1

TİROİD NODÜLLERİNE YAKLAŞIMDA ATA KILAVUZ ÖNERİLERİ

Tiroid nodülü yaygın görülen bir klinik sorundur. Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda; yeterince iyot alınabilen bölgelerde kadınların yaklaşık %5’inde, erkeklerin ise %1’inde palpabl tiroid nodülü saptanmıştır. Buna karşın, yüksek çözünürlüklü ultrasonografi (US) ile rastgele seçilen kişilerin (kadınlarda ve yaşlılarda daha sıklıkla olmak üzere) %19–67’sinde tiroid nodülü tespit edebilir. Tiroid nodüllerinin klinik önemi yaş, cinsiyet, radyasyona maruz kalma öyküsü, aile öyküsü ve diğer faktörlere bağlı olarak %5–15 oranında ortaya çıkan tiroid kanserini ekarte etme zorunluluğuna dayanır. Papiller ve foliküler kanserleri içeren Diferansiye Tiroid Kanserleri (DTK), tüm tiroid kanserlerinin büyük çoğunluğunu (%90) oluşturur. Amerika Birleşik Devletleri'nde, 2009’da yaklaşık 37.200 yeni tiroid kanseri tanısı konulacağı tahmin edilmektedir. Yıllık insidans 1973’de 100.000’de 3.6 iken, 2002’de 2.4 kat artışla (artış eğilimi için p <0.001) 100.000'de 8.7’ye çıkmıştır. Bu artış eğilimi süreklilik göstermektedir. Bu artışın hemen tamamı, 1988–2002 arasında görülme sıklığı neredeyse 2.9 kat artan papiller tiroid kanserine (PTK) bağlanabilir. Dahası, bu artışın %49’unu 1 cm veya daha küçük kanserler, %87’sini ise 2 cm ve daha küçük kanserler oluşturmaktadır. Tümör boyutlarındaki bu değişim boyun US’nin kullanımındaki artışa, erken tanı ve tedaviye ve birçok hastadaki ilk tedavi ve takip eğilimlerinin değişimine bağlı olabilir.

American Thyroid Association (ATA) 1996’da tiroid nodülü ve DTK olan hastalar için tedavi kılavuzları yayınlamıştır. Son on yılda, tiroid nodülleri ve DTK tedavisi ve tanısında birçok gelişmeler olmuştur. Tiroid nodülünün tanısal değerlendirilmesinde maliyet-etkin yaklaşım da dahil olmak üzere, küçük tiroid kanserleri için uygulanacak cerrahinin genişliği, tiroidektomi sonrası kalan dokuyu baskılamak için radyoaktif iyot kullanımı, uygun tiroksin supresyon tedavisi ve insan rekombinant tirotropin (rhTSH) rolü gibi birçok alanda tartışmalar devam etmektedir. ATA tarafından oluşturulan çalışma grupları, klinikte karşılaşılan bu sorunlara genel yaklaşımlarda ortaya çıkan değişiklikleri göz önüne

alarak, tiroid nodülleri ve DTK’nın tanı ve tedavisinde kullanılan mevcut stratejileri yeniden değerlendirmiş ve kanıta dayalı tıp çerçevesinde klinik kılavuzlar geliştirmiştir. Çalışma grubu üyeleri tiroid nodülü ve tiroid kanseri yönetimi (management) konusunda söz sahibi endokrinolog, cerrah ve nükleer tıp uzmanlarından oluşturulmuştur. ATA burada uzmanlarca oluşturulan tıbbi görüşlerin hiçbirine müdahale etmemiştir. Sonuç belgesi ATA Yönetim Kurulu tarafından kabul edilmiş ve American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American College of Endocrinology, British Association of Head and Neck Oncologists (BAHNO), The Endocrine Society, European Association for Cranio-Maxillo Facial Surgery (EACMFS), European Association of Nuclear Medicine (EANM), European Society of Endocrine Surgeons (ESES), European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE), International Association of Endocrine Surgeons (IAES) ile Latin American Thyroid Society (LATS) tarafından da onaylanmıştır.

American Association of Clinical Endocrinologists, American Association of Endocrine Surgeons, British Thyroid Association, The Royal College of Physicians ve National Comprehensive Cancer Network gibi bazı gruplar daha önce de bazı kılavuzlar geliştirmişler, ancak yeterli sayıda kaliteli randomize kontrollü çalışma bulunmaması nedeniyle bu kılavuzlarda çelişkili öneriler yer almıştır. The European Thyroid Association DTK’ne yaklaşım için konsensus kılavuzları yayınlamıştır. The European Association of Nuclear Medicine de yakın zamanda DTK’da radyoaktif iyot (RAI) tedavisi konsensus kılavuzları yayınlamıştır.

ATA çalışma grubu, National Institutes of Health’in Consensus Development Conferences (http://consensus.nih.gov/aboutcdp.htm) için uyguladığına benzer bir strateji uygulamış ve tiroid nodülü ile tiroid kanserinin tanı ve tedavisine yönelik bir dizi klinik soru geliştirmiştir. Bu sorular aşağıda sıralanmıştır.

2

Tiroid Nodülleri ile İlgili Sorular [A1]

• Klinik olarak veya tesadüfen saptanan tiroid nodülünde/nodüllerinde uygun yaklaşım nedir? [A2]

o Hangi laboratuar ve görüntüleme yöntemleri endikedir? [A3–6] o İnce iğne aspirasyonun (İİAB) rolü nedir? [A7–14]

• Tiroid nodülü olan hastaların uzun süreli takibinde en uygun yöntem hangisidir? [A15]

• Benign tiroid nodülü olan hastalarda medikal tedavinin rolü nedir? [A16]

• Çocuklarda ve hamile kadınlarda tiroid nodülü nasıl tedavi edilmelidir? [A17–18]

Gelecekteki Araştırmaların Yönü

İlk ATA kuralları 2006’da yayınlanmıştır. Konuyla ilgili literatürdeki hızlı büyüme nedeniyle, projenin başlangıcında yapılan yayından sonraki 24–36 ay içinde kılavuzlar gözden geçirilmiştir. Özgün kılavuzlarda uygulanan kriterlerin benzerleri kullanılarak tiroid kanseri ile ilgili makaleler tespit edilmiştir. Çalışma grubu üyeleri, 2004 yılından bu yana yayınlanan çalışmalardan elde edilen bilgilerde olduğu gibi, önceki önerilerin açıklığa kavuşturulması için yeni bilgiler sunmuştur. Konu ile ilgili literatürün gözden geçirilmesi Aralık 2008’e dek devam etmiştir. Revizyona başlamak için, 2 Haziran 2007’de yarım günlük bir toplantı yapılmış, çalışma grubu Avrupalı uzmanlar ile baş ve boyun cerrahlarını kapsayacak şekilde genişletilmiştir. Bu önerilerin gözden geçirilmesi ve ek yorumların dikkate alınması için 5 Ekim 2007, 13 Temmuz 2008 ve 5 Ekim 2008’de yarım günlük 3 toplantı daha yapılmıştır. 2008 Temmuzunda yapılan toplantıda santral boyun diseksiyonu ile ilgili kurallar önermek amacıyla kendi alanında yetkin altı cerrah daha toplantıya dâhil edilmiştir. Tedavi kılavuzuna ait öneriler Tablo 1'de görülmektedir. Yayınlanan verilerin ve önerilerin derecesinin “US Preventive Services Task Force” tarafından önerilen bir modifiye şema kullanarak sınıflandırılmasına devam edilmesi kabul görmüştür (Tablo 2).

Tablo 1. Tiroid nodülü ve tiroid kanseri olan hastalara ait tedavi kılavuz önerileri, tabloları ve şekilleri

Sayfa Konum

Anahtarı Bölümler ve Altbölümler Madde

1171 [A1] TİROİD NODÜL KILAVUZLARI T1 1171 [A2] Yeni saptanan tiroid nodüllerinin değerlendirilmesi F1 1171 [A3] Laboratuvar testleri 1171 [A4] Serum TSH R1-R2 1171 [A5] Serum tiroglobülin (Tg) R3 1171 [A6] Serum kalsitonin R4 1173 [A7] İnce iğne aspirasyonunun (FNA) rolü 1173 [A8] Ultrason (US) ve FNA R5, T3 1174 [A9] FNA örneklerinin sitopatolojik yorumu 1174 [A10] Nondiagnostik sitopatoloji R6 1174 [A11] Tiroid papiller kanser (TPK) düşündüren sitopatoloji R7 1174 [A12] Şüpheli sitoloji R8-R10 1175 [A13] Benign sitoloji R11 1175 [A14] Multinodüler guatr (MNG)/ multipl tiroid nodülleri R12-R13 1175 [A15] Tiroid nodüllerinin uzun vadeli takibi R14-R15 1176 [A16] Benign tiroid nodüllerinin tıbbi tedavisi R16-R17 1176 [A17] Çocuklarda tiroid nodülleri R18

3

1176 [A18] Hamile kadınlarda tiroid nodülleri R19-R20 1176 [B1] DİFERANSİYE TİROİD KANSERLERİ (DTK): BAŞLANGIÇ TEDAVİ

(MANAGEMENT) KILAVUZLARI

1176 [B2] DTK’lerinin başlangıç tedavisinin hedefleri 1177 [B3] DTK’nın preoperatif evrelemesi 1177 [B4] Boyun görüntülemesi R21-R22 1177 [B5] Serum Tg R23 1177 [B6] Tiroid cerrahisi 1178 [B7] Nondiagnostik biyopsi için cerrahi R24-R25 1178 [B8] Malignite tanısı alan biyopsilerde cerrahi R26 1179 [B9] Lenf nodu diseksiyonu R27-R28, F2 1180 [B10] Tamamlayıcı tiroidektomi R29-R30 1180 [B11] Postoperatif evreleme sistemleri 1180 [B12] Postoperatif evrelemenin rolü 1180 [B13] AJCC/UICC TNM evrelemesi R31, T4 1181 [B14] Postoperatif rezidü dokunun ablasyonunun rolü R32, T5 1183 [B15] Rezidü dokunun radyoaktif iyot (RAİ) ablasyonu hazırlıkları R33, F3 1183 [B16] rhTSH hazırlığı R34 1183 [B17] RAİ öncesi RAİ taraması R35 1185 [B18] RAİ ablasyon dozları R36-R37 1185 [B19] RAİ ablasyonu için iyottan fakir diyet R38 1185 [B20] RAİ ablasyon sonrası tüm vücut RAİ taraması R39 1185 [B21] DTK’nın Başlangıç Sonrası Tedavisi 1185 [B22] TSH supresyon tedavisinin rolü 1185 [B23] Başlangıçta gerekli olan TSH supresyonunun derecesi R40 1186 [B24] Yandaş önlemler 1186 [B25] Eksternal radyasyon R41 1186 [B26] Kemoterapi R42 1186 [C1] DTK: UZUN DÖNEM TEDAVİ (MANAGEMENT) KILAVUZLARI 1186 [C2] Uzun dönem tedavinin uygun özellikleri 1186 [C3] Cerrahi sonrası uygun takip yöntemi F4 1186 [C4] Sebat edici tümör yokluğu kriterleri 1186 [C5] Serum Tg ölçümlerinin rolü R43-R45 1189 [C6] Tüm vücut RAİ taramaları, US ve diğer görüntülemeler 1189 [C7] Tanısal tüm vücut RAİ taraması R46-R47 1189 [C8] Servikal ultrason R48a-c 1189 [C9] FDG-PET taraması R48d 1189 [C10] TSH’nın tiroksin ile supresyonunun rolü R49 1190 [C11] Metastatik hastalığın tedavisi (management) 1190 [C12] Lokorejyonel metastazlar için cerrahi R50 1190 [C13] Aerodijestif invazyon için cerrahi R51 1191 [C14] Lokal ve uzak metastatik hastalık için RAİ 1191 [C15] RAİ uygulamasının yöntemi R52-R54 1191 [C16] RAİ tedavisi içerisinde lityum kullanımı R55 1191 [C17] Çeşitli organlara metastaz 1192 [C18] Pulmoner metastaz R56-R58 1192 [C19] RAİ’nin etkisiz olduğu pulmoner hastalıklar R59 1193 [C20] Kemik metastazları R60-R64 1193 [C21] Beyin metastazları R65-R67 1194 [C22] RAİ tedavisinin komplikasyonlarının tedavisi (management) R68-R70 1194 [C23] RAİ’ye sekonder gelişen maligniteler ve lösemi R71 1194 [C24] RAİ’ye bağlı kemik iliğine yönelik riskler R72 1194 [C25] RAİ’nin gonadlara ve hemşire kadınlara etkisi R73-R74 1195 [C26] Tg pozitif, RAİ taraması negatif hastaların tedavisi (management) R75-R77, F5 1197 [C27] Tedavi sonrası tüm vücut taraması negatif olan hastalar R78-R79 1197 [C28] Metastatik hastalık için eksternal radyoterapi R80

4

1197 [D1] GELECEKTEKİ ÇALIŞMALARI YÖNÜ 1197 [D2] Rutin dışı tedavi ve klinik araştırmalar 1197 [D3] Onkojenik sinyal yollarının inhibisyonu 1197 [D4] Büyüme veya apopitozun düzenleyicileri 1197 [D5] Anjiyojenik inhibitörler 1197 [D6] İmmün düzenleyiciler 1197 [D7] Gen tedavisi 1198 [D8] RAİ’nin uzun dönem risklerinin anlaşılması 1198 [D9] Sebat eden düşük seviyeli TG’in klinik önemi 1198 [D10] Tg antikorları problemi 1198 [D11] Küçük servikal lenf nod metastazı 1198 [D12] Artmış risk katmanları

Tablo 2. Öneri gücü

Kategori Tanımlama A Kuvvetle Önerilir. Bu öneriler sağlığın korunmasına veya hastalığın iyileştirilmesine katkıda

bulunabilecek kaliteli kanıtlara dayanmaktadır. Kanıtlar sağlık sonuçlarına doğrudan etki edebilecek tutarlı örnekler üzerinde iyi tasarlanmış, iyi uygulanmış çalışmaların sonuçlarını içermektedir.

B Önerilir. Bu öneriler sağlığın korunmasına veya hastalığın iyileştirilmesine katkıda bulunabilecek kayda değer kanıtlara dayanır. Kanıtlar, sadece sağlık sonuçları üzerindeki etkilerini belirlemek için yeterli olup; kanıt gücü, bireysel çalışmaların sayısı, kalitesi ya da tutarlılığı, rutin uygulamaya genelleştirilebilirliği veya sağlık sonuçları üzerinde kanıtların dolaylı doğası ile sınırlıdır.

C Önerilir. Öneri uzman görüşlerine dayanmaktadır. D Önerilmez. Öneri uzman görüşlerine dayanmaktadır. E Önerilmez. Öneri sağlığın korunmasına veya hastalığın iyileştirilmesine katkıda

bulunulamayacağına dair kayda değer kanıtlara veya zararın yarardan fazla olduğuna dair dolaylı kanıtlara dayanır.

F Kuvvetle Önerilmez. Tavsiye, verilen hizmetin veya yapılan müdahalenin sağlık sonuçlarını iyileştirmediğini ya da verdiği zararın getireceği yarardan daha fazla olduğunu gösteren iyi kanıtlara dayanmaktadır.

I Ne Önerilir ne de Önerilmez. Panel, kanıtların verilen hizmetin veya yapılan müdahalenin sağlık sonuçlarını iyileştirdiğini gösterememesi, kötü kalitede olması veya çelişkili sonuçlara dayanması nedeni ile sağlığın korunmasına veya hastalığın iyileştirilmesine katkıda bulunduğuna dair lehde ya da aleyhde görüş bildirmemektedir. Sonuç olarak, yararı ve zararı arasındaki denge tespit edilememektedir.

[A1] TİROİD NODÜL KILAVUZLARI

Tiroid nodülü, tiroid bezinin içinde kendisini çevreleyen tiroid parankiminden radyolojik olarak ayırt edilebilen bir lezyondur. Bazı palpabl lezyonlarda ise belirgin bir radyolojik anormallik görülmeyebilir. Bazı anormallikler ise tiroid nodülleri için kesin olarak tanımlayıcı olamaz. Ultrasonografi veya diğer görüntüleme yöntemleri sırasında saptanan nonpalpabl nodüllere “tesadüfen saptanan nodüller” veya “'insidentalomalar” denir. “Nonpalpabl nodüller” aynı boyuttaki palpabl nodüller ile aynı derecede malignite riski taşır. İleri derecede malignite potansiyeli taşıdığından klinikte sadece 1 cm.den büyük nodüller değerlendirilmelidir. Şüpheli US bulguları taşıyan, beraberinde lenfadenopati, baş ve boyun ışınlama öyküsü, bir veya daha fazla birinci derece akrabalarında tiroid kanseri öyküsü olan nodüller 1 cm.den küçük olsalar da değerlendirmeye alınmalıdır. Ancak 1 cm.den küçük bazı nodüller bu uyarı işaretlerini taşımamalarına rağmen morbidite ve mortaliteye neden olabilirler. Bu durumun çok nadir olması ve maliyet-etkinlik değerlendirmesi açısından olumsuz sonuçlar vermesi

5

nedeniyle, bu nadir sonuçları önlemek amacıyla tüm küçük tiroid kanserlerinin tanı ve tedavisine çalışmak yarardan çok zarara neden olmaktadır. Başka nedenlerle 18FDG-PET araştırması yapılan hastaların ortalama %1-2’sinde tesadüfi tiroid nodüllerine rastlanmaktadır. 18FDG pozitif nodüllerin malignite riski yaklaşık %33 olması ve bu kanserlerin daha agresif davranmaları nedeniyle bu tür lezyonlar hızla değerlendirmeye alınmalıdır. Diffüz FDG tutulumunun varlığında büyük olasılıkla altta otoimmün bir tiroidit yatmaktadır.

[A2] Klinik olarak veya tesadüfen tiroid nodülü(leri) saptandığında uygun değerlendirme nasıl olmalıdır? (Algoritma için bkz. Şekil. 1)

Tiroid nodülü saptandığında, hastanın ayrıntılı hikayesi ve özellikle tiroid ile komşu lenf bezlerine odaklanan bir fizik muayene yapılmalıdır. Hastanın hikayesinde maligniteyi düşündürebilecek faktörler arasında; çocukluk döneminde baş-boyun bölgesine ışın alma veya kemik iliği nakli için tüm vücut ışınlama öyküsü, birinci derece akrabalarda tiroid kanseri veya tiroid kanser sendromu (Cowden sendromu, familiyal polipozis, Carney kompleksi, MEN II, Werner sendromu vb) varlığı, çocukluk ve ergenlik döneminde serpinti şeklinde iyonize radyasyona maruz kalma ile lezyonun hızlı büyümesi ve ses kısıklığı sayılabilir. Olası malignite düşündüren fizik muayene bulguları arasında ise vokal kord paralizisi, lateral servikal lenfadenopati ve nodülün çevre dokulara invazyonu vardır.

[A3] Hangi laboratuar ve görüntüleme yöntemleri endikedir?

[A4] Tarama yapılsın-yapılmasın US ile serum TSH’sı. Boyutu 1 cm.nin üzerindeki her tiroid nodülünde veya 18FDG-PET taramasında diffüz ya da fokal tiroid tutulumu varlığında serum TSH’sı araştırılmalıdır. Serum TSH’sının normalin altında olması durumunda, nodülün hiperfonksiyonel (tutulum nodülü çevreleyen normal tiroid dokusundan fazla), izofonksiyonel veya “sıcak” (tutulum nodülü çevreleyen tiroid dokusu ile aynı) veya nonfonksiyonel (tutulum nodülü çevreleyen tiroid dokusundan daha az) özelliğini saptamak için radyonüklid taraması yapmak gerekir. Hiperfonksiyonel nodülün malignite barındırma riski çok az olduğundan, bu durumda ek olarak sitolojik bir değerlendirmeye gerek yoktur. Aşikâr veya subklinik bir hipertiroidi varlığında ek değerlendirme gereklidir. Referans aralığının üst sınırında bile olsa yüksek serum TSH değerleri tiroid nodülünün malignite riskini işaret edebilir.

ÖNERİ 1

Tiroid nodülü olan hastanın ilk olarak serum TSH’sı ölçülür. Serum TSH’sı normalin altında ise, 99mTc perteknetat veya 123I kullanılarak tiroid sintigrafisi yapılmalıdır. Öneri derecesi: A

Şüpheli bir tiroid nodülü, nodüler guatr, bilgisayarlı tomografi (BT) ya da manyetik rezonans görüntülemede (MRG) tesadüfen saptanan tiroid nodülü veya 18FDG-PET taramasında tiroidal tutulum gibi radyolojik anormalliği olan tüm hastalara tanısal US yapılmalıdır. Tiroid US şu sorulara cevap verebilmelidir: Palpasyonda anormallik saptanan yerde gerçekten bir nodül var mı? Nodülün büyüklüğü nedir? Nodül benign midir yoksa şüpheli bulgular mı göstermektedir? Şüpheli servikal lenfadenopati var mıdır? Nodülün %50’den fazlası kistik midir? Nodül tiroidin posterior kesiminde mi yerleşmiştir? Son iki özellik palpasyon yardımıyla yapılan ince iğne aspirasyonun doğruluğunu

PALPASYONLA VEYA GÖRÜNTÜLEME İLE SAPTANAN TİROİD NODÜLLERİNDE TANISAL ÇALIŞMALAR

Şekil 1. Bir veya daha fazla tiroid nodülü bulunan hastanın değerlendirilmesi

Düşük TSH Anamnez, Fizik Muayene,

Normal veya Yüksek TSH

123I veya 99Tc Nonfonksiyone Tanısal US

Hiperfonksiyone US’de Nodül Yok

Hipertiroidizmi Değerlendir ve

Tedavi Et

US’de Nodül (Öneri 5a-c’ye

bakınız)

İİAB SONUÇLARI

Yüksek TSH

Normal TSH

Hipotiroidizmi Değerlendir ve

Tedavi Et İİAB

Gereksiz

Nondiagnostik

Malign PTK

PTK Şüphesi

Belirlenemeyen

Benign

Yakın Takip veya Cerrahi (metne bkz)

Hiperfonksiyone Değil

TSH Düşük-Normal

ise 123I

Hiperfonksiyone

Nondiagnostik

Cerrahi

Hürtle Hücreli Neoplazm

Folliküler Neoplazm

US Eşliğinde İİAB Tekrarı

Preop US

Takip

6

azaltabilmektedir. Ayrıca boyut ve görünüm özelliklerine göre biyopsi yapılması gereken başka nodüller de var olabilir. Daha önce de belirtildiği gibi, ince iğne aspirasyonu özellikle serum TSH seviyelerinin yükselmesi durumunda önerilir. Çünkü normal tiroid dokusu ile karşılaştırıldığında, Hashimato tiroiditinin olduğu tiroiddeki nodüllerin malignite ihtimali biraz daha fazladır.

ÖNERİ 2

Tiroid ultrasonografisi varlığı bilinen ya da şüphelenilen nodülü olan tüm hastalara yapılmalıdır. Öneri derecesi: A

[A5] Serum Tg ölçümü. Serum Tg düzeyleri çoğu tiroid hastalıklarında yüksek olabilir ve tiroid kanseri için nonsensitif ve nonspesifik bir testtir.

ÖNERİ 3

Tiroid nodüllerinin başlangıç değerlendirmesinde rutin serum Tg ölçümü önerilmez. Öneri derecesi: F

[A6] Serum kalsitonin ölçümü. Serum kalsitonini bir dizi prospektif, non-randomize çalışmada değerlendirilmiştir. Tarama amaçlı serum kalsitonin kullanımının C-hücre hiperplazisi ve erken evre tiroid medüller kanserin saptanmasında ve böylece toplam yaşam süresinin uzamasında faydalı olabilir. Ancak çalışmaların çoğu, pentagastrin stimülasyon testinin spesifiteyi artırdığına dayanmaktadır. Bu ilaç artık ABD’de bulunmadığından, sensitivite, spesifite, ölçüm performansı ve maliyet-etkinlik sorgulamaları çözümsüz kalmıştır. Yakın zamanda yapılan bir maliyet-etkinlik çalışması kalsitonin taramasının ABD’de karlı olacağını göstermiştir. Ancak çalışma C hücre hiperplazisi ve mikromedüller karsinomalı hastaları içerdiğinden medüller tiroid kanserinin görülme sıklığı tahminlerinin klinik önemi belirsizdir. Eğer serum kalsitonin değerleri stimülasyon olmaksızın 100 pg/ml’den fazla ise, medüller tiroid kanseri ihtimali fazladır.

ÖNERİ 4

Bu panel serum kalsitonin rutin ölçümünü destekleyen veya karşı çıkan bir öneri içerememektedir. Öneri derecesi: I

[A7] İnce iğne aspirasyon biyopsisinin rolü nedir? İİAB tiroid nodüllerini değerlendirmek için en uygun ve ucuz yöntemdir. Retrospektif çalışmalar, palpasyonla karşılaştırıldığında US eşliğinde yapılan İİAB’lerde hem yalancı negatiflik hem de tanı konamama oranlarının çok daha düşük olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, nondiagnostik sitoloji (kistik komponent > %25–50) veya örneklemede hata ihtimali yüksek olan (palpe etmesi güç veya posterior yerleşimli nodüller) tiroid nodüllerinde US eşliğinde İİAB tercih edilmelidir (Tablo 3). Eğer US, palpe edilen yerde bir nodülün varlığını doğrularsa İİAB palpasyon eşliğinde veya US eşliğinde yapılabilir. İİAB sonuçları 4 kategoriye ayrılmıştır; tanı konamayan, malign (cerrahi sonrası malignite ihtimali %95), belirsiz ya da neoplazi şüphesi ve benign.

7

Son yapılan “National Cancer Institute Thyroid Fine- Needle Aspiration State of the Science Conference”de bunlara iki kategori daha eklenmiştir; malignite şüphesi (malignite riski %50–75) ve önemi belirlenemeyen folliküler neoplazi (malignite riski %5–10). Konferansta ayrıca gerek folliküler ve gerekse de Hürtle hücreli neoplazilerin “belirsiz” (malignite riski %15–25) olarak tanımlanmaları önerilmiştir.

Tablo 3. Tiroid nodüllerinin sonografik ve klinik özellikleri ve İİAB önerileri

Nodülün sonografik veya klinik özellikleri İİAB için önerilen nodül eşiği Yüksek risk öyküsüa

Sonografik olarak şüpheli OLAN nodülb > 5 mm Öneri A Sonografik olarak şüpheli OLMAYAN nodülb > 5 mm Öneri I

Anormal servikal lenf nodları Tamamıc Öneri A Nodülde mikrokalsifikasyon varlığı ≥ 1 cm Öneri B

Solid nodül VE hipoekoik >1 cm Öneri B VE izo – hiperekoik ≥1-1.5 cm Öneri C

Mikst kistik-solid nodül Herhangi bir şüpheli sonografik bulgu VARLIĞIb ≥1.5-2.0 cm Öneri B Herhangi bir şüpheli sonografik bulgu YOKLUĞU ≥2.0 cm Öneri C

Süngerimsi nodül ≥2.0 cmd Öneri C Tamamen kistik nodül İİAB gereksize Öneri E

[A8] İİAB ile karar vermede US’nun yeri (Tablo 3). Bir tiroid nodülünde bazı sonografik özelliklerin bulunması durumunda kanser olasılığı daha yüksektir. Bunlar; normal tiroid parankimine göre nodülün hipoekojen olması, nodül içi vaskülarite artışı, düzensiz infiltratif sınırlar, mikrokalsifikasyonların varlığı, halo yokluğu ve nodülün yüksekliğinin transvers boyutundan daha fazla olmasıdır. Malignite için spesifik olmakla birlikte sensitif olmayan şüpheli servikal lenfadenopati dışında, hiçbir sonografik bulgu tek başına veya birlikte tüm malign nodülleri saptamaya yeterli değildir. Ancak bazı özellikler ve bunların kombinasyonu malignite için yüksek prediktif değer taşımaktadır. Ayrıca papiller ve folliküler tiroid kanserinin sonografik görüntüsü de birbirinden farklıdır. PTK genellikle solid veya predominant solid ve hipoekoik olup, sıklıkla infiltratif düzensiz sınırlı ve artmış nodüler vaskülariteye sahiptir. Kolloidden ayırt etmek güç olsa da, eğer varsa, mikrokalsifikasyonlar PTK için oldukça spesifiktir. Folliküler tiroid kanseri ise tam tersine izo veya hiperekoik olup, kalın ve düzensiz bir halo içerirken, mikrokalsifikasyon içermez. 2 cm.nin altındaki folliküler kanserlerde metastaz yoktur. Bazı sonografik görünümler de benign nodüller için ileri derecede tanı koydurucu olabilir. Tamamen kistik bir nodül nadir görülmesine rağmen (tüm nodüllerin <%2’si) büyük ihtimalle malign değildir. Buna ek olarak nodül hacminin yarısından fazlasının multipl mikrokistik içerikle dolu olması şeklinde tanımlanan, süngerimsi görünüm %99.7 oranında benign tiroid nodülünü işaret eder. Yakınlarda yapılan bir çalışmada, bu görünüme sahip 360 nodülden sadece 1 tanesinde malignite saptanmış olup, başka bir çalışmada ise süngerimsi görünümün malignite için %98.5 oranında negatif prediktif faktör oluşturduğu bildirilmiştir. Gelişmekte olan ve gelecek vaat eden sonografik bir teknik olan elastografinin ise prospektif çalışmalarla desteklenmeye ihtiyacı vardır.

Bir santimetreden küçük nodüller için rutin İİAB incelemesi gereksizdir. Ancak mikrokalsifikasyonlar içeren solid hipoekoik nodülün varlığı yüksek ihtimalle PTK düşündürür. Çoğu mikropapiller karsinom

8

tesadüfen saptansa da, özellikle 5 mm.nin üzerindeki boyutlardaki lezyonlar klinik olarak anlamlı olabilir. Bu tür nodüllerin beraberinde klinik veya görüntüleme ile saptanmış anormal lenf nodları vardır. Bu nedenle, 1 santimetreden küçük şüpheli bir nodül görüntülendiğine, lateral boyun ve santral boyun lenf nodları da sonografik olarak incelenmelidir. Anormal bir lenf nodunun saptanması durumunda İİAB ile değerlendirilmesi gerekir. Bunların dışında, 1 cm.den küçük nodüllerde İİAB düşünülmesi için malignite açısından yüksek risk taşıması gereklidir. Bu riskler arasında; 1) ailede PTK öyküsü, 2) çocukluk döneminde eksternal radyasyona maruz kalma, 3) çocukluk veya adelosan dönemde iyonize radyasyona maruz kalma, 4) tiroid kanseri nedeniyle hemitiroidektomi öyküsü ve 5) FEG-PET pozitif tiroid nodülleri. Mikst solid-kistik nodüller ve özellikle %50’den fazla kistik komponenti olan nodüllerde İİAB değerlendirmesi genellikle solid komponente (özellikle de vasküler komponent) yönelik olarak yapılır. Bu yolla özellikle semptomatik hastalarda kist drenajı da sağlanabilir.

ÖNERİ 5 (Tablo 3)

(a) İİAB, tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinde tercih edilen yöntemdir. Öneri derecesi: A

(b) Palpe edilemeyen, kistik veya tiroid posteriorunda bulunan nodüller için US eşliğinde İİAB önerilir. Öneri derecesi: B

[A9] İİAB örneklerinin sitopatolojik olarak yorumlama prensipleri nelerdir?

[A10] Nondiagnostik sitoloji. Nondiagnostik biyopsiler daha önce belirlenmiş spesifik sitolojik yeterlilik kriterlerini taşımayan biyopsilerdir (bir nodülden en az iki aspiratta elde edilen ve her birinde 10–15 hücre bulunan en az 6 folliküler hücre grubu). Sitolojik olarak tanı konamayan ilk denemeden sonra US eşliğinde yapılan ikinci denemede başarı ihtimali solid nodüllerde %75, kistik nodüllerde ise %50’dir. Bu nedenle, bazı biyopsilerin US eşliğinde tekrarlanması gerekebilmektedir ve özellikle biyopsi alınır alınmaz hasta başında yapılacak sitolojik değerlendirmeler, başarı oranını artıracaktır. Buna rağmen nodüllerin %7 kadarında tekrarlanan biyopsilerle tanı konulamaz ve cerrahi esnasında malign oldukları saptanabilir.

ÖNERİ 6

(a) Tanı konamayan ilk sitolojik tetkikten sonra nodüle US eşliğinde İİAB tekrarı yapılmalıdır. Öneri derecesi: A

(b) Tekrarlayan aspiratlarda tanı konamayan kısmi kistik içeriğe sahip nodüllerin yakın takibi veya cerrahi eksizyon gerekir. Tanı konamayan nodül solid ise cerrahi kuvvetle düşünülmelidir. Öneri derecesi: B

[A11] PTK düşündüren sitoloji.

9

ÖNERİ 7

Eğer sitolojik tetkikin sonucu PTK için tanısal veya şüpheli ise, cerrahi tavsiye edilir. Öneri derecesi: A

[A12] Belirsiz (indeterminate) sitoloji (önemi belirlenemeyen folliküler lezyon, foliküler veya Hürthle hücreli neoplazm, atipi). “Folliküler neoplazm” veya “Hürtle hücreli neoplazm” olarak rapor edilen belirsiz sitoloji, İİAB örneklerinin %15-30’unda bulunur ve %20–30 malignite riski taşır. Her ne kadar prediktif değeri hala düşükse de; erkek cinsiyet, nodül boyutu (>4 cm) ve ileri yaş gibi bazı klinik belirtiler ile atipinin varlığı gibi sitolojik belirtiler, bu tür hastalarda malignite tanısını güçlendirebilir. Galektin 3, sitokeratin, BRAF gibi bazı moleküler belirteçler de belirsiz nodüllerin malignite açısından tanısal doğruluğunu artırmak için değerlendirilebilir. Yakın geçmişte yapılan geniş prospektif araştırmalar BRAF, ras, RET/PTC gibi genetik belirteçler ve Galektin 3 gibi protein belirteçlerin belirsiz tiroid nodüllerinin preoperatif tanısal doğruluğunu artırdığını göstermektedir. Bu belirteçlerin bir kısmı laboratuarlarda genel kullanıma girmekle birlikte henüz yaygın bir klinik kullanım alanı bulabilmiş değildirler. Gelecekte bu moleküler belirteçlerin bazılarının kombine kullanımı İİAB ile belirsiz sitolojik özellikler gösteren hastaların tanı ve tedavisinde (management) daha etkin hale geleceği muhtemeldir.

Son zamanlarda, malign nodülleri belirsiz olanlardan ayırmak amacıyla 18FDG-PET taraması kullanılmıştır. 18FDG-PET malignitede göreceli olarak yüksek sensitiviteye ve düşük spesifiteye sahip olup, bu konudaki çalışmaların sonuçları arasında büyük farklar bulunmaktadır.

ÖNERİ 8

(a) İİAB ile belirsiz sitoloji saptanan hastalarsa BRAF, RAS, RET = PTC, Pax8-PPARγ veya Galektin-3 gibi moleküler belirteçlerin kullanımı düşünülebilir. Öneri derecesi: C

(b) Panel belirsiz tiroid nodüllerinin tanı doğruluğunu artırmak için 18FDG-PET'in rutin klinik kullanımı konusunda olumlu veya olumsuz bir öneride bulunmamaktadır. Öneri derecesi: I

ÖNERİ 9

Sitoloji foliküler neoplazm olarak rapor edildiğinde, eğer daha önce yapılmamışsa ve serum TSH değerleri de normal-düşük arasında ise, 123I tiroid taraması düşünülebilir. Eğer sonuç otonom bir nodül ile uyumlu değilse lobektomi veya total tiroidektomi düşünülmelidir. Öneri derecesi: C

ÖNERİ 10

Eğer sitoloji “şüpheli papiller karsinom” veya “Hürtle hücreli kanser” olarak rapor edilirse, radyonüklid taramaya gerek yoktur ve lezyonun büyüklüğü ile diğer risk faktörlerine bağlı olarak lobektomi veya total tiroidektomi önerilir. Öneri derecesi: A

10

[A13] Benign sitoloji.

ÖNERİ 11

Eğer nodül sitolojisi benign ise, ileri tanısal araştırma veya tedavi rutin olarak gerekli değildir. Öneri derecesi: A

[A14] Multinodüler tiroid bezi veya multinodüler guatrlar malignite açısından nasıl değerlendirilmelidir? Multipl tiroid nodülü olan hastalar da soliter nodülü olan hastalar kadar malignite riskine sahiptir. Malignite riski nodül sayısından bağımsız olarak her hastada aynı olmasına rağmen, soliter nodüllerin nonsoliter nodüllerden daha fazla malignite riskine sahip (p<0.001) olduğunu bildiren büyük bir çalışma da bulunmaktadır. Nodülleri tanımlamak için US yapılmalıdır. Ancak sadece “en büyük” veya “dominant” nodüle aspirasyon yapılırsa, bir tiroid kanseri atlanabilir. Serum TSH’sının düşük veya düşük-normal aralığında bulunan hastalarda radyonüklid inceleme düşünülmelidir. Bu inceleme sonrasında hipofonksiyonel olduğu saptanan hastalara ise İİAB uygulanmalıdır.

ÖNERİ 12

(a) 1 cm.den büyük boyutlu iki veya daha fazla tiroid nodülü varlığında, tercihen şüpheli sonografik görünümlü olan nodül aspire edilmelidir (metin ve Tablo 3’e bkz). Öneri derecesi: B

(b) Eğer nodüllerde şüpheli sonografik görünüm yoksa ve ultrasonda birbirine benzer birleşmekte olan nodüller varsa malignite olasılığı düşüktür ve sadece en büyük nodülün aspire edilmesi, diğerlerinin ise seri US takibi uygundur. Öneri derecesi: C

ÖNERİ 13

Serum TSH konsantrasyonunun düşük-normal veya düşük seviyede olması otonom nodül(ler)in varlığını düşündürür. Bu durumda 99mTc perteknetat veya 123I taraması yapılmalı ve 1–1.5 cm.den büyük tüm nodüllerin fonksiyonunu saptamak için US ile karşılaştırılmalıdır. İzofonksiyonel veya nonfonksiyonel nodüller arasından ultrasonografik olarak şüpheli özellikler gösterenlere İİAB yapılmalıdır. Öneri derecesi: B

[A15] Tiroid nodülleri olan hastaların en iyi uzun süreli takip yöntemi hangisidir?

Benign olarak rapor edilen tiroid nodülleri, özellikle de 4 cm.nin üzerinde iseler, düşük de olsa göz ardı edilemeyecek bir oranda (%5) yanlış negatiflik ihtimali nedeniyle takip gerektirirler. Benign nodüllerin boyutlarında azalma olabilirse de, sıklıkla yavaş bir artış söz konusudur. Sitolojik olarak benign ve 2 cm.den büyük tiroid nodüllerinin 38 ay boyunca ultrasonografik olarak izlendiği bir çalışmada, benign ve malign nodüllerin büyüme oranları arasında bir fark saptanmamıştır.

11

Nodül büyümesinin kendisi malignite açısından patognomonik olmamakla birlikte biyopsi tekrarı için bir endikasyondur. Mikst solid-kistik nodüllerde biyopsi tekrarına solid komponentteki büyümeye bakılarak karar verilmelidir. Benign sitoloji olarak rapor edilen nodüllerdeki yanlış negatiflik oranları palpasyonla yapılan İİAB’de %1–3 iken, US eşliğinde yapılanlarda %0.6 civarındadır. Fizik muayene ile nodülün boyutunun doğru olarak tahmin edilmesi US ile yapılan kontrollere göre daha düşük ihtimal olduğundan, klinik olarak belirgin değişikliklerin US ile yapılan seri kontrollerle takibi daha uygun olacaktır. Nodül büyümesi tanımı veya biyopsi tekrarı için eşik değeri konusunda bir fikir birliği yoktur. Bazı gruplar bu sınır için nodül hacmindeki %15’lik artışı önerirken, diğerleri nodül boyutundaki ortalama değişikliğin ölçülmesini önermektedir. Kabul edilebilir bir büyüme tanımı; iki veya üç boyuttaki minimum 2 mm.lik artışla birlikte nodül boyutundaki %20 artıştır. Bu da Brauer ve arkadaşları tarafından saptanan ve minimal belirgin reprodüktif değişiklik olan %50’lik nodül hacim artışına denk gelmektedir. Bu yazarlar; nodül hacmindeki en az %49 ve daha fazlası değişikliklerin “nodülün küçülmesi veya büyümesi” olarak tanımlanabileceğini ve gelecekte %50’nin altındaki hacim değişikliklerinin belirgin değişiklik olarak tanımlanmayacağını öne sürmektedirler. Birçok çalışmada eşik değeri olarak kullanılan nodülün %50’den fazla küçülmesi veya büyümesinin uygun ve güvenli olduğu ve bu olgulardaki malign tümörlerde biyopsi tekrarları sonucu gelişen yanlış negatiflik oranlarının düşük olduğu görülmektedir.

ÖNERİ 14

(a) İlk İİAB’den sonra saptanan tüm benign tiroid nodülleri 6–18 ay seri US incelemeleri ile takip edilmelidir. Eğer nodül boyutu stabil ise (yani, hiçbir nodülün hacminde %50'den fazla bir değişiklik yoksa veya solid nodüllerin ya da mikst solid-kistik nodüllerin solid komponentinin en az iki boyutunda %20’den fazla büyüme yoksa) bir sonraki klinik muayene veya US ile takip aralığı daha uzun olabilir (örneğin 3–5 yılda bir). Öneri derecesi: C

(b) Eğer nodülde palpasyonla veya sonografik olarak büyüme söz konusu ise (nodülün hacminde %50'den fazla bir değişiklik yoksa veya mikst solid-kistik nodüllerin solid komponentinde ya da solid nodülde 2 mm.lik artışla birlikte en az iki boyutunda %20’den fazla büyüme yoksa) tercihen US eşliğinde İİAB tekrarı uygulanmalıdır. Öneri derecesi: B

Sitolojik olarak benign olarak saptanan kistik nodüller hastaların %60–90’ında beklendiği üzere nüks açısından (tekrar sıvı dolması) takip edilmelidirler. Böyle tekrarlayan semptomatik kistik sıvı dolumu olan hastalarda hemitroidektomi şeklindeki cerrahi veya kist içine perkütan etanol enjeksiyonu (PEE) uygun bir yaklaşım olabilir. Yapılan 4 çalışmada PEE’nin başarı oranı %75–85 olarak saptanırken basit kist boşaltımı veya salin enjeksiyonunda bu oran %7–38 olarak bildirilmiştir. Bu oranlara en az iki PEE’den sonra ulaşılmıştır. İşlemin komplikasyonları arasında hafif veya orta derecede lokal ağrı, flushing, baş dönmesi ve disfoni sayılabilir.

ÖNERİ 15

Kozmetik kaygılar ve bası semptomlarının varlığı durumunda tekrarlayan benign sitolojiye sahip kistik nodüllerin cerrahi olarak çıkarılması veya PEE düşünülmelidir. Öneri derecesi: B

12

[A16] Benign tiroid nodüllerinde medikal tedavinin rolü nedir? Birden fazla randomize kontrollü çalışmadan ve üç meta-analizden elde edilen sonuçlar, serum TSH seviyesini subnormal seviyede baskılayan tiroid hormon tedavisinin, özellikle iyottan fakir diyetle beslenilen bölgelerde, nodül boyutunu azaltmada ve yeni nodül oluşumunu engellemede kullanılabileceğini göstermektedir. Yeterince iyot alınabilen bölgelerdeki veriler kısıtlı olup, geniş çalışmalarda levotiroksin (LT4) ile TSH baskılanması sonucunda tiroid nodüllerinin sadece %17-25’inde %50’den fazla küçülme görülmüştür.

ÖNERİ 16

Yeterince iyot alınabilen bölgelerde benign tiroid nodülleri rutin supresyon tedavisi önerilmez. Öneri değeri: F

ÖNERİ 17

Tekrarlayan biyopsilerde benign olarak saptanan nodüller büyümeye devam ediyorsa, semptomlar ve klinik kaygıya dayalı olarak sürekli izlem veya cerrahi müdahale düşünülmelidir. Bu hasta grubu için LT4 kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Öneri değerlendirme: I

[A17 Çocuklarda tiroid nodülü tedavi edilmelidir? Tiroid nodülleri çocuklarda yetişkinlere göre

daha nadir görülür. Güneybatı ABD’de yaşları 11–18 arasında değişen yaklaşık 5000 çocukta yapılan yıllık bir çalışmada 1000 çocuktan 20’sinde palpabl tiroid nodülü saptanırken, yıllık yeni vaka insidansı her 1000 çocukta 7 olarak bulunmuştur. Bazı çalışmalarda çocuklarda malignite insidansı %15–20 ile erişkinlerden daha fazla olarak saptanırken, bazı verilerde tiroid nodülü olan çocuklarda kanser gelişme sıklığı erişkinlerle benzer oranlarda bildirilmiştir. Çocuklarda tiroid nodüllerinin tanısında İİAB spesifik ve sensitiftir.

ÖNERİ 18

Bir veya daha fazla tiroid nodülü olan çocukta tanı ve tedavi yaklaşımı erişkinde olduğu gibidir (klinik değerlendirme, serum TSH, US, İİAB). Öneri derecesi: A

[A18] Hamile kadınlarda tiroid nodülü nasıl tedavi edilmelidir? Popülasyona özgü bir çalışma

olmadığı için hamile bir kadında bulunan tiroid nodüllerinin malignite riskinin hamile olmayan kadınlardan daha fazla olup olmadığı kesin değildir. Ancak değerlendirme süreci, radyonüklid tarama dışında tıpkı hamile olmayan kadınlarda olduğu gibidir. Ayrıca İİAB ile PTK tanısı alan nodülleri olan kadınlarda (hastalığın sonucunu değiştirmeyeceğinden) cerrahi doğum sonrasına kadar geciktirilebilir.

ÖNERİ 19

13

Tiroid nodülleri olan hamile kadınlarda ötiroidi ve hipotiroidi varsa İİAB yapılmalıdır. İlk trimesterden sonra baskılanmış serum TSH seviyeleri devam eden hastalarda, İİAB doğum sonrası veya laktasyonun kesilmesine kadar geciktirilerek, nodülün radyonüklid ile taranmasına imkân sağlanabilir. Öneri derecesi: A

Eğer İİAB sitolojisi PTK ile uyumlu ise, ameliyat tavsiye edilir. Ancak, ameliyatın hamilelik sırasında veya doğumdan sonra yapılması konusunda bir fikir birliği yoktur. Düşük riskini azaltmak için cerrahi gebeliğin ikinci trimestri içinde, gestasyonun 24. haftasından önce yapılmalıdır. Gebelik esnasında saptanan PTK, aynı yaş grubundaki hamile kadınlarda olduğundan daha agresif seyretmemektedir. PTK saptanan hamile kadınlarda yapılan retrospektif bir çalışmada, hamilelik esnasında veya sonrasında yapılan cerrahinin nüks veya toplam yaşam süresi açısından anlamlı bir fark yaratmadığı saptanmıştır. Dahası, retrospektif veriler, tanı konduktan sonra tedavinin bir yıl geciktirilmesinin tedavi sonuçlarına olumsuz etkisi olmadığını göstermektedir. Son olarak, yapılan bir çalışmada hamile kadınlarda uygulanan cerrahinin komplikasyonlarının hamile olmayan kadınlardan daha fazla olduğu bildirilmiştir. Bazı uzmanlar, İİAB ile şüpheli sitoloji veya PTK saptanan hastalarda, eğer cerrahi doğum sonrasına ertelenebilecekse tiroid hormon supresyonu önermektedirler.

ÖNERİ 20

(a) Erken hamilelik döneminde sitolojik olarak saptanan PTK ultrasonografik olarak takip edilmeli ve büyüme devamlılık gösterirse cerrahi 24. gebelik haftasına kadar yapılmalıdır. Ancak nodülün büyüklüğü hamileliğin ortasına kadar sabit kalır veya tanı hamileliğin ikinci yarısında konursa cerrahi doğum sonrasına ertelenmelidir. Eğer hastalık ileri ise, ikinci trimestrde cerrahi yapılabilir. Öneri derecesi: C

(b) Hamile kadınlarda İİAB ile şüpheli sitoloji veya PTK saptanması durumunda TSH’yı 0.1–1 mU/L aralığında tutmak için LT4 uygulanabilir. Öneri derecesi: C

Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, cIver BM, Pacini F, Schlumberger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM.

Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer Thyroid 19(11); 1167–1214. 2009.