Tratamiento médico del carcinoma ductal in situ

José Enrique Alés MartínezOncología Médica

Hospital Nuestra Señora de Sonsoles Complejo Asistencial de Ávila

Temas de la presentación

• Definición

– ¿Es un cáncer?

• Historia natural (modificada)

– Primero no dañar

• Tratamiento sistémico y global del CID

– Prevenir o tratar el CID

– Nuevos estudios

• Conclusiones

DEFINICIÓN

DCIS: actin Stain of Myoepithelium

Rosen’s Breast Pathology, 1997

HISTORIA NATURAL (MODIFICADA)

SEER Breast Carcinoma in situ5-year Survival : 1992-1999

All < 50 50+

All 100.0 99.9 100.0

White 100.0 100.0 100.0

Black 100.0 99.5 100.0

Natural History

• 25 cases untreated with 16 yrs follow up

– 28% developed invasive cancer

– 11 fold increase in relative risk to controls

• Contralateral relative risk 2-3

Page et al Cancer 1985;55:2698-708

Annals of Surgery: April 3, 2017

• 9.799 mujeres, Seguimiento medio 9,8 años

• 50% mastectomía.

• 50% tumorectomía (la mitad con RT)

• Globalmente, menor mortalidad a 10 añosque la población sin DCIS

• Aunque mayor mortalidad por cáncer de mama, no era demasiado diferente)

Mortalidad por cáncer de mama a los 15 años según tratamiento

Cambio de nombre

• La palabra “cáncer” debería reservarse para lesiones con una probabilidad razonable de progresión letal si no se tratan.

• Las lesiones premalignas (por ejemplo, el carcinoma intraductal) no deben etiquetarsecomo cáncer, o neoplasia, ni tener la palabra “cáncer en el nombre”.

• Otra medida sería reclasificar dichas lesionescomo lesiones indolentes de origen epitelial(IDLE, indolent lesions of epithelial origin).

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Importancia del nombre para la

elección del tratamiento

Estudio observacional en 108.196 mujeresdiagnosticadas de DCIS en el programaepidemiológico estadounidense SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)

• Seguimiento 7,5 años (0-23,9 años)

• Mortalidad específica por cáncer de mama

a 10 años 1,1% y a 20 años 3,3%

• Mayor riesgo en:

– mujeres menores de 35 años (7,8% vs 3,2%)

(5% del total de la población)

– Afroamericanas (7.0% vs 3.0%)

– No expresión de receptores de estrógenos,

G3, mayor tamaño

Supervivencia específica por cáncer de mama a

los 20 años según la edad al diagnóstico

0,9%0,8%

1,6%

2,8%

MORTALIDAD

• CID aumenta el riesgo de cáncer infiltrante

tanto ipsilateral (5.9%) como contralateral

(6.2%) → factor de riesgo.

• La recaída en forma de cáncer infiltrante

aumenta el riesgo de muerte por cáncer

de mama

• Pero hubo más muertes por cáncer de

mama sin recaída local previa.

Paradoja

• La recaída en forma de cáncer infiltrante aumenta el riesgo de muerte por cáncer de mama

• La prevención de recaídas invasivas mediante mastectomía o radioterapia no disminuye la mortalidad por cáncer de mama.

Corolario

• Estamos sobretratando muchas pacientes que no necesitan tratamiento, o necesitan un tratamiento menos intensivo.

• No estamos tratando adecuadamente las pacientes que, a pesar de todos los tratamientos, acabarán muriendo por cáncer de mama.

MANEJO SISTÉMICO

Tratamiento o Prevención

• A día de hoy no se actúa sobre el carcinoma intraductal “per se” con tratamientos sistémicos

– Futuro: estudio COMET, neoadyuvancia

• Se usan para

– prevenir su aparición en mujeres de riesgo

– para prevenir sus posibles consecuencias

• Cáncer de mama invasivo

Estudios de prevención general

• Tamoxifeno

– Varios estudios

• Raloxifeno

• Exemestano

– Estudio MAP.3/ExCel

• Anastrozol

– Estudio IBIS

Ensayos de prevención con tamoxifeno

NSABP-P1

Estudio del Royal Marsden

Estudio Italiano

IBIS-1

0 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6

Cu

mu

lati

ve r

ate

/1,0

00

Year

40

30

20

10

0

Invasive

Year

Non-invasive

Events Rate/1,000 Events Rate/1,000Placebo 175 43.4 69 15.9Tamoxifen 89 22.0 35 7.7

Placebo

Tamoxifen

Tamoxifen

Placebo

P<0.002P<0.00001

NSABP P1 (n=13,175 analyzed)

Fisher B et al: J Natl Cancer Inst 90:1371, 1998 CP1230355-8

ENSAYO STAR

A

L

E

A

T

O

R

Z

A

C

I

Ó

N

Raloxifeno60 mg/día5 años

Tamoxifeno

20 mg/día

5 años

n = 19.747

Criterios de inclusión:

• Postmenopáusicas

• Alto riesgo cardiovascular

–

–

–

– Gail>1,66

– ADH, LCIS

– DCIS (Mastectomía)

Vogel, et al. JAMA. 2006;295(23):2727-2741

Vogel V G et al. Cancer Prev Res 2010;3:696-706

©2010 by American Association for Cancer Research

STAR 7 años de seguimiento

ENSAYO MAP3/ExCelNCIC- CTG & GEICAM

A

L

E

A

T

O

R

Z

A

C

I

Ó

N

Exemestano25 mg VO

1/d x 5 años

Placebo

5 años

n = 4560 (432 en España)

Criterios de inclusión:

• Postmenopáusicas

• Alto riesgo

– Gail>1,66

– ADH, LCIS

– DCIS (mastec.)

– 60 años

febrero 2004 – marzo 2010

Tasa incidencia anual (95% CI)

Exemestano 0.19 % (0.08-0.30%)

Placebo 0.55 % (0.36-0.73%)

Cociente de riesgos 0,35 (IC 95% = 0,18–0,70)

Stratified log rank p = 0,002

Curva de incidencia acumulada de cáncer de mama

infiltrante

Placebo Exemestano

Cum

ula

tive incid

ence r

ate

(%

)

0

1

2

3

4

5

Tiempo (años)nº en riesgo (Placebo)

nº en riesgo (Exemestano)

0.022752285

1.019051902

2.014681468

3.0986980

4.0477464

5.08277

Incidence of Invasive and Preinvasive Breast Events by Treatment Group.

Goss PE et al. N Engl J Med 2011;364:2381-2391

IBIS II

IBIS II

Resumen estudios generales de prevención

• La intervención farmacológica antiestrogénica previene la aparición de cáncer de mama invasivo y también de carcinoma ductal in situ

Estudios específicos DCIS

• B24

– Tamoxifeno frente a placebo

• B35

– Tamoxifeno frente a anastrozol

• IBIS II-DCIS

– Tamoxifeno frente a anastrozol

• DeCensi: baby-tamoxifen

– Dosis bajas de tamoxifeno frente a placebo

TAMOXIFENO

CONSORT diagram for National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-17

and NSABP B-24 trials.

Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488

© The Author 2011. Published by Oxford University Press.

Solo conservación Conservación + radioterapia Conservación + radioterapia+ tamoxifeno

Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488

Recaida ipisilaterales como cáncer infiltrante

Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488

Recaida ipisilaterales carcinoma intraductal

Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488

Cáncer contralateral (infiltrante e in situ)

Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488

Mortalidad por cáncer de mama

NSABP B-24: Conclusions

• Tamoxifen decreases risk of breast cancer events by 40%

• No difference in overall survival

ANASTROZOL: B35, IBIS-II DCIS

Criterio de valoración principal

B35. RESULTADOS

-4% a los 10 años

RADIOTERAPIA 71%

IBIS-2 DCIS

PERFILES DE EFECTOS ADVERSOS

• TAMOXIFENO

– Más cáncer ginecológico (1% vs 0,07%)

– Más tromboembolismo (2,3% vs 0,5%)

• ANASTROZOL

– Más fracturas (8,9% vs 6,7%)

– Más problemas osteomusculares (64,1 vs 54,5)

NUEVAS APROXIMACIONES

Tamoxifeno a

dosis bajas,

menos tiempo

Tamoxifeno a dosis bajas

Carcinoma in situ y HER2

NSABP/NRG B-43 DCIS

• 2014 pts were randomized (11/9/08 to 12/8/14); • Median follow-up time 79.2 mos. • At primary definitive analysis, 114 IBTR events occurred:

– 63 in the RT arm and 51 in the RT+T arm (HR = 0.81 [95% CI: 0.56-1.17], p-value = 0.26).

– 38 were invasive: 18 in the RT arm and 20 in the RT+T arm (HR = 1.11 [95% CI: 0.59-2.10], p-value = 0.74).

– 76 were DCIS: 45 in the RT arm and 31 in the RT+T arm (HR = 0.68 [95% CI: 0.43-1.08], p-value = 0.10).

• Conclusions:– The addition of T to RT did not achieve the 36% reduction in the

IBTR rate but did achieve a modest, statistically non-significant reduction of 19%.

SELECCIÓN TERAPÉUTICA SEGÚN RIESGO

Métodos moleculares para RT

• Oncotype

• Método sueco (Swedics)

COMET

Vigilancia activa en lugar de intervención

Neoadyuvancia

• ¿Responde el CID RH+ al tratamientoendocrino neoadyuvante?

• ¿Si responde, podemos detectarlo?

• ¿Podemos utilizar la RM para evaluar la respuesta?

• ¿Puede el tratamiento endocrino producir unarespuesta anatomopatológica completa?

Neoadyuvancia

FIG 2. Spectrum of magnetic resonance (MR)–based response patterns of hormone receptor–positive ductal carcinoma in situ to preoperative letrozole therapy. Patients exhibited variable

patterns at baseline and at 3- and 6-month MR imaging timepoints. The predominant radiographic patterns were (A) no response (17.9% at 6 months), (B) partial response (49.2% at 6

months), or (C) complete response to therapy (32.8% at 6 months).

Preoperative Letrozole for ER–Positive Postmenopausal DCIS

• Median reductions of baseline MRI volume (1.4 cm3):

– 0.6 cm3 (61.0%) at 3 months (P < .001)

– 0.8 cm3 (71.7%) at 6 months (P<.001).

• 59 patients underwent surgery per study protocol

– persistent DCIS remained in 50 patients (85%),

– invasive cancer was detected in six patients (10%)

– No residual DCIS or invasive cancer was seen in nine patients (15%).

Preguntas planteadas

• ¿Responde el CID RH+ al tratamientoendocrino neoadyuvante? → Si

• ¿Si responde, podemos detectarlo? → Si

• ¿Podemos utilizar la RM para evaluar la respuesta? → Si

• ¿Se pueden obtener una respuesta AP completas con tratamiento endocrino? → Si

Otras nuevas aproximaciones

• Inmunoterapia

– Pembrolizumab intralesional preoperatorio (fase I) (NCT02872025)

• Metformin Hydrochloride in Preventing Breast Cancer in Patients With Atypical Hyperplasia or In Situ Breast Cancer (fase III)

Conclusiones

• Tamoxifeno o anastrozol reducen el riesgo de recaída invasiva y no invasiva (RH positivos)

• Elección en función de comorbilidades y riesgos asociados

• Tener siempre en cuenta la escasa repercusiónen la mortalidad (supervivencia) a la hora de modular la agresividad del tratamiento

Conclusiones

• Hay que insistir en el estudio de la biología del carcinoma in situ de riesgo más alto (tamañomayor, alto grado, no expresión de receptoreshormonales, HER2 positivos, mujeres muyjóvenes, mujeres afroamericanas) para averiguar como podemos identificar y curar aesas personas que a pesar de todos lostratamientos van a morir por un cáncer de mama.

¡Muchas gracias!