismus tuků• stimulace peristaltiky střev• transport produktů jaterního metabolismu
B) Biotransformace toxických látek• zvyšování molekulové hmotnosti a polarity tox. látek• produkty - hydrofilní, snadněji vylučovány ve žluči a moči
C) Metabolismus živin• syntéza, ukládání a rozklad glykogenu• metabolismus tuků - -oxidace lipidů (ATP), syntéza fosfolipidů, tvorba
cholesterolu a lipoproteinů• metabolismus proteinů - syntéza krevních bílkovin a koagulačních faktorů• odbourávání hormonů, bilirubinu amoniaku......
14
Látky hepatotoxické
Enterohepatická cirkulace
15
Látky hepatotoxické
Funkce jater
C) Skladovací funkce
• vitamíny rozpustné v tucích (A, D, E a K) i ve vodě (B12)
• minerální látky Fe, Cu, Cd, Ni, Cr, Co, Mn, Mo, Se, Zn,....• až 600 ml krve
D) Imunita• Kupferovy buňky - fagocytóza erytrocytů, bakteriií a koagulátů• Syntéza imunoglobulinů
16
Látky hepatotoxické
B) Hepatická nekróza• odumírání jaterních buněk• zejména následek jednorázové akutní expozice
• halothan (CF3-CHBrCl), methoxyfluoran (CHCl2-CF2-O-CH3), chloroform
• P, CCl4, anilin, muchomůrka zelená
A) Steatóza jater• akumulace tuků v hepatocytech v důsledku poruch buněčného metabolismu• zejména následek akutní expozice• ethanol, methanol, hydrazin, DDT, hexachlorcyklohexan, As, Cr, chloroform,
halothan
C) Toxická hepatitida• zánět jater • akutní i chronická forma onemocnění• Et-OH, halogenované uhlovodíky, aromatické aminy, aromatické
nitrosloučeniny, fenoly, Pb
17
Látky hepatotoxické
Manifestace toxického účinku
E) Fibróza, cirhóza jater• tvorba vazivové tkáně v játrech, uzlíky• obvykle při chronické expozici, ale i následek akutního poškození• methanol, ethanol, aldehydy, ketony, vinylchlorid, As
D) Cholestáza• poruchy metabolismu žluči, • organokovové sloučeniny Sn a As
F) Zhoubné nádory jater• máslová žluť, nitrosaminy, As, vinylchlorid, PAU, halogenované aromáty• aflatoxiny, safrol
18
Látky nefrotoxické
Funkce ledvin
A) Řízení objemu, tlaku a pH krve• vylučování hormonů a enzymů - zejména kůra nadledvin
B) Vylučování odpadních látek• s močí z těla odchází zejména polární metabolity toxických látek o vysoké
molekulové hmotnosti (glukuronidy, sulfáty apod.)
Nefron
• hlavní části: glomerulus, distální a proximální tubulus, Henleova klička • hlavní procesy: glomerulární filtrace, tubulární sekrece a reabsorpce
19
20
Glomerulární filtrace
Tubulární reabsorpce
Tubulární sekrece
Exkrece
Distální
tubulusHenleova klička
Proximální
tubulus
Glomerulus
K močovému měchýři a vnějšímu prostředí
Aferentní
arteriola
Eferentní
arteriola
Peritubulární
kapilára
Bowmanův
váček
Sběrný kanálek
K renální žíle
21
Látky nefrotoxickéManifestace toxického účinku
A) Poškození glomerulu • snížení / zvýšení glomerulární filtrace • změny osmotického tlaku• pokles selektivity filtrace
Nefrotický syndrom: silná proteinurie, také při zasažení karcinogeny (benzidin)
Nefritický syndrom: silná hematurie zejména při akutní formě
B) Poškození proximálního tubulu • změny v množství reabsorbovaného a z těla vyloučeného podílu
Akutní tubulární nekróza: v důsledku poškození proximálního tubulu může dojít až k akutnímu selhání ledvin
22
Látky nefrotoxickéTěžké kovy
• Pb, Cd a Hg při akutní otravě nejčastěji poškodí proximální tubulus a vyvolají akutní selhání ledvin (polyurie, glukosurie, proteinurie anurie)
• Pb, Cd a Hg se při chronické otravě ukládají v ledvinách a způsobují různé formy chronických nefritid
• Cd snižuje reabsorpci Ca a P - osteoporóza (Itai - Itai)
• další nefrotoxické kovy: As, Cr, Pt, U, Au, Sb, Th, Fe
Halogenované alifatické uhlovodíky
• zejména s krátkým řetězcem CCl4 , CHCl3 - akutní selhání ledvin
Ethylenglykol
• metabolizuje se kyselinu šťavelovou, jejíž soli tvoří krystalky
23
Horní cesty dýchací
• dutina nosní, nosohltan
Látky pulmotoxické
Respirace
• ventilace - výměna plynů mezi vnějším prostředím a plícemi
• externí respirace - výměna plynů mezi plícemi a krví
• interní respirace - výměna plynů mezi krví a tkáněmi
• tkáňové dýchání - využití O2 při tvorbě ATP, vznik CO2
• filtrace větších částic, ohřívání a zvlhčování vdechovaného vzduchu
• receptory čichu
• rezonanční komora pro hlas
24
25
Dolní cesty dýchací
• hrtan, průdušnice, průdušky, průdušinky
Látky pulmotoxické
Plicní sklípky
• plocha pro výměnu plynů mezi plícemi a krví až 70 m2
• buňky I a II typu, makrofágy, mastocyty
• surfaktant - lipoproteinová vrstva snižující povrchové napětí
• rychlost přestupu z alveolů do krve závisí na průtoku krve (N2O - rychlé ustavení rovnováhy, plyn nereaguje s krví) a na rychlosti difůze (CO - pomalé ustavení rovnováhy), plyn reaguje s krví)
• rychlost difůze - Fickův zákon
26
27
28
29
Pneumonitida, pneumonie• akutní a/nebo chronická imunitní odpověď na poškození (nekrózu)
epitelárních buněk (tkání), zvýšená teplota
Látky pulmotoxické
Edém • přestup kapaliny z cévního komparmentu do mezibuněčného prostoru či
do nitra alveol
Bronchiální astma • zvýšená reaktivita tracheo-bronchiálního stromu spojená s křečovitou
kontrakcí bronchiálních stěn
Fibróza (pneumokonióza) • ireversibilní zmohutnění alveolární stěny (vazivová tkáň místo buněk I typu) -
snížení kapacity plic
Emfyzém • rozedma plic - v důsledku poškození septálních buněk v prostorech mezi
alveolami v plicích nadměrné množství vzduchu
30
• poškození plicního surfaktantu - vdechnutí kapalných org. rozpouštědel
• poškození makrofágů - vliv na imunitu (O3 - 0,1 ppm)
Onemocnění• pneumonitida (zánět plic), pneumonie (zápal plic) • horečka slévačů - aerosoly a páry kovů a jejich oxidů
Látky pulmotoxické
Akutní účinky na dýchací cesty a plíce
Mechanismus• poškození (nekróza)alveolárních buněk I a II typu, poškození sliznic
– závislost na rozpustnosti ve vodě (rychlost vzniku kyselin, zásad) - dobře rozpustné dráždí horní cesty dýchací (SO2, NH3,
formaldehyd), hůře rozpustné dolní cesty a plíce (Cl2, NOx, COCl2)
– závislost na velikosti částic
31
Toxické látky ve formě částic
• nad 10 m - sedimentace, záchyt v dýchacích cestách
• okolo 5 m - záchyt v alveolách kolem 25 %
• okolo 1 m - záchyt v alveolách kolem 50 %
• okolo 0,25 m - snížená retence následkem pomalejší sedimentace
• pod 0,1 m - vliv Brownova pohybu
32
Látky pulmotoxické
Chronické účinky na dýchací cesty a plíce
• obstrukční choroby - spojené s poruchou ventilace (Cd v cigaretovém kouři způsobuje emfyzém, SO2 bronchiální astma)
• restrikční choroby - spojené s poruchou externí respirace - fibrózy (silikóza, azbestóza, hornické plíce)
Vznik zhoubných nádorů• PAU (kouření), radionuklidy, azbest
33
34
Funkce kůže• ochrana před infekcí a toxickými účinky látek• vylučování vody, NaCl, močoviny,.........., škodlivin• orgán termoregulace• orgán hmatu, vnímání tepla, chladu a bolesti• tvorba vitamínu D
Látky dermatotoxické
Anatomie kůže• pokožka (epidermis) - keratinocyty (keratin - fibrózní protein odpuzující
vodu a odolný proti natrávení enzymy), melanocyty (tvorba pigmentu)• škára (dermis) - kolagenní vlákna, hladká svalovina• podkožní vazivo - součástí podkožní tuk• kožní orgány - potní a mazové žlázky, chlupy, nehty apod.
35
36
Iritační kontaktní dermatitidy• akutní
– silné kyseliny - tvorba krusty v místě kontaktu, zpomalení dalšího průniku– silné louhy - zmýdelnatění (reakce louhu s fosfolipidy), hluboký průnik– organokovové sloučeniny Sn, P, CaO
Látky dermatotoxické
• chronické– mýdla, detergenty, minerální oleje– organická rozpouštědla - rozrušení ochranné tukové vrstvy na povrchu
pokožky, druhotná infekce
Alergické kontaktní dermatitidy• neadekvátní imunitní reakce při opakovaném kontaktu s alergenem• CrVI, dále soli Ni, Pd, Co, elementární Ni• pryžové antioxidanty, umělé pryskyřice (epoxidy, polyestery, akryláty)
37
Fototoxické látky• působením UV záření (280 - 400 nm) vznikají z prekurzorů reaktivní toxické
látky - často volné radikály (vliv O2)
• PAU, 8-methoxypsolaren (citrony, hřebíček, fíky, celer,....)
Látky dermatotoxické
Chlorakné• následek akutní otravy PCB, dioxiny, • špatně se hojící vředy na kůži, po delší době hyperpigmentace, zahnědlé
nehty, zánět spojivek
Vypadávání vlasů, depilace• soli thália
Zhoubné nádory • následek fotoxicity PAU, dále pak As (i při orální aplikaci)