CURSO : ONCOLOGIA MEDICAINTRODUCCION Dr. LUIS ALONSO CERVERA FARFANMEDICO NEUMOLOGO COORDINADOR ONCOLOGICO DEL HOSPITAL BASE III ESSALUD PUNO, HOSPITAL MANUEL NUEZ BUTRON MINSA- PUNO, CLINICA INTERNACIONAL LAS KALAS PUNO, SOCIEM UCSM, SOCIEN UNA, SOCIEDAD PERUANA DE NEUMOLOGIA SPNUNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CACERES VELASQUEZ EAP MEDICINA HUMANA

DR. LUIS ALONSO CERVERA FARFAN Medico Cirujano- Neumologo CMP: 41095

Pregrado: Facultad de Medicina Humana Univesidad Catolica de Santa Maria. UCSM- Arequipa (1996-2002)

Internado Medico: Hospital Cirujano Mayor Santiago Tavara- Marina de Guerra del Peru.(2002)

SERUMS: Centro de Salud Chojata MINSA Moquegua (2003)

ONG: Bomberos Unidos Sin Fronteras BUSF (2004)

MINSA : Puesto de Salud Alto Libertad Red Caylloma (2005-2006)

Post Grado : Universidad Nacional Federico Villareal UNFV- Lima (2007-2010) Especialista en Neumologia

Clinica Complejo Hospitalario San Pablo- Clinica San Juan Bautista (2010)

Instituto Nacional del Nio Servicio de Neumologia Pediatrica (2010)

MINSA: Medico Neumologo Hospital Regional Honorio Delgado (2011)

ESSALUD: Medico Neumologo Hospital Base III ESSALUD Puno.

MINSA: Hospital Manuel Nuez Butron MINSA Puno- Servicio de Especialdiades Medicas Neumologia

Post Grado: Universidad Nacional de San Agustin- Unidad Post Grado Dacultad de Medicina - Magister en Administracion y Gestion en Salud (2012-2013)

Privado: Clinica Internacional Las Kalas, Puno.

Universidad Andina Nestor Caceres Velasquez UANCV, EAP de Medicina Humana Catedra de Oncolgica Medica. VIII Semestre.

Universidad Nacional del Altiplano UNA, Facultad de Medicina Humana Curso Medicina : Neumologia y Semiologia.

ONCOLOGIA: griegoonkos(masa o tumor) logos-ou(estudio de).

NEOPLASIA: NUEVO CRECIMIENTO

WILLIS: NEOPLASIA ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO CRECIMIENTO EXCEDE Y ESTA DESCOORDINADO CON EL DE LOS TEJIDOS NORMALES Y PERSISTE DE LA MISMA FORMA EXCESIVA DESPUES E CEAR LOS ESTIMULOS QUE DESENCADENARON EL CAMBIO

TODOS LOS TUMORES SE ORIGINAN DE UNA CELULA QUE SUFRE UN CAMBIO GENETICO..SE DICEN CLONALES

Pentosa: Azcar de cinco tomos de carbono; puede ser Ribosa (ARN) oDexosiribosa(ADN). La diferencia entre ambos es que el ARN si posee un grupo OH en el segundo carbono.

Acido fosforico: (H3PO4) Cada nucletido puede contener uno (nucletidos-monofosfato, como elAMP) dos (nucletidos-difosfato, como elADP) o tres (nucletidos-trifosfato, como elATP) grupos fosfato.

Nucleosido: Es parte del nucletido formado nicamente por Base nitrogenada y pentosa.

Nucleotido Moleculas organicas formadas por la unincovalente de monosacarido (5C Pentosa) + base nitrogenada + grupo fosfato.Son losmonomeros de ADN y ARN en los cuales forman cadenas lineales de miles o millones de nucletidos, pero tambin realizan funciones importantes como molculas libres (Ejem. ATP o GTP).

Compnentes del Nucleotido Base nitrogenada: Compuesto heterociclico aromatico (purina/pirimidina)

BasePurinicas: Son Adenina (A), Guanina(G) (parte ADN Y ARN)

Bases Pirimidinicas: Tiamina (T), Citosina (C), Uracilo (U).

T y C formacin del ADN. U y C formacion del ARN.

Bases Isoaloxacinicas : Flavina (F) No forma parte del ADN o del ARN, pero s de algunos compuestos importantes como elFAD.

Base Nitrogenada

Acido nucleico Grandes polimeros formados por la repeticin de monomeros denominadosnucleotidos unidos medianteenlaces fosfodiester. Se forman largas cadenas. Pueden ser millones.Almacenan la informacin gentica de losorganismos vivos y son los responsables de la transmisin hereditaria.Dos tipos bsicos ADN y ARN

Descubrimiento de acidos nucleicos Friedrich Miescher 1869 (nucleina)James Watson y Francis Crick 1953 descubrieron la estructura del ADN, empleando la tcnica dedifraccion de rayos X.

ADNAcido Nucleico contiene instruccionesgeneticas usadas en eldesarrollo y funcionamiento de organismos vivos y algunosvirus Responsable de transmisinhereditaria.

Papel principal almacenamiento a largo plazo de informacion.Contiene instrucciones necesarias para construir otros componentes de celulas (proteinas , ARN).

Los segmentos de ADN que llevan esta informacin gentica son llamadosGenes, las otras secuencias tienen propsitos estructurales o regulacin del uso de esta informacin gentica.

Es unpolimero de nucletidos (polinucleotido)

En los organismos vivos se presenta como una doble cadena de nucletidos, en la que las dos hebras estn unidas entre s por unas conexiones denominadaspuentes de hidrogeno.

ARN reguladores regulan la expresion genica, son complementarios de regiones especficas del ARNm o de genes ADN.

ARN de interferencia(ARNi o iRNA) molculas ARN suprimen expresin de genes especficos mediante mecanismos conocidos globalmente comoribointerferencia o interferencia por ARN.

ARN interferentes molculas pequeas (20 a 25 nuclotidos) que se generan por fragmentacin de precursores ms largos.

Micro ARN (miARN o RNAmi)ARN interferente pequeo (ARNip osiARN)ARN asociados a PiwiARN antisentidoARN largo no codificanteRiboswitchARN con actividad cataltica Espliceosoma ARN pequeo nucleolar

SplicingEs un proceso co-transcripcional de corte y empalme deARN.

Este proceso es muy comn eneucariontas, pudindose dar en cualquier tipo deARNaunque es ms comn en el ARNm.

Tambin se ha descrito en ARNr, ARNt, de procariontas y bacteriofagos.

Celula procarioteCelula Eucariote

GEN: Secuencia ordenada de nucleotidos en la molcula deADN o ARN que contiene la informacin necesaria para la sntesis de una macromolecula con funcin celular especfica, habitualmenteproteinas pero tambinARNm, ARNr y ARNt.

Unidad de almacenamiento de informacin gentica y unidad de la herencia, transmite informacin a descendencia.

Se disponen a lo largo de ambascromatidas de los cromosomas y ocupan, en el cromosoma, una posicin determinada llamadaLOCUS.

El conjunto de genes de una especie, y por tanto de los cromosomas que los componen, se denomina GENOMA.

Los genes estn localizados en los cromosomas en el ncleo celular.

Protooncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin de la clula.

Codifican factores de transcripcion que estimulan la expresin de otros genes, molculas de transduccin de seales que estimulan la divisin celular y reguladores delciclo celular que hacen que la clula progrese a travs de este ciclo. Los productos de pueden localizarse en m.plasmatica, citolplasma y nucleo

Cuando clulas estan quiescentes y dejan de dividirse, reprimen la expresin de la mayor parte de los productos de los protooncogenes.

En cancer uno o ms de un protooncogn est alterado de manera que su actividad no puede ser controlada de manera normal.

Cuando un protooncogn est mutado o se expresa incorrectamente, y contribuye al desarrollo de un cncer, pasa a denominarseONCOGEN.

Ciclina D1 Y Ciclina D ,protoncogen RAS.

VIRUS si poseen ARN y ADN: ARN: picornavirus, reovirus y arbovirus. ADN: papovirus, adenovirus, herpesvirus, paxvirus.

Gen supresor tumoral (GST): Gen que reduce la probabilidad de que unacelula en un organismo multicelular se transforme en una clula cancergena.

Presente en clulas normales y normalmente inhiben la proliferacin celular excesiva.

Una Mutacion o Deleccion de un gen supresor tumoral, aumentar la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su funcin. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a unONCOGEN.

En las clulas normales, las protenas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresin delCICLO CELULAR en respuesta a undao del ADN o a seales de supresin del crecimiento provenientes del medio extracelular.

SI GST estn mutados o son inactivos, clulas no pueden responder normalmente a CHECK POINTS del ciclo celular, o son incapaces de realizarAPOPTOSIS si el dao del ADN es demasiado importante.

Cuando los dosALELOSde un GST son inactivos, y hay otros cambios en la clula que la mantienen creciendo y dividindose, las clulas pueden convertirse en tumorignicas.

En muchosTUMORES estos genes estn ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferacin celular, lo que contribuye a la proliferacin anormal de las clulas tumorales.

A diferencia de los oncogenes (que producen tumores por activacin de los protooncogenes normales presentes en la clula), los genes supresores de tumores intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que losINACTIVAN. Es decir si se produce unaprdida de funcin; este tipo de mutacin tiene un efectoRECESIVO, ya que para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos.

Por esta razn, los genes supresores de tumores se denominan a vecesgenes tumorales recesivos.

EJEMPLOS GEN SUPRESOR TUMORAL

Proteina del retinoblastomay inhibidor del p16 del ciclo celular (progresion norevisada a traves de G1/S)

Gen p53 reconoce dao ADN, induce apoptosis. Mutacion mas comun ser humano, se observa mas de 50% de todos los tumores.

PTEN fosfatasa implicado via de supervivencia no opuesta, y fracaso de apoptosis.

Caderinas proteinas implicadas adhesion de celula a celula, reduccion en adhesion celular, desprendimiento celular y metastasis

CANCER

SE NECESITA 1 X 109 CELULAS.

CAMBIOS EN EL GENOTIPO

CAMBIOS EN EL FENOTIPO (PROLIFERACION, INVASION, METASTASIS)

CAMBIOS EPIGENETICOS : INFLUYEN EN EXPRESION DEL GEN Y CONDUCTA CELULAR, UNA VEZ ADQUIRIDOS SE TRANSMITEN A LAS CELULAS HIJAS CON DIVISION CELULAR, NO SON CAMBIOS EN EL CODIGO GENETICO.

MUTACIONESMutacion heredada de un Alelo del GEN p53 puede causar Sd Li-Fraumeni.

Mutaciones heredadas de alelos unicos de genes BRCA1 o BRCA2riesgo elevado Ca de mama o Ca de ovario.

Sd de la Neoplasia Endocrina Multiple Tipo II.

MUTACIONESMutaciones confieren ventaja a los tumores

Aumento de inestabilidad genomica

Eliminacion de controles del ciclo celular

Inactivacion de apoptosis

Aumento de sealizacion de factores de crecimiento

Disminucion de adhesion celular

Aumento de proteolisis extracelular

Protooncogen

Proteinas de via de sealizacion del factor de crecimiento extracelular. EGFR (Receptor del Factor de Crecimiento Epidermico) se une a ligandos extracelulares y en cooperacion con su homologo HER2 seala via proliferativa y apoptosicas.La sobrexpresion de EGFR o HER2 ocasiona control no regulado del crecimiento y sealizacion apoptosica.

El gen del receptor del EGFR o HER1 esta mutado o amplificado en casi 50% todos los Glioblastoma, Ca de mama, ca epiteliales y en ca de pulmon.El gen HER2 amplificado 20% en Ca de mama, pronostico malo.

RAS la activacion mutacion causa sealizacion citoplasmatica sobreactivada y desregulacion de las vias proliferativas y apoptosicas Presente 33% tumores activados.

RAF (treonina serina cinasa) = RAS

Translocacion de brazo largo del cromosoma 9 al brazo largo del cromosoma 22 ocasiona fusion del gen BCR + c-Abl y genera expresion de oncoproteina BCR-Abl se observa Leucemia mieloide cronica (LMC)

Hormonas, Factores de crecimiento

Generan mitogenesis, inhibicion del crecimiento ,cambios en la regulacion del ciclo celular

Apoptosis

Diferenciacion e induccion de grupo secundario de genes.

Accion endocrina- paracrina o autocrina

RECEPTORES DE TIROSINA CINASA RTK

Familia HER RTKReceptores de factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF)Receptor de factor de crecimiento de fibroblastoReceptores de factor de crecimiento endotelial vascularReceptores de crecimiento parecido a la insulina

Factor B transformante de crecimiento (TGF-B ): inhibe proliferacion celular, estimula la produccion, sedimentacion de matriz extracelular y factores de adhesion.

TGF- aumento de MEC, factores adhesion, propiedad invasiva y metastasis

RECEPTORES DE TIROSINA CINASA RTK

Receptores de hormona nuclear (estrogenos, progesterona, androgenos, glucocorticoides, H. tiroidea y retinoides).

Estrogenos en Ca de mama (50%)

Receptores de estrogenos ER

Recptores de androgenos AR

Leucemia Promielocitica Aguda (LPA)

Translocacion cromosomica t (15:17) ocasiona fusion del gen PML + Gen del receptor del Acido retinoico RAR-

Bloquea la diferenciacion de celulas progenitoras hematopoyeticas

Gen MDR-1 proteinas de canales de transporte dependientes de ATP.

INTEGRINAS

Son proteinas de membrana se unen a ligandos MEC, anclan las celulas al MEC, activa vias de sealizacion intracelular. Caderina funciona como adhesion epitelial celula a celula ejemplo Caderina E.

Proteasas metalomatriz y proteasa familia serina: Su aumento produce degradacion de la MEC, activa cascada del plasminogeno y activa receptores transmembrana

Todo ello desarrolla fenotipo invasivo

RELACION CON LA HIPOXEMIA

Secrecion de Factor de Crecimiento Angiogenico

Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEFG): Es mitogeno en celulas endoteliales produce vascularizacion de novo.

Factor de Crecimiento Epidermico

Factor de cCrecimiento de Fibroblasto

PDGFFactor Transformador del Crecimiento

NOMENCLATURA ONCOLOGICA

Atipia: Alteraciones que afectan a la forma de lascelulas, tamao y divisin de las mismas. (cambio en la morfologa celular normal).

Displasia: Anormalidad en el aspecto de lascelulas debido a alteraciones en el proceso de maduracin de las mismas.

Es una lesincaracterizada por una modificacin irreversible delADN que causa la alteracin de la morfologa y/o de la funcin celular.

Si se produce un incremento en el nmero de clulas se convierte en una Hiperplasia.

Displasia es un cambio preneoplsico o precanceroso.

Hiperplasia : Aumento de tamao de unorgano o de untejido debido a que suscelulashan aumentado en nmero. Puede producirse en los tejidos cuyas clulas se pueden multiplicar, este proceso fisiolgico se conoce adems como hipergenesis.

Cancer in situ: Carcinoma que no ha roto la capa basal y por ello, no se ha extendido.

El concepto tiene un inters especial ya que se considera que loscanceresin situson susceptibles de ser curados con una simple extirpacintumoral.

Ca metastasico:

Metaplasia

Transformacin citolgica de un epitelio maduro en otro que puede tener un parentesco prximo o remoto. Estos fenmenos son completamente normales en los tejidos embrionarios que tienden a diversificar, madurar y especializar sus clulas. Tambin tienen lugar a partir decelulas madre totipotenciales o pluriptenciales, segn se hable de tejidos embrionarios o adultos.

La metaplasia puede presentarse como una respuesta adaptativa fisiolgica frente al estrs celular y es reversible una vez cesa el estmulo agresor.

No se considera una lesin neoplsica o premaligna. La metaplasia ms comn es la de epitelio columnar a epitelio escamoso.

Neoplasia: Nuevo crecimiento.

Willis define: Masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y esta descoordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma forma excesiva despues de cesar los estimulos que desencadenaron el cambio.

Todo tumor se origina de una unica celula: clonales

Tumor: lesion que ocupa espacio

Tumor benigno: caracteristicas macro y microscopicas intactas, se mantiene localizado, no se disemina, suceptible de extirpacion.

Ciclo celular FASE G0 DE REPOSO CELULA REALIZA SU FUNCION PROGRAMADA EJEMPLO GLUCOCORTICOIDES PARA LINFOCITOS MADUROS

FASE G1 INTERFASE SINTETIZA PROTEINAS Y ARN, ALFINAL DE ESTA FASE ESTALLIDO DE SINTESIS DE ARN Y SE FABRICAN ENZIMAS PARA SINTESIS DE ADN EJEMPLO L ASPARAGINASA

FASE S SINTESIS DE ADN SE DUPLICA EL CONTENIDO CELULAR DE ADN EJEMPLO PROCARBAZINA Y ANTIMETABOLITOS

FASE G2 SE INTERRUMPE SINTESIS DE ADN CONTINUA LA DE PTOTEINAS Y ARN, Y PRECURSORES MICROTUBULARES DEL HUSO MITOTICO EJEMPLO BLOMICINA Y ALCALOIDES VEGETALES

FASE M MITOSIS DISMINUYE LA VELOCIDAD DE SINTESIS DE PROTEINAS Y ARN , MATRIAL GENETICO SE SEGREGA A LAS CELULAS HIJAS. EJEMPLO ALCALOIDES VEGETALES