* División de Senología, Istituto Europeo di Oncología, Milán, Italia.

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Revista Argentina de Mastología 2013; 32(117): 401-409

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO AXILAR

SEGÚN EL IEO DE MILÁN

PRESENTE Y FUTURO

Gabriel E. Farante *

Vamos a presentar la situación actual en elInstituto Europeo de Oncología con respecto almanejo de la axila. Prácticamente vamos a pre-sentar una secuencia lógica de estudios científi-cos que se han realizado en más de 100 añoscon relación a este tema, que han orientado losestudios hacia un manejo de la axila cada vezmás racional y que responde a la filosofía de Ve-ronesi de hace más de 50 años, que va del tra-tamiento máximo tolerable hacia un tratamientomínimo eficaz.

Esta secuencia lógica de estudios científicosparten de 1894 cuando Halsted anuncia el estu-dio de la mastectomía radical que incluía la di-sección axilar. Pasan luego casi 90 años y apa-rece la publicación de Veronesi sobre los resul-tados del estudio de la cuadrantectomía. Más de20 años después de la cuadrantectomía, Vero-nesi vuelve a publicar los resultados del estu-dio del ganglio centinela. En el 2011 un nuevoestudio sacude a la comunidad científica inter-nacional, se trata del estudio de Guiliano sobreel Z11, sobre los ganglios centinela positivos.Se sigue con esta evolución de estudios sobre laaxila en la nueva propuesta de Veronesi, del Ins-tituto Europeo de Oncología, que es realizar enalgunos casos ni siquiera ya el ganglio centinelaen el manejo de la axila.

En las décadas del setenta y ochenta el ob-jetivo era la conservación de la mama, entoncesen estas dos décadas se realizan una serie de es-tudios en Estados Unidos y en Europa, pero to-dos estos estudios incluían la disección axilar.

En la década del noventa y en el inicio de la dé-cada del 2000, la comunidad internacional seocupa de los estudios sobre el ganglio centinela.En el 2003 Veronesi publica los resultados delprimer estudio de ganglio centinela. En esa dé-cada hay numerosos estudios randomizados so-bre el ganglio centinela y la disección axilar. Elprimero es el publicado por Veronesi y su grupoen el 2003, donde ya había resultados del pri-mer estudio del ganglio centinela. También otroimportante fue en el 2007 el NSABP B-32.

Estudiando la axila y el ganglio centinelaaparecen dos entidades completamente nuevasque son por una parte el ganglio centinela ne-gativo y por otra el ganglio centinela positivo.Los estudios concluyen en el 2010 cuando prác-ticamente la comunidad internacional toma po-sesión del primer dogma relacionado con losganglios centinela negativos, que dice que cuan-do el ganglio centinela es negativo toda la axilaes negativa y por lo tanto, no hace falta hacernunca la disección axilar.

El trabajo de Veronesi en el 2009 junta to-dos los casos randomizados de los estudios (tresestudios) de ganglio centinela más los casos quenosotros hacemos de rutina no randomizados,en total más de 3.500 casos, y demuestra quelas recidivas axilares en ganglio centinela negati-vo no eran ni siquiera del 1%, luego de 12 añosde seguimiento. Demostrando por una parte unóptimo control local de la axila, porque en el99,1% de las pacientes con ganglio centinela ne-gativo la axila era realmente negativa luego de

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12 años de seguimiento. Y por otra parte unaóptima sobrevida global, porque el 91,4% de laspacientes están libres de enfermedad luego de12 años de seguimiento.

En el 2010 Veronesi publica los resultadosde 10 años de estudio del ganglio centinela ne-gativo. Presenta, lo que ya conocemos, que lascurvas de los que hacían disección axilar o nodisección axilar, eran similares, tenían la mismasobrevida global, similares eventos relacionadoscon el cáncer de mama (recidivas locales), si-milares metástasis a distancia, siempre con leveventaja para el grupo que no hacía la disecciónaxilar. Al mismo tiempo, en el estudio del gan-glio centinela comienza a aparecer un nuevosubgrupo de ganglios centinela positivos queeran las micrometástasis o las macrometástasis(Cuadros 1). La conclusión de este estudio du-

rante 10 años de seguimiento de ganglios cen-tinela negativos, fue que no hay que realizar di-sección axilar sin antes haber realizado la biop-sia del ganglio centinela. Al mismo tiempo, unaobservación es que la preservación de los gan-glios sanos, el no hacer disección axilar, puedetener consecuencias benéficas para la paciente.

En el mismo año, en el estudio norteame-ricano del NSABP B-32 demuestran similaresresultados en cuanto a la sobrevida global, por-que ambas curvas, las de disección axilar y lasde no disección axilar, se superponían (Cua-dro 2). Las conclusiones del NSABP B-32 fue-ron que cuando hay un ganglio centinela nega-tivo, el no hacer la disección axilar es una pro-puesta apropiada, segura y efectiva. En cambio,el ganglio centinela positivo es una entidad com-pletamente diversa, y en esto hasta el 2010 (o

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sea, hasta hace 3 años), era el gold standard quesiempre que había un ganglio centinela positivo,se hacía disección axilar. En este grupo de gan-glios centinela positivos, comienzan a aparecerdos entidades completamente diferentes, dossubgrupos, uno el de las micrometástasis, el otroel de las macrometástasis. El primero, las micro-metástasis, se desarrolla en el Instituto Europeode Oncología, sobre todo con la Dra. Galimber-ti que sigue este estudio, y que forma parte deun grupo internacional que es el Internation-al Breast Cancer Study Group que coordina elProf. Goldhirsch y que tiene miembros en todaEuropa y también en Australia; el Instituto es elque aporta más casos. El estudio consistía enproponer, cuando había ganglio centinela posi-tivo con micrometástasis, un grupo hacía la di-sección axilar y el otro no hacía ningún tipo dedisección axilar, ni cirugía axilar.

Con 377 pacientes con micrometástasis y unseguimiento de 5 años, ¿cuál fue la conclusión?Que hay un excelente control local porque luego

de 5 años hay solamente 1,6% de casos con re-cidivas axilares (Cuadro 3); al mismo tiempouna excelente sobrevida global del 97,3% de laspacientes a 5 años (Cuadro 4). Entonces, prácti-camente no sólo tenían ventajas locales sino quetambién la sobrevida global era excelente.

Las conclusiones de este estudio, que se re-fería sólo a casos del Instituto Europeo de Onco-logía, es que en pacientes con ganglios centinelapositivos con micrometástasis se puede evitar ladisección axilar con seguridad oncológica; estocon seguridad para el T1, G1-2, pero en el casode T2 y G3 se puede discutir con la paciente,porque como tiene un poco más de riesgo derecidiva axilar, eventualmente se puede haceruna disección axilar. Esto hay que discutirlo conla paciente y proponérselo. La última conclusiónes que el riesgo de recurrencia axilar no está re-lacionado con la edad.

Este estudio forma parte del IBCSG, el estu-dio 23-01, y hace pocos meses, en abril de esteaño, se publicaron los resultados de este estudio,

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del cual participa el Instituto Europeo de Onco-logía. La publicación también la hizo Galimber-ti, de todo el grupo de 934 pacientes con mi-crometástasis; las conclusiones son similares a5 años de seguimiento. Los resultados fueronque había una menor morbilidad del brazo queno hace disección axilar (es una consecuencialógica) y con respecto a la sobrevida global a5 años, el 87,8% del grupo sin disección axilarera similar al 84,4% de los que hacían disec-ción axilar. Las conclusiones fueron que la di-sección axilar se podría evitar en pacientes concáncer de mama inicial y compromiso limitadodel ganglio centinela, eliminando de este modolas complicaciones de la cirugía axilar, sin efec-tos adversos sobre la sobrevida global.

Con respecto a las macrometástasis, sin du-da el trabajo por excelencia es el de Giulianoque publica en el 2010-2011, realizado por elAmerican College of Surgeons Oncology Group,como sigla el ACOSOG Z0011, y que tenía pen-sado reclutar 1.900 pacientes para hacer disec-ción axilar o nada; o sea, sólo el centinela. En

realidad en el 2011 publica el trabajo final, losresultados con 991 pacientes de las 1.900 quepensaban reclutar y un seguimiento de 6,3 años.Las curvas de los resultados fueron, que tanto lasobrevida global como la sobrevida libre de en-fermedad se superponían con una leve ventaja,como presentaba Veronesi en sus trabajos, parael grupo que conservaba los ganglios de la axila(Cuadro 5). Las conclusiones fueron que paraun ganglio centinela positivo, el no hacer la di-sección axilar, puede ofrecer un excelente con-trol local/regional.

¿Cuáles eran los criterios de inclusión? Te-nían que ser pacientes con T1 y T2 clínicos, N0clínico, hasta 2 ganglios centinela positivos conhematoxilina-eosina y la radioterapia de toda lamama, con quimioterapia y hormonoterapia ad-yuvante. Algunos se preguntan por qué los re-sultados eran tan favorables en el Z0011. ¿Eranpacientes que ya se sabía que era un grupo depacientes con bajo riesgo? En efecto, los criteriosde inclusión eran T1 y T2, pero en la realidadreclutaron 70% de T1, y de todos los T1 y T2

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que van desde 1 mm hasta 5 cm, el promediogeneral era de 1,6 cm. Sabemos desde hace dé-cadas que cuanto menor es el tumor las posibi-lidades de evolución de la enfermedad son me-jores. Lo mismo con respecto a los ganglios cen-tinela, eran hasta dos ganglios centinela. En larealidad el 7% no tenía ningún ganglio centinelapositivo y el 71% tenía solamente un gangliocentinela y 45% eran con micrometástasis. Yahemos visto en varios trabajos, que si hay gan-glios con micrometástasis a 5 años hay apenas1,5% de recidivas axilares. Entonces, estas sonalgunas críticas, pero el Z0011, como decía alinicio, dio un sacudón en toda la comunidadcientífica porque creó controversias, fue origende polémicas y discusiones.

Veamos cómo en varios centros importantesen el mundo, cuáles son estas reacciones. Porejemplo, en Alemania, Austria y Suiza, se publi-can este año, las Consensus Conferences de lassociedades de oncología de Alemania, Austria ySuiza, para analizar el Z0011, presentan las li-mitaciones en forma muy ordenada. En primerlugar suspendió el reclutamiento prematura-

mente, debido al reclutamiento más bajo del cal-culado en su análisis de poder estadístico. Ensegundo lugar, casi la mitad de las pacientes tie-nen micrometástasis reduciendo drásticamenteel valor de estatus, en comparación con las ma-crometástasis y la disección axilar. Tercero, al-gunos centros de reclutamiento incluyeron sola-mente una paciente por año. Cuarto, para al-canzar un poder estadístico de 0,9 se necesita-ban 500 eventos, y se observaron sólo 94 even-tos, demostrando que la población era de bajoriesgo. El objetivo final era la sobrevida global,pero en realidad hubo solamente 5 años de se-guimiento. Este mismo Consensus habla de pa-cientes de bajo riesgo, y dice que entre los gan-glios positivos el grupo de bajo riesgo está forma-do por los cinco criterios de inclusión del Z0011,pero además agregan los receptores positivos, elHER/neu negativo, el G1-2 y la posmenopausia.

Como conclusión, el Consensus sugiere noaceptar los criterios como los presenta el Z0011.No realizar la disección axilar sólo en pacientesde bajo riesgo, que acabamos de mencionar. Noextender la radioterapia, no hacer radioterapia a

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la axila salvo cuando no se realiza la disecciónaxilar en pacientes con 1-2 macrometástasis axi-lares.

En el M D Anderson hay dos grupos, uno esel Department of Medical Oncology, que estu-dian en forma retrospectiva 125 pacientes y venque el 70% de éstas con ganglios centinela po-sitivos pueden ser elegibles para no hacer disec-ción axilar, mientras que el 30% son elegiblespara hacerla. Las conclusiones fueron que engeneral pueden ser aplicables los criterios delZ0011, pero el peor pronóstico de las pacien-tes que no entran en el criterio del Z0011 sugie-re prudencia antes de abandonar las indicacio-nes de disección axilar.

En cambio el grupo del Surgical Oncology,de la cirugía oncológica, analiza 900 pacientes,en un análisis siempre retrospectivo, para verqué impacto tenía. Le aplican los criterios delZ0011 y dividen en un grupo que hacía trata-miento conservador y otro mastectomía, y enambos ganglio centinela o disección axilar. Nohubo diferencia en la sobrevida global y en lasobrevida libre de enfermedad en ambos gru-

pos. Las conclusiones fueron que al 75% de es-tas 900 pacientes se puede aplicar los criteriosdel Z0011, mientras que el 25% son candidatasa realizar la cirugía de la disección axilar.

En el Memorial Sloan Kettering hay dos pu-blicaciones, una de los Dres. Hiram Cody y Al-ice Ho, que dice que se puede hacer diseccionesaxilares cuando se hace mastectomía, irradia-ción parcial de la mama y quimioterapia neoad-yuvante.

En cambio, Mónica Morrow, del Breast Cen-ter del Memorial Sloan Kettering, estudia el im-pacto de los criterios del estudio Z0011 aplica-dos a una población de pacientes contemporá-neas y concluye que hay que hacer disecciónaxilar en mastectomías, como decía Cody y Ho,y cuando hay más de 3 ganglios centinela posi-tivos. Entonces la mastectomía es lo que más serepite en las indicaciones para hacer disecciónaxilar.

En la Universidad de Oregon en Portland,en Estados Unidos, analizaron retrospectivamen-te a 561 pacientes que ya tenían mastectomía yde las cuales a 426 casos se les hizo disección

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axilar. Como conclusión observan que no hubodiferencias significativas en la sobrevida libre derecurrencia entre ambos grupos. Por lo tanto,sugieren un estudio más profundo entre las in-dicaciones de disección axilar, cuando se hacemastectomía en cáncer de mama.

Harvard hace un análisis simulado para veren qué casos se pueden aplicar los criterios delZ0011. Se dividió en dos grupos de ganglio cen-tinela positivo, llamados de bajo riesgo con loscriterios del Z0011 y otro llamado de alto riesgopara disección axilar versus no disección axilar.La sobrevida a 5 años en ambos grupos fue si-milar, pero en una proyección a 20 años, fuesuperior en el grupo de alto riesgo que hizo ladisección axilar (42% vs. 38%), con respecto algrupo de bajo riesgo. Por lo tanto, la conclu-sión de Harvard es que se puede evitar la disec-ción axilar en el grupo de bajo riesgo, cuando elriesgo de recurrencia axilar es menor al 1,6% ycuando el riesgo de linfedema es menor al 10%.Las pacientes con tratamiento conservador másradioterapia y con mayor riesgo de ganglios nocentinela positivos residuales, pueden benefi-ciarse más de la disección axilar. Esto concluíaHarvard.

Volvemos a Europa, el EORTC hace 3 me-ses publicó los resultados del estudio AMAROSque prácticamente presenta una alternativa nue-va de manejo de la axila. El estudio AMAROS(After Mapping Axilla Radiotherapy Or Surgery)estudió en forma randomizada 744 pacientescon disección axilar versus 681 pacientes conradioterapia de la axila. Los resultados fueronque la sobrevida global es muy similar en am-bos grupos, con una leve ventaja para la disec-ción axilar sobre la radioterapia. En cuanto a lasobrevida libre de enfermedad también fueronmuy similares los porcentajes, con una leve ven-taja para el grupo de disección axilar: 86,90%vs. 83,65%. Las conclusiones del grupo AMA-ROS son que la disección y la radioterapia axilarproducen un control regional excelente y com-

parable, y que la radioterapia axilar reduce elriesgo de linfedema a corto y a largo plazo.

Como hemos visto en el MD Anderson, en elMemorial, en Harvard, en Oregon, en Alema-nia y en el EORTC, son todas respuestas un po-co anárquicas, caóticas al Z0011. O sea, queel Z0011 provocó todas estas reacciones. Real-mente no recuerdo que un solo trabajo, un en-sayo, haya provocado tantas reacciones. Peronosotros tenemos que dar un mensaje de reco-mendaciones lo más claras y definidas posiblessobre la disección axilar. Entonces, vamos a ter-minar analizando cinco instituciones de prestigiointernacional que aconsejan hacer o no la disec-ción axilar.

En primer lugar, el Consensus de Saint Ga-llen de 2013, que hace pocos días acaba de pu-blicar las memorias, dice no hacer más disecciónaxilar en los siguientes casos:

• En las micrometástasis. Obviamente está allíel Dr. Goldhirsch con su estudio del IBCSG.

• Las macrometástasis, Por primera vez, a di-ferencia del consenso del 2011, ya hay unmayor consenso para aceptar los criteriosdel Z0011, siempre que se realice radiote-rapia de toda la mama.

• No hacer ganglio centinela. Por primera vezentra el estudio del IEO Milán, que está co-menzando a realizar un estudio experimentalrandomizado y prospectivo. Es consideradoun estudio experimental, como realmente loes, pero ya está siendo considerado inter-nacionalmente.

Dice hacer disección axilar cuando:

• Cuando hay mastectomía sin radioterapia.En cambio el Consensus no fue unánimecuando se trataba de mastectomía con ra-dioterapia, porque en este caso el 50% dijosí hay que hacer de todos modos disecciónaxilar y el resto dijo no.

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• En pacientes que no recibieron radioterapiasobre toda la mama.

• En pacientes con 3 o más ganglios centinelapositivos.

• Cuando el N es clínico y luego se confirmapor biopsia.

En el Memorial Sloan Kettering en cambio,hay una indicación de no hacer disección axilaren algunos casos de T1 y T2 con N0, en cirugíaconservadora más radioterapia de toda la mamay terapia adyuvante sistémica. Pero hay que ha-cer disección axilar en casos de mastectomía, enN1 clínico, en 3 ganglios metastásicos o más, ycuando se hace terapia adyuvante.

En el John Wayne Cancer Institute de SantaMónica, California, donde está Giuliano, ellosproponen disección axilar, después del Z0011,en T3 clínico, en N1 clínico, en mastectomía,en posterapia neoadyuvante y en radioterapiaparcial.

En cambio en la Harvard Medical School,de Boston, proponen disección axilar en el T3clínico, se repiten algunas indicaciones obvia-mente, en el N1 clínico, en la mastectomía, en elcáncer inflamatorio, en 3 ganglios centinela po-sitivos o más, en ganglios palpables después debiopsia de centinela y cuando no se hace terapiaadyuvante sucesiva, tanto radioterapia como sis-témica.

Finalmente, el Instituto Europeo de Oncolo-gía tiene tres indicaciones muy claras y precisas.Dos para no hacer disección axilar que son elcaso de ganglio centinela negativo y en micro-metástasis, salvo en algunos casos de T2 y G3.Hacer disección axilar siempre que haya macro-metástasis. Pero no termina allí la historia, por-que la evolución del tratamiento del manejo dela axila sigue. Veronesi da un paso más adelantey dice que algunos casos probablemente no ne-cesiten ni siquiera el ganglio centinela; entoncespropone un nuevo estudio del año pasado y quesigue este año, que se llama estudio SOUND

(Sentinel Node versus Observation After Ultra-sound), que está destinado a pacientes con T1con ecografía negativa de la axila o con ecogra-fía dudosa y luego con biopsia con aguja finanegativa se randomiza en ganglio centinela oen ninguna cirugía axilar. Las base racionalesya son conocidas y los objetivos del estudio sonevitar la biopsia del ganglio centinela cuando esinnecesaria y decidir el tratamiento médico ad-yuvante sólo en base a la biología del tumor.

Las conclusiones finales de esta secuencialógica de estudios científicos que durante más de100 años han ido evolucionando, para dar cadavez un manejo más racional a la axila son lassiguientes. En primer lugar, como acabamos dedecir desde el Instituto Europeo de Oncología, elprimer mensaje claro es que no se hace más di-sección axilar ni en ganglio centinela negativo nien micrometástasis. En segundo lugar, disecciónaxilar en esta síntesis de las cinco institucionesque hemos presentado, con todas las indicacio-nes no repetidas ya en este caso, con la final quees la de macrometástasis en el caso del IEO.

Es por ello que podemos decir que estamosdelante de una extraordinaria era de cambioscientíficos, porque se necesitaron 87 años paraque un dogma inmóvil e intocable como era lamastectomía de Halsted más la disección axilar,se modificara en 1981 con la cuadrantectomíade Veronesi. Se necesitaron otros 20 años des-pués de Veronesi, para que el primer estudio deganglio centinela, siempre del Instituto Europeode Oncología, por primera vez tocara la axila ydijera que en algunos casos de ganglio centinelanegativo no se hace la axila. Pero fíjense lo quesucede en los últimos 3 años, en el 2010 los es-tudios definitivos del ganglio centinela negati-vo dicen basta de disección axilar. En el mismo2010, en micrometástasis, no disección axilar.En el 2010-2011, el Z0011 dice macrometástasisno disección axilar. En el 2012 Veronesi dice enalgunos casos ni siquiera ganglio centinela, y enel 2013 los resultados del estudio AMAROS di-

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cen que ni siquiera disección axilar, ya que pue-de ser una alternativa la radioterapia. En el fu-turo, veremos ...

Podemos terminar con la frase de Cody quedice: "mirando hacia el futuro, el principal obje-tivo de la estadificación axilar (el pronóstico) y elcontrol local, serán cubiertos por la biopsia del

ganglio centinela para la gran mayoría de las pa-cientes. Mientras que el rol de la disección axilarseguirá disminuyendo". En perfecta sintonía conla filosofía de hace más de 50 años de Veronesi,que tiende a evolucionar desde un tratamientomáximo tolerable hacia un tratamiento mínimoeficaz. Muchas gracias.