Trattamento esteso del TEV: chi è il candidato giusto? · chi è il candidato giusto? Attività...

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Trattamento esteso del TEV: chi è il candidato giusto?Attività supportata da Bayer AG

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Trattamento esteso del TEV: chi è il candidato giusto?


Questa attività è rivolta a cardiologi, medici di base, neurologi e altri professionisti del settore sanitario impegnati nel trattamento di pazienti affetti da malattia tromboembolica venosa (TEV).

Obiettivo di questa attività è esaminare i dati più recenti sulla prevenzione secondaria del TEV e discuterne le implicazioni cliniche.

Una volta portata a termine questa attività, i partecipanti:

• avranno una maggiore conoscenza sul trattamento del TEV come malattia cronica

• stabiliranno con maggiore sicurezza quando e come estendere la terapia con anticoagulanti sulla base dei dati correnti

Docenti e dichiarazioni di conflitto d’interesse

In quanto organizzazione accreditata da ACCME, Medscape, LLC, richiede che tutti coloro che sono in posizione di controllare il contenuto di un’attività formativa rivelino tutte le loro relazioni finanziarie rilevanti con qualsiasi entità commerciale. ACCME definisce “relazioni finanziarie rilevanti” le relazioni finanziarie di qualsiasi entità intercorse negli ultimi 12 mesi, comprese le relazioni finanziarie di un coniuge o di un partner, che potrebbero creare un conflitto d’interessi.

Medscape, LLC, incoraggia gli autori a identificare i prodotti sperimentali o gli utilizzi fuori scheda regolati dalla Food and Drug Administration statunitense, alla prima citazione e dove appropriato nel contenuto.

Moderatore

Jeffrey Weitz, MD, FRCP(C), FACP

Professore di Medicina e Biochimica, Università McMaster, Hamilton, Ontario, Canada

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Jeffrey Weitz, MD, FRCP(C) FACP, ha reso noto i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; Ionis Pharmaceuticals, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc; Portola Pharmaceuticals, Inc.

Il Dott. Weitz non ha intenzione di discutere gli utilizzi fuori scheda di medicinali, dispositivi meccanici, biofarmaci o diagnostici approvati dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti.

Il Dott. Weitz non ha intenzione di discutere di medicinali, dispositivi meccanici, biofarmaci o diagnostici sperimentali non approvati dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti.

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Partecipanti

Jan Beyer-Westendorf, MD

Professore assistente, Ospedale universitario Carl Gustav Carus der Technische Universität Dresden, Dresda, Germania

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Jan Beyer-Westendorf, MD, ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Daiichi Sankyo, Inc.; Pfizer Inc.; Portola Pharmaceuticals, Inc.

Il dott. Beyer-Westendorf non ha intenzione di discutere gli utilizzi fuori scheda di medicinali, dispositivi meccanici, biofarmaci o diagnostici approvati dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti.

Il dott. Beyer-Westendorf non ha intenzione di discutere di medicinali, dispositivi meccanici, biofarmaci o diagnostici sperimentali non approvati dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti.

Peter Verhamme, MD, PhD

Professore, Università di Leuven, Leuven, Belgio

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Peter Verhamme, MD, PhD, ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; LEO Pharma;

Ha svolto il ruolo di relatore o è stato membro di un comitato di relatori per: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; LEO Pharma

Ha ricevuto finanziamenti per attività di ricerca clinica da: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; LEO Pharma; Sanofi

Il Dott. Verhamme non ha intenzione di discutere gli utilizzi fuori scheda di medicinali, dispositivi meccanici, biofarmaci o diagnostici approvati dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti.

Il Dott. Verhamme non ha intenzione di discutere di medicinali, dispositivi meccanici, biofarmaci o diagnostici sperimentali non approvati dalla FDA per l’uso negli Stati Uniti.

Presidente

Keith A.A. Fox, MBChB, FRCP, FMedSci

Professore di Cardiologia, Università di Edimburgo, Edimburgo, Regno Unito

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Keith A.A. Fox, MBChB, FRCP, FMedSci, ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Regeneron Pharmaceuticals, Inc; Sanofi

Ha svolto il ruolo di relatore o è stato membro di un comitato di relatori per: AstraZeneca; Bayer HealthCare; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly

Ha ricevuto finanziamenti per attività di ricerca clinica da: AstraZeneca; Bayer HealthCare; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Lilly; Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; Sanofi

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Membri

Jan Beyer-Westendorf, MD

Come sopra elencato.

Craig I. Coleman, PharmD

Professore, Università del Connecticut, Storrs, Connecticut

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Craig I. Coleman, PharmD, ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Ha svolto il ruolo di relatore o è stato membro di un comitato di relatori per: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Ha ricevuto finanziamenti per attività di ricerca clinica da: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Gilead Sciences, Inc., Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE

Winthrop Professore di Neurologia, Scuola di Medicina e Farmacologia, Università dell’Australia Occidentale; Consulente neurologo, Dipartimento di Neurologia, Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Australia Occidentale, Australia

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Graeme J. Hankey, MBBS, MD, FRACP, FRCP, FRCPE, ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.

Ha svolto il ruolo di relatore o è stato membro di un comitato di relatori per: Bayer HealthCare

Gilles Montalescot, MD, PhD

Professore di Cardiologia, Institut de Cardiologie, Hôpital la Pitié-Salpêtrière, Parigi, Francia

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Gilles Montalescot, MD, PhD, ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer HealthCare; BIOTRONIK; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline; Iroko Pharmaceuticals, LLC; Lilly; Medtronic, Inc.; Menarini; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc; Roche; Sanofi; The Medicines Company

Ha ricevuto finanziamenti per attività di ricerca clinica da: Abbott Laboratories; Accumetrics, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; BIOTRONIK; Bristol-Myers Squibb Company; Daiichi Sankyo, Inc.; Lilly; Medtronic, Inc.; Menarini; Nanosphere, Inc.; Pfizer Inc; Roche; The Medicines Company

Christian T. Ruff, MD, MPH

Professore assistente di Medicina, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Christian T. Ruff, MD, MPH, ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Daiichi Sankyo, Inc.; Portola Pharmaceuticals, Inc.

Ha ricevuto finanziamenti per attività di ricerca clinica da: Daiichi Sankyo, Inc.

Peter Verhamme, MD, PhD

Come sopra elencato.

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Dichiarazione predefinita per il ruolo del docente (modificare laddove necessario)

I nostri esperti: questo gruppo di medici ha fornito una linea guida per la creazione dei programmi e delle risorse.

Caroline M. Padbury, BPharm

Direttore scientifico capo, Medscape, LLC

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Caroline M. Padbury, BPharm, non ha reso noti rapporti finanziari rilevanti.

Kalanethee Paul-Pletzer, PhD

Direttore scientifico, Medscape, LLC

Dichiarazione di conflitto d’interesse: Kalanethee Paul-Pletzer, PhD, non ha reso noti rapporti finanziari rilevanti.

Revisore inter pares

Questa attività è stata sottoposta a revisione da parte di un collega esperto e il revisore ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti.

Ha lavorato come consigliere o consulente per: Abbott Laboratories; HeartWare International, Inc; Medtronic, Inc.; Thoratec Corporation

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Moderatore Jeffrey I. Weitz, MD, FRCP(C) Professore di Medicina e Biochimica, Università McMaster Hamilton, Ontario, Canada

Jeffrey Weitz, MD: Buongiorno a tutti. Mi chiamo Jeff Weitz, sono Professore di Medicina e Biochimica presso l’Università McMaster e Direttore esecutivo dell’Istituto di ricerca in trombosi e aterosclerosi di Hamilton, Ontario. Vi do il benvenuto a questo programma dal titolo, “Trattamento esteso del TEV: chi è il candidato giusto?”

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Partecipanti

Jan Beyer-Westendorf, MD Professore assistente Ospedale universitario Carl Gustav Carus der Technische Universität Dresden, Dresda, Germania

Peter Verhamme, MD, PhD Professore Dipartimento di scienze cardiovascolari Università di Leuven Leuven, Belgio

Oggi saranno con me al convegno ISTH di Berlino Jan Beyer-Westendorf, Professore assistente dell’Ospedale universitario di Dresda, Germania. Benvenuto Jan.

Jan Beyer-Westendorf, MD: Buongiorno, Jeff.

Dott. Weitz: Peter Verhamme, Professore presso l’Università di Leuven in Belgio. Benvenuto Peter.

Peter Verhamme, MD: Benvenuto.

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Obiettivi del programma

Acquisire maggiori competenze in merito al • TEV come malattia cronica Stabilire con maggiore sicurezza • quando e come estendere la terapia con anticoagulanti orali,

sulla base dei dati correnti

Dott. Weitz: In questo programma parleremo di tromboembolismo venoso come malattia cronica e illustreremo i dati più recenti, che vi aiuteranno a stabilire quando e come estendere la terapia a base di anticoagulanti orali.

Prima di iniziare, dedicate qualche momento a mettere alla prova le vostre conoscenze sull’argomento rispondendo ad alcune domande. Avrete un’altra possibilità di rispondere alle domande al termine dell’attività, per verificare quanto appreso.

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a. Kearon C, et al. Chest. 2012;141(suppl):e419S-e496S; b. Kearon C, et al. Chest. 2016;149:315-352.

Fasi del trattamento del TEV Terapia acuta, di lungo termine ed estesa

Iniziale (acuta): dal giorno 0 al giorno 7 circa

Di lungo termine (subacuta):

dal 7° giorno a circa 3 mesi

Estesa: dal 3° mese circa a durata

indefinita

1 sett 12 sett

Prevenzione secondaria

Jan, cosa intendiamo con trattamento esteso del TEV?

Dott. Beyer-Westendorf: Questa domanda affronta un argomento importante. La TVP è una malattia che si sviluppa nel tempo, dobbiamo quindi distinguere il trattamento della fase acutissima, dove il pericolo per il paziente è massimo e dura circa 1 o 2 settimane, a volte 4. A questa fase segue la cosiddetta terapia di lungo termine, dove ci si concentra sul trattamento del coagulo, ma fondamentalmente ci preoccupiamo molto di più di prevenire una recidiva precoce del coagulo, che costituirebbe di nuovo un pericolo per il paziente. Questo periodo può durare fino a 3 o 6 mesi. A questo punto la maggior parte dei pazienti, praticamente tutti, dovrebbe essere rivalutata per decidere se interrompere il trattamento o proseguirlo e la domanda che ci si fa è quale tipo di trattamento, quale posologia. Questa è la terza parte, quando studiamo il trattamento esteso, di lungo termine.

Dott. Weitz: Ok, quindi abbiamo la fase iniziale, di 1-4 settimane, la fase di lungo termine da 3 a 6 mesi e la fase estesa, dopo i sei mesi.

Dott. Beyer-Westendorf: Esattamente.

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Stimare il rischio di recidiva nel TEV Fattori primari

TEV provocato da

intervento chirurgico TEV provocato

da fattore di rischio transitorio non

chirurgico

TEV non provocato

TEV associato a

cancro

Fattori primari

Dott. Weitz: Peter, come stabiliamo se estendere o sospendere il trattamento dopo il periodo di 3-6 mesi?

Dott. Verhamme: È importante cercare di valutare il rischio di recidiva e a tal fine è fondamentale cercare di identificare se il paziente presenta un TEV provocato o se si tratta invece di un paziente con TEV non provocato.

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TEV provocato da intervento chirurgico Rischio di recidiva

1

3

0

1

2

3

4

1 anno 5 anni

Risc

hio

di re

cidi

va

cum

ulat

ivo

stim

ato,

%

Dopo l'interruzione della terapia AC

Raccomandazioni delle linee guida per TEV o EP prossimali provocati da intervento chirurgico:

terapia AC raccomandata per 3 mesi

Nel TEV provocato, abbiamo pazienti che soffrono di TVP dopo un intervento chirurgico importante, un trauma maggiore. Di loro sappiamo che per 3 mesi dopo il trattamento il rischio di recidiva è piuttosto basso…

Dott. Weitz: Se si interrompe.

Dott. Verhamme: Se si interrompe il trattamento. Dopo aver trattato questi pazienti per 3 mesi, si sospende il trattamento e il rischio di recidiva è basso, pertanto, per pazienti con malattia provocata da fattori di rischio maggiori, il rischio di recidiva è basso. Con questi pazienti si può sospendere il trattamento. E questo è il primo punto.

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TEV non provocato Rischio di recidiva

10

30

0

10

20

30

40

1 anno 5 anni

Risc

hio

di re

cidi

va

cum

ulat

ivo

stim

ato,

%


Raccomandazioni delle linee guida per TVP o EP prossimale non provocata: Rischio di sanguinamento basso/moderato: si suggerisce terapia AC

continuata Rischio di sanguinamento alto: terapia AC raccomandata per 3 mesi

Poi ci sono i pazienti con tromboembolismo venoso non provocato. Sono pazienti nei quali è impossibile identificare i fattori di rischio. Non hanno subito interventi recenti, nessuna immobilizzazione recente. Non presentano co-morbilità importanti associate, come cancro o infarto. Bene, in questi pazienti con vero tromboembolismo venoso non provocato, se si sospende l’anticoagulante dopo 3 mesi si ha un rischio di recidiva anche del 10% nel primo anno dall’interruzione dell’anticoagulante, e fino al 30-40% nei 5 anni successivi alla cessazione della terapia con anticoagulanti. Per questi pazienti è chiaro che un trattamento esteso, una profilassi secondaria per tromboembolismo venoso ricorrente, è sicuramente l’approccio da preferire.

Dott. Weitz: E cosa ci dice dei pazienti che stanno in mezzo? Ha parlato dei pazienti con forma provocata da fattori di rischio maggiori e transitori, quali intervento o trauma. Ha parlato dei pazienti con forma non provocata, senza fattori di rischio evidenti. Immagino tuttavia che non tutti i pazienti rientrino in queste 2 categorie.

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TEV provocato da fattori di rischio transitori non chirurgici Rischio di recidiva


Fattori di rischio transitori non chirurgici • Immobilità (p.es. paziente

ricoverato, lesione alla gamba) • Gravidanza • Terapia a base di estrogeni • Volo di >8 ore

5

15

0

5

10

15

20

1 anno 5 anni

Risc

hio

di re

cidi

va c

umul

ativ

o s t

imat

o, %


Raccomandazioni delle linee guida per TVP o EP prossimale provocata da un fattore di rischio transitorio non chirurgico:

Rischio di sanguinamento basso/moderato: si suggerisce terapia AC per 3 mesi Rischio di sanguinamento alto: terapia AC raccomandata per 3 mesi

Dott. Verhamme: È così. Questi sono i pazienti facili. Fattori di rischio maggiori, transitori, basso rischio di recidiva, non occorre estendere il trattamento. Forma non provocata, rischio di recidiva elevato, si raccomanda il trattamento esteso. Poi ci sono i pazienti con fattori di rischio minori. I fattori di rischio minori possono essere transitori. Gravidanza, trattamenti ormonali, un trauma minore, immobilizzazione limitata [incomprensibile 00:04:56]. Tali fattori di rischio possono essere anche persistenti. Mi pare che abbiamo identificato anche pazienti trombofilici a basso rischio o con malattie intestinali infiammatorie.

Questi pazienti, con fattori di rischio minori transitori o persistenti, presentano un rischio di recidiva intermedio. Ritengo che si possa stimare un rischio approssimativo di recidiva del 4-5% nel primo anno dopo la sospensione dell’anticoagulante. Sono i casi più complessi. Si tratta di pazienti difficili.

Dott. Weitz: Ha identificato i pazienti con forma provocata da fattori di rischio maggiori, 3 mesi è probabilmente un periodo adeguato. Per la malattia non provocata, è fortemente consigliato estendere la terapia. Poi ci sono i pazienti nella zona grigia, quelli nel mezzo, dove si può o meno estendere il trattamento.

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TEV associato a cancro Rischio di recidiva

• Recidiva annualizzata: 15% • Il rischio varia in base al fatto che il cancro sia:

– metastatico – trattato con chemioterapia – in progressione rapida

Raccomandazioni delle linee guida per TVP o EP con tumore attivo: Rischio di sanguinamento basso/moderato: si suggerisce terapia AC

continuata Rischio di sanguinamento alto: si suggerisce terapia AC continuata

Dott Verhamme: Esatto. I fattori di rischio persistenti, penso che sia la prima categoria su cui concentrarci. Possono esserci fattori di rischio maggiori persistenti, come il cancro, d’altro canto anche i pazienti oncologici sono associati a un elevato rischio di recidiva.

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Rischio/Beneficio della terapia AC estesa

Rischio: aumento del sanguinamento

Beneficio: riduzione di TEV recidivante

Preferenza del paziente

Dott. Weitz: Prima di vedere come affinare il rischio-beneficio, c’è un aspetto che volevo evidenziare, ovvero al punto temporale di 3 mesi, si valuta se è vantaggioso estendere l’anticoagulazione per prevenire una recidiva rispetto al rischio emorragico se si prosegue con gli anticoagulanti. Ma secondo me dobbiamo anche tenere conto della preferenza del paziente, perché alcuni possono decidere di non voler continuare ad assumere anticoagulanti mentre altri possono essere molto spaventati all’idea di una recidiva e scegliere di proseguire.

Dott. Beyer-Westendorf: Per alcuni pazienti, può anche essere il solo farmaco assunto e pertanto possono di fatto trovare vantaggioso interromperlo nonostante le nostre raccomandazioni, è una negoziazione.

Dott. Weitz: Jan, dopo aver portato questo paziente al punto temporale di 3 o 6 mesi, esistono altri fattori che possono aiutarci ad affinare tale decisione, se estendere o interrompere?

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Stimare i rischi di recidiva di TEV Altri fattori

D-dimero testato un

mese dopo la sospensione della terapia

AC

Sesso

Tipo di evento indice:

EP vs TVP

Altri fattori

D-dimeri positivi o negativi: positivi raddoppia il rischio di

recidiva

EP: rischio più alto di

recidiva Più probabilità di

recidivare come EP

Uomini vs donne: uomini, rischio di

recidiva più alto di ~75% + Il valore predittivo sembra essere additivo

Nessuna raccomandazione delle linee guida sull'estensione della terapia AC sulla base di D-dimero e sesso

Dott. Beyer-Westendorf: Sì, ce ne sono alcuni. In letteratura ci sono molti approcci diversi a questo aspetto e abbiamo imparato che un paziente che presenta un evento indice come l'embolia polmonare, non solo corre un maggior rischio di recidiva ma ha anche più probabilità di soffrire di nuovo di embolia polmonare, che ovviamente è una manifestazione più grave di tromboembolismo venoso. Un paziente con EP può avere delle conte leggermente diverse rispetto a un paziente che ha appena avuto una trombosi venosa profonda.

Altri strumenti possono implementare la valutazione del grado di attivazione della coagulazione e il D-dimero è uno strumento ben consolidato per analizzare l’attivazione della coagulazione. Quello che è stato fatto in alcuni studi, è stato eseguire l’esame del D-dimero alla fine della terapia con anticoagulanti e dopo 4 settimane. Questo marker della coagulazione si alza, indicando i pazienti a maggior rischio di recidiva. Se però si osservano i tassi associati all’aumentata concentrazione di D-dimero o alla sua assenza, non esiste una grande differenza, pertanto è molto difficile usare un singolo biomarker come il D-dimero per prendere una decisione.

Dott. Weitz: Vuole aggiungere altro? Ci sono differenze tra uomini e donne?

Dott. Beyer-Westendorf: Ottima domanda. Sappiamo che gli uomini sono a maggior rischio di recidiva rispetto alle donne, perché questo si correla al TEV non provocato. Su questo punto dobbiamo essere chiari.

Dott. Weitz: Sì stiamo parlando solo di TEV non provocato perché per la forma provocata abbiamo già detto che è preferibile interrompere il trattamento dopo 3 mesi, dopo aver risolto il fattore provocante.

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Dott. Beyer-Westendorf: Esattamente. Per gli uomini sappiamo che il genere predispone di per sé a un maggior rischio di recidiva, mentre per le donne è molto diverso. Il rischio di recidiva è maggiore nelle donne anziane rispetto alle donne giovani. Sappiamo che il D-dimero può di fatto aiutarci nel sottogruppo di donne per le quali abbiamo ancora un equilibrio, perché sappiamo che una donna più giovane con D-dimeri bassi anche 4 settimane dopo l’interruzione degli anticoagulanti avrà un rischio bassissimo di recidiva. In questi sottogruppi disponiamo di strumenti e punteggi che ci possono aiutare a prendere una decisione.

Dott. Weitz: Grazie. Peter, cosa ci dice dei pazienti con più di un episodio di TEV?


Stimare i rischi di TEV recidivante Altri fattori (cont)

Sede: distale vs

prossimale

N° di eventi TEV: 1° non

provocato vs successivi

Altri fattori

2° o successivi: rischio più alto del 50% di recidiva vs 1°

Raccomandazioni delle linee guida: • rischio di sanguinamento basso: si suggerisce

terapia AC continuata • rischio di sanguinamento moderato: si suggerisce

terapia AC continuata • rischio di sanguinamento alto: terapia AC

sconsigliata

Distale isolato: rischio di recidiva inferiore del

50% vs prossimale

Raccomandazioni delle linee guida: • terapia AC per 3 mesi

Dott. Verhamme: Per i pazienti che si presentano con un secondo episodio di tromboembolismo venoso, sappiamo che il rischio di recidiva è ancora più alto, circa del 50% in più. Anche per questi pazienti non sussistono dubbi, sono pazienti che traggono vantaggio dalla profilassi estesa. Ci sono poi i pazienti che si presentano solo con trombosi venosa profonda distale…

Dott. Weitz: ...e tosse.

Dott. Verhamme: …e tosse. Di questi pazienti sappiamo che presentano un rischio inferiore di recidiva. Il loro rischio di recidiva è circa del 50% inferiore. Se è stato il primo episodio di trombosi non provocata con tosse, anche per questi pazienti è in genere sconsigliato il trattamento esteso.

Dott. Weitz: Li tratterebbe per 3 o 6 mesi, una cosa del genere?

Dott. Verhamme: Tre mesi…

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Dott. Weitz: E poi basta. Se hanno avuto un evento recidivo, allora si potrebbe proseguire più a lungo.

Dott. Verhamme: Sì, assolutamente.

Dott. Weitz: È importante se l'embolia precedente era provocato o non provocato?

Dott. Verhamme: Ritengo si tratti di una zona un po’ grigia, ma se si soffre di TEV recidivante con fattori di rischio minori, persistenti o transitori che siano, penso che ciò che abbiamo imparato sia che il rischio di recidiva è molto sostanziale, questi pazienti possono beneficiare di una profilassi estesa.


Trattamento di TEV

AVK: iniziato contemporaneamente all'anticoagulante per via parenterale; l'anticoagulante per via parenterale viene fatto proseguire fino a che INR≥2,0 per 24 ore NOAC: iniziato dopo l'anticoagulante per via parenterale (dabigatran ed edoxaban) o al posto dell'anticoagulante per via parenterale (rivaroxaban e apixaban) e proseguito da qui in poi

AVK o NOAC

Estesa: da ~3 mesi a data indefinita

Parenterale: eparina, EBPM,

fondaparinux

Lungo termine:

da ~7 giorni a ~ 3 mesi

Iniziale: da 0 a ~7

giorni

Prevenzione secondaria

Dott. Weitz: D’accordo. Il nostro approccio al trattamento del TEV si è evoluto. La terapia convenzionale prevedeva una fase iniziale con anticoagulanti per via parenterale mentre sovrapponevamo un antagonista della vitamina K. Ora disponiamo di NOAC e DOAC, gli anticoagulanti orali diretti. Sono stati condotti degli studi che hanno confrontato i DOAC con placebo nel trattamento esteso. Jan, può riepilogare i risultati di questi studi?

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a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368:699-708; b. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368:709-718; c. EINSTEIN Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.

TEV: studi di estensione con NOAC Outcome di efficacia e sicurezza

AMPLIFY-EXT[a] Apixaban

2,5 mg, n=840 Apixaban

5 mg, n=813 Placebo n=829 Valore P

TEV recidivante o decesso correlato a TEV, % 1,7 1,7 8,8 <,001

Sanguinamento maggiore, % 0,2 0,1 0,5 --

RE-SONATE[b] Dabigatran

n=681 Placebo n=662

TEV recidivante o fatale, % 0,4 5,6 <,001

Sanguinamento maggiore, % 0,3 0 1,0

EINSTEIN-EXT[c] Rivaroxaban

n=602 Placebo n=594

TEV recidivante, % 1,3 7,1 <,001

Sanguinamento maggiore, % 0,7 0 0,11

Dott. Beyer-Westendorf: Certamente. Penso che innanzitutto sia importante comprendere perché questi studi prevedevano il controllo con placebo. Il motivo è che in passato, quando trattavamo i pazienti con antagonisti della vitamina K, accettavamo questa terapia come opzione terapeutica valida per il periodo iniziale di 3-6 mesi, ma poi il timore di sanguinamento nel trattamento a lungo termine spingeva a una rivalutazione. L’approccio standard in passato era sospendere il trattamento nella maggior parte dei pazienti dopo 3 o 6 mesi e proseguirlo in pochissimi soggetti selezionati.

Ora, se lo si accetta come approccio standard, è ovvio che questa decisione debba essere il comparatore ed ecco perché gli studi che valutavano la terapia estesa con DOAC erano confrontati con placebo. I risultati emersi da questi studi e negli studi condotti con apixaban, rivaroxaban e dabigatran, quindi con 3 farmaci diversi, sono piuttosto confrontabili. Abbiamo osservato un tasso di recidiva riducibile anche dell’80, 85% estendendo la terapia con i NOAC, rispetto all’interruzione del trattamento e alla somministrazione di placebo. Il tasso di recidiva dopo 3 o 6 mesi in questo sottogruppo di pazienti esaminato negli studi di estensione era significativo, dopo la sospensione della terapia con anticoagulanti.

D’altra parte, dobbiamo guardare ai tassi di sanguinamento, perché è questo il timore principale. In tutti questi studi, i tassi di sanguinamento maggiore in caso di terapia continuativa con DOAC sono stati molto, molto bassi. C’è stato un chiaro rapporto rischi-benefici a favore della prosecuzione rispetto al gruppo placebo.

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Weitz J, et al. Thromb Haemost. 2015;114:645-650.

EINSTEIN CHOICE Disegno di studio

• Endpoint primario: TEV recidivante sintomatico fatale o non fatale

• Outcome di sicurezza primario: sanguinamento maggiore

N=3365

Terapia per 12 mesi

Pazienti con TVP o

EP sintomatica confermata che

hanno completato un ciclo di terapia con anticoagulanti

per 6-12 mesi

R

230 centri in 31 paesi

Rivaroxaban, 10 mg/d

Rivaroxaban, 20 mg/d

Aspirina, 100 mg/d

Dott. Weitz: Molto bene. Peter, noi, tutti noi abbiamo partecipato allo studio EINSTEIN CHOICE. I risultati di questo studio sono stati di recente pubblicati nel numero di marzo del New England Journal of Medicine. Può descriverci il disegno dello studio e il razionale per questo studio? Jan lo ha allestito in modo esemplare. Perché abbiamo usato aspirina e non placebo come comparatore in questo studio?

Dott. Verhamme: Nello studio EINSTEIN CHOICE i pazienti sono stati randomizzati a diversi bracci di trattamento in modo cieco, casuale. I pazienti sono stati prima trattati per 6-12 mesi, dopodiché hanno ricevuto la dose standard di rivaroxaban valutata nello studio di estensione EINSTEIN e una dose molto efficace e sicura per la profilassi secondaria. Il secondo braccio riceveva rivaroxaban alla dose ridotta di 10 milligrammi. Tale dose era molto efficace per la prevenzione primaria dopo un intervento di chirurgia ortopedica ma non era stata ancora valutata per la prevenzione secondaria di lungo termine del tromboembolismo venoso. Un terzo braccio riceveva aspirina a bassa posologia, pari a una dose di 100 milligrammi al giorno. Dati dimostrano che l’aspirina a basso dosaggio è efficace per la prevenzione secondaria di tromboembolismo venoso, benché in modo diverso e molto inferiore rispetto alla terapia continuata con anticoagulanti. Questi sono i 3 bracci di questo speciale studio EINSTEIN CHOICE.

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Weitz J, et al. Thromb Haemost. 2015;114:645-650.

EINSTEIN CHOICE Popolazione di pazienti

I pazienti sono stati esclusi sulla base di: • TEV sintomatico recidivante durante il periodo di trattamento di

6-12 mesi • indicazione di terapia AC estesa (TEV recidivante, trombofilia

grave o sindrome da anticorpi antifosfolipidi)

Popolazione target: pazienti per i quali il medico non era certo

della necessità di una terapia AC continuata

Quello che è importante sottolineare è che i pazienti arruolati in questo studio erano soggetti per i quali si presentava un equilibrio tra la prosecuzione o la cessazione della terapia con anticoagulanti. Penso sia importante ricordare che nei pazienti per i quali i medici ritenevano necessaria la prosecuzione della terapia con anticoagulanti, pazienti a rischio altissimo che si presentavano con un secondo episodio di tromboembolismo venoso ricorrente, c’era una rigorosa indicazione per proseguire la terapia con anticoagulanti. Questi pazienti non erano candidabili.

Ovviamente si trattava sempre di pazienti con TEV provocato in cui non c’era la necessità di estendere la terapia con anticoagulanti. Anche questi pazienti non potevano essere reclutati in questi studi. Questa è la popolazione di pazienti. Pazienti per i quali i medici non erano certi del rapporto tra rischi e benefici. Questi pazienti erano la popolazione target.

Dott. Weitz: C’erano quindi 3 bracci. Un braccio riceveva la dose terapeutica di rivaroxaban da 20 milligrammi, una volta al giorno. La dose profilattica da 10 milligrammi, una volta al giorno rispetto ad aspirina. La durata pianificata di trattamento era di 12 mesi, seguita da un follow-up di un mese.

Dott. Verhamme: Gli outcome in questo studio erano quelli di tutti gli studi citati, l’outcome di efficacia primaria era tromboembolismo venoso recidivo sintomatico. Poi l’outcome di sicurezza primaria era sanguinamento maggiore secondo i criteri ICH.

Dott. Weitz: Jan, vuole illustrarci i risultati principali dello studio EINSTEIN CHOICE? Che cosa ha dimostrato lo studio in termini di efficacia e di sicurezza?

Dott. Beyer-Westendorf: Certo Jeff. Penso che la prima cosa importante da dire sia che questo studio era decisamente in linea con i precedenti studi di estensione controllati con placebo. Perché dico questo.

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Simes J, et al. Circulation. 2014;130:1062-1071.

INSPIRE Aspirina nella prevenzione di TEV recidivante

Tasso annuale dell'evento, %

Sottogruppo Placebo, (n=608)

Aspirina, (n=616)

HR (IC al 95%) Valore P

TEV 7,5 5,1 0,65 (0,49; 0,86) 0,003

Eventi vascolari maggiori 8,7 5,7 0,63 (0,48; 0,83) <,001

Beneficio clinico netto 9,8 6,5 0,64 (0,50; 0,83) <,001

Sanguinamento maggiore 0,4 0,5 1,31

(0,48; 3,53) 0,60

• Eventi vascolari maggiori: associazione di TEV recidivante, IM, ictus o morte CV • Beneficio clinico netto: TEV recidivante, IM, ictus, mortalità per tutte le cause e

sanguinamento maggiore

Il terzo braccio, quello comparatore, riceveva aspirina e sappiamo dagli studi precedenti, come ci ha raccontato Peter, che l’aspirina di fatto riduce il rischio di recidiva di circa il 30%.

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Weitz J, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

Outcome primari dello studio EINSTEIN CHOICE TEV recidivante

1,5 1,2

4,4

0 0.5

1 1.5

2 2.5

3 3.5

4 4.5

5

Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg Aspirina 100 mg

Pazie

nti,

%

n=1107 n=1127 n= 1131

HR (IC al 95%) P

Rivaroxaban da 20 mg vs aspirina 0,34 (0,20; 0,59) <,001

Rivaroxaban da 10 mg vs aspirina 0,26 (0,14; 0,47) <,001

Rivaroxaban da 20 mg vs 10 mg 1,34 (0,65; 2,75) 0,42

Se guardiamo al tasso di outcome attorno al 4,4%, TEV recidivante con aspirina, questo dato si traduce esattamente nel range che abbiamo osservato nei pazienti trattati con placebo negli studi di estensione. La popolazione selezionata nello studio EINSTEIN CHOICE rifletteva di nuovo i soggetti per i quali c’era un equilibrio clinico.

Lo stesso vale per il braccio da 20 milligrammi di rivaroxaban, che ha mostrato elevata efficacia con un tasso di eventi dell’1,5%...

Dott. Weitz: Rispetto al 4,4%, come dicevamo prima.

Dott. Beyer-Westendorf: Precisamente. Si tratta anche qui di dati decisamente in linea con lo studio di estensione Einstein e dimostrano che il proseguimento della dose da 20 milligrammi di rivaroxaban è l’opzione migliore rispetto all’interruzione della terapia o all’aspirina. Tuttavia, ritengo che l’elemento più importante emerso sia il risultato della dose da 10 milligrammi, perché la dose da 10 milligrammi era efficace quanto quella da 20, con un rischio assoluto di tromboembolismo venoso dell’1,2%, esattamente in linea con il risultato ottenuto con 20 milligrammi.

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Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

Outcome di sanguinamento dello studio EINSTEIN CHOICE

P = NS per tutti i confronti

0,5

2,7

3,3

0,4

2

2,4

0,3

1,8 2

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

Maggiore CRNM Maggiore/CRNM

Pazie

nti,

%

Sanguinamento: criteri ISTH

Rivaroxaban 20 mg (n=1107) Rivaroxaban 10 mg (n=1127) Aspirina 100 mg (n=1131)

Allo stesso tempo, se si osservano i tassi di sanguinamento maggiore degli studi, erano inferiori allo 0,5% in tutti i 3 bracci. Questo vale per l’aspirina e per le dosi da 10 e 20 milligrammi. Questo dimostra chiaramente che le dosi da 10 e 20 milligrammi sono l’opzione migliore rispetto all’interruzione dell’anticoagulante o alla somministrazione di aspirina a questi pazienti. Per i pazienti osservati o inclusi in questo studio, la dose da 10 milligrammi ha offerto gli stessi benefici della dose completa.

Dott. Weitz: Ci sono state differenze nel tasso di sanguinamento o trend nei tassi di sanguinamento? Non ci sono state differenze significative nei tassi di sanguinamento tra i 3 bracci di trattamento, ma sono forse emersi dei trend per le differenze nei tassi di sanguinamento?

Dott. Beyer-Westendorf: Sì, certamente. Non se si guarda al tasso di sanguinamento maggiore ma includendo gli eventi clinici rilevanti non maggiori bisogna aspettarsi un gradiente biologico, perché se ci sono 3 strategie di intensità diversa, deve esserci un qualche segnale. Anche qui, tali differenze erano decisamente minori, stiamo parlando infatti di circa il 2% di sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante con l’aspirina rispetto al 2% con la dose da 10 milligrammi e al 2,7% con la dose da 20 milligrammi. Tutti i 3 bracci, tutte le 3 strategie sono molto sicure anche quando guardiamo ai sanguinamenti non maggiori ma clinicamente rilevanti.

Dott. Weitz: Vediamo che sia la dose terapeutica sia quella profilattica di rivaroxaban producono una riduzione del rischio del 70% in termini di TEV ricorrente rispetto all’aspirina, con un profilo di sicurezza simile. Ora abbiamo un’altra opzione. Abbiamo la dose da 20 milligrammi e abbiamo la dose da 10 milligrammi come potenziali strategie per la terapia estesa. Peter, come decidiamo quale dose usare?

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EINSTEIN CHOICE Implicazioni cliniche

Dose da 10 mg: • per la maggior parte dei pazienti • per pazienti con problemi di sanguinamento Dose da 20 mg: • per pazienti ad alto rischio

– TEV recidivante – trombofilia grave – sindrome da anticorpi antifosfolipidi – cancro

Dott. Verhamme: La dose da 10 ml è molto interessante. Come ha sottolineato Jan, è efficace per la prevenzione del TEV ricorrente e presenta un profilo di sicurezza confrontabile a quello dell’aspirina a basso dosaggio. Per la maggior parte dei miei pazienti per i quali valuto l’estensione della profilassi, penso che la dose da 10 milligrammi sia particolarmente indicata.

Naturalmente, come accennavo prima, i pazienti ad alto rischio non erano inclusi nello studio EINSTEIN CHOICE. Per i pazienti con trombofilie complesse, ad esempio, o con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, non candidabili per questo studio, con loro proseguirei con la dose alta, la dose standard di rivaroxaban da 20 milligrammi. Poi nei pazienti per i quali sussiste un certo rischio emorragico, anche qui ci sono pochi dubbi, si può ridurre la dose dopo 6 mesi.

Dott. Weitz: Jan, vuole aggiungere qualcos’altro?

Dott. Beyer-Westendorf: Ritengo che si possano menzionare due ulteriori popolazioni di pazienti. Un paziente con un’anamnesi di recidiva durante la terapia con anticoagulanti di qualsiasi tipo o intensità è un paziente che si è dimostrato difficile da trattare, con uno stato protrombotico complesso da gestire. Per questo tipo di paziente non valuterei la riduzione della dose. Penso poi ai pazienti con tumori in stadio avanzato o molto aggressivi, sottoposti a terapie oncologiche decisamente protrombotiche, loro, se candidabili, possono ricevere un DOAC. È un tema completamente diverso, ma se un paziente simile è in terapia con un DOAC e voglio proseguire il trattamento, in presenza di tumori in stadi molto difficili da trattare, proseguirei con la dose completa.

Dott. Weitz: Ok. Penso che la dose da 10 milligrammi sia indicata per la maggior parte dei pazienti. Per quei pazienti per i quali sussistono delle preoccupazioni, ora possiamo scegliere se mantenerli nel dosaggio più alto.

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Riepilogo

• Il TEV è una malattia cronica e un problema importante per la salute

• Molti pazienti rimangono ad alto rischio recidiva • I NOAC offrono un'opzione terapeutica semplificata per questi

pazienti – Fase acuta: terapia d'attacco ad alto dosaggio con apixaban per

1 settimana o rivaroxaban per 3 settimane – Fase di lungo termine: proseguire con la somministrazione di NOAC – Fase estesa (per i pazienti idonei): opzione di rivaroxaban a dosaggio

inferiore • I dati da studi come EINSTEIN CHOICE dimostrano che la terapia

estesa a base di NOAC è sicura ed efficace

Cosa abbiamo imparato? Abbiamo imparato che il TEV continua a essere un problema medico significativo. Abbiamo imparato che i DOAC hanno ottimizzato il trattamento del TEV dalla fase iniziale alla fase di lungo termine e a quella estesa e che ora possiamo disporre di un paradigma terapeutico in tre fasi, in cui iniziamo con una terapia d’attacco più intensa con apixaban per una settimana, seguita da 3 settimane di rivaroxaban. Poi si passa alla fase di lungo termine.

Nella fase estesa, per quei pazienti che ne hanno bisogno, sicuramente quelli con TEV non provocato a cui si possono aggiungere dei sottogruppi di TEV provocato da alcuni fattori persistenti, possiamo usare la dose bassa ma, se siamo preoccupati, possiamo optare per la dose più alta.

Dott. Beyer-Westendorf: E proseguire in sicurezza anche con la dose più alta.

Dott. Weitz: Giusto, ma entrambi i dosaggi presentano un buon profilo di sicurezza. Dimentico qualcosa?

Dott. Verhamme: L’unica cosa che posso aggiungere è che se si valuta il trattamento in tre fasi e si considera di ridurre la dose dopo 3 o 6 mesi per la prevenzione a lungo termine, i pazienti lo apprezzeranno molto perché percepiranno che rivalutiamo i rischi e i benefici, i quali possono essere diversi nella fase estesa rispetto alla fase iniziale.

Dott. Weitz: Sono assolutamente d’accordo, Peter. Penso che fin dall’inizio si possa iniziare il discorso con il paziente illustrando l’approccio in fasi, in questo modo sarà pronto e desideroso di iniziare la fase successiva perché sembrerà un miglioramento nella patologia.

Bene, vorrei ringraziare Peter e Jan per essersi uniti a me in questa discussione. È stata molto interessante. Desidero ringraziare anche il pubblico per aver partecipato a questa attività. Vi invito a continuare rispondendo alle domande che seguiranno e a portare a termine la valutazione.

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Bibliografia

1. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(suppl):e419S-e496S.

2. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2016;149:315-352.

3. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708.

4. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709-718.

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6. Weitz JI, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J, et al; EINSTEIN CHOICE Investigators. Two doses of rivaroxaban versus aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism: rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE study. Thromb Haemost. 2015;114:645-650.

7. Simes J, Becattini C, Agnelli G, et al; INSPIRE Study Investigators. Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration. Circulation. 2014;130:1062-1071.

8. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al; EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.

Abbreviazioni

AC = anticoagulante

AVK = antagonista della vitamina K

CRNM = sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante

CV = cardiovascolare

DOAC = anticoagulante diretto orale

EBPM = eparina a basso peso molecolare

EP = embolia polmonare

HR = hazard ratio (rapporto di rischio)

IC = intervallo di confidenza

IM= infarto del miocardio

INR = indice internazionale normalizzato

ISTH = International Society on Thrombosis and Haemostasis (Società internazionale trombosi ed emostasi)

NOAC = anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K

NS = non significativo

R = randomizzato

TEV = tromboembolismo venoso

TVP = trombosi venosa profonda

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