NEVIRAPINE

Struktur molekul nevirapine:

Rumus molekul : C15H14N4O

Bobot molekul : 266.3

Pemerian : Serbuk putih

Kelarutan : Larut dalam air, sedikit larut dalam dikloromethane, dan sedikit larut

dalam metil alkohol

Penyimpanan : Simpan dalam kemasan kedap udara pada suhu 25oC, dan rentang

suhu 15oC sampai 30oC

TES

Kromatografi cair

Test larutan (a) larutkan 24 mg dari bahan dengan campuran 4 mL dari acetonitrile R dan 80

ml dari fase gerak sehingga dapat larut dengan sempurna. Larutkan sampai 100 mL dengan

fase gerak. Larutan uji (b) larutkan 3 mL larutan uji ıDilute (a) ke dalam 25.0 ml fase gerak

Petunjuk kelarutan (a) larutkan 1 mL larutan uji (a)ke 100.0 ml fase gerak. Larutkan 5 mL

dari larutan ini dengan 50 mL fase gerak.

Larutan baku (b) ditambahkan 2 mL fase gerak kedalam vial untuk panjang gelombang

nevirapine. Identifikasi CRS (uji kemurnian A, B and C), campur untuk 1 menit Petunjuk

kelarutan (c)larutkan 24 mg dr nevirapine anhidrat CRS dalam campuran 4 ml acetonitrile

R dan 80 mlfase gerak sampai terlarut sempurna. Larutkan 100 ml dengan fase gerak.

Larutkan 3 mL larutan ke dalam 25 mL fase gerak.

kolom:ı

ı— ukuran: l = 0.15 m, Ø = 4.6 mm;

ı— fase diam: hexadecylamidylsilyl silica gel for chromatography R (5 μm);

ı— temperature: 35 °C.

Fase gerak = campur 20 ml acetonitrile R dan 80 mL dari 2.88 g/L larutan ammonium

dihydrogen phosphate R, sebelumnya pastikan pH 5.0 menggunakan larutan sodium

hydroxide R.

Laju alir ı1.0 ml/min.

deteksiıspektrofotometer at 220 nm.

Injeksi ı50 μl dari larutan uji (a) dan larutan baku (a) and (b).

Run timeı10 kali dari waktu retensi nevirapine.

Identifikasi kemurnian menggunakan kromatogram disertakan nevirapine untuk identifikasi

puncak CRS dan kromatogram diperoleh dengan larutan baku (b) untuk mengidentifikasi

puncak bergantung pada kemurnian A, B dan C.

Retensi relatif. Dengan menggunakan baku pembanding dari nevirapine ( waktu retensi = 8

menit)

Kemurnian B = 0,7; kemurnian A= 1,5; kemurnian C = 2,8

Kesesuaian sistem baku pembanding (b):

- Resolusi : minimal 5 antar puncak berdasarkan pada kemurnian baku pembanding

dan nevirapine.

Batasan : kemurnian A, B, C, untuk setiap kemurnian

System suitabilityılarutan pembanding (b):

ı— resolution: minimum 5 between the peaks due to impurity B and nevirapine.

Limits:

ı— ketidakmurnian A, B, C: for each impurity, not more than twice the area of the principal

peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.2%);

ı— unspecified impurities: for each impurity, not more than the area of the principal peak in

the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.1 per cent);

ı— total: not more than 6 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained

with reference solution (a) (0.6 per cent);

ı— disregard limit: 0.5 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained

with reference solution (a) (0.05 per cent).

Logam berat (2.4.8)

Maximum 20 ppm.

0.50 g complies with test G. Siapkan larutan pembanding menggunakan 1 ml larutan induk

dibuat konsentrasi 10 ppm (Pb)

Berkurang dalam proses pengeringan (2.2.32)

Maksimal 0.5% dari 1.000 g yang dikeringkan dalam oven pada suhu 105°C.

Sulphated ash (2.4.14)

Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g.

ASSAY

Liquid chromatography (2.2.29) as described in the test for related substances with the

following modification. Injectionı25 μl of test solution (b) and reference solution (c). Calculate

the percentage content of C15H14N4O from the declared content of anhydrous nevirapine

CRS

Informasi berguna yang ditemukan ?

Nevirapine barsifat lipopil (koefisien partisi 83) dan manjadi bentuk nonionik pada pH

tubuh.

Sebagai basa lemah (pka 2,8), nevirapine kelarutannya meningkat pada pH asam

Kelarutan dalam air (dalam bentuk anhidrat) adalah 90µg/ml pada suhu 25oC

Nevirapine umumnya stabil pada berbagai kondisi.

API (hemihydrate) adalah non-higroskopis, pada struktur neverapine terdapat dua

bentuk kristal API. Pada pengamatan dikondisi ekstrim terlihat tidak ada perubahan

polimorfik.

Sintesis dari dua bentuk kristal mirip sampai tahap pengeringan akhir

Profil cemaran baik

Cemaran yang timbul akibat sintesis secara toksikologi telah memenuhi persyaratan

Tidak ada produk degradasi yang terdeteksi selama pengujian stabilitas API

API tersebut disuling untuk mendapatkan distribusi ukuran partikel yang dapat diterima

pada suspensi

Analisis data batch memastikan bahwa hemihydrate nevirapine sesuai dengan

spesifikasi yang ditetapkan

Suspensi oral inovator (viramune ® 50 mg / 5 ml) mengandung nevirapine (hemihydrate

10.35 mg / ml).

Zat aktifnya adalah nevirapine sementara APInya adalah hemihydrate nevirapine

Eksipien dalam formulasi inovator adalah Karbomer 934P ( berat molekul sintetik tinggi

polimer silang dari asam akrilat0, metil dan propil hidroksibenzoat, sorbitol, sukrosa,

polisorbat 80, NaOH, air murni.

Jangka waktu kadaluwarsa dari inovator adalah 3 tahun.

Produk ini harus digunakan dalam waktu 2 bulan sejak dibuka (stabilitas dalam

penggunaan).

Inovator tidak memiliki tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan

Wadah inovator adalah botol HDPE putih (kulit terluar HDPE putih, kulit dalam

polypropylene alam) dengan busa pelapis LDPE.

Setiap botol berisi 240 ml suspensi oral.

Botol HDPE bersifat inert & telah terbukti kompatibel dengan zat aktif & bahan lainnya

dari formulasi inovator.

Konsentrasi pengawet antimikroba telah dikolerasikan dengan efektivitas antimikroba

saat diuji menurut metodologi Ph Eur

Data yang diterima menunjukkan ketelitian & ketepatan dosis dari dosis injeksi sediaan

inovator

Tak satu pun dari cemaran sintesis yang merupakan penurunan.

Metode penyusunan suspensi oral untuk bentuk sediaan ini telah dijelaskan dengan

baik.

Validasi data yang disajikan selama tiga batch produksi, diproduksi dengan menggunakan

tiga cara berbeda dari nevirapine, menunjukkan bahwa proses berada di bawah kontrol &

memastikan keduanya batch-ke-batch reproduktifitas & sesuai dengan spesifikasi standar.

Stabilitas data tersedia hingga 18 bulan untuk inovator. Stabilitas data jangka panjang

dijanjikan secara berkelanjutan. Sebuah studi stabilitas telah dilakukan dengan meniru

pengiriman dosis 2 mL, merupakan salah satu dosis yang diproyeksikan terendah

menggunakan perangkat pengiriman ditujukan untuk pemasaran. Sebuah studi tambahan

telah dilakukan pada stabilitas produk yang terpapar pada kondisi freeze-thaw. Uji stabilitas

produk jadi farmasi harus dirancang dengan memperhatikan sifat dan karakteristikstabilitas

bahan obat serta kondisi iklim daerah tujuan pemasaran. Berdasarkan hasil dari penelitian

ini lama penyimpanan selama 60 hari tanpa klaim penyimpanan khusus.

Data in vivo yang disediakan oleh inovator termasuk sebagai berikut:

Nevirapine mudah diabsorpsi (> 90%) setelah pemberian oral pada sukarelawan sehat

& pada orang dewasa dengan infeksi HIV-1.

Sebuah penelitian 3-way crossover membandingkan bioavailabilitas tiga produks / batch

skala komersial yang memiliki berbagai profil disolusi menunjukkan bahwa ketiga batch

yang bioekuivalen sehubungan dengan paparan sistemik (AUC). Nilai-nilai statistik yang

berbeda secara signifikan untuk Cmax dan tmax dianggap tidak relevan secara klinis.

Dalam penelitian di mana suspensi diberikan langsung menggunakan jarum suntik, itu

menunjukkan bahwa formulasi suspensi dan tablet sebanding ketersediaannya

sehubungan dengan tingkat penyerapan.

Dalam sebuah penelitian dimana suspensi diberikan dalam wadah dosis tanpa

pembilasan, suspensi yang ditujukan untuk dipasarkan bioequivalen dengan suspensi

yang digunakan selama uji klinis tetapi tidak bioequivalen dengan tablet yang

dipasarkan.

Hal ini disebabkan karena dosis tidak lengkap dari dua suspensi karena ada sekitar

13% dari dosis tersisa di wadah.

Berdasarkan pengalaman pada orang dewasa, periode lead-in setara dua minggu

dianjurkan pada pediatri.

Dosis 4 mg / kg diusulkan untuk semua anak tanpa memandang usia.

Meskipun tidak ada studi tertentu yang telah dilakukan untuk menentukan dosis lead-in

optimal, dosis ini dianggap dapat diterima mengingat induksi enzim untuk mencapai

aktivitas antiretroviral.

Berikut ini dosis-dosis yang telah disetujui:

Pasien usia 2 bulan – 8 tahun, 4 mg/kg sekali sehari selama 2 minggu diikuti oleh 7

mg/kg 3 kali sehari.

Pasien 8 -16 tahun, 4 mg/kg sekali sehari diikuti dengan 4 mg/kg 2 kali sehari

STANDARISASI PRODUK INOVATOR

Mendapatkan sampel untuk konfirmasi karakteristik

Nomor batch

Shelf life: 3 tahun dan dalam waktu 2 bulan saat dibuka

Instruksi tempat penyimpanan: tidak ada penyimpanan khusus

Kontainer dan penutupan sistem: sesuai EPAR

Analisis QC :

Assay: 99,9% dari jumlah berlabel (LA)

Methylhydroxy benzoate (HPLC): 0.18% w/v

Propylhydroxy benzoate (HPLC): 0.02% w/v

Jumlah zat terkait (Total related substances) : 0.03%

Specific gravity (at 25oC): 1.150

Viskositas (pada 25oC): 1,150 cPs

pH: 5.80

Perbandingan dengan produk inovator.

Sedimentasi. Kecepatan sedimentasi dari partikel yang mempunyai kerapatan ρ di dalam

medium kerapatan ρ0 dan viskositas ƞo berlaku hukum Stokes.

V¿2 r2 ( p−p 0 )g/9 ŋ0

Komposisi penggunaan eksipien ditujukan untuk :

Sukrosa dan sorbitol digunakan untuk menyesuaikan kerapatan dari medium suspensi

Karbomer 934P digunakan untuk meningkatkan viskositas

Polikarbonat sebagai pembasah

NaoH digunakan untuk menyesuaikan pada pH 5,8

Perbandingan dengan produk inovator hasil pengujian

t (menit) %

disolusi

5 27

10 42

15 55

20 65

30 76

45 88

60 92

Profil disolusi :

Alat : USP 2 (dayung, 25 rpm)

Medium : Hcl 0,1 N

Volume : 900 ml

Perbandingan dengan produk inovator hasil pengujian

% kelarutan API

(perkiraan jumlah)

% kelarutan API

(perkiraan jumlah)

% kelarutan API

(perkiraan jumlah)

t (menit) Larutan buffer pH 1,2 Larutan buffer pH 4,5 Larutan buffer pH 6,8

5 27 18 22

10 42 28 27

15 55 38 35

20 65 42 42

30 76 48 49

45 88 49 57

60 92 49 65

90 100 50 76

Profil disolusi (%LA), alat : USP 2 (dayung, 25 rpm), volume : 900ml, perbedaan kecepatan

harus di teliti.

Spesifikasi produk bahan aktif farmasi

SpesifikasiAPI + sisa kandungan pelarut dari produksi API

Spesifikasi sifat fisik tergantung pada kristal dan pada proses pengolahan

selanjutnya

Kerapatan dan distribusi ukuran partikel dari nevirapine hemihydrate sangat

berpengaruh pada kualitas bahan pembuatan.

Kriteria yang diterima yang ditetapkan oleh pengukuran partikel API inovator dalam

suspensi dan melalui kesamaan profil disolusi dari produk inovator dan generik.

Undertake stress testing of the API (if not already available in existing documentation)

Stress testing Conditions Assay (%)

Control 25oC 99,8

36% Hcl 80oC, 40 min 72,0

5N naoH 80oC, 2h 20’ 98,6

30% w/w H2O2 80oC, 20h 20’ 98,6

Heat 130oC, 49 h 101,5

Light 500 W/m2, 68h 101,7

Water 250C, 92% RH, 91 h 101,2

Kelarutan dari Neverapine hemihydrate pada suhu 370C

pH Dissolved material

(mg/ml)

1,2 2,75

2,1 0,20

3,0 0,08

4,5 0,06

6,8 0,06

7,2 0,06

8,0 0,06

Catatan:

Nevirapine hemihydrate memiliki BCS2 (kelarutan yang rendah, permeabilitas

yang tinggi)

Annex 8 to WHO TRS 937 (2006)

Data kelarutan sangat penting untuk validasi akhir

Kompatibilitas dengan bahan tambahan :

Tidak dibutuhkan jika bahan tambahan sama dengan innovator nevirapine hemihydrates

pada sediaan padat.- contoh ilustrasi : panas

Tekanan Perlakuan Penelitian

Tidak Ada Nilai inisial API Uji : - ketidakmurnian 1

- ketidakmurnian 2

- ketidakmurnian tidak

spesifik total

- ketidakmurnian total

Panas API dicampurkan dengan

exsipient, campuran dibasahi

dan lapisan tipis dari campur

lalu dijaga pada suhu 60ºC

selama 4 minggu didalam

cawan petri (system terbuka)

Uji :

- ketidakmurnian 1

- ketidakmurnian 2

- ketidakmurnian tidak

spesifik total

- ketidakmurnian total

Tujuan spesifikasi FPP (Pengaturan Hipotetical Batas)

- Deskripsi : termasuk warnna, tekstur dan rasa

- Identifikasi : (HPLC)

- Disolusi (UV).: Q = 70 % pada 45 menit

- pH = 5.0 – 6.1

- volume :

0

20

40

60

80

100

120

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

▀ innovator

▀ generic

Similarity factor

f2=73

rata-rata volume isi : NLT 250 mL

variasi volume : pH yang dibutuhkan

- substansi terkait :NMT 0,1 % dan 1 Imp dan NMT 0,3% total Imps

- kandungan pengawet (HKCKT)

metal paraben = 98 – 102 % dari label

propel paraben = 98 – 102 % dari label

Perkembangan Proses Manukfaktur

1. pilih proses standar untuk suspense oral, jika mungkin gunakan metode yang sudah

ada

2. bets manukfactur skala lab

jika dibutuhkan buat ketentuan tambahan dan manukfactur pada bets skala lab lain

3. jika puas dengan formulasi, lakukan manukfactur bets skala pilot

jika dibutuhkan buat ketentuan tambahan dan manukfactur skala bets skala pilot lain

kumpulkan kembali bets skala pilot yang dimanukfactur dengan prosedur lengkap

dan arahan pada produksi skala yang lebih besar.

4. bets manukfactur primer untuk tujuan sebagai wadah dan system tertutup untuk :

Bioekuivalensi dan penelitian disolusi

Pengetahuan stabilitas (termasuk stabilitas saat penggunaan dan kondisi

ekstrim kondisi freeze – Thaw)

Validasi untuk BE, disolusi dan stabilitas bets.

Nomor hipotesis komposisi generic yang dipilih

Zat aktif : nevirapine hemitydrate 51,7

Suspending agent : karbomer 934 p 7.0 mg

Pengawet : metilparahidroksi benzoate 9,0 mg

Pengawet : propel parahidroksibenzoat 900 mh

Pemanis : sukrosa 500 mg

Polisorbit 4.0 mg

Sorbitol : 900 mg

Aquadest qs 50 ml

dea

Pengembangan proses manufaktur Diketahui bahwa kemajuan dari pra-formulasi ke

formulasi ke pilot manufaktur ke pembuatan skala produksi. Harus dijelaskan dalam

dokumen PQP, terbukti logis, beralasan dan berkesinambungan.

Meningkatkan kegiatan

Menguji sejumlah besar sampel dari batch skala pilot untuk menetapkan batas sementara

penerimaan untuk pengendalian parameter proses kritis (validasi prospektif, batas kontrol

dalam proses) untuk menetapkan ruang desain * & strategi pengendalian yang mencakup

skala batch, peralatan, kemasan, serta stabilitas produk akhir. Proses ini akan dipahami

dengan baik jika:

Semua sumber penting dari variabilitas telah diidentifikasi & dijelaskan

Variabilitas dikelola oleh proses

Atribut kualitas produk dapat secara akurat & handal diprediksi

Sebuah protokol validasi ditulis.

ICH Q8: Pengembangan Farmasi

Kesempatan untuk menyampaikan pengetahuan yang diperoleh melalui penerapan

pendekatan ilmiah untuk pengembangan produk dan proses (= pemahaman ilmiah)

Membuat dasar pendekatan peraturan yang fleksibel dengan mengurangi

ketidakpastian:

Memfasilitasi resiko berdasarkan keputusan peraturan

Perbaikan terus-menerus tanpa perlu untuk ditinjau peraturan

Jaminan mutu “waktu sesungguhnya”

ICH Q9: Manajemen Risiko Mutu

Proses (termasuk penilaian, kontrol, komunikasi dan tinjauan risiko) yang terdiri dari

langkah-langkah yang didefinisikan dengan baik yang, ketika diambil secara berurutan,

mendukung pengambilan keputusan yang lebih baik dengan berkontribusi ke wawasan yang

lebih pada risiko dan dampaknya.

ICH Q10: Sistem Mutu

Elemen kunci dari ISO 9001: 2000 dan 9004 untuk melengkapi GMP yang ada (zat

aktif, produk)

Untuk mempromosikan perbaikan secara terus menerus selama siklus hidup produk

tanpa pengajuan peraturan ketika jelas bahwa perubahan yang berisiko rendah

Uji Disolusi dan Bioekivalen

Probabilitas menghasilkan produk yaitu:

Kualitas tinggi Stabil Konsisten dari batch ke batch, & Bioekuivalen untuk innovator

Dapat ditingkatkan dengan menggunakan:

Pendekatan terencana & sistematis untuk pengembangan produk, & Menggunakan semua informasi yang telah diterbitkan

Innovator

melakukan uji disolusi setidaknya 3 batch

produk referensi

profil disolusi

studi bioekivalen

Generik

Pilih batch produksi/ 1 NLT 1/10 ukuran akhir

uji produk