Trombosit ve Hastalıkları

Dr. Ahmet Faik Öner

• Kanın damar duvarı dışına çıkmasını engelleyen üç önemli olay vardır. Bunlar;– 1-Damarın vazokonstrüksiyonu ile mekanik tampon

oluşması,

2-Trombositlerin damar duvarında tıkaç oluşturması,

3-Koagulasyonun adı verilen enzimatik olaylar zinciri ile fibrin tıkacı oluşmasıdır.

Pıhtı Oluşumu

Oluşmuş Pıhtı

• Trombositler ayrıca – Damar duvarının yeniden onarılması– Yara iyileşmesi– Koagulasyonun düzenlenmesi gibi rollere de

sahiptirler.

• Trombositler 1-4 mikrom çapında diskoid yapıda hücrelerdir.

• Hacimleri 5-7 fentolitredir.

• Normalde mm3’de 150000-400000 arasında bulunur.

• Yapımı trombopoietin (veya MPL-ligand) tarafından düzenlenir.

• Ömürleri 7-10 gündür.

• Mevcut trombositlerin üçte ikisi dalakta bulunur.

Yapısı• Trombositler yapısal olarak üç bölüme ayrılır.

– periferal zon (veya Cyto-skeletal): Plazma zarı ve açık kanaliküler sistemden oluşur.

– Sol-jel zon: sitoplazma ve aktin flamentlerinden oluşur. Aktin flamentleri trombosit ağırlığının % 15’idir.

– Organel zon: Trombosit granülleri, lizozomlar, mitokondri ve peroksizomlardan oluşur.

• Trombositlerin aktivasyonunda aktin monomerleri polimer haline dönüşürler, bu dönüşüm ile trombositler küre haline gelir ve çıkıntılar oluşur.

• Aktivasyonda ayrıca organeller içindeki maddeleri açık kanaliküler sistemi yoluyla plazmaya salarlar.

• Normal şartlarda Trombositlerin endotel ile etkileşimini engelleyen bir çok madde vardır. Başlıcaları– Glikozaminoglikanlar (heparin vs.)– Trombomodulin

– Prostasiklin I2

– Endotel menşeli büyüme faktörü/nitrik oksit

• Damar hasarı olduğunda endotel altı tabakada bulunan maddeler – Kollajen, fibronektin, vitronektin, fibrinojen, von

Willebrand faktör (vWF), laminin, trombospondin, vs

• Trombosit yüzeyindeki reseptörlerle etkileşime girerek adezyona (endotele yapışmasına) yol açarlar.

• Trombosit adezyon reseptörleri– GPIb/IIa: Kollajen reseptörü– GP1b-IX : vWF reseptörü– GPIIb/IIIa: Fibrinojen reseptörü.

• Adezyon ile trombositler aktive olurlar. Bu esnada aktivasyon reseptörleri yoluyla membrandan başlayan signal ileti ilerleyerek salınım, şekil değişikliği gibi olaylara yol açar.

• Aktivasyon reseptörleri:– Trombin reseptörü – ADP reseptörü – Alfa adrenerjik reseptörler.– Trombaxane A2

• aktive trombositlerde bolca bulunur ve trombosit aktivasyonu ve vazokonstruksiyona yol açar.

En önemli ikisi

• Aggregasyonda en önemli reseptörler – Fibrinojen,– Fibronektin– Vitronektin– Laminin

• Aktivasyonda son basmak salınma mekanizmasıdır.• Trombositlerde iki önemli granül vardır. Bunlar

– Dens granüllerde:• Serotonin, ADP, ATP, Mg, Ca bulunur.

– Alfa granüllerde:• Platelet kaynaklı büyüme faktörü, • Transforming büyüme faktörü (TGF)-Beta• Platelet faktör-4• Beta-tromboglobulin• P-Selektin• Faktör V• Plazminojen aktivatör inhibitör tip 1• -vWF -Fibrinojen• -Multimerin -GPIIb/IIIa

Trombosit Hastalıkları• Trombositlerle ilgili hastalıklar kantitatif (sayısal)

veya kalitatif (fonksiyon) bozuklukları şeklinde olabilir.

• Trombosit yetersizliğine bağlı hastalıklar klinikte– Epistaksis, peteşi, purpura, ekimoz,– GIS kanaması– Menoraji

– Yüzeyel kesilerde aşırı kanama ile karşımıza çıkar.

• Sayısal bozukluklar trombositopeni ve trombositoz olmak üzere iki türlüdür.

Trombositopeni Sebepleri• I-YIKIM ARTIŞINA BAĞLI TROMBOSİTOPENİ

• A)Primer Trombosit yıkımına bağlı Trombositopeni

– 1) İmmun Nedenler– İdiopatik trombositopenik Purpura (İTP)– İlaçlara bağlı – Enfeksiyon ilişkili– Transfuzyon sonrası– Otoimmün veya lenfoproliferatif hastalıklar– Neonatal immün – Allerji veya anaflaksi– posttransplant

– 2) Nonimmun nedenler– Kronik mikroanjiopatik hemolitik anemi ve

trombositopeni– Hemolitik üremik sendrom– Trombotik trombositopenik purpura– Katater, protezler, kardiopulmoner by-pass.– Konjenital veya akkiz kalp hastalıkları.

• B) Trombosit ve Fibrin harcanımı– Disemine intravasküler koagulopati– Kasabach-Merritt sendromu– Lokal tüketim koagulopatisi

• C)Diğerleri– 1) Yenidoğanlara spesifik

• Fototerapi• Perinatal aspirasyon• persistan pulmoner hipertansiyon• Rh uyuşmazlığı• kan değişimi sonrası• Metabolik hastalıklar

– Glomeruler Hastalıklar– Preeklampsi– Yağ asitlerine bağlı.

• II-YAPIM AZLIĞINA BAĞLI TROMBOSİTOPENİ

• A) Konjenital Hastalıklar.

– 1)Primer Hematolojik Hastalıklar• TAR (Trombositopeni+absent of radius) sendromu.• Megakaryosit hipoplazis+ diğer konjenital anomaliler• Fankoni aplastik anemisi• May-Hegglin anomalisi• Wiskot-Aldrich sendromu• Diğer herediter trombositopeniler.

– 2) Trisomi 13 veya 18 ile birlikte

– 3) Metabolik Hastalıklar• Metil malonik asidemi• Ketotik glisinemi• İzovalerik asidemi• Halokarboksilaz sentetaz eksikliği

• B) Akkiz Hastalıklar– Aplastik Anemi– Kemik iliği infiltrasyonu– İlaç veya radyasyona bağlı– Nutrisyonel bozukluklar (Demir, folat, Vit B12)

• III- SEKESTRASYON– Hipersplenizm– Hipotermi

İdiopatik (immun) Trombositopenik Purpura

• Tanımı için günümüzde “immun” veya otoimmun deyimi daha çok tercih edilmektedir.

• Daha önce yakınması olmayan bir hastada ani peteşi, purpuraların görülmesi en çok ITP’yi düşündürür.

• Sıklıkla semptomlardan 1-3 hafta öncesinde bir viral enfeksiyon öyküsü vardır.

• En sık 2-4 yaşlarında görülür.

• 10 yaşından büyüklerde kronikleşme sık

• 1 yaşından küçüklerde sıklıkla başka bir otoimmun hastalıkta birliktedir.

• Kadın/erkek oranı: – çocukta eşit– Erişkinde 3’tür

• Fizik Muayene:– Önemli bir özellik kanama semptomları dışında normal– Hepatosplenomegali ve LAP beklenmez.

Klinik Seyir

• Akut ITP: çocuklarda vakaların % 80’i– self-limited– 6 ay içinde tedavi edilsin edilmesin tamamen

düzelir.

• Kronik ITP: – 6 aydan daha uzun süren– Çocukların yaklaşık % 20’si

PetePeteşişi, purpura: , purpura:

PetePeteşişi, purpura, purpura

HaematomasHaematomas (Ekimoz) (Ekimoz)

HaematomasHaematomas

IntramusIntramuskükülleer r enjeksiyon komplikasyonlarıenjeksiyon komplikasyonları

Laboratuvar• Trombositopeni

– dışında tam kan bulguları normal.

• Aşırı kanaması olanlarda Hb düşük olur.

• Direk coombs negatiftir.

• Evans sendromu (ITP+hemolitik anemi) olan vakalarda D. Coombs pozitif olabilir.

• Kemik İliğinde. Megakaryositler artmış veya normal olabilir.

• Klinik bulguları hafif, başka hastalığı düşündürmeyen, veya steroid tedavisi verilmeyecek olanlara kemik iliği yapılmadan izlenebilir.

Ayırıcı Tanı• İlaç alımı:

– Kinidin, Heparin, aspirin, sulfonamidler

• Enfeksiyonlar:– Epstein-Barr, Parvovirus, HIV

• Aşılama• Trombotik trombositopenik purpura• Hemolitik üremik sendrom• Lösemi• Aplastik anemi• Wiskott-Aldrich sendromu• Bernard-Solier sendromu

Trombosit antikorları• Trombosit yüzeyinde IgG yapısındaki (Platelet

associated-IgG) antikorlar vakaların %90’ında pozitiftir. Ancak spesifitesi % 30’dan azdır.

• Bu nedenle trombosit yüzeyindeki proteinlere (GPIIb-IIIa, Ib-IX kompleksi) karşı oluşan antikorların belirlenmesi metodu en güvenilir olanıdır. Bu metoda MAIPA= monoclonal antibody immobilization of platelet antigens denir.

• Antikor oluşumunda bazı HLA tiplerinin önemli rolü vurgulanmıştır.

• Antikorlar ile virus antikorların çarpraz reaksiyonu sözkonusudur.

Akut İTP’de Tedavi• Amaç: hayatı tehdit eden kanamayı önlemek.

– Semptomu olmayanda Trb<20.000/µL– Semptomu olanlarda sayı önemli değil

• İlk tercih edilen ilaç kortikosterodlerdir.– Standart doz:(2mg/kg/günXiki hafta)– Yüksek doz: metil prednizolon (30 mg/kg/gün 3 gün,

sonra 20 mg/kg/gün 4 gün toplam bir hafta).

• Steroidler sabah tek dozda verildiğinde etkinliği daha fazla, yan etkileri daha azdır.

• Peroral veya parenteral verilmesi arasında etkinlik bakımından fark yoktur.

• Steroidler:– Antikor üretimini azaltırlar– Opsonize edilen trombositlerin temizlenmesini inhibe

ederler,– Damar permeabilitesini azaltırlar (düşük dozda dahi)

İntravenöz İmmunglobulin• 1980’li yıllarda kullanıma girmiştir.• 400mg/kg/gün X 5 gün, veya 1 gr/kg/gün X 2 gün

olmak üzere verilmektedir.• Etki Tarzı:

– Retiküloendotelial sistem hücrelerinde Fc reseptörlerini kaplayarak opsonize edilen trombositlerin yıkımını önlerler.

– Trombositlere karşı oluşan idiotipik antikorlara karşı antikor varlığı göstermesi (antiidiotipik antikor)

• Yan etkileri:– Ateş, baş ağrısı, aseptik menenjit, hemolitik anemi,

anaflaktik reaksiyon (içerdikleri IgA nedeniyle)

Anti-D

• Rh pozitif hastalara verilir.• Dozu: 50-75 µg/kg/hafta• Süre: 5 hafta• Etkisi:

– Rh pozitif eritrositleri bağlayarak

• Yan etki:– Döküntü– Hemoliz (çoğunlukla hafif)

Akut İTP-Dirençli Vaka

• Klinik (kanama) takibi önemli

• Eğer kanama yoksa 1 mg/kg/gün steroid damar bütünlüğünü artırma amacıyla verilir.

• Ciddi kanamalarda – Trombosit süspansiyonu– IVIG+ yüksek doz steroid– Splenektomi

Birlikte olabilir.

Kr.İTP’de Yaklaşım• Çocuklarda 1/3 vaka ay-yıllar içinde spontan

düzelir• Eşlik eden hastalık araştırılmalı

– İmmün yetmezlik• Hipogamaglobülinemi• Yaygın değişken immün yetmezlik

– Lenfoproliferatif Hst.• Hodking hst.ı• Otoimmün lenfoproliferatif Hst.

– Kollajen doku Hst.ı • SLE

– Enfeksiyon• HIV

Kr.İTP’de Tedavi Seçenekleri

• En etkili tedavi: Splenektomi– Çocuklarda erişkine göre geciktirilir

• 5 yaşından küçüklerde enf. Riski• Spontan remisyon

• Splenektomi öncesi seçenekler– Steroid– IVIG– Anti-D

Splenektomi Sonrası

• % 10-15 vakada dirençli• Tedavi seçenekleri

– Danazol

– Azatioprin– Siklofosfamid– Plazmaferez– İnterferon– Siklosporin– Rituksimab (Anti CD20 Mab)

KonjenitalTrombosit Fonksiyon Bozuklukları

• Bernard-Solier Sendromu:– Trombositopenik trombopatik purpura olarak da bilinir.– Otozomal resessif geçiş gösterir.– Adezyon defekti vardır.– GP 1beta, 1alfa, V ve IX kompleksi yoktur.– Trb. Sayısı sıklıkla 70-80 bin civarındadır.– Trb. Fonksiyon testlerinden sadece ristosetine cevap

bozuktur.– Ciddi kanamalarda trombosit süspansiyonu verilir.

Bunun dışında tedavisi yoktur.

• Glanzman Trombastenisi:– Otozomal resessif geçiş gösterir.– GPIIb/IIIa reseptörü yoktur.– Şiddetli aggregasyon bozukluğu vardır.– Trombosit fonksiyon testlerinde ristosetin hariç hepsi

bozuktur.– Kanamalarda trombosit suspansiyonu verilir.– Gerek Bernerd solier, gerekse Glanzman hastalığında

gereksiz trombosit suspansiyonundan kaçınılır, çünki transfüzyon ile hastalar trombositlerinde olmayan proteinlere karşı antikor geliştirirler, ve sonraki transfuzyonlarda verilen trombositleri yıkarlar.

• Wisskott-Aldrich Sendromu:– Trombositopeni– Küçük trombositler– Egzema– İmmun yetmezlik ile karekterize bir sendromdur.– X’e bağlı resessif geçiş gösterir – Was protein yokluğunun bu bulgulara yol açtığı

gösterilmiştir.– Trombosit ömrü kısa ve adezyon defekti vardır.– Kesin tedavisi kemik iliği transplantasyonudur.

• Trombosit Granül Eksiklikleri• Storage Pool Defect:

– Dense granülleri yoktur.– Hermansky-Pudlak ve Cheidak-Higashi

sendromlarında bu bozukluklar vardır.– Hafif veya orta derecede kanama gösterirler.

• Gray Platelet Sendromu:– Alfa granülleri yoktur.– Megakaryositlerde alfa granülü içindeki proteinleri

sentez ettiği halde, paketleme sistemindeki bozukluk nedeniyle bu proteinler yoktur.

– Otozomal resessif geçiş gösterir.

İlaçlara bağlı Trombosit Fonksiyon Bozukluğu

• En bilineni Aspirindir.• Asetil salisilik asit siklooksijenaz enziminin “serine”

kısmı ile geri dönüşümsüz şekilde birleşerek bu enzimi inaktif şekle dönüştürür.

• Siklooksijenaz enzimi Araşidonik asitten Trombaxane A2 yapımı için gerekli sistemde önemli bir enzimdir.

• 5-10 mg/kg dozunda alınan aspirin kanama zamanını uzatmaya yeterlidir.

• Aspirin siklooksijenaz enzimi ile sabit bileşik yaptığından kesilse dahi trombosit fonksiyon bozukluğu yapıcı etkisi 7-10 gün sürer.

• Karbenesilin ve penisilinin de bu etkileri vardır.

Fosfolipid

Araşidonik asit

Endoperoksid(PGG2, PGH2

Trombaksan A2

AGREGASYON

Fosfolipaz

Siklooksijenaz

Trombaksan sentetaz

Adenilat siklaz

Fosfodiesteraz

ATPcAMP(-)

AMP

ASPİRİN(-)

Prostasiklin(+)

Dipiridamol(-)

GP reseptörü

Dekstran (-)

TROMBOSİT

Damar Bozukluklarına Bağlı Purpura• Vaskülitler

– Henoch-Schönlein purpurası– Kawasaki hastalığı– Poliarteritis Nodoza

• Purpura Fulminans

• Bağ Dokusu Hastalıkları– Ehlers-Danlos Sendromu– Marfan Sendromu– Osteogenezis İmperfekta– Psödoxantoma elastikum

Damar Bozukluklarına Bağlı Purpura(2)

• Osler-Weber-Rendu sendromu (Herediter hemorajik talenjiektazi)

• Hiperproteinemi veya disproteinemi ile seyreden purpura

• Gardnerd-Diamond sendromu (Otoeritrosit sensitizasyonu)