Trombofili – risikofaktorer for venøs trombose Hvem skal trombofiliutredes og hvor lenge skal vi behandle? Per Morten Sandset OUS/UiO

Årsak til trombose

Genetiske faktorer Akvirerte faktorer

Trombose

Individuell risiko for venøs trombose

Trom

botis

k po

tens

iale

Alder

Terskel for trombose

Høy risiko

”Normal” risiko

Lav risiko

a: Arterial thrombosis b: Venous thrombosis

Mackman et al 2008

Trombose - mekanismer

Patogenetisk faktor Venøs

trombose Arteriell

trombose

Karvegg (aterosklerose) (+) +++

Blodstrøm (stase, ”shear”) ++ +

Hemostatisk balanse +++ (+)

Etter Virchow

Epidemiologi VT - Estimater

• Insidensrate (akutt VT): 1 ‰ • ca 4-5.000 per år i Norge

• Prevalensrate (PTS): 1-2 % • ca 50-100.000 i Norge

• Fatal LE (av alle VTE): 1-2 % • 0.5% av alle dødsfall?

VT – Venøs Trombose PTS – PostTrombotisk Syndrom LE - LungeEmbolisme

Insidens (per 10.000) - VT

• fertile kvinner uten p-piller 1 • fertile kvinner på p-piller 2-4 • svangerskap 5-10 • 50-59 år 10-20 • 60-69 år 20-40 • 70-80 år 40-60

Andersen et al 1991; Arch Int Med; Nordström et al 1992; J Int Med; Hansson et al 1998; Arch Int Med; Silverstein et al 1998; Arch Int Med

Baseline risk of first-time venous thrombosis – per 1000/year

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5

N/1

000/

pers

on y

ears

Age - years

DVT-MenDVT-WomenPE-MenPE-Women

Naess IA et all: J Thromb Haemost 2007

Roach RE et al: Circulation 2014; 129: 51-6

When reproductive risk factors are excluded, men have a two-fold excess risk of venous thrombosis

Kaplan–Meier Estimates of the Likelihood of Recurrent Venous Thromboembolism According to Sex.

Kyrle PA et al: N Engl J Med 2004; 350: 2558-63 McRae et al: Lancet 2006; 368: 372-78

Risk of recurrent venous thrombosis

• Higher increased risk in males? • Avoidance of hormonal therapy in women? • Prophylaxis in high risk pregnancy? • Younger age of women at time of first venous

thrombosis and a longer interval between a provoked first episode of venous thrombosis and recurrence in women? Lifjering et al: Blood 2009

Kaplan–Meier Estimates of the Likelihood of Recurrent Venous Thromboembolism among Women Who Had Their First Venous Thrombosis during Oral-Contraceptive Use, as Compared with

Women in the Same Age Group Who Were Not Taking Oral Contraceptives at the Time of a First Thrombotic Event. Risk of recurrent venous thrombosis in users/

non-users of combined oral contraceptives

Kyrle PA et al: N Engl J Med 2004 LeGal G et al: Thromb Haemost 2010

VT i svangerskapet

12 24 36 1 6 120

102030405060708090

Delivery

Post-partumAnte-partumWeeks

VTE

(n)

Jacobsen et al: Am J Obstet Gynecol 2008

Risikofaktorer - inndeling Mekanistisk •Endring i åreveggen •Endring i blodstrøm •Hyperkoagulibilitet

Etter årsak •Arvelig •Ervervet •Kombinert

Etter styrke

•Svak/sterk?

Etter varighet

•Temporær/vedvarende?

Kliniske risikofaktorer for VT

• Alder • Cancer • Immobilisering • Trombofili • Tidligere VTE • Familiær trombose

– 1st grads slektning • Østrogener

– P-piller – HRT • Overvekt (BMI>28)

• Infeksjon • Operasjon • Traume • Hjertesvikt • Nylig AMI/CVD • Trombocytose • Polycytemi • Myeloproliferativ

sykdom

Røyking, metabolsk syndrom, overvekt

16 Adapted from: Brækkan et al. ATVB 2010

11.juli 2002

Hormonbehandling

Indikasjoner • Prevensjon

– Kombinerte p-piller

• Substitusjon – Postmenopausalt

Type behandling • Innhold

– Østrogen (Ø) alene – Progestagen (P) alene – Kombinert Ø + P

• Administrasjonsmåte – Peroral – Transdermal – Lokal

Kombinerte p-piller • Østrogen

– Etinyløstradiol – 100 µg 15 µg

• Progestagen (syklisk eller kontinuertlig) – 1. generasjon

• noretisteron • lynesterol

– 2. generasjon • levonorgestrel

– 3. generasjon • gestoden • desogestrel

– ”4. generasjon” • drospirenone

Postmenopausal hormonsubstitusjon • Østradiol (2 mg) i kombinasjon med ulike

progestagener

• Konjugert equint østrogen (CEE, 0.625 mg) i kombinasjon med ulike progestagener

Combined oral contraceptives and risk of VT* – Odds Ratios

VT MI CI Non use 1 1 1 2nd generation 2,5 1,5 2,5 3rd generation 4,0 1,5 1,5 ”4th” generation 4,0 ? ?

VT – venous thrombosis; MI – myocardial infarction; CI – cerebral infarction

Highest risk during the first year of use

Combined oral hormone therapy and absolute risk of VT (n/10.000/year)

Type of study Control -placebo

Cases - HRT

Epidemiological studies 0.8-1.1 2.4-3.2 1WHI – primary prevention 16 34 2HERS – coronary heart disease 22 63 3EVTET – venous thrombosis 110 850

VT – venous thrombosis; MI – myocardial infarction; CI – cerebral infarction 1Cushman et al: Ann Intern Med 2004; 2Grady et al: JAMA 2000; 3Høibraaten et al: Thromb Haemost 2000

Highest risk during the first year of use

Trombofili - definisjoner • Trombofili (Wikipedia)

– Thrombophilia is an abnormality of blood coagulation that increases the risk of thrombosis (blood clots in blood vessels

• Arvelig trombofili (WHO): – “Inherited thrombophilia is a genetically determined tendency

to venous thromboembolism. Dominant abnormalities or combinations of less severe defects may be clinically apparent from early age of onset, frequent recurrence or family history. Milder traits may be discovered only by laboratory investigation. All genetic influences and their interaction are not yet understood.”

Trombofili - mekanismer

Mutasjon Miljø

Intermediær fenotype

Trombose

Trombofili - mutasjoner • Mutasjon → fenotypisk målbare forandringer • Mutasjoner som fører til redusert funksjon

– Antitrombin-, protein C- og protein S defekter lav aktivitet og/eller konsentrasjon i plasma

• Mutasjoner som fører til økt funksjon – Faktor VLeiden og faktor IIG20210A mutasjoner aktivert protein C resistens og høye nivåer av faktor II (=protrombin)

TF-VII(a)

X Xa

IXa IX

XIa

II IIa

VIIIa

Va

aPC PC PS

AT

AT·IIa

AT·Xa

Arvelige trombofilier

X Xa

IXa

II IIa

VIIIa

Va

VIII

V

aPC PC TM PS

Protein C/S systemet

PC – protein C -- PS – protein S -- TM - trombomodulin

C4bBP/ PS

TF-VII(a)

X Xa

IXa IX

XIa

II IIa

VIIIa

Va

aPC PC PS

AT

AT·IIa

AT·Xa

Faktor VLeiden

Faktor V aktivering og inaktivering

Faktor Vleiden (rs6065)

• Mutasjon i exon 10 i genet for faktor V – 1691G→A

• Arg506 (CGA) → Gln506 (CAA)

• Funksjonell fenotypisk uttrykk er aktivert protein C resistens (APC-resistens)

– Bertina et al, Nature 1994

• Heterozygot tilstand – Disponerer for VT

• Familier med trombose – 5-8 ganger økt risiko

• Familier uten trombose – 2-4 ganger økt risiko

– Disponerer ikke for AT? – Liten risiko for residiv

• Homozygot tilstand – Høy risiko for residiv – Betydelig økt risiko for VT – Trolig økt risiko for AT

VT – venøs trombose AT – arteriell trombose

FVL, OCs and risk of VT

13,7

6,9

34,7

0

5

10

15

20

25

30

35

Risk

of V

TE

OC-/FVL- OC+/FVL- OC-/FVL+ OC+/FVL+

Vandenbroucke et al: Lancet 1994; 344: 1453-7

FVL – Factor VLeiden OC – Oral Contraceptive VTE – Venous Thrombosis

2,2-6,3 1,8-28,3

7,4-154

ERA/HERS-studies: effects of FVL and HRT on the risk of VT

376 patients must be screened for FVLeiden to avoid one HRT-associated VT over five years treatment

15,4

0

5

10

15

20

N/1

000/

year

Placebo/FVL- HRT/FVL+

Herrington et al: Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002

FVL – Factor VLeiden HRT – Hormone Replacement Therapy VT – Venous Thrombosis

Ho, W. K. et al. Arch Intern Med 2006;166:729-736.

Recurrent VT – effect of heterozygous factor VLeiden (FVL) vs no FVL

TF-VII(a)

X Xa

IXa IX

XIa

II

VIIIa

Va

aPC PC PS

AT

AT·IIa

AT·Xa

FIIG20210A allell variasjon = protrombin gen mutasjon

IIa

Protrombin genmutasjon - FIIG20210A allell variasjon

• Mutasjon i posisjon 20210 (G →A) – siste nukleotid i 3’-UT regionen

• Funksjonelt fenotypisk uttrykk er forhøyet protrombin i plasma – Poort et al.: Blood 1996

• Heterozygot tilstand – Disponerer trolig for VT – Disponerer ikke for AT? – Liten risiko for residiv

• Homozygot tilstand – Høy risiko for residiv – Høy risiko for VT – Trolig økt risiko for AT

VT – venøs trombose AT – arteriell trombose

Recurrent VT – Effect of heterozygous factor II G20210A mutation vs no G20210A

Ho, W. K. et al. Arch Intern Med 2006;166:729-736.

Forekomst og risiko for VT - heterozygot

AT PC PS FV R506Q

FII 20210GA

Prevalens 0.02 0.2-0.4 0.2-0.4 5-10 1

1/5000 1/500 1/500 1/15 1/100

Prevalens 1. VTE 1 2-3 2-3 30 3

Risikoøkning 50 10 (10) 2-8 2-4

KOMBINERTE DEFEKTER HØY RISIKO FOR TROMBOSE OG RESIDIV

Disponerer høye nivåer av koagulasjons-faktorer (>90 persentil) for VT?

VII

X IX

XI

XII

TF

II

V VIII OR 2.9

OR 2.4

OR 2.2

OR 0.9 OR 1.7

OR 1.7

OR 1.4

OR 1.9 Fra Leiden Thrombophilia Study (LETS)

Risiko for residiv VT - antikardiolipin

Schulman et al: Am J Med 1998; 104, 332-338

412 pasienter fulgt i 4 år 29%

14%

Hvem skal utredes?

Familiær, arvelig trombofili Ervervet trombofili

Familiær arvelig trombofili

Antitrombin Protein S Protein C Faktor V Leiden mutasjon (APC-resistens) Protrombin mutasjon

> 75% > 65% > 70%

Forhøyete verdier har ikke noen klinisk betydning

Prøvemateriale

Antitrombin Protein S Protein C APC-resistens Faktor V Leiden mutasjon Protrombin mutasjon

Koagulasjonsanalyser (Citratplasma)

Genanalyser (EDTA fullblod)

Hvem skal utredes? – britiske retningslinjer 2010 • Generell testing for arvelig trombofili er ikke

indisert • Indikasjon for antikoagulasjonsbehandling bør

baseres på type trombose (provosert vs spontan), kliniske risikofaktorer og risiko for blødning uavhengig av arvelig trombofili

• Betydningen av arvelig trombofili hos pasienter med sterk familiehistorie på spontan VT er ikke klarlagt

Baglin et al: Br J Haematol 2010

Britiske retningslinjer 2010 – forts.

• Nyfødte og barn med purpura fulminans bør umiddelbart undersøkes på arvelige protein C og protein S defekter

• Voksne som utvikler hudnekrose på anti-vitamin K behandling bør undersøkes på arvelige protein C og protein S defekter (etter anti-vitamin K seponering)

Baglin et al: Br J Haematol 2010

Britiske retningslinjer 2010 – forts.

• I familier med kjent trombofili og VT fritar ikke fravær av arvelig trombofili for økt risiko i forbindelse med bruk av p-piller eller østrogenbehandling

Baglin et al: Br J Haematol 2010

Britiske retningslinjer 2010 – forts.

• Familieutredning med tanke på å finne asymptomatiske slektninger med alvorlig trombofili – for eksempel antitrombin, protein C og protein S defekter – er bare indisert i selekterte familier

Baglin et al: Br J Haematol 2010